CN1420866A - 7－氮杂双环[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯类的制备方法 - Google Patents

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宇治田克尔
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Abstract

本发明公开了一种经济地，工业上有利地，有效地并且大规模地制备7－氮杂双环[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯(VII)的方法。该方法特征在于包括：让一种环氧化物(I)与一种胺(II)反应以获得一种氨基二醇(III)，让这种氨基二醇(III)在一种碱的存在下与一种磺酰化试剂反应以获得氮杂双环庚－2－烯(IV)，让所获得的化合物(IV)与一种醇(V)在一种路易斯酸的存在下反应以获得氮杂双环庚－3－烯(VI)，并且从氮杂双环庚－3－烯(VI)中消去7位取代基R2。

Description

7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯类的制备方法
技术领域
本发明涉及7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法。由本发明获得的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯，可以用作为由下式表示的GS4104的合成中间体。GS4104是一种正在开发的作为预防和治疗流感的新药的化合物，这是建立在通过抑制存在于流感病毒表面的神经氨酸酶而预防病毒生长的作用之上的(下文中，通常称为抗流感药)[参见有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.))，vol.63，p.4545(1998)；美国化学会杂志(Journal ofAmerican Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.))，vol.119，p.681(1997)]。
背景技术
作为7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的常规合成方法，已知的合成方法有用莽草酸作为原材料的合成方法[参见Journalof Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.63，p.4545(1998)；WO99/14185；WO 98/07685]，和用奎尼酸作为原材料的合成方法[参见Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.)，vol.119，p.681(1997)]等。
用莽草酸和奎尼酸作为原材料合成(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的常规方法产量小而且代价昂贵。所有上述方法需要许多反应步骤。众所周知，流感经常会变成世界范围的流行病，而抗流感药必须是经济又能能大量供应的。从产业角度出发，上述生产方法作为正在开发作为抗流感药的GS4104的中间体的生产方法并非有利，从而需要能够大量地经济生产的合成方法。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种经济地，工业上有利地，有效地大量生产用作正在开发作为抗流感药的GS4104的合成中间体的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的方法。
根据本发明，可以如下实现上述目的：通过提供(1)一种制备式(VII)的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的方法
Figure A0081811700141
其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基；R3是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基[下文中简称为7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)]，该方法包含(A)让式(I)的5-羟基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯其中R1如上所定义[在下文中简称为环氧化物(I)]与式(II)的胺反应
                R2NH2  (II)其中R2是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基[在下文中简称为胺(II)]，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯其中R1和R2如上所定义[在下文中简称为氨基二醇(III)]，(B)让所获得的氨基二醇(III)与磺酰化试剂在碱的存在下反应，得
到式(IV)的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯
Figure A0081811700153
其中R1和R2如上所定义，并且A是一个有机磺酰基[在下文中简称为氮杂双环庚-2-烯(IV)]，(C)让获得的氮杂双环庚-2-烯(IV)与式(V)的醇，其中R3如上所定义[在下文中简称为醇(V)]，
                 R3OH    (V)在一种路易斯酸的存在下反应，得到式(VI)的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯其中R1，R2和R3如上所定义[在下文中简称为氮杂双环庚-3-烯(VI)]，以及(D)当R2是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基时，消去所获得的氮杂双环庚-3-烯(VI)的7位取代基R2，(2)一种生产7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法，它包含步骤(A)让环氧化物(I)和胺(II)反应，得到氨基二醇(III)，(B)保护获得的氨基二醇(III)的氨基，得到式(VIII)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯
Figure A0081811700162
其中R1和R2如上所定义，并且R4是一个氨基保护基团[在下文中简称为氨基二醇(VIII)]，(C)让获得的氨基二醇(VIII)与磺酰化试剂在一种碱的存在下反应，得到式(IX)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯其中R1，R2和R4如上所定义，并且A是一个有机磺酰基[在下文中简称为二磺酸酯(IX)]，(D)从获得的二磺酸酯(IX)中除去氨基-保护基团，得到式(X)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯其中R1，R2和A如上所定义[在下文中简称为二磺酸酯(X)]，(E)让获得的二磺酸酯(X)与一种碱反应，得到氮杂双环庚-2-烯(IV)，(F)让得到的氮杂双环庚-2-烯(IV)与醇(V)在一种路易斯酸的存在下反应得到氮杂双环庚-3-烯(VI)，和(G)当R2是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基时，消去所获得的氮杂双环庚-3-烯(VI)的7位取代基R2，(3)一种生产7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法，它包含从氮杂双环庚-3-烯(VI)中消去7位取代基R2，其中R2是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，(4)一种生产氮杂双环庚-3-烯(VI)的方法，它包括让氮杂双环庚-2-烯(IV)与醇(V)在一种路易斯酸的存在下反应，(5)一种生产氮杂双环庚-2-烯(IV)的方法，它包括让氨基二醇(III)与磺酰化试剂在一种碱的存在下反应，(6)一种生产氮杂双环庚-2-烯(IV)的方法，它包括让二磺酸酯(X)与一种碱反应，(7)一种生产氮杂双环庚-2-烯(IV)的方法，它包括(A)保护氨基二醇(III)的氨基基团得到氨基二醇(VIII)，(B)让得到的氨基二醇(VIII)与磺酰化试剂在一种碱的存在下反应以得到二磺酸酯(IX)，(C)从得到的二磺酸酯(IX)中除去氨基-保护基团以得到二磺酸酯(X)，和(D)让得到的二磺酸酯(X)与一种碱反应，以及(8)一种生产氨基二醇(III)的方法，它包括让环氧化物(I)与胺(II)反应。
