WO2001032617A1 - Elaboration d'esters d'acide 7-azabicyclo[4.1.0]-hept-3-ene-3-carboxylique - Google Patents

Elaboration d'esters d'acide 7-azabicyclo[4.1.0]-hept-3-ene-3-carboxylique Download PDF

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group
general formula
formula
amino
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Shiro Terashima
Katsuji Ujita
Akihiro Ishiwata
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Sagami Chemical Research Center
Kuraray Co., Ltd.
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 7-azabicyclo [4.1.0] hept-3-ene-13-carboxylic acid ester.
  • 7-azabicyclo [4.1.0] hept-3-ene-3-carboxylate obtained by the present invention for example, ethyl (1-, 5-: 6-)-5- (1-ethylpropoxy) -17 —Azabicyclo [4.1.0] hept — 3-ene-3-carboxylate is useful as an intermediate for the synthesis of GS4104 represented by the following formula, and GS4104 is present on the surface of influenza virus.
  • anti-influenza drug a compound being developed as a new influenza therapeutic and prophylactic drug (hereinafter collectively referred to as an anti-influenza drug) that has the effect of inhibiting neuraminidase and inhibiting the growth of the virus [Journal of Organic Medicine] J. Or. Chem., Vol. 63, p. 4545 (1998); Journal Off ', American Chemical Society, J. Am. Chem. Soc. ), Vol. 1 19, 68 1 p. (1977).]
  • the above-mentioned production method is not necessarily advantageous from an industrial point of view as a method for producing an intermediate of GS411, which is being developed as an anti-influenza drug, and a synthetic method that can be produced inexpensively and in large quantities is not always possible. It has been demanded.
  • the object of the present invention is being developed as an anti-influenza drug
  • An object of the present invention is to provide a production method capable of efficiently and efficiently supplying a large amount of sulfonic acid esters at low cost.
  • R 1 has an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent or a substituent which has a substituent. Represents an optionally substituted aralkyl group.
  • epoxide (I) 5-hydroxy-7-oxabicyclo [4.1.1] hebut-2-ene-3-carboxylate (hereinafter abbreviated as epoxide (I)) represented by the general formula (II)
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent Represents an aryl group which may be substituted or an aralkyl group which may be substituted.
  • ammine (II) to react with the general formula (III)
  • aminodiol (III) 3-amino-4,5-dihydroxy-11-cyclohexene-11-carbonate (hereinafter abbreviated as aminodiol (III)) represented by
  • R 1 and R 2 are as defined above, and A represents an organic sulfonyl group.
  • R 3 is an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, Represents an aryl group which may be substituted or an aralkyl group which may have a substituent.
  • alcohol (V) in the presence of a Lewis acid.
  • azabicyclohept-3-ene (VI) 5-hydroxy-7-azabicyclo [4.1.0] heptoh-3-ene-3-monorubonate
  • R 2 is an alkyl group which may have a substituent, which may have a substituent
  • R 2 is an alkyl group which may have a substituent, which may have a substituent
  • an alkenyl group which may have a substituent an aryl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent
  • the resulting azabicyclo is General formula (VII) characterized in that the substituent R 2 at the 7-position of but-3-ene (VI) is eliminated.
  • R 1 and R 2 are as defined above, and R 4 represents a protecting group for an amino group.
  • aminodiol (VIII) 3-amino-1,4,5-dihydroxy_1-cyclohexene-11-carbonate (hereinafter abbreviated as aminodiol (VIII)) represented by the formula (C): (C) aminodiol (VIII ) Is reacted with a sulfonylating agent in the presence of a base to give a compound of the general formula (IX)
  • R 1 R 2 and R 4 are as defined above, and A represents an organic sulfonyl group.
  • disulfonate (IX) 3-amino-4,5-disulfonyloxy-1-cyclohexene-11-carboxylate
  • disulfonate (X) 3-amino-1,4,5-disulfonyloxy-1-cyclohexene-11-carboxylic acid ester
  • R 2 has an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, and a group which has a substituent.
  • R 2 at the 7-position of the resulting azabicyclohept-3-ene (VI) is removed.
  • a method for producing 7-azabicyclo [4.1.0] hept-13-en-13-force rubonate (VII) characterized in that:
  • R 2 is an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent.
  • VII Method for producing hept-3-ene-3-carboxylate
  • a method for producing azabicyclohept-3-ene (VI), comprising reacting diazabicyclohept-1-ene (IV) with an alcohol (V) in the presence of a Lewis acid;
  • the alkyl group represented by RR 2 and R 3 is a linear or branched alkyl group, and preferably has 1 to 10 carbon atoms, and more preferably has 1 to 10 carbon atoms. 1 to 6, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a 1-ethylpropyl group, and a hexyl group. These alkyl groups may have a substituent.
  • Examples of such a substituent include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group, preferably having 1 to 10 carbon atoms, more preferably having 1 to 10 carbon atoms. 1 to 6 alkoxyl groups; halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom; a cyano group;
  • the cycloalkyl group represented by RR 2 and R 3 is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclooctyl group.
  • the aryl group represented by RR 2 and R 3 is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aralkyl group represented by RR 2 or R 3 preferably has an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety, and has 1 to 3 aryl groups as defined above as an aryl moiety.
  • These cycloalkyl group, aryl group and aralkyl group may have a substituent.
  • substituents include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group and a tert group.
  • An alkyl group preferably having 1 to 6 carbon atoms such as a butyl group; an alkoxyl group preferably having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group; a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom A halogen atom; a cyano group;
  • the alkenyl group represented by R 2 and R 3 is a linear or branched alkenyl group, preferably having 2 to 10 carbon atoms, more preferably having 2 to 6 carbon atoms, for example, an aryl group, Examples thereof include a benzyl group and a 2-methylaryl group.
  • These alkenyl groups may have a substituent, and examples of the substituent include an alkoxyl group having preferably 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group; Halogen sources such as fluorine, chlorine, and bromine And a cyano group; a nitro group.
  • R 2 is preferably an aralkyl group which may have a substituent (for example, a benzyl group or a diphenylmethyl group).
  • the protecting group for the amino group represented by R 4 is not particularly limited as long as it is a protecting group usually used for the purpose of protecting the amino group.
  • a tert-butoxycarbonyl group 2,2,2-trichloromethane Methoxyethoxycarbonyl, 2-Eodoethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-Methylthioethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropyloxycarbonyl, 1-Methyl-1-phenylethoxycarbonyl
  • An alkoxycarbonyl group such as a vinyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a cinnamyloxycarbonyl group, a 1,1-dimethylprovinyloxycarbonyl group; a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, p —Methoxybenzyloxycarbonyl group, 3,5-dimethoxy Benzyloxy
  • the organic sulfonyl group represented by A is particularly restricted as long as it is a sulfonyl group to which an organic group is bonded.
  • examples include an alkylsulfonyl group which may have a substituent, an arylsulfonyl group which may have a substituent, and an aralkylsulfonyl group which may have a substituent.
  • the alkyl part of the alkylsulfonyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the aryl group of the arylsulfonyl group includes a phenyl group.
  • the aryl part of the aralkylsulfonyl group includes a phenyl group, and the alkyl part is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkylsulfonyl group may have a substituent. Examples of the substituent include an alkoxyl group (preferably an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms), a halogen atom, a cyano group, and a nitro group. No.
  • the arylsulfonyl group and the aralkylsulfonyl group may have a substituent on the aromatic group.
  • substituents examples include an alkyl group (preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), an alkoxyl group (Preferably an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms), a halogen atom, a cyano group, a nitro group and the like.
  • Examples of the organic sulfonyl group represented by A include methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group, p-methoxybenzenesulfonyl group, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl group, benzylsulfonyl group Group, p-methylbenzylsulfonyl group, trifluoromethanesulfonyl group and the like.
  • the method for producing 7-azabicyclo [4.1.0] hept-3-ene-3_carboxylate (VII) of the present invention is shown in the following scheme, and the route (i) or route (ii) 2 There are two production methods, but depending on the type of amine (II) to be used, one of the routes can be appropriately selected.
  • Examples of the amine (II) include ammonia, methylamine, ethylamine, propylamine, n-butylamine, cyclohexylamine, cyclooctylamine, arylamine, isopropylamine, aniline, 4-methylphenylamine, benzylamine, and benzhydrylamine. . Among these, benzylamine and benzhydrylamine are particularly preferred.
  • the amount of the amine (II) to be used is usually preferably 1 to 10 times, more preferably 1 to 1.5 times the mole of the epoxide (I).
  • the reaction can be performed in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene; Examples include ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • the amount thereof is not particularly limited, but is usually preferably 1 to 10 times by weight, more preferably 1 to 3 times by weight, based on the epoxide (I).
  • the reaction temperature is preferably from 20 to 200 ° C, more preferably from 50 to 80 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the type and amount of the epoxide (I), amine (II) and solvent, but is usually in the range of 1 to 48 hours.
  • the reaction is carried out, for example, by mixing epoxide (I), amine (II) and, if necessary, a solvent to a predetermined temperature and stirring.
  • the thus obtained aminodiol (III) can be isolated and purified by a method usually used in the isolation and purification of organic compounds. For example, the reaction mixture is concentrated, and the obtained concentrate is purified by distillation, column chromatography, or the like.
  • Bases include, for example, tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, trioctylamine, pyridine, collidine, lutidine; alkali metal hydrides such as sodium hydride and hydride hydride. Metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated lime. Of these, triethylamine, pyridine and lutidine are preferred.
  • the amount of the base used is preferably in the range of 2 to 100 mol times, more preferably in the range of 2 to 25 mol times, per 1 mol of aminodiol (III).
  • sulfonylating agent examples include methanesulfonyl chloride, methanesulfonyl fluoride, ethanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl bromide, benzenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl bromide, benzenesulfonyl fluoride, toluenesulfonyl chloride, Toluenesulfonyl bromide, toluenesulfonyl fluoride, p-methoxybenzenesulfonyl chloride, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride, benzylsulfonyl chloride, p-methylbenzylsulfonyl chloride, trifluoromethyl Organic sulfonyl halides such as sulfonyl chloride; sulfonic anhydrides such as methane
  • the amount of the sulfonylating agent to be used is preferably in a range of 2 to 10 mol times, more preferably in a range of 2 to 5 mol times, per 1 mol of aminodiol (III).
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene
  • diisopropyl ether such as tetrahydrofuran, dioxane and the like
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is usually 1 to 100 times the weight of the aminodiol (III). Is more preferable, and a range of 1 to 10 times by weight is more preferable.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 120 to 150 ° C, more preferably in the range of 10 to 80 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the types and amounts of the aminodiol (111), the base, the sulfonylating agent and the solvent, but is usually in the range of 1 to 48 hours.
  • the reaction is carried out, for example, by dissolving an aminodiol (III) and a base in a solvent to a predetermined temperature, adding a sulfonylating agent and stirring.
  • the azabicyclohept-2-ene (IV) thus obtained can be isolated and purified by a method generally used for isolating and purifying an organic compound.
  • the reaction mixture is poured into water and extracted with aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, ethers such as getyl ether and diisopropyl ether, and the like.
  • the resulting concentrate is purified by distillation, column chromatography, or the like.
  • Examples of the alcohol (V) include primary alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 1-octanol, aryl alcohol, and benzyl alcohol; isopropanol, 2-butanol, and 3-pentanol. Secondary alcohols such as phenol, cyclopentanol and cyclohexanol. Among these, the use of 3-pentanol as the alcohol (V) is the synthesis intermediate of GS 4104, ethyl (1H, 5a, 6a) -5- (1-ethylpropoxy). ) _7-Azabicyclo [4 • 1.0] heptau-3-ene-3-carboxylate is particularly preferred from the viewpoint of synthesis.
