ITMI960805A1 - Processo di racemizzazione di 3-dialchilamino-1,2-propandioli - Google Patents
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Description
"PROCESSO DI RACEMIZZAZIONE DI 3-DIALCHILAMINO-l,2-PROPANDIO-LI CHIRALI"
La presente invenzione ha per oggetto un processo di racemizzazione di 3-dialchilammino-l,2-propandioli chirali.
La sintesi di 3-dialchilamino-l,2-propandioli chirali di interesse terapeutico può essere realizzata ricorrendo a metodi di preparazione stereoselettivi o per risoluzione ottica di loro racemati.
I metodi stereoselettivi di sintesi sembrano essere sempre più oggetto di interesse, proprio perchè mirando ad ottenere il solo antipode ottico desiderato, evitano l'accantonamento di quello indesiderato e la serie di problemi, anche economici, connessi, seconda dei casi, al suo riciclo, o alla distruzione ed alla salvaguardia dell'ecosistema. Per contro, non sono secondari gli oneri che derivano dall'impiego e dal costo dei reagenti chirali necessari per eseguire una sintesi stereo selettiva.
Nel caso di 3-dialchilammino-l,2-propandioli chirali, di solito i procedimenti di sintesi stereoselettiva prevedono, indipendentemente dalla natura chimica del residuo dialchilamminico, l'impiego di glicidoli chirali o di loro esteri (ad es. (R) o (S)-glicidil 4-nitrobenzoati, o 3-nitrobenzensolfonati o tosilati) o quella di eteri acetalici di 2,3-propandioli chirali che siano sostituiti al C-l da convenienti gruppi uscenti quali ad es. atomi di alogeni (iodio, bromo, cloro) o O-solfonilesteri quali metansolfonato, benzensolfonato, ptoluensolfonato etc. Tutti questi sintoni chirali, pur essendo sempre più disponibili sul mercato (anche per lo sviluppo di metodi di sintesi parzialmente biotecnologica), hanno costi ancora sufficientemente elevati da non essere sempre competitivi con le usuali sintesi asinmetriche accoppiate con le tecniche tradizionali di risoluzione ottica che prevedono l'uso di alchilanti racemici di basso costo quali l-cloro-propan-2,3-diolo e glicidolo.
In questo contesto, assumono rilevanza economica ed industriale processi di inversione o di racemizzazione dell'antipode ottico non desiderato,che ne consentano il ricupero e un riinpiego, accrescendo la conpetitività delle sintesi asimmetriche rispetto a quella dei processi di sintesi stereoselettiva.
Un caso emblematico è quello della Levodropropizina, un farmaco antitosse di largo impiego, di cui il brevetto EP 147847 (07.03.1990) rivendica un processo di sintesi stereoselettiva che prevede la preparazione a partire dal mannitolo del (S) l,2,3-propantriolo-2,3-acetonide 1-tosilato ed il suo impiego come ausiliario chirale,mentre il brevetto successivo EP 409044 (11.01.1995) descrive la risoluzione ottica per cristallizzazione dei sali di dropropizina racemato con l'acido L- tartarico, in acqua. Quest'ultimo brevetto descrive,inoltre, un processo di racemizzazione dell'enantiomero (R)-dropropizina a partire da un racemato arricchito in questo antipode ottico. Il processo di racemizzazione prevede la conversione del 3-dialchilanriino-l,2propandiolo arricchito nell'enantiomero (R) (che si ricupera dopo la cristallizzazione del L-tartrato di (S) levodropropizina) nel corrispondente 3-dialchilammino-l,2-propandiolo 1,2-dimesilato e la successiva inversione del centro chirale attraverso una reazione di sostituzione del mesilato secondario con un gruppo acetossi od idrossi.
Sfortunatamente,nella fase di industrializzazione,questo processo di racemizzazione non si è dimostrato di concreta utilità sia per una scarsa riproducibilità sia per il sopravvento di reazioni secondarie sia per il ricorrere di risultati erratici di difficile controllo, anche quando siano apportate piccole variazioni in parametri molto semplici quali temperatura e tempo di reazione. In particolare, accanto al processo di racemizzazione, intervengono reazioni collaterali di difficile controllo cinetico che danno luogo alla formazione di quantità, talvolta rilevanti, di 3-dialchilamino-l-cloro-propan-2-olo e soprattutto di 2-dialchilamino-l,3-propandiolo, come prodotto di trasposizione intramolecolare così da rendere il processo privo di ogni interesse pratico.