在上述各式中，由R1，R2和R3表示的烷基基团是优选地有1至10个碳原子，更优选的是1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团。其例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，1-乙基丙基，己基等。这些烷基基团可以有取代基，并且该取代基的例子包括优选地有1至10个碳原子的，更优选的是有1至6个碳原子的烷氧基，比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；卤素原子如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基；等。
由R1，R2和R3表示的环烷基基团是优选地有3至8个碳原子的环烷基基团，其例子是环戊基，环己基，环辛基等。由R1，R2和R3表示的芳基基团是优选有6至10个碳原子的芳基基团，其例子是苯基，萘基等。由R1，R2和R3表示的芳烷基基团是其中的烷基部分是优选有1至6个碳原子的烷基而芳基部分有1至3个如上文所定义的芳基基团的芳基的芳烷基。其例子包括苯甲基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基等。这些环烷基，芳基和芳烷基可以有取代基，并且该取代基的例子包括优选有1至6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等；优选有1至6个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；卤素原子如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基；等。
由R2和R3表示的链烯基基团是优选有2至10个碳原子的，更优选的是有2至6个碳原子的直链和支链的链烯基基团。其例子包括烯丙基，异丙烯基，2-甲基烯丙基等。这些链烯基可以有取代基，并且该取代基的例子包括优选有1至6个碳原子的烷氧基，比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；卤素原子如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基；等。
作为R2，任选地具有取代基的芳烷基(例如，苯甲基，二苯甲基)是优选的。
对用R4表示的氨基的保护基没有任何特别限定，只要它通常用于保护氨基基团，其例子有烷氧羰基，如叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-碘代乙氧基羰基，三甲代甲硅烷基乙氧基羰基，2-甲硫基乙氧基羰基，1，1-二甲基丙氧基羰基，1-甲基-1-苯基乙氧基羰基，乙烯氧羰基，烯丙氧羰基，肉桂基氧羰基，1，1-二甲基丙炔氧羰基等；芳烷基氧羰基，如9-芴基甲氧基羰基，苯甲基氧羰基，对甲氧基苯甲氧羰基，3，5-二甲氧基苯甲氧羰基，对硝基苯甲氧羰基，邻硝基苯甲氧羰基等；芳烷基，如苯甲基，2，4，6-三甲基苯甲基，对甲氧苯甲基，3，5-二甲氧苯甲基，对硝基苯甲基，邻硝基苯甲基，邻氯苯甲基，对氯苯甲基，邻溴苯甲基，对溴苯甲基，2，4-二氯苯甲基，对氰苯甲基，间氯对酰基氧苯甲基，9-蒽基甲基，二苯基甲基，苯基(邻硝基苯基)甲基，二(2-吡啶基)甲基，(4-吡啶基)甲基，三苯基甲基等；酰基如甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，邻硝基苯基乙酰基，对硝基苯乙酰基，邻硝基苯氧乙酰基，对硝基苯氧乙酰基，乙酰乙酰基，吡啶乙酰基等；等等。
对用A表示的有机磺酰基没有任何特别限定，只要它与有机基团键合，其例子有任选地具有取代基的烷基磺酰基，任选地具有取代基的芳基磺酰基，任选地具有取代基的芳烷基磺酰基等。烷基磺酰基的烷基部分是优选地有1至6个碳原子的烷基。芳磺酰基的芳基部分是，例如，苯基。芳烷基磺酰基的芳基部分是，例如，苯基，并且其烷基部分是优选地有1至6个碳原子的烷基。烷基磺酰基可以有取代基，并且该取代基的例子包括烷氧基(优选地有1至6个碳原子的烷氧基)，卤原子，氰基，硝基等。芳基磺酰基和芳烷基磺酰基可以在芳环上有取代基，并且该取代基的例子包括烷基(优选地有1至6个碳原子的烷基)，烷氧基(优选地有1至6个碳原子的烷氧基)，卤原子，氰基，硝基等。用A表示的有机磺酰基的例子有甲磺酰基，乙磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，对甲氧基苯磺酰基，2，4，6-三甲基苯磺酰基，苯甲磺酰基，对甲基苄基磺酰基，三氟甲基磺酰基等。
本发明的制备7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法在以下流程图中给出，它包括途径(i)和途径(ii)两种制备方法，这取决于所使用的胺(II)的种类。其中R1，R2，R3，R4和A如上所定义。
下面解释了每个步骤。(a)：让环氧化物(I)与胺(II)反应得到氨基二醇(III)的步骤
胺(II)的例子包括氨，甲胺，乙胺，丙胺，正丁胺，环己胺，环辛胺，烯丙胺，异丙烯胺，苯胺，4-甲基苯基胺，苯甲胺，二苯甲基胺等。其中，特别优选的是苯甲胺和二苯甲基胺。胺(II)的用量对每1摩尔环氧化物(I)，一般优选的是1至10倍摩尔，特别优选的是1至1.5倍摩尔。
反应可以在溶剂的存在或不存在下进行。对使用的溶剂没有任何特别限制只要它对反应没有不利的作用。它的例子包括脂族烃如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等，等等。当使用溶剂时，溶剂的用量没有特别限制，但是相对于环氧化物(I)，一般优选的是1至10倍重量，更优选的是1至3倍重量。
反应温度优选的是20至200℃，更优选的是50至80℃。反应时间的变化取决于环氧化物(I)，胺(II)和溶剂的种类和数量，它总的说来在1至48小时范围内。
反应是通过，例如，混合环氧化物(I)，胺(II)和必要时的溶剂并且在给定温度下搅拌混合物而进行的。
这样获得的氨基二醇(III)可以用通常用来提纯和分离有机化合物的方法来提纯和分离。例如，浓缩该反应混合物，并且所获得的浓缩物可以用蒸馏，柱色谱法等提纯。(b)：让氨基二醇(III)与磺酰化试剂在一种碱的存在下反应得到氮杂双环庚-2-烯(IV)的步骤
碱的例子包括叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾等；等等。其中，三乙胺，吡啶和二甲基吡啶是优选的。碱的用量对每1摩尔氨基二醇(III)，优选的是2至100倍摩尔，更优选的是2至25倍摩尔。
磺酰化试剂的例子包括有机磺酰卤化物，如甲磺酰氯，甲磺酰氟，乙基磺酰氯，乙基磺酰溴，苯基磺酰氯，苯基磺酰溴，苯基磺酰氟，甲苯基磺酰氯，甲苯基磺酰溴，甲苯基磺酰氟，对甲氧基苯基磺酰氯，2，4，6-三甲基苯基磺酰氯，苯甲基磺酰氯，对甲基苯甲基磺酰氯，三氟甲磺酰氯等；磺酸酐如甲磺酸酐，对甲苯磺酸酐，三氟甲磺酸酐等，等等。磺酰化剂的用量对每1摩尔氨基二醇(III)，优选的是2至10倍摩尔，更优选的是2至5倍摩尔。
反应优选的在溶剂中进行。对使用的溶剂没有任何特别限制只要它对反应没有不利的作用。它的例子包括脂族烃，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；卤化烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶剂的用量没有特别限制，但是相对于氨基二醇(III)，一般优选的是1至100倍重量，更优选的是1至10倍重量。
反应温度优选的是-20至150℃，更优选的是10至80℃。反应时间的变化取决于氨基二醇(III)，碱，磺酰化剂和溶剂的种类和数量，它一般说来在1至48小时范围内。
反应是通过，例如，在一种溶剂中溶解氨基二醇(III)和碱，加入磺酰化试剂并且在给定温度下搅拌该混合物而进行。
这样获得的氮杂双环庚-2-烯(IV)可以用通常用来提纯和分离有机化合物的方法来提纯和分离。例如，把反应混合物倒入水中，用脂族烃如正己烷等，芳香烃如甲苯等，卤化烃如二氯甲烷等，醚如乙醚，二异丙醚等，等等萃取，并且浓缩萃取液，获得的浓缩物用蒸馏，柱色谱法等提纯。(c)：让氮杂双环庚-2-烯(IV)与醇(V)在路易斯酸存在下反应得到氮杂双环庚-3-烯(VI)的步骤
醇(V)的例子包括伯醇，如甲醇，乙醇，1-丙醇，1-辛醇，烯丙基醇，苯甲醇等；仲醇，如异丙醇，2-丁醇，3-戊醇，环戊醇，环己醇等。其中，从合成是GS4104合成中间体的(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的角度出发，使用3-戊醇作为醇(V)是特别优选的。醇(V)的用量对每1摩尔氮杂双环庚-2-烯(IV)，优选的是1至200倍摩尔，更优选的是10至100倍摩尔。
路易斯酸的例子包括醚合三氟化硼，氯化铝，氯化锌，碘化锌，四氯化钛等。路易斯酸的用量对每1摩尔氮杂双环庚-2-烯(IV)，优选的是0.1至30倍摩尔，更优选的是1至10倍摩尔。