  • the amount of the alcohol (V) to be used is preferably in the range of 1 to 200 mol times, more preferably in the range of 10 to 100 mol times, per 1 mol of azabicyclobut-2-ene (IV).
  • Lewis acid examples include boron trifluoride, aluminum chloride, zinc chloride, zinc iodide, and titanium tetrachloride.
  • the amount of the Lewis acid used is in the range of 0.1 to 30 moles per mole of azabicyclobut-2-ene (IV). Enclosure is preferable, and the range of 1 to 10 times is more preferable.
  • the reaction can be performed in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene; And ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane.
  • the amount thereof is not particularly limited, but it is usually preferably from 1 to 100 times by weight, more preferably from 1 to 10 times by weight, based on azabicyclohepto-2-ene (IV). Is more preferable.
  • a base may be further co-present during the reaction.
  • bases include amines such as triethylamine, pyridine, corridin and lutidine; alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and lithium carbonate, and the like.
  • the use amount is not particularly limited, but is preferably in a range of 2 to 100 mol times, more preferably in a range of 2 to 25 mol times with respect to azabicyclohepto-2-ene (IV). .
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C, more preferably in the range of 10 to 80 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the type and amount of azabicyclohept-2-ene (IV), alcohol (V), Lewis acid and solvent used, but is usually in the range of 0.5 to 10 hours. .
  • the reaction is carried out, for example, by mixing azabicyclohept-2-ene (IV), alcohol (V), Lewis acid and, if necessary, a solvent and stirring the mixture at a predetermined temperature.
  • a base is further co-present in the reaction, it is preferable to add the base after the above-mentioned stirring is started. In this case, the base may be added in a predetermined amount at once or in several portions. Good.
  • the azabicyclohepto-3-ene (VI) thus obtained is an organic compound.
  • the product can be isolated and purified by a method usually used for isolation and purification. For example, the reaction mixture is poured into water, extracted with aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as dimethyl ether and diisopropyl ether, and the extract is concentrated. The concentrate is purified by distillation or column chromatography.
  • the treatment with an acid can be carried out by bringing azabicyclohept-3-ene (VI) into contact with, for example, a solution in which hydrogen chloride or hydrogen bromide is dissolved in an alcohol such as ethanol.
  • a catalytic hydrogenation reaction include a method in which a hydrogen source such as hydrogen or formic acid is allowed to act in the presence of a catalyst such as Raney nickel or Palladium carbon.
  • the substituent R 2 at the 7-position is an aralkyl group, for example, a benzyl group or a diphenylmethyl group
  • a method of removing the substituent at the 7-position using palladium-carbon as a catalyst and formic acid as a hydrogen source is called cyclo. It is particularly preferable from the viewpoint that only the substituent at the 7-position can be selectively eliminated without reducing the double bond of the hexene ring.
  • the palladium-carbon used here those generally commercially available for hydrogenation reactions can be used as they are, and there is no particular limitation on the amount of palladium carried.
  • the amount of radium-carbon is preferably 0.1 to 10 times, more preferably 0.5 to 3 times, the weight of azabicyclohept-3-ene (VI) by weight. More preferred.
  • the amount of formic acid used is preferably in the range of 1 to 100 mol times, more preferably in the range of 1 to 10 mol times, with respect to the azabicyclohept-3-ene (VI).
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; benzene, toluene, xylene, and the like.
  • Aromatic hydrocarbons such as mesitylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane and the like; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and octane; Alcohols such as methanol and ethanol are more preferable.
  • the amount of the solvent c is not particularly limited, but is usually 1 to 100 times by weight, and preferably 1 to 10 times by weight of azabicyclohept-3-ene (VI). A double range is more preferred.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 50 to 100 ° C, and more preferably in the range of -20 to 50 ° C.
  • a protecting group usually used for protecting an amino group can be used.
  • these protecting groups it is stable under the reaction conditions for producing the disulfonate (IX) in the next step (f), and when removing the present protecting group in the step (g) described below, disulfone- G that can be quickly removed without damaging other parts of (X) is particularly preferable
  • an amino group-protecting group include an alkoxycarbonyl group such as a tert-butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl group, and a 1,1-dimethylpropyloxycarbonyl group;
  • examples include an aralkyloxycarbonyl group such as a toxicbenzyloxycarbonyl group, and among them, a tert-butoxycarbonyl group is particularly preferable.
  • Protecting groups for these amino groups can be obtained by known methods (TW Green, "Protective Grow Up Sin Ory Synt Hesis," John—Wiley & Sons, New York, 1 98 1, pp 2 18-287).
  • the tert-butoxycarbonyl group can be introduced by using di-tert-butyl dicarbonate in an amount of 1 to 3 times, more preferably 1 to 1.2 times, the amount of aminodiol (III).
  • the reaction for protecting the amino group is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane
  • hexane, heptane Aliphatic hydrocarbons such as octane and octane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • acetonitrile .
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is usually preferably in the range of 1 to 100 times by weight, more preferably 1 to 10 times by weight, based on aminodiol (III).
  • the reaction temperature is preferably in the range of ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably in the range of 20 to 80 ° C.
  • Aminodiol (VIII) thus obtained can be isolated and purified by a method usually used in the isolation and purification of organic compounds.
  • the reaction mixture is poured into water, extracted with aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether, and concentrated by extracting the extract. Distillation, column chromatography, etc. To purify.
  • the compound described in the above step (b) can be used.
  • the amount of the sulfonylating agent to be used is preferably in a range of 2 to 10 mol times, more preferably in a range of 2 to 5 mol times, per 1 mol of aminodiol (VIII).
  • Bases include tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, trioctylamine, pyridine, collidine, lutidine; metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; Examples thereof include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Of these, triethylamine, pyridine and lutidine are preferred.
  • the amount of the base to be used is preferably in a range of 2 to 10 mol times, more preferably in a range of 2 to 5 mol times, per 1 mol of aminodiol (VIII).
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene; Ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is usually preferably from 1 to 100 times by weight, more preferably from 1 to 10 times by weight, based on aminodiol (VIII).
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 to 50 ° C, more preferably in the range of 10 to 30 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the types and amounts of aminodiol (VIII), base, sulfonylating agent and solvent, but is usually in the range of 1 to 48 hours.
  • the reaction is carried out, for example, by dissolving aminodiol (VIII) and a base in a solvent to a predetermined temperature, adding a sulfonylating agent and stirring.
  • the disulfonate (IX) thus obtained can be used for the isolation and purification of organic compounds.
  • Removal of the protecting group for the amino group of disulfonate (IX) can be carried out by a known method (TW Green, "Protective Grousin Organic Synthesis," John-Wiley & Sons, New Y ork, 198 1, pp 2 18—287).
  • TW Green "Protective Grousin Organic Synthesis," John-Wiley & Sons, New Y ork, 198 1, pp 2 18—287).
  • the protecting group of the amino group is a tert-butoxycarbonyl group
  • the removal is carried out by using trifluoroacetic acid, trimethylbromosilane, trimethylpropidosilane or the like, and dichloromethane or chloroform as a solvent using a halogenated hydrocarbon as a solvent.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C, using 1 to 100 times by weight, preferably 1 to 10 times by weight of (IX).
  • the obtained disulfonate (X) can be isolated by a method generally used in the isolation and purification of organic compounds.
  • reaction mixture is poured into water, extracted with aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as getyl ether and diisopropyl ether, and the extract is concentrated.
  • aliphatic hydrocarbons such as n-hexane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ethers such as getyl ether and diisopropyl ether
  • the resulting concentrate is purified by distillation, column chromatography, etc.
  • Bases include tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, trioctylamine, pyridine, collidine and lutidine; metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; And alkali metal carbonates such as sodium and potassium carbonate.
  • triethylamine, pyridine and lutidine are preferred.
  • the amount of the base to be used is preferably in a range of 2 to 100 mol times, more preferably in a range of 2 to 25 mol times, per 1 mol of disulfonate (X).
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene; Ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is usually preferably from 1 to 100 times by weight, more preferably from 1 to 10 times by weight, relative to the disulfonate (X).
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 to 150 ° C, more preferably in the range of 20 to 80 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the types and amounts of disulfonate (X), base and solvent, but is usually in the range of 1 to 48 hours.
  • the reaction is preferably performed by dissolving disulfonate (X) and a base in a solvent and stirring the mixture at a predetermined temperature.
  • the azabicyclohepto-2-ene (IV) thus obtained can be isolated and purified by a method usually used in the isolation and purification of an organic compound.
  • the reaction mixture is poured into water, extracted with aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as dimethyl ether and diisopropyl ether, and the extract is concentrated.
  • the concentrate obtained is purified by distillation, column chromatography or the like.
  • the epoxide (I) which is a starting material of the present invention, contains furan and a compound represented by the general formula (XI) as shown in Reference Examples 1 to 3 described below.
  • R 1 (XI) (Wherein, R 1 is as defined above.)
  • the acrylic acid ester represented by is subjected to a Diels-Alder reaction in the presence of a fusic acid such as zinc iodide, zinc chloride or titanium tetrachloride, and the resulting compound is treated with lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide.
  • a fusic acid such as zinc iodide, zinc chloride or titanium tetrachloride
  • R 1 is as defined above.
  • Reference Example 1 Synthesis of 2-ethoxycarbonyl-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-5-ene 2.04 ml of furan (28 mm o 1), 2.0 ml of ethyl acrylate (20 mmo 1) and 1.92 g of zinc iodide (6 mmo 1) are placed in a sealed tube and placed at 40 ° C. Heated for days. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with 100 ml of ethyl acetate, 20 ml of a 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solution: ethyl acetate / hexane 2 1/5 (volume ratio)) to give ethyl 5-hydroxy_1,3-cyclohexadene-1-carboxy. A rate of 1.52 g was obtained (9.06 mmol, yield 92.9%).
  • IR (ne at, cm- 1 ): 34 12, 3045, 2982, 2937, 2906, 1705, 164 1, 1577, 1446, 1402, 1 367, 1255, 1203, 109 9, 1059, 102 6
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solution: ethyl acetate / hexane 2 1/1 (volume ratio)), and ethyl (3?, 4a, 5 ⁇ ) 13-benzhydrylamino 1 4,5-Dihydroxy_1-cyclohexene-11-carboxylate 45 7:11 was obtained (1.2241111101, yield 93.5%).
  • Example 4 Synthesis of ethyl (1st, 5a, 6a) -5- (1-ethylpropoxy) —7-azabicyclo [4.1.0] hept-13-en-13-carboxylate
  • Example 3 Obtained ethyl (1st, 5th, 6a) — 7-diphenylmethyl-1-5- (1-ethylpropoxy) -17-azabicyclo [4.1.0] hept-3-3-ene-3-carboxylate 17 mg (0.0405 mmo 1) and 17 mg of 10% palladium-carbon were placed in a flask and cooled to 0 ° C, where formic acid cooled to 0 ° C (4.4.
  • Example 5 Synthesis of ethyl (3/5, 4a, 5h) -13-benzylamino-4,5-dihydroxy-11-cyclohexene-11-carboxylate Etyl obtained in Reference Example 3 (1 ?, 5a, 6?) _ 5—hydroxy7-oxabicyclo [4.1.0] hept-12-2-ene-13_carboxylate 1.00 g (5.42 mmo 1) was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, 0.652 g (5.96 mmo 1) of benzylamine was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 18 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and low-boiling components such as a solvent were distilled off.
  • Example 5 Obtained in Example 5 Echiru (3?, 4 shed, 5 flight) Single 3-benzylamino - 4 5 5 dihydroxy one 1-cyclohexene one 1 one carboxylate 1. 48 g (5. 07 mmo 1 ) In 10 ml of acetonitrile and di-tert-butyldicar To the mixture was added 1.22 g (5.58 mmo 1) of Bonnet, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. ( After completion of the reaction, the low-boiling components such as the solvent were distilled off.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C, and 1.11 g (9.72 mmo 1) of methanesulfonyl chloride was added dropwise over 5 minutes.After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and then the solvent and other low boiling points The components were distilled off.