Oggetto della presente invenzione è un nuovo processo che, utilizzando la solvolisi di soluzioni acquose di sali di 3-dialchilammonio o di 3-aril,alchil-ammonio di 1,2-propandioli-lsolfonati, è particolarmente idoneo alla racemizzazione di 3-dialchilairmino e di 3-arilalchilammino-l,2-propandioli chirali.
Si è infatti trovato che, per la particolare successione dei gruppi funzionali e la basicità dell'atomo di azoto, 3-dialchilanvnino-l,2-propandioli-1-solfonati e loro 3-aril,alchil-ammino analoghi di formula
subiscono una facile solvolisi e conversione,con alte rese, per formare i corrposti di formula (II), in un processo concertato che conprende la formazione intermedia di sedi interni quaternari di ammonio di formula (la) e la successiva solvolisi dell'intermedio ciclico l-aza-3-idrossibutanico di formula (la) alle posizioni a ed a1 per formare il racemato di formula (II).
Nei composti di formula (1) ed R2 sono, indipendentemente fra loro, scelti nel gruppo di alchile/ eteroalchile,
arilalchile; cicloalchile, arile, eterociclile, eventualmente sostituiti oppure R^ ed R2, presi assieme all'atomo-di'N cui sono legati, possono formare un eterociclo da 5 a 8 membri variamente sostituito di formula (III):
(III)
in cui X è scelto nel gruppo di dove R3 è un gruppo
alchile, eteroalchile, arilalchile,
cicloalchile, arile, eterociclile, eventualmente sostituiti, n è un intero da 2 a 3 ed m è zero o un intero da 1 a 2;R è scelto nel gruppo di 3⁄4-C3 alchile, trifluorometile, fenile e fenile o-, m-, p-, sostituito con gruppi metile,nitro,trifluorometile,cloro,MeS02· Il processo di scivolisi comprende il riscaldamento di soluzioni acquose dei composti di formula (I) in acidi minerali polivalenti. La normalità della soluzione compresa è preferibilmente compresa fra 1,5 e 3, e la reazione può essere effettuata fino alla temperatura di riflusso e per il tempo necessario al completamento della reazione stessa.
Esempi di acidi minerali sono gli acidi ortoborico, solforico, ortofosforico,preferibilmente acido solforico; i tempi necessari per il completamento della reazione vanno da qualche ora a 12 ore, preferibilmente 5 ore alla pressione atmosferica. Essi, se desiderato, possono essere ulteriormente ridotti operando in condizioni di surriscaldamento, utilizzando sovrapressioni comprese da 0,2 a 0,4 atmosfere rispetto a quella ambiente.
I composti di formula (I) sono ottenuti attraverso un processo di esterificazione selettiva di un propandiolo chirale di formula (IV):
(IV)
in cui 3⁄4 ed R2 hanno i significati sopra descritti con un conveniente sulfonilderivato attivato di formula (V):
(V) in cui R3 ha il significato sopradescritto ed Y 1 un conveniente gruppo uscente, preferibilmente cloro, 1-imidazolile, anidridi o anidridi miste. La reazione di esterificazione selettiva è eseguita utilizzando almeno l equivedente molare dell'agente acilante; eccessi di acilante fino a due equivalenti molari sono ancora conpatibili con un decorso selettivo della reazione di mono-acilazione e consentono di contenere i tempi di reazione e quindi realizzare rese del processo di acilazione (e di conseguenza 11economicità globale del processo di racemizzazione) entro valori del tutto accettabili come è richiesto per un processo industriale. Infatti, l'uso di un eccesso di 0,5 equivalenti molari dell'acilante consente di realizzare un conveniente compromesso fra tempi di reazione, temperatura di reazione, selettività e resa del processo di acilazione. La reazione viene eseguita in presenza di basi inorganiche quali carbonati alcalini o alcalino-terrosi od organiche, ad es. imidazolo od armine terziarie come una trialchilammina ad es. trietilammina o piridine quali piridina e oollidina. La quantità di base accettrice che viene utilizzata è compresa fra 1,05 ed 1,6 equivalenti molari rispetto al numero di moli di agente acilante utilizzato, se è una base organica o sino ad un eccesso molare se inorganica e presente cerne corpo di fondo. Per contro, l'uso di contro-basi può essere escluso del tutto o compreso fra soli 0,1 e 0,3 equivalenti molari.