反应可以在溶剂的存在或不存在下进行。对使用的溶剂没有任何特别限制，只要它对反应没有不利的作用。溶剂的例子包括脂肪族烃，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；卤化烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。当使用溶剂时，溶剂的用量没有特别限制。相对于氮杂双环庚-2-烯(IV)，一般优选的是1至100倍重量，更优选的是1至10倍重量。
为了使反应能有效进行，反应过程中碱可以存在。碱的例子包括胺，如三乙胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；碱金属氢化物，如氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾等；等等。当碱被共-使用时，其用量没有特别限制，但是相对于氮杂双环庚-2-烯(IV)，优选的是2至100倍摩尔，更优选的是2至25倍摩尔。
反应温度优选的是0至100℃，更优选的是10至80℃。反应时间的变化取决于氮杂双环庚-2-烯(IV)，醇(V)，路易斯酸和溶剂的种类和数量，它总的说来在0.5至10小时范围内。
反应是通过，例如，混合氮杂双环庚-2-烯(IV)，醇(V)，路易斯酸和必要时的溶剂，并且在给定温度下搅拌混合物而进行。当为了反应进一步共-使用碱时，如上所述，碱优选的是在搅拌开始后加入。在这种情况下，所给定的碱的量可以一次性加入，也可以分几次加入。
这样获得的氮杂双环庚-3-烯(VI)可以用通常用来提纯和分离有机化合物的方法来提纯和分离。例如，把反应混合物倒入水中，用脂肪族烃，如正己烷等，芳香烃，如甲苯等，醚类如乙醚，二异丙醚等，等等萃取，并且浓缩萃取液，并将获得的浓缩物用蒸馏法，柱色谱法等提纯。
如果R2是氢原子，目的产物7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)就在这一阶段获得了，而不用完成下一步(d)。(d)：通过从氮杂双环庚-2-烯(VI)中消去7位取代基R2而获得7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的步骤
通过，例如，用酸处理或者根据已知的使用催化氢化的方法(T.W.Green，“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，”John-Wiley & Sons，New York，pp 218-287(1981))从氮杂双环庚-3-烯(VI)中消去7位取代基R2。
对于用酸处理，氮杂双环庚-3-烯(VI)与，例如，氯化氢或溴化氢在醇如乙醇等中的溶液接触。催化氢化的例子包括一种包括让氮杂双环庚-3-烯(VI)与氢源，如氢，甲酸等在一种催化剂，如阮内镍，披钯碳等存在下反应的方法。
特别地，当7位取代基R2是芳烷基，如苯甲基和二苯甲基时，特别优选的是使用披钯碳作为催化剂和甲酸作为氢源的消去7位取代基的方法，因为只有7位取代基可以被选择性地消去而不还原环己烯环的双键。要使用的披钯碳可以是市场上可购得到的用来氢化的那些，其中携带的钯的量等没有限制。要使用的披钯碳的重量相对于氮杂双环庚-3-烯(VI)，优选的是0.1至10倍重量，更优选的是0.5至3倍重量。要使用的甲酸的量相对于氮杂双环庚-3-烯(VI)，优选的是1至100倍摩尔，更优选的是1至10倍摩尔。反应优选地是在溶剂中进行。作为溶剂，举例说，有醇，如甲醇，乙醇等；脂肪族烃，如己烷，庚烷，辛烷等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；卤化烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。其中，脂肪族烃，如己烷，庚烷，辛烷等；醇，如甲醇，乙醇等是更优选的。对使用的溶剂的量没有任何特别限制，但是相对于氮杂双环庚-2-烯(IV)，一般优选的是1至100倍重量，更优选的是1至10倍重量。反应温度优选的是-50至100℃，更优选的是-20至50℃。
这样获得的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)可以用通常用来提纯和分离有机化合物的方法来提纯和分离。例如，把反应混合物中和或过滤，然后浓缩，并且用蒸馏法，柱色谱法等提纯获得的浓缩物。(e)：保护氨基二醇(III)的氨基以得到氨基二醇(VIII)的步骤
作为用于保护氨基二醇(III)的氨基的保护基团，可以使用的是通常用于保护氨基的保护基团。在这些保护基团中，特别优选的是那些在反应条件下稳定，在这些条件下在下一步骤(f)中生产二磺酸酯(IX)，以及能够当在下述步骤(g)中迅速除去保护基团时能够被除去，而不干扰二磺酸酯(X)的其它部分的。氨基保护基团的例子包括烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，1，1-二甲基丙氧羰基等；芳烷基氧羰基，如对甲氧基苯甲基氧羰基等。其中，特别优选的是叔丁氧基羰基。这些氨基保护基团可以用已知方法引入(T.W.Green，“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，”John-Wiley & Sons，New York，pp 218-287(1981))。例如，叔丁氧羰基可以通过使用二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)而引入，相对于氨基二醇(III)，其用量为1至3倍摩尔，更优选的是1至1.2倍摩尔。
保护氨基的反应优选的是在溶剂的存在下进行。对使用的溶剂没有任何特别限制，只要它对反应没有不利的作用。溶剂的例子包括卤化烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；脂肪族烃，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；乙腈；等等。溶剂的用量没有特别限制，但是相对于氨基二醇(III)，其一般优选的是1至100倍重量，更优选的是1至10倍重量。
反应温度优选的是-20至150℃，更优选的是20至80℃。
这样获得的氨基二醇(VIII)可以用通常用来提纯和分离有机化合物的方法来提纯和分离。例如，把反应混合物倒入水中，用脂肪族烃，如正己烷等，芳香烃，如甲苯等，醚类如乙醚，二异丙醚等，等等萃取。萃取液经浓缩后，获得的浓缩物用蒸馏法，柱色谱法等提纯。(f)：让氨基二醇(VIII)与磺酰化剂在碱的存在下反应得到二磺酸酯(IX)的步骤
作为磺酰化试剂，可以使用上述步骤(b)中提到的化合物。磺酰化试剂的用量对每1摩尔氨基二醇(VIII)，优选的是2至10倍摩尔，更优选的是2至5倍摩尔。
碱的例子包括叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；碱金属氢化物，如氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾等；等等。其中，优选的是三乙胺，吡啶，二甲基吡啶。碱的用量相对于每1摩尔氨基二醇(VIII)，优选的是2至10倍摩尔，更优选的是2至5倍摩尔。
反应优选的是在溶剂的存在下进行。对使用的溶剂没有任何特别限制，只要它不参与反应。溶剂的例子包括脂肪族烃，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；卤化烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶剂的用量没有特别限制，但是相对于氨基二醇(VIII)，一般优选的是1至100倍重量，更优选的是1至10倍重量。
反应温度优选的是0至50℃，更优选的是10至30℃。反应时间的变化取决于氨基二醇(VIII)，碱，磺酰化试剂和溶剂的种类和数量，它一般说来在1至48小时范围内。
反应优选的进行方式是，例如，在溶剂中溶解氨基二醇(VIII)和碱，调节到给定温度，加入磺酰化试剂并搅拌混合物。
这样获得的二磺酸酯(IX)可以用通常用来提纯和分离有机化合物的方法来提纯和分离。例如，把反应混合物倒入水中，用脂肪族烃，如正己烷等，芳香烃，如甲苯等，醚类，如乙醚，二异丙醚等，等等来萃取，并且浓缩该萃取液，将获得的浓缩物用蒸馏法，柱色谱法等提纯。(g)：从二磺酸酯(IX)中除去氨基-保护基以得到二磺酸酯(X)的步骤
从二磺酸酯(IX)中用已知的方法除去氨基保护基(T.W.Green，“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，”John-Wiley & Sons，New York，pp 218-287(1981))。当该氨基保护基是叔丁氧基羰基时，它可以通过使用相对于二磺酸酯(IX)是1至100倍重量，优选的是1至10倍重量的比例的三氟乙酸，三甲基溴硅烷，三甲基碘硅烷等，以及卤化烃，如二氯甲烷，氯仿等作为溶剂，在0-50℃，优选的是10-30℃的反应温度下来除去。获得的二磺酸酯(X)可以用通常用来提纯和分离有机化合物的方法来提纯和分离。例如，把反应混合物倒入水中，用脂肪族烃，如正己烷等，芳香烃，如甲苯等，醚类，如乙醚，二异丙醚等，等等来萃取，并且浓缩该萃取液，获得的浓缩物用蒸馏法，柱色谱法等提纯。(h)：让二磺酸酯(X)与碱反应以得到氮杂双环庚-2-烯(IV)的步骤