  • Example 8 Synthesis of ethyl (3/5, 4a, 5) -3- (3-benzylamino-4,5-dimethylethanesulfonyloxy-1-cyclohexene-11-carboxylate (3?, 4 a, 5 a)-3- ⁇ N- (tert-butoxycarbonyl) _N-benzylamino ⁇ —4,5-dimethanesulfonyloxy-1--1-cyclohexene-1-carboxylate obtained by the method 2.1 g (3.85 mmo 1) was dissolved in 66 ml of methylene chloride, and 4.4 g (38, 5 mmo 1) of trifluoroacetic acid was added, followed by stirring at room temperature for 18 hours.
  • the reaction solution was washed with 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the low-boiling components such as the solvent were distilled off.
  • reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with 10 ml of ethyl acetate, washed with 5 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 3 ml of a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent and other low-boiling components were distilled off. I left.
  • Example 11 1 Synthesis of ethyl (1st, 5a, 6a) -5- (1-ethylpropoxy) -17-azabicyclo [4.1.0] hept-3-ene-13-carboxylate
  • the residue was diluted with 10 ml of dichloromethane, washed with 10 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 5 ml of a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the low-boiling components such as the solvent were distilled off.
  • the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography.
  • a and? represent the relative configuration of the substituents on the ring.
  • the relative configurations of the compounds of the examples are shown below.
  • the string is shown above the page and the letter 5 below the page, but these structural formulas do not show absolute configurations.
  • Dpm represents diphenylmethyl
  • Bz1 represents benzyl
  • Boc represents tert-butoxycarbonyl
  • Ms represents methanesulfonyl
  • Et represents ethyl.
  • ethyl (1-, 5-, 6 ⁇ ) -5- (1-ethylpropoxy) -17-azabicyclo is useful as a synthetic intermediate of GS4104, which is being developed as an anti-influenza drug.
  • 7-azabicyclo such as hept-13-en-3-carboxylate [4.1.0] hept-13-en-3 _force
  • Epoxide (I) as a starting material in the method of the present invention can be synthesized from inexpensive raw materials. Therefore, according to the method of the present invention, 7-azabicyclo [4.1.0] hept-3-ene-3-carboxylate can be produced from an inexpensive raw material without using an expensive raw material.
  • the process of the present invention is suitable for industrially producing 7-azabicyclo [4.1.0] hept-3-ene-3-carboxylate in large quantities.

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Description

明細書
7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 3—ェン— 3—カルボン酸エステル類 の製造方法
技術分野
本発明は 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 3—ェン一 3—カルボン酸 エステルの製造方法に関する。 本発明により得られる 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト— 3—ェンー 3 _カルボン酸エステル、 例えばェチル （ 1ひ， 5ひ: 6ひ） 一 5— （ 1 _ェチルプロポキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプ ト— 3—ェン一 3—カルボキシレートは、 下記式で示される G S 4 104の合成 中間体として有用であり、 G S 4 104はィンフルェンザウィルスの表面に存在 するノィラミニダーゼを阻害してウィルスの増殖を妨げる作用を有する新しいィ ンフルェンザ治療薬および予防薬 （以下、 抗インフルエンザ薬と総称する） とし て開発が進められている化合物である [ジャーナル ·ォブ ·オーガニヅク ·ケミ ストリ一 （J. O r . Che m. ) 、 第 63卷、 4545頁 （ 1 998年） ； ジャーナル ·オフ'、 ·アメリカン ·ケミカル · ソサエティ一 （ J. Am. Chem. S o c. ) 、 第 1 1 9卷、 68 1頁 （ 1 997年） 参照] 。
Figure imgf000003_0001
GS4104
背景技術
7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト _ 3 _ェン— 3—カルボン酸エステル、 例えばェチル （ 1ひ， 5ひ， 6ひ） — 5— ( 1—ェチルプロポキシ） — 7—ァ ザビシクロ [4 · 1. 0] ヘプトー 3—ェン— 3 _カルボキシレートの従来の合 成法としては、 シキミ酸を出発原料とした合成法 [ジャーナル ·ォプ ·オーガ二 ック 'ケミストリ一 （J . O r . Chem. ) 、 第 63卷、 4545頁 （ 1 9 98年） ； 国際公開 WO 9 9/ 1 4 1 85号公報；国際公開 WO 9 8/07 685号公報参照] 、 およびキナ酸を出発原料とした合成法 [ジャーナル -ォ づ、 'アメリカン 'ケミカル · ソサエティ一 （ J . Am. Chem. S o c . ) N 第 1 1 9卷、 6 8 1頁 （ 1 9 9 7年） 参照] などが知られている。
従来のェチル （ 1ひ， 5ひ， 6 α) - 5 - ( 1—ェチルプロポキシ） 一 7— ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプトー 3—ェン— 3—カルボキシレートの合成法 で出発原料として用いられるシキミ酸またはキナ酸は、 生産量が少なく高価であ る。 また、 上記の方法はいずれも多くの反応工程を要する。 周知のとおり、 イン フルェンザはしばしば世界的に大流行するため、 抗インフルエンザ薬には安価で かつ大量に供給可能であることが要求される。 したがって上記の製造方法は、 抗 インフルエンザ薬として開発中の G S 4 1 04の中間体の製造法としては工業的 な観点からは必ずしも有利とは言えず、 安価にかつ大量に製造可能な合成法が求 められている。
発明の開示
しかして、 本発明の目的は、 抗インフルエンザ薬として開発が進められている
G S 4 1 04の合成中間体として有用なェチル （ 1ひ， 5 , 6 a) - 5 -
( 1一ェチルプロポキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェン 一 3—カルボキシレートのような 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3 _ ェン— 3—力ルボン酸エステルを、 安価に、 工業的に有利に、 効率的に大量に供 給しうる製造方法を提供することにある。
本発明によれば、 上記の目的は、
① （A) —般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表す。 ）
で示される 5—ヒドロキシー 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] へブト _2—ェ ン— 3—カルボン酸エステル （以下、 エポキシド （ I ) と略称する） と一般式 ( I I )
R2NH ( I I )
(式中、 R 2は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換 基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基 を表す。 ）
で示されるァミン （以下、 ァミン （ I I ) と略称する） を反応させて一般式 （ I I I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1および R2は前記定義のとおりである。 ）
で示される 3—アミノー 4, 5—ジヒドロキシ一 1—シクロへキセン一 1 _カル ボン酸エステル （以下、 アミノジオール （ I I I ) と略称する） を得、
(B) 得られたアミノジオール （ I I I ) に、 塩基の存在下でスルホ二ル化剤を 作用させて一般式 （ IV)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1および R2は前記定義のとおりであり、 Aは有機スルホ二ル基を表 す。 ）
で示される 5—スルホニルォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプトー 2 —ェン一 3—カルボン酸エステル （以下、 ァザビシクロへプト一 2—ェン （ I V) と略称する） を得、
(C) 得られたァザビシクロへブト一 2—ェン （ I V) と一般式 （V) R3〇H (V)
(式中、 R3は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有して いてもよいァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基を表す。 ） で示されるアルコール （以下、 アルコール （V) と略称する） をルイス酸の存在 下で反応させて一般式 （V I )
Figure imgf000006_0002
(式中、 R R2および R3は前記定義のとおりである。 ）
で示される 5—ォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプトー 3—ェン一 3 一力ルボン酸エステル （以下、 ァザビシクロへブト— 3—ェン （V I) と略称す る） を得、
(D) R2が置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよい シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基または置換基を有していてもよぃァラルキル基である場合、 得られたァザビシクロへブト— 3—ェン （V I) の 7位の置換基 R2を脱離させ ることを特徴とする一般式 （V I I)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1および R3は前記定義のとおりである。 ）
で示される 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプトー 3—ェンー 3—カルボン酸 エステル （以下、 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプトー 3—ェン一 3—カル ボン酸エステル （V I I ) と略称する） の製造方法、
② （A) エポキシド （ I ) とァミン （ I I) を反応させてァミノジオール （ I I I) を得、
(B) 得られたァミノジオール （ I I I ) のアミノ基を保護して一般式 （V I I I)
(環）
Figure imgf000007_0002
(式中、 R 1および R2は前記定義のとおりであり、 R4はァミノ基の保護基を表 す。 ）
で示される 3—ァミノ一 4， 5—ジヒ ドロキシ _ 1ーシクロへキセン一 1—カル ボン酸エステル （以下、 アミノジオール （V I I I ) と略称する） を得、 (C) 得られたアミノジオール （V I I I ) に塩基の存在下でスルホ二ル化剤を 作用させて一般式 （ IX)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1 R2および R4は前記定義のとおりであり、 Aは有機スルホニル基 を表す。 ）
で示される 3—アミノー 4, 5一ジスルホニルォキシー 1—シクロへキセン一 1 —カルボン酸エステル （以下、 ジスルホネート （ I X) と略称する） を得、
(D) 得られたジスルホネート （ I X) のァミノ基の保護基を除去して一般式
(X)
Figure imgf000008_0002
(式中、 R R 2および Aは前記定義のとおりである。 ）
で示される 3—ァミノ一 4, 5一ジスルホニルォキシ一 1—シクロへキセン一 1 —カルボン酸エステル （以下、 ジスルホネート （X) と略称する） を得、