Conposti di formula (V) in cui Y è cloro sono solfonilcloruri di produzione industriale, mentre i composti di formula (V) in cui Y è imidazolile sono ottenuti dai corrispondenti solfonilcloruri per scambio,in opportuno solvente, con due equivalenti molari di imidazolo, cui fa seguito la filtrazione del cloridrato di imidazolo con il conseguente ricupero ed uso della soluzione della solionilimidazolide. Esempi di solventi adatti allo scopo sono solventi alogenati come diclorometano, cloroformio od esteri come acetato di metile, etile o loro miscele.
I successivi esempi rappresentano tipici procedimenti dell'invenzione.
Esempio 1
Ad una soluzione di 1 kg di destrodropropizina (4,23 M) in 101 di diclorometano sono aggiunti sotto agitazione 1,8 kg di K2CO3. Alla sospensione si aggiungono, in una unica soluzione, 0,51 di Diesile cloruro; si osserva una leggera esotermia e la temperatura della miscela di reazione sale da 18 a 27*C nel periodo di 45 minuti. Si mantiene sotto agitazione per altre 4 ore, mentre la tenperatura scende spontaneamente a 20"C. Si aggiungono 5 1 di acqua e si prosegue l'agitazione sino a totale soluzione del corpo di fondo. Dopo la separazione delle fasi, la fase acquosa (pH 8.3 c.a)viene avviata allo smaltimento,mentre la fase organica che è stata raffreddata intorno ed 10*C, viene estratta ripetutamente con acido solforico 2N, preraffreddato intorno ai 10-15*C,per complessivamente 121.
La soluzione acquosa acida, costituita essenzialmente da una soluzione del solfato di (R) 3-(4-fenilpiperazin-l-il-ammonio)-propan-1,2-diolo l-metansolfonato, viene riscaldata alla tenperatura di riflusso della soluzione per 15 ore.
Dopo raffreddamento della soluzione a 15"C, si aggiungono 21 di diclorometano.Sotto vigorosa agitazione e mantenendo per raffreddamento esterno la temperatura interna della miscela intorno ai 15*C, si aggiungono 1,51 di NaOH al 50%, fino al raggiungimento di un pH intorno a 6 circa.
Si procede alla separazione delle fasi, ricuperando dalla fase organica dopo evaporazione del solvente un residuo di 50 g circa costituito da una miscela formata prevalentemente da 3-(4-fenilpiperazin-l-il)-l-cloro-2-idrossi-propano e, in misura minore, da racdropropizina.
La successiva alcalinizzazione della fase acquosa con 0,31 di NaOH al 50% per ottenere un pH di circa 11, seguita da estrazione con complessivi 101 di diclorometano, riunione delle fasi organiche, loro anidrificazione per 2 ore su 1 kg di sodio solfato porta dopo evaporazione dell'eccesso di solvente e diluizione del residuo oleoso con 91 di cicloesano alla cristallizzazione di 0,7 kg di (R,S) 3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propan-l,2-diolo (dropropizina) a p.f. 95-97“C, [a]D = 0 (c = 3% in diclorometano).
Un campione di (R) 3-{4-fenilpiperazin-l-il)-propan-1,2-diolo 1-metansolfonato mostra cloroformio).
Un campione di (
dimetansolfonato mostra diclorometano).
Esempio 2
Ad una soluzione di 1 kg di destrodropropizina (4,23 M) e 0,661 di trietilammina (4,75 M) in 81 di diclorometano, vengono aggiunti per gocciolamento, in circa 15 minuti, 0,361 (4,65 M) di metansolfonil cloruro sciolti in 21 di diclorometano. La velocità dell'aggiunta viene regolata in modo da mantenere un blando riflusso grazie alla esotermia della reazione. La reazione viene mantenuta sotto agitazione per 2 ore, mentre la temperatura scende spontaneamente a 20*C. Al termine vengono aggiunti 5 1 di acqua demineralizzata . Si separano le fasi e la fase acquosa (5,85 kg, pH = 7,8) viene inviata allo smaltimento. La fase organica, raffreddata a 10*C, viene estratta ripetutamente, sotto agitazione, con un totale di 10 1 di acido solforico 2N.