碱的例子包括叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；碱金属氢化物，如氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾等；等等。其中，优选的是三乙胺，吡啶，二甲基吡啶。碱的用量相对于每1摩尔二磺酸酯(X)，优选的是2至100倍摩尔，更优选的是2至25倍摩尔的碱。
反应优选的是在溶剂的存在下进行。对使用的溶剂没有任何特别限制，只要它不参与反应。溶剂的例子包括脂肪族烃，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；卤化烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶剂的用量没有特别限制，并且相对于二磺酸酯(X)，一般优选的是1至100倍重量，更优选的是1至10倍重量。
反应温度优选的是0至150℃，更优选的是20至80℃。反应时间的变化取决于使用的二磺酸酯(X)，碱和溶剂的种类和数量，它一般说来在1至48小时范围内。
反应优选的进行方式是，例如，在溶剂中溶解二磺酸酯(X)和碱，在给定温度搅拌混合物。
这样获得的氮杂双环庚-2-烯(IV)可以用通常用来提纯和分离有机化合物的方法来提纯和分离。例如，把反应混合物倒入水中，用脂肪族烃，如正己烷等，芳香烃，如甲苯等，醚类如乙醚，二异丙醚等，等等来萃取，并且浓缩该萃取液，将获得的浓缩物用蒸馏法，柱色谱法等提纯。
环氧化物(I)，也即本发明的原材料，可以用下述参考实施例1-3所述的方法制备，其中呋喃和式(XI)的丙烯酸酯其中R1如上所述，在路易斯酸，如碘化锌，氯化锌，四氯化钛等的存在下，进行第尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，得到的化合物与一种碱，如二异丙基氨基化锂，  六甲基二硅叠氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)等进行分子内向后迈克尔(retro-Michael)反应以得到式(XII)的二烯醇
Figure A0081811700292
其中R1如上所述[参见四面体通讯(Tetrahedron Letters)，vol.23，p.5299(1982)]，并且这种二烯醇与过氧化物如单过氧邻苯二甲酸镁(magnesium monoperoxyphthalate)，过乙酸，间氯过苯甲酸等反应[参见Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.)，vol.104，p.7036(1982)]。
根据有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.))，vol.63，p.4545(1998)描述的方法，GS4104可以从通过本发明的方法获得的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯合成。
实施例
下述实施例更详细地描述了本发明，但这些实施例不能理解为是对本发明的限制。参考实施例1：2-乙氧羰基-7-氧杂二环[2.2.1]庚-5-烯的合成
把呋喃(2.04ml，28mmol)，丙烯酸乙酯(2.06ml，20mmol)和碘化锌(1.92g，6mmol)放在密封的管子中并把该混合物在40℃加热两天。让反应混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(100ml)稀释。加入10％硫代硫酸钠水溶液(20ml)，把该混合物在室温搅拌30分钟。把有机层分开，并用饱和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10(体积比))提纯以得到2-乙氧羰基-7-氧杂二环[2.2.1]庚-5-烯，它是一种外向式∶内向式＝7∶3的混合物(1.75g，10.4mmol，产率52.0％)。IR(净，cm-1)：2986，1734，1450，1369，1340，1315，1277，1192，1095，1047，10241H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：
外向式：6.42-6.32(2H，m)，5.19(1H，s)，5.08(1H，d，J＝4.5Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，2.45-2.40(1H，m)，2.22-2.19(1H，m)，1.68-1.48(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)
内向式：6.46-6.43(1H，m)，6.25-6.22(1H，m)，5.18-5.16(1H，m)，5.03-5.01(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，3.18-3.05(1H，m)，2.18-2.02(1H，m)，1.68-1.52(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z：139[(M-C2H5)+]，123[(M-C2H5O)+]，99，68，55，39，28HRMS      理论值C9Hl2O3(M+)：168.0786，
  实测值m/z＝168.0771参考实施例2：5-羟基-1，3-环己二烯-1-羧酸乙酯的合成
向六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)在呋喃的溶液(10.72ml，1.0mol/l，10.72mmol)中加入四氢呋喃(60ml)，把混合物冷却到-78℃。向此溶液中一滴滴地加入2-乙氧羰基-7-氧杂二环[2.2.1]庚-5-烯(在参考实施例1中得到的外向式∶内向式＝7∶3的混合物，1.64g，9.75mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液。在一滴滴地加入之后，把混合物加热到0℃并搅拌1.5小时。向这一反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液(50ml)，用氯仿(100ml)萃取该混合物。把有机层分开，并用饱和盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/5(体积比))提纯以得到5-羟基-1，3-环己二烯-1-羧酸乙酯(1.52g，9.06mmol，产率92.9％)。IR(净，cm-1)：3412，3045，2982，2937，2906，1705，1641，1577，1446，1402，1367，1255，1203，1099，1059，10261H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：7.12-7.03(1H，m)，6.31-6.18(2H，m)，4.45-4.32(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，3.00-2.85(1H，m)，2.71-2.54(1H，m)，1.58(1H，s)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)参考实施例3：(1β，5α，6β)-5-羟基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯的合成
把按照参考实施例2获得的5-羟基-1，3-环己二烯-1-羧酸乙酯(2.84g，16.88mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入碳酸氢钠(7.09g，84.4mmol)。把混合物冷却到0℃，并且向此溶液中一滴滴地加入80％间氯过苯甲酸(4.00g，18.57mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。在一滴滴地加入之后，把混合物加热到室温并搅拌12小时。把反应混合物中的固体过滤掉，把滤液用5％亚硫酸钠水溶液(30ml)和饱和盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/5(体积比))提纯以得到(1β，5α，6β)-5-羟基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(2.61g，14.17mmol，产率83.9％)。IR(净，cm-1)：3435，2984，2908，1712，1645，1373，1251，1188，1091，10571H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：7.03-7.00(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22-4.06(1H，m)，3.69-3.61(1H，m)，3.56-3.45(1H，m)，3.01-2.83(1H，m)，2.00(1H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z：166[(M-2H2O)+]，155[(M-C2H5)+]，138[(M-C2H5-H2O)+]，110[(M-CO2C2H5)+]，82，53HRMS：    理论值C9H12O4(M+)184.0735，