(E) 得られたジスルホネート （X) に塩基を作用させてァザビシクロへブト— 2—ェン （ I V) を得、
(F) 得られたァザビシクロヘプトー 2—ェン （I V) とアルコール （V) をル イス酸の存在下で反応させてァザビシクロへブト— 3—ェン （V I ) を得、
(G) R2が置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよい シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基である場合、 得られたァザビシクロへブト— 3—ェン （V I ) の 7位の置換基 R2を脱離させ ることを特徴とする 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 3—ェン一 3—力 ルボン酸エステル （V I I) の製造方法、
③ R 2が置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有していても よいァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基であるァザビシク 口ヘプトー 3—ェン （V I) の 7位の置換基 R2を脱離させることを特徴とする 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプトー 3—ェンー 3—カルボン酸エステル (V I I) の製造方法、
④ァザビシクロへプト一 2—ェン （ I V) とアルコール （V) をルイス酸の存在 下で反応させることを特徴とするァザビシクロへブト _ 3—ェン （V I ) の製造 方法、
⑤アミノジオール （ I I I) に、 塩基の存在下でスルホ二ル化剤を作用させるこ とを特徴とするァザビシクロヘプトー 2—ェン （ I V) の製造方法、
⑥ジスルホネート （X) に塩基を作用させることを特徴とするァザビシクロヘプ トー 2—ェン （ IV) の製造方法、
⑦ （A) アミノジオール （ I I I ) のアミノ基を保護してアミノジオール （VI I I) を得、
(B) 得られたアミノジオール （V I I I ) に塩基の存在下でスルホ二ル化剤を 作用させてジスルホネート （ I X) を得、
(C) 得られたジスルホネート （ I X) のァミノ基の保護基を除去してジスルホ ネート （X) を得、
(D) 得られたジスルホネート （X) に塩基を作用させることを特徴とするァザ ビシクロへブト— 2—ェン （ I V) の製造方法、 および
⑧エポキシド （ I) とァミン （ I I) を反応させることを特徴とするアミノジォ ール （ I I I) の製造方法を提供することにより達成される。
上記一般式中、 R R2および R3が表すアルキル基としては、 直鎖または分 枝鎖のアルキル基であって、 好ましくは炭素数 1〜 10、 より好ましくは炭素数 1〜6であり、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n— プチル基、 イソプチル基、 t e r t —プチル基、 ペンチル基、 1—ェチルプロピ ル基、 へキシル基などが挙げられる。 これらのアルキル基は置換基を有していて もよく、 かかる置換基としては、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などの好ましくは炭素数 1〜 1 0、 より好ましくは炭素数 1〜 6のァ ルコキシル基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子などのハロゲン原子； シァノ 基；ニト口基などが挙げられる。
R R 2および R 3が表すシクロアルキル基としては、 好ましくは炭素数 3〜 8のシクロアルキル基であり、 例えばシクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シ クロォクチル基などが挙げられる。 R R 2および R 3が表すァリール基として は、 好ましくは炭素数 6〜 1 0のァリール基であり、 例えばフエニル基、 ナフチ ル基などが挙げられる。 R R 2および R 3が表すァラルキル基としては、 アル キル部分として好ましくは炭素数 1〜 6のアルキル基を有し、 ァリール部分とし て前記定義の 1 ~ 3個のァリ一ル基を有するァラルキル基であり、 例えばべンジ ル基、 ジフエニルメチル基、 トリフエニルメチル基、 フエネチル基などが挙げら れる。 これらのシクロアルキル基、 ァリール基およびァラルキル基は置換基を有 していてもよく、 かかる置換基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソブチル基、 t e r t—プチル基などの 好ましくは炭素数 1〜 6のアルキル基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などの好ましくは炭素数 1〜 6のアルコキシル基； フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子などのハロゲン原子； シァノ基；二ト口基などが挙げられる。
R 2および R 3が表すアルケニル基としては、 直鎖または分枝鎖のアルケニル 基であって、 好ましくは炭素数 2〜 1 0、 より好ましくは炭素数 2〜 6であり、 例えばァリル基、 イソプロぺニル基、 2—メチルァリル基などが挙げられる。 こ れらのアルケニル基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例え ばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などの好ましくは炭素数 1〜 6のアルコキシル基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子などのハロゲン原 子； シァノ基；ニト口基などが挙げられる。
R 2としては、 置換基を有していてもよいァラルキル基 （例えば、 ベンジル基、 ジフエニルメチル基） が好ましい。
R 4が表すアミノ基の保護基としては、 アミノ基を保護する目的のために通常 用いられる保護基であれば特に制限はなく、 例えば t e r t —ブトキシカルボ二 ル基、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、 2—ョードエトキシカル ボニル基、 2— トリメチルシリルエトキシカルボニル基、 2—メチルチオェトキ シカルボニル基、 1， 1—ジメチルプロピルォキシカルボニル基、 1—メチルー 1 一フエニルエトキシカルボニル基、 ビニルォキシカルボニル基、 ァリルォキシ カルボニル基、 シンナミルォキシカルボニル基、 1 , 1—ジメチルプロビニルォ キシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基； 9—フルォレニルメ トキシカ ルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボ ニル基、 3 , 5—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 p—ニトロべンジル ォキシカルボニル基、 o —ニト口べンジルォキシカルボニル基などのァラルキル ォキシカルボニル基；ベンジル基、 2 , 4 , 6 —トリメチルベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 3 , 5—ジメ トキシベンジル基、 p—ニトロべンジル基、 o —ニトロべンジル基、 o—クロ口べンジル基、 p—クロ口べンジル基、 0—ブロ モベンジル基、 p—ブロモベンジル基、 2， 4—ジクロロべンジル基、 p—シァ ノベンジル基、 m—クロ口一 p—ァシロキシベンジル基、 9—アントリルメチル 基、 ジフエニルメチル基、 フエニル （o—二トロフエニル） メチル基、 ジ （ 2— ピリジル） メチル基、 （ 4—ピリジル） メチル基、 トリフエニルメチル基などの ァラルキル基； ホルミル基、 ァセチル基、 クロロアセチル基、 ジクロロアセチル 基、 トリクロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基、 o _ニトロフエ二ルァセ チル基、 p—二トロフエニルァセチル基、 o—二トロフエノキシァセチル基、 p —ニトロフエノキシァセチル基、 ァセ 卜ァセチル基、 ピリジルァセチル基などの ァシル基などが挙げられる。
Aが表す有機スルホニル基は、 有機基が結合したスルホニル基であれば特に制 限はなく、 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、 置換基を有してい てもよぃァリールスルホニル基、 置換基を有していてもよいァラルキルスルホ二 ル基などを含む。 アルキルスルホニル基のアルキル部分は、 好ましくは炭素数 1 〜 6のアルキル基である。 ァリ一ルスルホニル基のァリール部分としてはフエ二 ル基が挙げられる。 ァラルキルスルホニル基のァリ一ル部分としてはフヱニル基 が挙げられ、 アルキル部分は、 好ましくは炭素数 1〜6のアルキル基である。 ァ ルキルスルホニル基は、 置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 ァ ルコキシル基 （好ましくは炭素数 1〜 6のアルコキシル基） 、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基などが挙げられる。 ァリ一ルスルホニル基およびァラルキルス ルホニル基は、 芳香族璟上に置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 アルキル基 （好ましくは炭素数 1 ~ 6のアルキル基） 、 アルコキシル基 （好まし くは炭素数 1〜 6のアルコキシル基） 、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基など が挙げられる。 Aが表す有機スルホニル基としては、 例えばメタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基、 トルエンスルホニル基、 p—メ ト キシベンゼンスルホニル基、 2， 4 , 6 _トリメチルベンゼンスルホニル基、 ベ ンジルスルホニル基、 p—メチルベンジルスルホニル基、 トリフルォロメ夕ンス ルホニル基などが挙げられる。
本発明の 7—ァザビシクロ [ 4 . 1 . 0 ] ヘプト— 3—ェン— 3 _カルボン酸 エステル （V I I ) の製造方法は下記のスキームで示され、 ルート （ i ) または ルート （ i i ) の 2つの製造方法があるが、 使用するァミン （ I I ) の種類によ り、 いずれかのルートを適宜選択することができる。
Figure imgf000013_0001
(IV) (VI) (VII)
(式中、 I 1、 R2、 R3、 R4および Aは前記定義のとおりである。 ） 以下、 各工程について説明する。
(a) ：エポキシド （ I ) をァミン （ I I) と反応させてァミノジオール （ I I I ) を得る工程
ァミン （ I I ) としては、 例えばアンモニア、 メチルァミン、 ェチルァミン、 プロピルァミン、 n—プチルァミン、 シクロへキシルァミン、 シクロォクチルァ ミン、 ァリルアミン、 イソプロぺニルァミン、 ァニリン、 4—メチルフエニルァ ミン、 ベンジルァミン、 ベンズヒドリルァミンなどが挙げられる。 これらの中で も、 ベンジルアミン、 ベンズヒドリルアミンが特に好ましい。 ァミン （ I I) の 使用量は、 エポキシド （ I) 1モルに対して通常 1〜 10モル倍の範囲が好まし く、 1〜 1. 5モル倍の範囲が特に好ましい。
反応は、 溶媒の存在下または不存在下に行うことができる。 使用する溶媒とし ては、 反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、 例えばへキサン、 ヘプ夕 ン、 オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレ ンなどの芳香族炭化水素； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサンなどのェ一テルなどが挙げられる。 溶媒を用いる場合、 その使用量に特に制限はないが、 通常エポキシド （ I) に対して 1〜1 0重量倍 の範囲が好ましく、 1〜 3重量倍の範囲がより好ましい。
反応温度は、 20~200°Cが好ましく、 50°C〜80°Cの範囲がより好まし い。 反応時間は、 エポキシド （ I ) 、 ァミン （ I I ) および溶媒の種類や使用量 によって変動しうるが、 通常 1〜48時間の範囲である。
反応は、 例えばエポキシド （ I ) 、 ァミン （ I I) および必要に応じて溶媒を 混合して所定温度とし、 攪拌することで行う。
このようにして得られたァミノジオール （ I I I ) は、 有機化合物の単離 -精 製において通常行われる方法により単離 ·精製することができる。 例えば反応混 合物を濃縮し、 得られた濃縮物を蒸留、 カラムクロマトグラフィーなどにより精 製する。 (b) ：アミノジオール （I I I ) に、 塩基の存在下でスルホ二ル化剤を作用さ せてァザビシクロへプト一 2—ェン （ I V) を得る工程
塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァ ミン、 トリブチルァミン、 トリオクチルァミン、 ピリジン、 コリジン、 ルチジン などの 3級アミン ；水素化ナトリウム、 水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素 化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられ る。 これらの中でも トリエチルァミン、 ピリジン、 ルチジンが好ましい。 塩基の 使用量は、 アミノジオール （ I I I) 1モルに対して 2〜 100モル倍の範囲が 好ましく、 2〜25モル倍の範囲がより好ましい。