La soluzione acquosa acida, costituita essenzialmente da una soluzione del solfato di (R) 3-( 4-f enilpiperazin-l-ilammonio )-propan-1,2-diolo 1-metansolfonato, viene riscaldata alla temperatura di riflusso della soluzione per 15 ore.
Dopo raffreddamento della soluzione a 15*C, si aggiungono 2 1 di diclorometano. Sotto vigorosa agitazione e mantenendo per raf freddamente esterno la temperatura interna della miscela intorno ai 15*C, si aggiungono 1,5 1 di NaOH al 50%, fino al raggiungimento di un pH intorno a 6 circa.
Si procede alla separazione delle fasi, ricuperando dalla fase organica dopo evaporazione del solvente un residuo di 140 g circa costituito da una miscela formata prevalentemente da 3-(4-fenilpiperazin-l-il ) -1 -cloro- 2 -idros si-propano e, in misura minore, da racdropropizina.
La successiva alcalinizzazione della fase acquosa con 0,2 1 di NaOH al 50% per ottenere un pH di circa 11, seguita da estrazione con complessivi 10 1 di diclorometano , riunione delle fasi organiche, loro anidrificazione per 2 ore su 1 kg di sodio solfato porta dopo evaporazione dell'eccesso di solvente e diluizione del residuo oleoso con 9 1 di cicloesano alla cristallizzazione di 0,7 kg di (R,S) 3— ( 4— fenilpiperazin-l-il )-propan-l , 2-diolo (dropropizina) a p.f. 95-97*C, [α]ρ = 0 (c = 3% in diclorometano).
Esempio 3
Ad una soluzione di 1 kg di destr odropropiz ina (4,23 H) e 0,65 1 di trietilamnina (4,65 M) in 3 1 di diclorometano, vengono aggiunti per gocciolamento 0,89 kg (4,65 M) di p-toluensolfonil cloruro sciolti in 2 1 di diclorometano. La temperatura di reazione sale spontaneamente a 29*C. La reazione viene mantenuta sotto agitazione per 3 ore, mentre la temperatura scende spontaneamente a 20 *C. Al termine della reazione vengono aggiunti sotto agitazione 5 1 di acqua deionizzata. Le fasi vengono separate e la fase organica viene anidri fica ta con circa 0,5 kg di sodio solfato anidro. Evaporando a pressione ridotta (40 mbar ) il solvente si ottengono 1,1 kg di (R) 3- ( 4-f enilpiperazin-l-il )propan-l , 2-diolo 1-p-toluensolfonato che vengono sospesi in 7,5 1 di acido solforico 2N. La sospensione viene scaldata a riflusso e il prodotto passa in soluzione intorno ai 40 *C. La reazione viene lasciata sotto agitazione alla temperatura di riflusso per 15 ore.
Dopo raffreddamento della soluzione a 15 *C, si aggiungono 2 1 di diclorometano. Sotto vigorosa agitazione e mantenendo per raffreddamento esterno la temperatura interna della miscela intorno ai 15 *C, si aggiungono 1,5 1 di NaOH al 50%, fino al raggiungimento di un pH intorno a 6 circa.
Si procede alla separazione delle fasi, ricuperando dalla fase organica dopo evaporazione del solvente un residuo di 140 g circa costituito da una miscela formata prevalentemente da 3-{4-fenilpiperazin-l-il ) -l-cloro-2-idrossi-propano e, in misura minore, da racdropropizina.
La successiva alcalinizzazione della fase acquosa con 0,2 1 di NaOH al 50% per ottenere un pH di circa 11, seguita da estrazione con complessivi 10 1 di diclorometano, riunione delle fasi organiche , loro anidrificazione per 2 ore su 1 kg di sodio solfato porta dopo evaporazione dell'eccesso di solvente e diluizione del residuo oleoso con 9 1 di cicloesano alla cristallizzazione di 0,6 kg di (R,S) 3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propan-l,2-diolo (dropropizina) a p.f. 95-97‘c, [α]^ = 2 (c = 3% in diclorometano).