   实测值m/z＝184.0726实施例1：(3β，4α，5α)-3-二苯甲基氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的合成
把在参考实施例3中得到的(1β，5α，6β)-5-羟基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(245mg，1.33mmol)溶解在四氢呋喃(0.5ml)中，并加入二苯甲胺(365mg，2.00mmol)。把混合物在65℃搅拌两天。把反应混合物冷却到室温，把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/1(体积比))提纯以得到(3β，4α，5α)-3-二苯甲基氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(457mg，1.24mmol，产率93.5％)。IR(净，cm-1)：3437，3061，3028，2984，2906，1709，1649，1452，1367，1265，1076，10471H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：7.46-7.22(10H，m)，6.99-6.98(1H，m)，5.16(1H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，3.53-3.38(2H，m)，2.55-2.54(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z：367(M+)，307[(M-C2H4O2)+]，200[(M-CHPh2)+]，167HRMS：    理论值C22H25NO4(M+) 367.1784，
   实测值m/z＝367.1785实施例2：(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-甲磺酰基氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯的合成
把在实施例1中得到的(3β，4α，5α)-3-二苯甲基氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(110mg，0.299mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，并加入三乙胺(1ml)。把混合物在室温搅拌5分钟并冷却至0℃。向此溶液中一滴滴地加入甲磺酰氯(103mg，0.687mmol)，并且在一滴滴地加入之后，把混合物加热到65℃并搅拌24小时。把反应混合物冷却至室温并浓缩。把剩余物用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3(体积比))提纯以得到(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-甲磺酰基氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(71.3mg，0.167mmol，产率55.7％)。IR(净，cm-1)：3022，1705，1359，1267，1217，1172，10951H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：7.23-7.19(11H，m)，5.32-5.28(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.83(1H，s)，3.09-2.98(1H，m)，2.97(3H，s)，2.68-2.55(2H，m)，2.41-2.32(1H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z：331[(M-O3SCH3)+]，167HRMS      理论值C23H25NO5S(M+)：427.1454，
   实测值m/z＝427.1452实施例3：(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成
把按照实施例2的方法得到的(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-甲磺酰基氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(235mg，0.55mmol)，3-戊醇(6ml)和二氯甲烷(2ml)混合并溶解。向此溶液中在室温下加入醚合三氟化硼(390mg，2.45mmol)，把混合物在室温搅拌3小时。向此反应混合物中在室温下加入三乙胺(556mg，5.49mmol)，把此混合物再在室温搅拌1小时。把反应混合物浓缩，并把剩余物用乙醚(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和盐水(5ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3(体积比))提纯以得到(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(197mg，0.47mmol，产率85.6％)。IR(净，cm-1)：2968，2934，2876，1714，1660，1493，1302，1248，1080，10601H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：7.41-7.21(10H，m)，6.81-6.75(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.10-4.01(1H，m)，3.71(1H，s)，3.17-3.07(1H，m)，2.7 6-2.65(1H，m)，2.64-2.48(1H，m)，2.18-2.08(1H，m)，2.00-1.91(1H，m)，1.49-1.34(4H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，0.86-0.78(6H，m)EIMS m/z：419(M+)，346[(M-CO2C2H5)+]，305，167HRMS：    理论值C27H33NO3(M+)：419.2461，
   实测值m/z＝419.2464实施例4：(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成
把实施例3中得到的(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(17mg，0.0405mmol)和10％披钯碳(17mg)放在一个烧瓶内并把混合物冷却至0℃。向其中加入甲酸(4.4％甲醇溶液，1ml)冷却至0℃，把混合物在0℃搅拌3小时。把反应混合物过滤并把滤液浓缩。把剩余物用二氯甲烷(10ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和盐水(5ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/4→5/1(体积比))提纯以得到(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(4.3mg，0.0169mmol，产率41.7％)，并且回收原始材料(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(6.75mg)(0.0161mmol，回收率39.7％)。IR(净，cm-1)：2962，2926，2854，1716，1462，1381，1251，1130，1084，10571H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：6.79-6.78(1H，m)，4.33-4.32(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，3.41-3.38(1H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.64-2.60(1H，m)，2.53-2.51(1H，m)，2.43-2.42(1H，m)，1.58-1.53(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)EIMS m/z：253(M+)，224[(M-C2H5)+]，208[(M-OC2H5)+]，182[(M-C5H11)+]，166[(M-OC5H11)+]，154，137，110，93HRMS        理论值C14H23NO3(M+)：253.1678，