スルホニル化剤としては、 例えばメタンスルホニルクロリ ド、 メタンスルホ二 ルフルオリ ド、 エタンスルホニルクロリ ド、 エタンスルホニルプロミ ド、 ベンゼ ンスルホニルクロリ ド、 ベンゼンスルホニルブロミ ド、 ベンゼンスルホニルフル オリ ド、 トルエンスルホニルクロリ ド、 トルエンスルホニルブロミ ド、 トルエン スルホニルフルオリ ド、 p—メ トキシベンゼンスルホニルクロリ ド、 2， 4, 6 一トリメチルベンゼンスルホニルクロリ ド、 ベンジルスルホニルクロリ ド、 p— メチルベンジルスルホニルク口リ ド、 トリフルォロメ夕ンスルホニルクロリ ドな どの有機スルホニルハライ ド ；メタンスルホン酸無水物、 P—トルエンスルホン 酸無水物、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などが 挙げられる。 スルホニル化剤の使用量は、 アミノジオール （ I I I ) 1モルに対 して 2〜 1 0モル倍の範囲が好ましく、 2〜 5モル倍の範囲がより好ましい。 反応は、 溶媒の存在下に行うのが好ましい。 使用する溶媒としては、 反応に悪 影響を及ぼさない限り特に制限はなく、 例えばへキサン、 ヘプタン、 オクタンな どの脂肪族炭化水素；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレンなどの芳香族 炭化水素； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのェ一テル； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。 溶媒の使用量 に特に制限はないが、 通常アミノジオール （ I I I ) に対して 1〜 100重量倍 の範囲が好ましく、 1〜 1 0重量倍の範囲がより好ましい。
反応温度は、 一 2 0〜 1 5 0°Cの範囲が好ましく、 1 0〜8 0°Cの範囲がより 好ましい。 反応時間は、 アミノジオール （ 1 1 1 ) 、 塩基、 スルホニル化剤およ び溶媒の種類や使用量によって変動しうるが、 通常 1〜 48時間の範囲である。 反応は、 例えばアミノジオール （ I I I) および塩基を溶媒に溶解して所定温 度とし、 スルホ二ル化剤を添加して攪拌することで行う。
このようにして得られたァザビシクロへブト— 2—ェン （ I V) は、 有機化合 物の単離 ·精製において通常行われる方法により単離 ·精製することができる。 例えば反応混合物を水にあけ、 n—へキサンなどの脂肪族炭化水素、 トルエンな どの芳香族炭化水素、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、 ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテルなどのエーテルなどで抽出し、 抽出液を濃縮して 得られる濃縮物を蒸留、 カラムクロマトグラフィ一などにより精製する。
(c) ：ァザビシクロへブト一 2—ェン （ I V) とアルコール （V) をルイス酸 の存在下で反応させてァザビシクロへブト— 3—ェン （V I ) を得る工程
アルコール （V) としては、 例えばメタノール、 エタノール、 1—プロパノ一 ル、 1—ォク夕ノール、 ァリルアルコール、 ベンジルアルコールなどの 1級アル コール；イソプロパノール、 2—ブ夕ノール、 3 _ペン夕ノール、 シクロペン夕 ノール、 シクロへキサノールなどの 2級アルコールが挙げられる。 これらの中で も、 アルコール （V) として 3—ペン夕ノールを用いるのが、 G S 4 1 04の合 成中間体であるェチル （ 1ひ， 5 a , 6 a) - 5 - ( 1—ェチルプロボキシ）_ 7—ァザビシクロ [4 · 1. 0] ヘプトー 3—ェン一 3—カルボキシレ一トを 合成する観点から特に好ましい。 アルコール （V) の使用量は、 ァザビシクロへ ブト— 2—ェン （ I V) 1モルに対して 1〜2 00モル倍の範囲が好ましく、 1 0〜 1 00モル倍の範囲がより好ましい。
ルイス酸としては、 例えば三フッ化ホウ素ーェ一テラ一ト、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 ヨウ化亜鉛、 四塩化チタンなどが挙げられる。 ルイス酸の使用量は、 ァザビシクロへブト— 2—ェン （ I V) 1モルに対して 0. 1〜3 0モル倍の範 囲が好ましく、 1〜 10モル倍の範囲がより好ましい。
反応は、 溶媒の存在下または不存在下に行うことができる。 使用する溶媒とし ては、 反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、 例えばへキサン、 ヘプタン、 オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレンな どの芳香族炭化水素 ； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサンなどのエーテル； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 1 , 2—ジクロロェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。 溶 媒を使用する場合、 その使用量に特に制限はないが、 通常ァザビシクロヘプトー 2—ェン （ I V) に対して 1〜 1 00重量倍の範囲が好ましく、 1〜 1 0重量倍 の範囲がより好ましい。
また、 反応を効率よく進行させる観点から、 反応に際して塩基をさらに共存さ せてもよい。 かかる塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ピリジン、 コリジ ン、 ルチジンなどのァミン ；水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどのアルカリ 金属水素化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リウムなどのアル力リ金属炭酸塩などが 挙げられる。 塩基を共存させる場合、 その使用量に特に制限はないが、 ァザビシ クロヘプト— 2—ェン （ I V) に対して 2〜 1 00モル倍の範囲が好ましく、 2 〜25モル倍の範囲がより好ましい。
反応温度は、 0〜 100°Cの範囲が好ましく、 1 0〜80°Cの範囲がより好ま しい。 反応時間は、 ァザビシクロヘプトー 2—ェン （ I V) 、 アルコール （V) 、 ルイス酸および溶媒の種類や使用量によって変動しうるが、 通常 0. 5〜 1 0時 間の範囲である。
反応は、 例えばァザビシクロヘプトー 2—ェン （ I V) 、 アルコール （V) 、 ルイス酸および必要に応じて溶媒を混合し、 所定温度で攪拌することで行う。 反 応に際して塩基をさらに共存させる場合、 塩基は上記の撹拌を開始した後に添加 するのが好ましく、 その場合、 かかる塩基は所定量を一度に添加しても数回に分 けて添加してもよい。
このようにして得られたァザビシクロヘプトー 3—ェン （V I) は、 有機化合 物の単離 ·精製において通常行われる方法により単離 ·精製することができる。 例えば反応混合物を水にあけ、 n—へキサンなどの脂肪族炭化水素、 トルエンな どの芳香族炭化水素、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテルなどのエーテ ルなどで抽出し、 抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、 カラムクロマトグラ フィ一などにより精製する。
なお、 R2が水素原子である場合には、 次に述べる工程 （d) を行うことなく、 この段階で目的とする 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェン一 3— カルボン酸エステル （V I I ) を得ることができる。
(d) ： ァザビシクロヘプトー 2—ェン （V I ) の 7位の置換基 R2を脱離させ て 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプトー 3—ェン一 3—力ルボン酸エステル
(V I I) を得る工程
ァザビシクロヘプトー 3—ェン （V I ) の 7位の置換基 R2の脱離は、 例えば 酸による処理または接触水素添加反応による公知の方法（T . W. Gr e e n,
"P r o t e c t i ve Gr o up s i n O r gan i c S y n t h e s i s , " J o hn -Wi l e y & S o ns, New Yo r k, 1 98 1 : PP 2 18 - 287) を適用することができる。
すなわち、 酸による処理としては、 ァザビシクロヘプトー 3—ェン （VI ) を、 例えば塩化水素または臭化水素をエタノールなどのアルコールに溶解させた溶液 に接触させることにより行うことができる。 また、 接触水素添加反応としては、 ラネ一ニッケル、 パラジウム一炭素などの触媒の存在下、 水素またはギ酸などの 水素源を作用させる方法が挙げられる。
特に 7位の置換基 R2がァラルキル基、 例えばべンジル基、 ジフエニルメチル 基の場合、 パラジウム—炭素を触媒として用い、 ギ酸を水素源として用いて 7位 の置換基を脱離する方法が、 シクロへキセン環の二重結合を還元することなく 7 位の置換基のみを選択的に脱離させることができる観点から特に好ましい。 ここ で用いるパラジウム一炭素は、 一般に水素添加反応用として市販されているもの をそのまま使用することができ、 パラジウムの担持量などに特に制限はない。 パ ラジウム一炭素の使用量は、 その重量として、 ァザビシクロヘプトー 3—ェン (VI) に対して 0. 1〜 10重量倍の範囲が好ましく、 0. 5〜 3重量倍の範 囲がより好ましい。 ギ酸の使用量は、 ァザビシクロヘプトー 3—ェン （VI) に 対して 1〜100モル倍の範囲が好ましく、 1〜10モル倍の範囲がより好まし い。 反応は、 溶媒の存在下に行うのが好ましい。 溶媒としては、 メタノール、 ェ 夕ノールなどのアルコール；へキサン、 ヘプタン、 オクタンなどの脂肪族炭化水 素； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サンなどのエーテル；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレンなどの芳香族 炭化水素； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エタ ンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられ、 へキサン、 ヘプタン、 オクタンな どの脂肪族炭化水素 ； メタノール、 エタノールなどのアルコールがより好ましい c 溶媒の使用量に特に制限はないが、 通常ァザビシクロへブト— 3—ェン （VI) に対して 1〜100重量倍の範囲が好ましく、 1〜10重量倍の範囲がより好ま しい。 反応温度は、 一 50〜 100°Cの範囲が好ましく、 _20〜50°Cの範囲 がより好ましい。
このようにして得られた 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェンー 3—力ルボン酸エステル （VI I) は、 有機化合物の単離 '精製において通常行 われる方法により単離 ·精製することができる。 例えば反応混合物を中和または 濾過した後、 濃縮し、 得られる濃縮物を蒸留、 カラムクロマトグラフィーなどに より精製する。
( e) ：ァミノジオール （ I I I ) のアミノ基を保護してアミノジオール （VI I I ) を得る工程
アミノジオール （I I I) のァミノ基の保護に用いる保護基としては、 ァミノ 基の保護に際して通常用いられる保護基を使用することができる。 これらの保護 基の中でも、 次の工程 （f) でのジスルホネート （IX) を製造する反応条件で 安定であり、 かつ後述する工程 （g) で本保護基を脱離させる際に、 ジスルホネ —ト （X) の他の部位を損なうことなく速やかに除去できるものが特に好ましい このようなアミノ基の保護基としては、 例えば t e r t一ブトキシカルボニル基、 2, 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、 1， 1—ジメチルプロピルォキ シカルボニル基などのアルコキシカルボニル基； p—メ トキシベンジルォキシカ ルポニル基などのァラルキルォキシカルボニル基が挙げられ、 これらの中でも t e r t一ブトキシカルボニル基が特に好ましい。 これらのァミノ基の保護基は公 知の方法 （T. W. Gr e e n, "P r o t e c t i ve Gr o up s i n Or an i c S ynt he s i s , " J o hn— Wi l e y & S o ns , New Yo r k, 1 98 1 , pp 2 18 - 287) によって導入することがで きる。 例えば t e r t—ブトキシカルボニル基の導入は、 アミノジオール （ I I I ) に対してジ t e r t—プチルジカーボネートを 1〜3モル倍、 より好ましく は 1〜 1. 2モル倍用いて行うことができる。
アミノ基を保護する反応は、 溶媒の存在下に行うのが好ましい。 使用できる溶 媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、 例えばジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェ夕ンなどのハロゲン化炭 化水素；へキサン、 ヘプタン、 オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、 トル ェン、 キシレン、 メシチレンなどの芳香族炭化水素 ； ジェチルェ一テル、 ジイソ プロピルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのェ一テル； ァセトニ トリルなどが挙げられる。 溶媒の使用量に特に制限はないが、 通常アミノジォ一 ル （ I I I ) に対して 1〜 100重量倍の範囲が好ましく、 1〜 1 0重量倍の範 囲がより好ましい。
反応温度は、 — 20〜 150°Cの範囲が好ましく、 20〜80°Cの範囲がより 好ましい。
このようにして得られたァミノジオール （V I I I) は、 有機化合物の単離 - 精製において通常行われる方法により単離，精製することができる。 例えば反応 混合物を水にあけ、 n—へキサンなどの脂肪族炭化水素、 トルエンなどの芳香族 炭化水素、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテルなどのエーテルなどで抽 出し、 抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、 カラムクロマトグラフィーなど により精製する。
(f ) ：アミノジオール （V I I I) に塩基の存在下でスルホ二ル化剤を作用さ せてジスルホネート （ I X) を得る工程
スルホニル化剤としては、 上記工程 （b) で述べた化合物を用いることができ る。 スルホニル化剤の使用量は、 アミノジオール （VI I I) 1モルに対して 2 〜 10モル倍の範囲が好ましく、 2〜 5モル倍の範囲がより好ましい。
塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 トリオクチルァミン、 ピリジン、 コリジン、 ルチジンなどの 3級ァミン ；水素化ナトリウム、 水素化力リウムなどのアル力リ金属水素化物； 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。 こ れらの中でも、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ルチジンが好ましい。 塩基の使用 量は、 アミノジオール （V I I I ) 1モルに対して 2~ 1 0モル倍の範囲が好ま しく、 2〜 5モル倍の範囲がより好ましい。