Un campione di (R) 3-{ 4-fenilpiperazin-l-il )-propan-l , 2-diolo 1-ptoluensol fonato mostra p.f. 203-205*C, [a]jj = -4,00 (c = 1% cloroformio) .
Esenpio 4
Ad una soluzione di 20 mi di metilcicloesilanmina (153 mM) in 100 mi di isopropanolo , vengono aggiunti per gocciolamento a caldo 47 mi di una soluzione i sopropanol ica al 28,8% di R(+)glicidolo. La reazione viene mantenuta a riflusso per 6 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente si evapora sotto vuoto il solvente. Il residuo viene ripreso con 100 mi di cloroformio ed estratte con 100 mi di acqua. La fase organica viene estratta con 100 mi di HC1 2N. La fase acquosa portata a pH = 11 con NaOH 50% ed estratta con 100 mi di cloroformio. Dopo anidrificazione su Na2S04, filtrazione e concentrazione a secco si ottengono 30 g di prodotto grezzo che viene purificato per distillazione a 0,8 mraHg, raccogliendo la frazione che bolle a 115-120°C. Si ottengono 20,8 g di (2S) -3- (N,N-cicloesilmetilanmino)-l, 2-propandiolo. [a]D =
Ad una soluzione di 20 g (107 mM) di <2S)-3-(N,N-cicloesilmetilamnino )-l , 2-propandiolo in 100 mi di acetone, vengono aggiunti per gocciolamento a temperatura ambiente, 28 g (160,5 mM) di anidride metansolfonica sciolti in 100 mi di acetone. La reazione raggiunsero spontaneamente i 40 eC. Dopo 2 ore sotto agitazione, la reazione viene concentrata a piccolo volume e ripresa con 300 mi di acido solforico 2N. La soluzione ottenuta viene scaldata a riflusso per 24 ore. Dopo raffreddamento della reazione a 15 *C si porta a pH = 11 con NaOH 50% e si estrae con cloruro di metilene. Gli estratti vengono anidrificati su sodio solfato, filtrati e portati a secco per ottenere 13 g di 3-(N,N-cicloesilmetilammino)-l, 2-propandiolo racemo, [α]ρ = 0,0 (c = 3%,
Un carpione di (2S)-3-(N,N-cicloesilmetilammino)-l, 2-propandiolo 1-mesilato cloridrato nostra
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo di racemizzazione di 3-dialchilammino o 3-aril,alchilammino-l,2-propandioli-l-solfonati di formula (I) (I) dove 3⁄4 e R2, uguali o diversi, sono alchile,eteroalchile, arilalchile; cicloalchile, arile, eterociclile, eventualmente sostituiti oppure presi assieme all'atomo di N cui sono legati, possono formare un eterociclo da 5 a 8 membri variamente sostituito di formula (III): (III) in cui X è scelto nel gruppo di dove R3 è un gruppo alchile, eteroalchile, arilalchile,cicloalchile, arile, eterociclile, eventualmente sostituiti, n è un intero da 2 a 3 ed m è zero o un intero da 1 a 2; R è scelto nel gruppo di alchile, trifluorometile, fenile e fenile o-, m-, p-, sostituito con gruppi metile, nitro, trifluorometile, cloro, che comprende il riscaldamento di soluzioni acquose dei composti (I) in acidi minerali polivalenti.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui le soluzioni acquose hanno normalità comprese fra 1,5 e 3.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui gli acidi minerali polivalenti sono scelti fra acido ortoborico, solforico o ortofosforico.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui l'acido minerale polivalente è acido solforico.
- 5. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti per la racemizzazione del conposto (I) in cui 3⁄4 e formano assieme un residuo 4-fenil-piperazinico e R è metile o p-tolile.
Priority Applications (1)
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| IT96MI000805A IT1282954B1 (it) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Processo di racemizzazione di 3-dialchilamino-1,2-propandioli chirali. |
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| IT1282954B1 IT1282954B1 (it) | 1998-04-02 |
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