   实测值m/z＝253.1695实施例5：(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的合成
把参考实施例3中得到的(1β，5α，6β)-5-羟基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(1.00g，5.42mmol)溶解在四氢呋喃(1ml)中，并加入苯甲胺(0.652g，5.96mmol)。把混合物在50℃搅拌18小时并把反应混合物冷却至室温。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝5/1(体积比))提纯以得到(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二羟基-1-己烯-1-羧酸乙酯(1.49g，5.10mmol，产率94.1％)。IR(净，cm-1)：3402，2982，2905，1709，1651，1454，1367，1255，10801H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：7.39-7.26(5H，m)，6.96(1H，s)，4.29-4.21(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.93(2H，dd，J＝53，13Hz)，3.48(1H，s)，3.52-3.40(1H，m)，2.82-2.45(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z：291(M+)，255[(M-2H2O)+]，231，91HRMS      理论值C16H21NO4(M+)：291.1471，
   实测值m/z＝291.1457实施例6：(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的合成
把实施例5中得到的(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(1.48g，5.07mmol)溶解在乙腈(10ml)中，并加入二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.22g，5.58mmol)。把混合物在室温搅拌1.5小时并当反应完成之后，把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3(体积比))提纯以得到(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(1.75g，4.47mmol，产率88.2％)。IR(净，cm-1)：3441，3011，2980，2934，1693，1454，1410，1367，1253，1165，1084EIMS m/z：391(M+)，335[(M-C4H8)+]，290[(M-C4H9CO2)+]，231，91HRMS      理论值C21H29NO6(M+)：391.1995，
   实测值m/z＝391.1987实施例7：(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二甲磺酰基氧-1-环己烯-1-羧酸乙酯的合成
把实施例6中得到的(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(1.73g，4.42mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，并加入三乙胺(1.12g，11.05mmol)。把混合物在室温搅拌5分钟并把该反应混合物冷却至0℃。在5分钟期间，一滴滴地加入甲磺酰氯(1.11g，9.72mmol)，并且在一滴滴地加入之后，把混合物在室温搅拌1.5小时。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/5(体积比))提纯以得到(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二甲磺酰基氧-1-环己烯-1-羧酸乙酯(2.41g，4.40mmol，产率99.6％)。IR(净，cm-1)：2980，2939，1701，1454，1419，1359，1246，1176，1091，1057，1005EIMS m/z：491[(M-C4H8)+]，381，244，150，106，91HRMS      理论值C19H25NO10S2[(M-C4H8)+]：491.0920，
   实测值m/z＝491.0901实施例8：(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二甲磺酰基氧-1-环己烯-1-羧酸乙酯的合成
把按照实施例7中的方法得到的(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二甲磺酰基氧-1-环己烯-1-羧酸乙酯(2.11g，3.85mmol)溶解在二氯甲烷(66ml)中，并加入三氟乙酸(4.4g，38.5mmol)。把混合物在室温搅拌18小时。把反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和盐水(20ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/5(体积比))提纯以得到(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二甲磺酰基氧-1-环己烯-1-羧酸乙酯(1.65g，3.69mmol，产率96.0％)。IR(净，cm-1)：3028，2984，2939，2361，1712，1653，1454，1359，1249，1176，1095，1045，10031H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：7.38-7.25(5H，m)，6.87-6.79(1H，m)，5.28-5.18(1H，m)，4.89-4.79(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，3.92(2H，dd，J＝22.5，14.2Hz)，3.81-3.70(1H，m)，3.12(1H，s)，3.19(1H，s)，2.88-2.78(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)实施例9：(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-甲磺酰基氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯的合成
把实施例8中得到的(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二甲磺酰基氧-1-环己烯-1-羧酸乙酯(0.278g，0.62mmol)溶解在四氢呋喃(1ml)中，并加入三乙胺(1ml)。把混合物在50℃搅拌两天。把反应混合物冷却至室温。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3(体积比))提纯以得到(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-甲磺酰基氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(0.124g，0.352mmol，产率56.7％)。IR(净，cm-1)：1707，1358，1265，1209，1172，10951H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：7.39-7.20(6H，m)，5.47-5.37(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，3.59(2H，dd，J＝75，14Hz)，3.00(1H，s)，3.05-2.89(1H，m)，2.65-2.38(2H，m)，2.34-2.22(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z：351(M+)，256[(M-O3SCH3)+]，164，91HRMS      理论值C17H21NO5S(M+)：351.1141，