反応は、 溶媒の存在下に行うのが好ましい。 使用する溶媒としては、 反応に関 与しない限り特に制限はなく、 例えばへキサン、 ヘプタン、 オクタンなどの脂肪 族炭化水素；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレンなどの芳香族炭化水素 ； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ンなどのエーテル； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジク ロロェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。 溶媒の使用量に特に制 限はないが、 通常アミノジオール （V I I I) に対して 1 ~ 100重量倍の範囲 が好ましく、 1〜 1 0重量倍の範囲がより好ましい。
反応温度は、 0〜50°Cの範囲が好ましく、 10〜30°Cの範囲がより好まし い。 反応時間は、 アミノジオール （V I I I ) 、 塩基、 スルホニル化剤および溶 媒の種類や使用量によって変動しうるが、 通常 1〜48時間の範囲である。 反応は、 例えばアミノジオール （V I I I ) および塩基を溶媒に溶解して所定 温度とし、 スルホ二ル化剤を添加して攪拌することで行う。
このようにして得られたジスルホネート （ I X) は、 有機化合物の単離，精製 において通常行われる方法により単離 ·精製することができる。 例えば反応混合 物を水にあけ、 n—へキサンなどの脂肪族炭化水素、 トルエンなどの芳香族炭化 水素、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テルなどのェ一テルなどで抽出し、 抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、 カラムクロマトグラフィーなどにより 精製する。
(g) ： ジスルホネート （ I X) のァミノ基の保護基を除去してジスルホネート (X) を得る工程
ジスルホネート （ I X) のァミノ基の保護基の除去は、 公知の方法 （T. W. Gr e en, "P r o t e c t i ve Gr o u s i n O r gan i c Syn t h e s i s , " J o hn— Wi l e y & S o ns, New Y o r k , 1 98 1 , p p 2 1 8— 287 ) によって行うことができる。 例えばァミノ 基の保護基が t e r t—ブトキシカルボニル基の場合、 その除去は、 トリフルォ 口酢酸、 トリメチルプロモシラン、 トリメチルョ一ドシランなどを用い、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素を溶媒としてジスルホネート
( I X) に対して 1〜 100重量倍、 好ましくは 1〜 10重量倍用い、 0〜 50 °C、 好ましくは 10〜30°Cの反応温度で行うことができる。 得られたジスルホ ネート （X) は、 有機化合物の単離 ·精製において通常行われる方法により単離
•精製することができる。 例えば反応混合物を水にあけ、 n—へキサンなどの脂 肪族炭化水素、 トルエンなどの芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテルなどのェ一テルなどで抽出し、 抽出液を濃縮して得られる濃縮物を 蒸留、 カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
(h) ： ジスルホネート （X) に塩基を作用させてァザビシクロへブト— 2—ェ ン （ I V) を得る工程
塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリプロピルアミン、 トリプチルァミン、 トリオクチルァミン、 ピリジン、 コリジン、 ルチジンなどの 3級ァミン ；水素化ナトリウム、 水素化力リウムなどのアル力リ金属水素化物； 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。 中 でもトリェチルァミン、 ピリジン、 ルチジンが好ましい。 塩基の使用量は、 ジス ルホネート （X ) 1モルに対して 2〜 1 0 0モル倍の範囲が好ましく、 2 ~ 2 5 モル倍の範囲がより好ましい。
反応は、 溶媒の存在下に行うのが好ましい。 使用する溶媒としては、 反応に関 与しない限り特に制限はなく、 例えばへキサン、 ヘプタン、 オクタンなどの脂肪 族炭化水素；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレンなどの芳香族炭化水素 ； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ンなどのエーテル； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジク ロロェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。 溶媒の使用量に特に制 限はないが、 通常ジスルホネート （X ) に対して 1〜 1 0 0重量倍の範囲が好ま しく、 1〜 1 0重量倍の範囲がより好ましい。
反応温度は、 0〜 1 5 0 °Cの範囲が好ましく、 2 0〜8 0 °Cの範囲がより好ま しい。 反応時間は、 ジスルホネート （X ) 、 塩基および溶媒の種類や使用量によ つて変動しうるが、 通常 1〜4 8時間の範囲である。
反応は、 ジスルホネート （X ) および塩基を溶媒に溶解し、 所定温度で攪拌す ることで行うのが好ましい。
このようにして得られたァザビシクロヘプトー 2—ェン （ I V) は、 有機化合 物の単離■精製において通常行われる方法により単離 ·精製することができる。 例えば反応混合物を水にあけ、 n—へキサンなどの脂肪族炭化水素、 トルエンな どの芳香族炭化水素、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテルなどのェ一テ ルなどで抽出し、 抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、 カラムクロマトグラ フィ一などにより精製する。
なお、 本発明の出発物質であるエポキシド （ I ) は、 後記参考例 1〜3に示す ように、 フランと一般式 （X I )
つ R1 ( XI ) (式中、 R1は前記定義のとおりである。 ）
で示されるアクリル酸エステルをヨウ化亜鉛、 塩化亜鉛、 四塩化チタンなどのル ィス酸の存在下でディールスアルダー反応を行い、 得られた化合物にリチウムジ イソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジドなどの塩基を作用させて 分子内レトロマイケル反応を行うことにより一般式 （X I I)
(XIり
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1は前記定義のとおりである。 ）
で示されるジエノアルコールを得 [テトラへドロン レ夕一ズ （T e t r ahe d r o n L e t t e r s) 、 第 23卷、 5 2 99頁 （ 1 982年）参照] 、 次 いでこのジエノアルコールにモノ過フ夕ル酸マグネシウム、 過酢酸、 m—クロ口 過安息香酸などの過酸化物を作用させることにより製造することができる [ジャ —ナル ·ォブ · アメリカン 'ケミカル · ソサエティ一 （J . Am. Chem. S o c . ) , 第 1 04卷、 7036頁 （ 1 982年） 参照] 。
本発明の方法により得られる 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェ ン一 3—力ルボン酸エステル （V I I ) 、 例えば、 ェチル （ 1ひ， 5ひ， 6 ひ） 一 5— （ 1—ェチルプロボキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト 一 3 _ェン一 3—カルボキシレ一トカゝら、 ジャーナル ·ォブ ·オーガニック ·ケ ミストリ一 （J. O r . Chem. ) 、 第 63巻、 4545頁 （ 1 998年） に記載の方法に従って、 GS 4 1 04を合成することができる。
実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例に何ら限定されるものではない。
参考例 1 ： 2—エトキシカルボニル— 7—ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプト - 5—ェンの合成 フラン 2. 04ml ( 2 8 mm o 1 ) 、 ァクリル酸ェチル 2. 0 6ml ( 2 0 mmo 1 ) およびヨウ化亜鉛 1. 92 g ( 6 mmo 1 ) を封管中に入れ、 40 °C で 2日間加熱した。 反応液を室温まで冷却して酢酸ェチル 1 00m lで希釈し、 1 0%—チォ硫酸ナトリウム水溶液 2 0mlを加え、 室温で 3 0分攪拌した。 有 機層を分液して飽和食塩水 1 00mlで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒などの低沸点成分を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開液：酢酸ェチル /へキサン = 1/ 1 0 (容量比） ） で精製する ことにより、 2—エトキシカルボニル一 7—ォキサビシクロ [ 2. 2. 1 ] ヘプ ト— 5—ェンを、 ェキソ体：ェンド体 = 7 ： 3の混合物として 1. 7 5 g得た ( 1 0. 4 mmo Is 収率 5 2. 0%) 。
I R (ne a t, cm-リ ： 2 9 8 6， 1 734 1 4 5 0 , 1 3 6 9 , 1 340 , 1 3 1 5 , 1 2 77 , 1 1 9 2 , 1 0 9 5 : 1 047 , 1 024
1 H-NMR ( 2 5 0 MH z, CD C 13、 TMS p p m) δ ：
ェキソ体： 6. 42 - 6. 32 ( 2 H, m) , 5. 1 9 ( 1 Η, s) , 5. 0 8 ( 1 H, d， J = 4. 5 H z ) , 4. 1 9 ( 2 H: q , J = 7. 2 H z ) , 2 45 - 2. 40 ( 1 H, m) ， 2. 2 2 - 2. 1 9 ( 1 H, m) , 1. 6 8 - 1. 48 ( 1 H, m) , 1. 28 ( 3 H， t， J = 7. 2 H z )
エンド体： 6. 4 6 - 6. 43 ( l H, m) ， 6. 2 5 - 6. 2 2 ( 1 H, m) , 5. 1 8 - 5. 1 6 ( 1 H, m) , 5. 03 - 5. 0 1 ( 1 H, m) , 4. 1 0 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 3. 1 8— 3. 0 5 ( l H， m) ， 2. 1 8— 2. 0 2 ( 1 H, m) , 1. 6 8 - 1. 5 2 ( 1 H, m) , 1. 24 ( 3 H: t , J = 7. 2 H z )
E I MS m/z ： 1 3 9 [ (M- C2H5) +] , 1 2 3 [ (M- C2H5 0) +] , 9 9， 6 8 , 5 5， 3 9 , 2 8
HRMS c a l c d f o r C9H 12〇3 (M + ) : 1 6 8. 07 86 ,
F o und m/z = 1 68. 077 1
参考例 2 :ェチル 5—ヒドロキシ— 1 , 3—シクロへキサジェン _ 1—カルボ キシレートの合成
リチウムへキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液 10. 72ml ( 1. 0mo l/l、 10. 72mmo 1) にテトラヒドロフラン 60mlを加 え、 _ 78°Cに冷却した。 この溶液に、 参考例 1で得られた 2—エトキシカルボ ニル一 7—ォキサビシクロ [ 2. 2. 1 ] ヘプトー 5—ェン （ェキソ体：エンド 体 =7 ： 3の混合物） 1. 64 g (9. 75 mm o l) をテトラヒドロフラン 1 2mlに溶解させた溶液を滴下し、 滴下終了後、 0°Cまで昇温して 1. 5時間攪 拌した。 この反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 50mlを加え、 クロ口ホル ム 10 Om 1で抽出した。 有機層を分液して飽和食塩水 2 Om 1で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒などの低沸点成分を留去した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開液：酢酸ェチル /へキサン二 1/5 (容量比） ） で精製することにより、 ェチル 5—ヒドロキシ _ 1 , 3—シクロ へキサジェン一 1—カルボキシレート 1. 52 gを得た （ 9. 06mmo l、 収 率 92. 9%) 。
I R (ne a t, cm-1) : 34 12 , 3045 , 2982 , 2937 , 2 906 , 1 705 , 164 1 , 1 577， 1446 , 1402 , 1 367, 12 55 , 1 203， 1 09 9 , 1059， 102 6
1 H-NMR ( 2 50 MH z, CD C 13、 TMS、 ppm) δ
7. 1 2 - 7. 03 ( l H， m) ， 6. 3 1 - 6. 18 ( 2 H, m) , 4. 45 —4. 32 ( 1 H, m) , 4. 23 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z) , 3. 00— 2. 85 ( l H, m) , 2. 7 1 - 2. 54 ( l H, m) , 1. 58 ( 1 H, s) ， 1. 3 1 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z )
参考例 3 :ェチル （ 1 ?, 5 a, 6 ?) — 5—ヒ ドロキシ一 7 _ォキサビシク 口 [4. 1. 0 ] ヘプト一 2—ェン— 3 _カルボキシレートの合成