   实测值m/z＝351.1110实施例10：(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成
把实施例9中得到的(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-甲磺酰基氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(50mg，0.142mmol)溶解在3-戊醇(1ml)中，并在室温加入醚合三氟化硼(22.2mg，0.156mmol)。把混合物在65℃搅拌3小时。把反应混合物冷却至室温。加入三乙胺(21.6mg，0.213mmol)并把混合物在室温搅拌1小时。把反应混合物浓缩，并把剩余物用乙醚(10ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和饱和盐水(3ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3(体积比))提纯以得到(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(42.8mg，0.125mmol，产率87.7％)。IR(净，cm-1)：2968，2934，2876，1714，1454，1369，1302，1248，1080，10591H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：7.33-7.28(5H，m)，6.78-6.77(1H，m)，4.30-4.20(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，3.58(1H，s)，3.40-3.21(1H，m)，2.83-2.66(1H，m)，2.65-2.48(1H，m)，2.11-2.00(1H，m)，2.00-1.88(1H，m)，1.68-1.43(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，0.89(3H，t，J＝7.4Hz)EIMS m/z：343(M+)，314[(M-C2H5)+]，272[(M-C5H11)+]，256，200，91HRMS      理论值C21H29NO3(M+)：343.2148，
   实测值m/z＝343.2147实施例11：(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成
把实施例10中得到的(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(19mg，0.055mmol)和10％披钯碳(19mg)放在一个烧瓶内并在室温加入甲酸(4.4％甲醇溶液，1ml)。把混合物在室温搅拌10分钟。把反应混合物过滤并把滤液浓缩。把剩余物用二氯甲烷(10ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和盐水(5ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。把低沸点的组分，如溶剂等，蒸馏掉。把所获得的剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/4→5/1(体积比))提纯以得到(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(8.1mg，0.0319mmol，产率58.0％)。IR(净，cm-1)：2962，2926，2854，1716，1462，1381，1251，1130，1084，10571H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：6.79-6.78(1H，m)，4.33-4.32(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，3.41-3.38(1H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.64-2.60(1H，m)，2.53-2.51(1H，m)，2.43-2.42(1H，m)，1.58-1.53(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)EIMS m/z：253(M+)，224[(M-C2H5)+]，208[(M-OC2H5)+]，182[(M-C5H11)+]，166[(M-OC5H11)+]，154，137，110，93HRMS       理论值C14H23NO3(M+)：253.1678，
   实测值m/z＝253.1695
α和β显示的是取代基在环上的相对构型。实施例化合物的相对构型在下图中给出，其中α方便地置于纸片的上方而β在下方，但是这些结构式并不表示绝对构型。Dpm指的是二苯基甲基，Bzl指的是苯甲基，Boc指的是叔丁氧基羰基，Ms指的是甲磺酰基，Et指的是乙基。
            实施例1                        实施例2                              实施例3                          实施例4
                  实施例5                        实施例6                        实施例7                          实施例8
        实施例9                    实施例10                            实施例11
工业适用性
根据本发明，可以经济地，工业上有利地，并且有效地大量地生产用作为正在开发为抗流感药的GS4104的一种合成中间体的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯。本发明方法的原材料环氧化物(I)可以从一种经济的原材料合成。因此，根据本发明的方法，7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯可以从经济原材料生产，而不使用昂贵的原材料。本发明的方法适合于在工业上大量地生产7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯。
本申请基于在日本提交的第11-312616号专利申请，其内容引入本文作为参考。

Claims (8)

1.一种式(VII)的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，并且R3是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基或者任选地具有取代基的芳烷基，该方法包含步骤(A)让式(I)的5-羟基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯其中R1如上所定义，与式(II)的胺反应
          R2NH2  (II)其中R2是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯
Figure A0081811700031
其中R1和R2如上所定义，(B)让所获得的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯与磺酰化试剂在碱的存在下反应，得到式(IV)的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯
Figure A0081811700032
其中R1和R2如上所定义，并且A是一个有机磺酰基，(C)让获得的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯与式(V)的醇在一种路易斯酸的存在下反应
                   R3OH    (V)其中R3如上所定义，得到式(VI)的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯其中R1，R2和R3如上所定义，以及(D)当R2是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基时，消去所获得的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的7位取代基R2。
2.一种式(VII)的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法