参考例 2の方法で得られたェチル 5—ヒ ドロキシー 1 , 3—シクロへキサジ ェン一 1—カルボキシレ一卜 2. 84 g ( 1 6. 88 mm o l) をジクロロメ夕 ン 20 mlに溶解し、 炭酸水素ナトリウム 7. 09 g (84. 4mmo l) を加 えて 0°Cに冷却した。 この溶液に、 8 0 %— m—クロ口過安息香酸 4. 0 0 g ( 1 8. 5 7 mmo 1 ) をジクロロメタン 3 0 m 1に溶解させた溶液を滴下し、 滴下終了後、 室温まで昇温して 1 2時間攪拌した。 反応液中の固体を濾別し、 濾 液を 5 %亜硫酸ナトリウム水溶液 3 0 m lおよび飽和食塩水 2 0 m 1で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒などの低沸点成分を留去した。 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開液：酢酸ェチル /へキサン = 1 /5 (容量比） ） で精製することにより、 ェチル （ 1 ?， 5 a, 6 /3) ー 5— ヒドロキシ一 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプトー 2—ェン一 3—カルボ キシレート 2. 6 1 gを得た （ 1 4. 1 7 mmo 1、 収率 8 3. 9 %) 。
I R (n e a t, cm-リ ： 3 4 3 5 , 2 9 8 4 , 2 9 0 8 , 1 7 1 2 , 1
6 4 5 , 1 3 7 3 , 1 2 5 1 , 1 1 8 8 , 1 0 9 1 , 1 0 5 7
1 H-NMR ( 2 5 0 MH z、 CD C 13、 TM S、 p m) δ ：
7. 0 3 - 7. 0 0 ( 1 H, m) , 4. 2 1 ( 2 H, q， J = 7. 2 H z) , 4. 2 2 - 4. 0 6 ( 1 H, m) , 3. 6 9 - 3. 6 1 ( l H, m) ， 3. 5 6 - 3. 4 5 ( 1 H, m) , 3. 0 1 - 2. 8 3 ( l H, m) ， 2. 0 0 ( 1 H, s ) , 1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z )
E I MS m/z ： 1 6 6 [ (M- 2 H20) +] , 1 5 5 [ (M— C2H5) + ] ， 1 3 8 [ (M- C 2 H5 -H20) +] ， 1 1 0 [ (M_ C 02 C2H5) +] ,
8 2 , 5 3
HRMS ： c a l c d f o r C 9H 1 204 (M + ) 1 84. 0 7 3 5 ,
F o u nd m/z = 1 8 4. 0 7 2 6
実施例 1 ェチル （ 3 ?, 4ひ， 5 a) — 3—ベンズヒ ドリルァミノ一 4 , 5 ージヒ ドロキシ _ 1—シクロへキセン一 1—カルボキシレートの合成
参考例 3で得られたェチル （ 1 ?, 5 ひ， 6 3) — 5—ヒドロキシ一 7—ォ キサビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 2—ェン一 3 _カルボキシレート 2 4 5 m g ( 1. 3 3 mmo 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 0. 5 m lに溶解し、 ベンズヒ ド リルアミン 3 6 5 mg ( 2. O O mmo l ) を加えて、 6 5°Cで 2日間攪拌した t 反応液を室温まで冷却し、 溶媒などの低沸点成分を留去した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開液：酢酸ェチル /へキサン二 1/1 (容量比） ） により精製し、 ェチル （3 ?, 4 a, 5ひ） 一 3—ベンズヒ ドリ ルアミノ一 4， 5—ジヒドロキシ _ 1—シクロへキセン一 1—カルボキシレ一ト 45 7：11 を得た （ 1. 241111110 1、 収率9 3. 5 %) 。
I R (n e a t、 cm-1) ： 3437 , 3 06 1 , 30 2 8， 2 984, 2 906， 1 70 9 , 1 64 9 , 1 45 2 , 1 3 6 7 , 1 2 6 5 , 1 07 6， 1 0 47
1 H-NMR ( 2 50 MH z, CD C 13、 TMS、 p pm) δ
7. 4 6 - 7. 2 2 ( 1 0 H, m) , 6. 9 9 - 6. 9 8 ( 1 H, m) , 5. 1 6 ( 1 H, s) , 4. 2 0 ( 2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 3. 5 3 - 3. 38 ( 2 H, m) , 2. 5 5— 2. 54 ( 2 H， m) ， 1. 2 9 ( 3 H, t， J = 7. 2 H z )
E I MS m/z : 3 6 7 (M + ) , 30 7 [ (M— C2H4〇2) +] , 2 0 0 [ (M- CHPh2) +] , 1 6 7
HRMS ： c a 1 c d f o r C22H25N04 (M + ) 3 6 7. 1 7 84 ,
F o und m/z = 3 67. 1 78 5
実施例 2 :ェチル （ 1ひ， 5 a, 6ひ） 一 7—ジフエニルメチル _ 5—メタン スルホニルォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 2—ェン一 3—力 ルボキシレ一卜の合成
実施例 1で得られたェチル （ 3 ?, 4 a, 5ひ） _ 3—べンズヒドリルアミ ノ一4 , 5—ジヒドロキシ一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシレート 1 1 0 mg ( 0. 2 9 9 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 2 m 1に溶解し、 トリェチル ァミン 1 m 1を加えて室温で 5分攪拌後、 0°Cに冷却した。 この溶液に、 メタン スルホニルクロリ ド 1 0 3mg ( 0. 6 87 mmo 1 ) を滴下し、 滴下終了後、 反応液を 6 5°Cまで昇温して 24時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 濃縮 し、 残渣をジクロロメ夕ン 2 0mlで希釈して飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 2 ◦ mlおよび飽和食塩水 1 0mlで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 などの低沸点成分を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （展開液：酢酸ェチル /へキサン = 1/3 (容量比） ） で精製することに より、 ェチル （ 1ひ， 5 , 6 ) _ 7—ジフエニルメチル一 5—メタンスル ホニルォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 2—ェンー 3—カルボ キシレート 7 1. 3 mgを得た （ 0. 1 6 7 mmo 1、 収率 5 5. 7 %) 。
I R (n e a t, cm-1) : 3 0 2 2 , 1 70 5 , 1 3 5 9 , 1 2 6 7 , 1 2 1 7 , 1 1 72 , 1 0 9 5
1 H-NMR (2 5 0MH z、 CD C 13、 TMS、 p pm) δ ：
7. 2 3 - 7. 1 9 ( 1 1 H, m) , 5. 3 2 - 5. 2 8 ( 1 H, m) , 4. 2 1 ( 2 H, q, J二 7. 2 H z ) , 3. 83 ( 1 H, s) , 3. 0 9 - 2. 98 ( l H， m) , 2. 97 ( 3 H, s) , 2. 6 8 - 2. 5 5 ( 2 H, m) ， 2. 4 1 - 2. 32 ( l H， m) , 1. 3 1 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z )
E I MS m/z ： 3 3 1 [ (M-03S CH3) +] , 1 6 7
HRMS c a 1 c d f o r C23H25N05 S (M + ) : 42 7. 145 4 ,
F ound m/z = 4 2 7. 1 45 2
実施例 3 ェチル （ 1ひ， 5 a, 6 a) — 7—ジフエニルメチル一 5 _ ( 1 - ェチルプロポキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 3—ェン一 3— カルボキシレートの合成
実施例 2の方法で得られたェチル （ 1ひ， 5ひ， 6ひ） 一 7—ジフエニルメ チル一 5—メタンスルホニルォキシ一 7—ァザビシクロ [ 4. 1. 0] ヘプト一 2—ェン一 3—カルボキシレート 2 3 5mg ( 0. 5 5 mmo 1 ) 、 3—ペン夕 ノール 6 m 1およびジクロロメタン 2 m 1を混合して溶解し、 この溶液に、 室温 で三フヅ化ホウ素エーテラ一ト 3 9 0 mg ( 2. 4 5 mmo 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 次に、 この反応液にトリェチルァミン 5 5 6 mg ( 5. 4 9m mo 1) を室温で加え、 室温でさらに 1時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残留物 をジェチルェ一テル 2 0 m lで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 0 m l および飽和食塩水 5 m lで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒などの低 沸点成分を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開液：酢酸ェチル /へキサン = 1/3 (容量比） ) で精製することにより、 ェチル （ 1 ひ， 5 ひ， 6 ) _ 7—ジフエニルメチル _ 5— ( 1 —ェチルプロ ポキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプトー 3—ェン一 3—カルボキシ レート 1 9 7 mgを得た （0. 4 7 mmo 1、 収率 8 5. 6 %) 。
I R (n e a t, cm-1) : 2 9 6 8 , 2 9 3 4 , 2 8 7 6 , 1 7 1 4 , 1 6 6 0 , 1 4 9 3 , 1 3 0 2 , 1 2 4 8 , 1 0 8 0 , 1 0 6 0
^-NMR ( 2 5 0 MH z、 CD C 13、 TMS、 p pm) δ ：
7. 4 1 - 7. 2 1 ( 1 0 H, m) , 6. 8 1 - 6. 7 5 ( l H， m) ， 4. 1 9 ( 2 H， q, J = 7. 2 H z) , 4. 1 0 - 4. 0 1 ( l H， m) , 3. 7 1
( 1 H, s ) , 3. 1 7 - 3. 0 7 ( 1 H, m) , 2. 7 6 - 2. 6 5 ( 1 H, m) , 2. 6 4 - 2. 4 8 ( l H, m) , 2. 1 8 - 2. 0 8 ( 1 H, m) , 2. 0 0 - 1. 9 1 ( 1 H, m) , 1. 4 9 - 1. 3 4 (4 H, m) ， 1. 3 1 ( 3 H, t , J二 7. 2 H z ) , 0. 8 6 - 0. 7 8 ( 6 H, m)
E I MS m/z : 4 1 9 (M + ) , 3 4 6 [ (M— C〇2 C2H5) +] ， 3 0 5， 1 6 7
HRMS ： c a l c d f o r C27H33N03 (M + ) : 4 1 9. 2 4 6 1 ,
F o u nd m/z = 4 1 9. 2 4 6 4
実施例 4 ェチル （ 1 ひ， 5 a, 6 a) - 5 - ( 1 —ェチルプロボキシ） — 7 —ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 3—ェン一 3—カルボキシレートの合成 実施例 3で得られたェチル （ 1 ひ， 5 ひ， 6 a) — 7—ジフエニルメチル一 5 - ( 1—ェチルプロボキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト— 3 _ ェン一 3—カルボキシレ一ト 1 7 mg ( 0. 0 4 0 5 mmo 1 ) および 1 0 %パ ラジウム一炭素 1 7 mgをフラスコに入れて 0°Cに冷却し、 ここに 0°Cに冷却し たギ酸 （4. 4 %メタノール溶液、 1 m l ) を加えて 0°Cで 3時間攪拌した。 反 応液を濾過し、 濾液を濃縮した。 残留物をジクロロメタン 1 Omlで希釈して飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 Omlおよび飽和食塩水 5 mlで洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒などの低沸点成分を留去した。 得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開液：酢酸ェチル /へキサン = 1/4→ 5/1 (容量比） ） で精製することにより、 ェチル （ 1ひ， 5 , 6ひ） - 5 ― ( 1—ェチルプロボキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 3—ェ ン一 3—カルボキシレート 4. 3111 を得 （ 0. 0 1 6 9 mmo 1、 収率 4 1. 7%) 、 原料のェチル （ 1ひ， 5 a , 6ひ） 一 7—ジフエニルメチル一 5— ( 1—ェチルプロポキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェン - 3一カルボキシレート 6. 7 5 mgを回収した （ 0. 0 1 6 1 mmo 1、 回収 率 39. 7 %) 。
I R (n e a t, cm-1) : 2 9 6 2 , 2 9 2 6 , 28 54 , 1 7 1 6 , 1
46 2 , 1 38 1 , 1 2 5 1 , 1 1 3 0， 1 0 84 , 1 0 5 7
1 H-NMR ( 5 00 MH z、 CD C 13、 TMS、 p pm) δ ：
6. 7 9 - 6. 78 ( l H， m) ， 4. 33 - 4. 32 ( l H， m) ， 4. 1 8
( 2 H, q, J = 7. 2 H z) ， 3. 4 1 - 3. 38 ( l H, m) , 2. 84— 2. 8 0 ( 1 H, m) , 2. 64— 2. 6 0 ( l H, m) ， 2. 5 3— 2. 5 1
( l H, m) , 2. 43 - 2. 42 ( l H， m) , 1. 5 8— 1. 5 3 ( 1 H, m) , 1. 27 (3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7.