Figure A0081811700041
其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，并且R3是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基或者任选地具有取代基的芳烷基，该方法包含步骤(A)让式(I)的5-羟基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯其中R1如上所定义，与式(II)的胺反应
                   R2NH2  (II)其中R2是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯其中R1和R2如上所定义，(B)保护获得的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯的氨基，得到式(VIII)的3-氨基-4，5二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯
Figure A0081811700052
其中R1和R2如上所定义，并且R4是一种氨基保护基团，(C)让获得的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯与磺酰化试剂在碱的存在下反应，得到式(IX)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯其中R1，R2和R4如上所定义，A是一个有机磺酰基，(D)从获得的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯中除去氨基保护基团，得到式(X)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯其中R1，R2和A如上所定义，(E)让获得的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯与碱反应，得到式(IV)的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯
Figure A0081811700062
其中R1，R2和A如上所定义，(F)让得到的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯与式(V)的醇在一种路易斯酸的存在下反应
             R3OH    (V)其中R3如上所定义，得到式(VI)的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯其中R1，R2，和R3如上所定义，和(G)当R2是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基时，消去所获得的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的7位取代基R2。
3.一种式(VII)的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法
Figure A0081811700071
其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，并且R3是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，该方法包含消去式(VI)的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的7位取代基R2 其中R2是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，R1和R3如上所定义。
4.一种式(VI)的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法
Figure A0081811700081
其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，R2是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，并且R3是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，该方法包含让式(IV)的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯其中A是一个有机磺酰基，并且R1和R2如上所定义，与式(V)的醇在一种路易斯酸的存在下反应
              R3OH    (V)其中R3如上所定义。
5.一种式(IV)的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的制备方法
Figure A0081811700091
其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基并且R2是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基并且A是一个有机磺酰基，该方法包含让式(III)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯与一种磺酰化剂在碱的存在下反应
Figure A0081811700092
其中R1和R2如上所定义。
6.一种式(IV)的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的制备方法
Figure A0081811700093
其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，R2是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，并且A是一个有机磺酰基，该方法包含让式(X)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯与一种碱反应其中R1，R2和A如上所定义。
7.一种式(IV)的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的制备方法
Figure A0081811700102
其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，R2是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，并且A是一个有机磺酰基，该方法包括(A)保护式(III)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯的氨基基团其中R1和R2如上所定义，以得到式的(VIII)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯其中R1和R2如上所定义，并且R4是一个氨基保护基团，(B)让得到的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯与磺酰化试剂在一种碱的存在下反应得到式(IX)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯，其中R1，R2，R4和A如上所定义，(C)除去得到的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯的氨基-保护基团得到式(X)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯，其中R1，R2和A如上所定义，(D)让得到的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯与一种碱反应。
8.一种式(III)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯的制备方法其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基并且R2是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，该方法包括让式(I)的5-羟基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯
Figure A0081811700122
其中R1如上所定义，与式(II)的胺反应
                R2NH2  (II)其中R2如上所定义。
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