5 H z ) , 0. 9 1 (3 H, t， J = 7. 5 H z )
E I MS m/ z : 2 5 3 (M + ) , 2 24 [ (M-C2H5) +] , 2 0 8 [ (M—〇C2H5) +] ， 182 [ (M-CsHi +] , 166 [ (M—〇C5 Hu) +] , 1 54 , 1 37 , 1 1 0 , 9 3
HRMS c a l c d f o r C 14H23N03 (M + ) : 2 5 3. 1 6 78 ,
F ound m/z = 2 5 3. 1 6 9 5
実施例 5 ：ェチル （3 /5， 4 a, 5ひ） 一 3—べンジルアミノー 4 , 5—ジヒ ドロキシ一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシレ一トの合成 参考例 3で得られたェチル （ 1 ?, 5 a, 6 ?) _ 5—ヒ ドロキシー 7—ォ キサビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 2—ェン一 3 _カルボキシレート 1. 0 0 g ( 5. 42 mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 1 m 1に溶解し、 ベンジルアミ ン 0. 6 5 2 g ( 5. 9 6mmo 1) を加えて、 5 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反 応液を室温まで冷却し、 溶媒などの低沸点成分を留去した。 得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液：酢酸ェチル /へキサン = 5/1 (容量比） ） により精製し、 ェチル （3 ?, 4ひ， 5ひ） 一 3—ベンジルアミ ノ一4 , 5—ジヒドロキシ _ 1—シクロへキセン一 1一カルボキシレート 1. 4 9 gを得た （ 5. 1 0 mmo 1， 収率 94. 1 %) 。
I R (n e a t、 cm-1) ： 3402 , 2 9 8 2 , 2 9 0 5 , 1 70 9， 1
6 5 1 , 1 454 , 1 3 67 , 1 2 5 5 , 1 0 80
^-NMR (2 5 0MH z、 CD C 13、 TMS、 p pm) δ ：
7. 3 9 - 7. 2 6 ( 5 H, m) , 6. 9 6 ( 1 H, s) , 4. 2 9 - 4. 2 1 ( l H, m) , 4. 2 1 ( 2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 3. 93 ( 2 H, d d:
J = 5 3， 1 3 H z ) , 3. 48 ( 1 H, s) ， 3. 5 2 - 3. 40 ( 1 H, m) , 2. 82 - 2. 4 5 ( 2 H, m) , 1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z)
E I MS m/z : 2 9 1 (M + ) ， 2 5 5 [ (M- 2 H20) +] , 23 1 , 9 1
HRMS c a l c d f o r C 16H2 1N04 (M + ) : 2 9 1. 147 1 ,
F o und m/z = 2 9 1. 1 45 7
実施例 6 ：ェチル （3 ?， 4 a, 5 a) - 3 - {N— ( t e r t—ブトキシカ ルボニル） 一N—ベンジルァミノ } — 4， 5—ジヒ ドロキシ一 1—シクロへキセ ン— 1一カルボキシレ一トの合成
実施例 5で得られたェチル （ 3 ?, 4ひ， 5ひ） 一 3—ベンジルアミノー 45 5—ジヒドロキシ一 1—シクロへキセン一 1一カルボキシレート 1. 48 g ( 5. 07 mmo 1 ) をァセトニトリル 1 0 m 1に溶解し、 ジ t e r t—プチルジカー ボネ一ト 1. 2 2 g ( 5. 5 8mmo 1) を加えて、 室温で 1. 5時間攪拌した ( 反応終了後、 溶媒などの低沸点成分を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開液：酢酸ェチル /へキサン = 1/3 (容量比） ） に より精製し、 ェチル （ 3/5， 4 , 5 ) - 3 - {N— (t e r t—ブトキシ カルボニル） 一N—ベンジルァミノ } —4, 5—ジヒドロキシ一 1—シクロへキ セン一 1 _カルボキシレート 1. 7 5 gを得た （4. 47 mmo 1、 収率 8 8. 2%) 。
I R (n e a t, cm-1) ： 344 1 , 30 1 1 , 2 9 80 , 2 9 34, 1 6 9 3 , 1 454, 14 1 0， 1 3 6 7 , 1 2 5 3 , 1 1 6 5 , 1 084
E I MS m/z ： 3 9 1 (M + ) , 33 5 [ (M- C4H8) +] , 2 9 0
[ (M-C4H9 C02) +] , 2 3 1 , 9 1
HRMS c a l c d f o r C 2 i H 29 N 06 (M + ) : 3 9 1. 1 9 9 5，
F o und m/z = 3 9 1. 1 9 87
実施例 7 ：ェチル （3 ?, 4 a, 5 a) — 3— {N— (t e r t—ブトキシカ ルボニル） 一N—ベンジルァミノ） 一4, 5—ジメタンスルホニルォキシ一 1一 シクロへキセン一 1—カルボキシレー卜の合成
実施例 6で得られたェチル （ 3 ?, 4 a, 5 a) - 3 - {N_ (t e r t - ブトキシカルボニル） _ N—ベンジルァミノ } 一 4 , 5—ジヒドロキシ一 1—シ クロへキセン一 1—カルボキシレート 1. 7 3 g (4. 4 2 mmo 1 ) を塩化メ チレン 20mlに溶解し、 トリェチルァミン 1. 1 2 g ( l l . 0 5 mmo 1 ) を加えて、 室温で 5分間攪拌した。 この反応液を 0°Cに冷却し、 メタンスルホ ニルクロリ ド 1. l l g ( 9. 7 2 mmo 1) を 5分かけて滴下し、 滴下後室温 で 1. 5時間攪拌した後、 溶媒などの低沸点成分を留去した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液：酢酸ェチル /へキサン = 1/5 (容量比） ）により精製し、 ェチル （ 3 ?, 4ひ， 5 ) _ 3— {N— ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 N—ベンジルァミノ } - 4 , 5—ジメタンスルホ ニルォキシ一 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシレート 2. 4 1 gを得た （4. 4 Ommo 1、 収率 9 9. 6 %) 。
I R (n e a t, cm— ： 2 9 80 , 2 93 9 1 7 0 1 , 1 454 , 1 4 1 9 , 1 3 5 9 , 1 246 , 1 1 7 6 , 1 0 9 1 : 1 0 5 7 , 1 00 5
E I MS m/z 4 9 1 [ (M- C4H8) +] , 3 8 1 , 244, 1 5 0, 1 06 , 9 1
HRMS c a 1 c d f o r C19H25NO 10S2 [ (M-C4H8)
+ ] : 49 1. 0 9 20 ,
F o und m/z = 4 9 1. 0 9 0 1
実施例 8 ：ェチル （3 /5， 4 a , 5ひ） 一 3—ベンジルアミノー 4， 5—ジメ タンスルホニルォキシ一 1—シクロへキセン一 1一カルボキシレ一トの合成 実施例 7の方法で得られたェチル （3 ?, 4 a, 5 a) - 3 - {N- ( t e r t—ブトキシカルボニル） _N—ベンジルァミノ } —4 , 5—ジメタンスルホ ニルォキシ一 1—シクロへキセン一 1 _カルボキシレート 2. 1 1 g ( 3. 85 mmo 1 ) を塩化メチレン 6 6mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 4. 4 g ( 38 , 5mmo 1 ) を加えて、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 5 0mlおよび飽和食塩水（ 2 0ml )で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒などの低沸点成分を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開液：酢酸ェチル /へキサン = 1/5 (容量比） ） に より精製し、 ェチル （ 3 /5, 4ひ， 5ひ） 一 3—ベンジルァミノ _ 4， 5—ジ メタンスルホニルォキシ一 1—シクロへキセン一 1—カルボキシレ一ト 1. 6 5 g (3. 6 9 mmo 1, 収率 9 6. 0 %) を得た。
I R (n e a t, cm-1) : 30 2 8 , 2 9 84, 2 9 3 9 , 2 36 1 1 7 1 2 , 1 6 5 3 , 14 54 , 1 35 9 , 1 249 , 1 1 7 6 , 1 0 9 5 : 1 0 45， 1 0 03
1 H-NMR ( 2 5 0MH z、 CD C 13、 TMS、 p pm) δ
7. 3 8— 7. 2 5 ( 5 H, m) , 6. 87 - 6. 7 9 ( l H, m) ， 5. 2 8 — 5. 1 8 ( 1 H, m) , 4. 8 9 - 4. 7 9 ( 1 H, m) , 4. 2 2 ( 2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 3. 9 2 ( 2 H, d d , J = 2 2. 5 1 4. 2 H z) 3. 8 1 - 3. 70 ( l H， m) , 3. 1 2 ( 1 H, s) ， 3 1 9 ( 1 H, s) , 2. 88— 2. 78 ( 2 H, m) , 1. 30 (3 H, t J = 7. 2 H z)
実施例 9 :ェチル （ 1ひ， 5 a , 6ひ） 一 7—ベンジルー 5 メ夕ンスルホニ ルォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 2—ェン一 3—カルボキシ レートの合成
実施例 8で得られたェチル （ 3 ?, 4ひ， 5ひ） _ 3—ベンジルァミノ一 4： 5ージメタンスルホニルォキシ一 1ーシクロへキセン一 1—カルボキシレ一ト 0 278 g ( 0. 6 2 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 1 m 1に溶解し、 トリェチ ルァミン l mlを加えて、 5 0°Cで 2日間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 溶媒などの低沸点成分を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （展開液：酢酸ェチルノへキサン = 1/3 (容量比） ） により精製し、 ェチル （ 1ひ， 5 a, 6ひ） 一 7—ベンジル一 5—メタンスルホニルォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 2—ェン一 3—カルボキシレート 0. 1 24 g ( 0. 35 2 mmo 1, 収率 5 6. 7 %) を得た。
I R (n e a t, cm-1) ： 1 7 07 , 1 35 8 , 1 2 6 5 , 1 2 0 9 1
1 72 , 1 0 9 5
1 H-NMR ( 2 50 MH z CD C 13、 TMS、 p pm) δ
7. 3 9 - 7. 2 0 (6 H, m) , 5. 47— 5. 37 ( l H, m) ， 4. 1 9
(2 H, q, J = 7. 2 H z) , 3. 5 9 ( 2 H, d d, J = 7 5 , 1 4H z) 3. 0 0 ( 1 H, s) ， 3. 0 5 - 2. 8 9 ( l H, m) , 2. 6 5 - 2. 38
( 2 H, m) , 2. 34 - 2. 2 2 ( 1 H, m) , 1. 2 8 ( 3 H, t , J二 7
2 H z )
E I MS m/z : 3 5 1 (M + ) ， 2 5 6 [ (M-03 S CH3) +] 1 6 4, 9 1
HRMS c a 1 c d f o r C 17H2 jNOg S (M + ) : 3 5 1. 1 14 1 ,
F o und m/z = 3 5 1. 1 1 1 0
実施例 1 0 ：ェチル （ 1ひ， 5ひ， 6 ) 一 7—ベンジル一 5— ( 1—ェチル プロポキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 3—ェン一 3—カルボ キシレートの合成
実施例 9で得られたェチル （ 1ひ， 5 a , 6ひ） 一 7—ベンジル一 5—メタ ンスルホニルォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 2—ェン一 3— カルボキシレート 5 Omg ( 0. 142 mmo 1 ) を 3—ペン夕ノール 1 m 1に 溶解し、 室温で三フヅ化ホウ素エーテラート 2 2. 2mg (0. 1 5 6 mmo 1) を加えて、 6 5°Cで 3時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 さらにトリ ェチルァミン 2 1. 6mg ( 0. 2 1 3 mmo 1 ) を加えて室温で 1時間攪拌し た。 反応液を濃縮し、 残留物をジェチルェ一テル 1 0mlで希釈し、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 5mlおよび飽和食塩水 3mlで洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥後、 溶媒などの低沸点成分を留去した。 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開液：酢酸ェチル /へキサン = 1/3 (容量比） ） により精製し、 ェチル （ 1ひ， 5 a, 6 a) — 7 _ベンジル一 5— （ 1—ェチ ルプロボキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェン一 3—カル ボキシレー卜 4 2. 8mg ( 0. 1 2 5 mmo 1, 収率 87. 7 %) を得た。
I R (n e a t, cm-1) ： 2 9 6 8 , 2 9 34, 2 8 7 6， 1 7 1 4 , 1 454 , 1 36 9 , 1 3 02 , 1 24 8 , 1 0 80 , 1 0 5 9
1 H-NMR ( 2 5 0MH z、 CD C 13、 TMS、 p pm) δ ：
7. 3 3 - 7. 28 ( 5 H, m) ， 6. 78 - 6. 77 ( 1 H, m) , 4. 30 一 4. 20 ( 1 H, m) ， 4. 1 6 ( 2 H, q, J二 7. 2 H z ) , 3. 5 8 ( 1 H, s) , 3. 40 - 3. 2 1 ( l H, m) ， 2. 83 - 2. 6 6 ( 1 H, m) , 2. 6 5 - 2. 4 8 ( l H， m) , 2. 1 1 - 2. 00 ( l H, m) ， 2 00 - 1. 88 ( 1 H, m) , 1. 6 8 - 1. 43 ( 4 H, m) , 1. 2 5 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 0. 9 3 ( 3 H， t , J = 7. 4 H z ) , 0. 89 (3 H， t , J = 7. 4 H z )
E I MS m/z : 343 (M + ) , 3 1 4 [ (M- C2H5) +] , 2 7 2 [ (M-CgHn) +] ， 2 5 6 , 2 00 , 9 1
HRMS c a l c d f o r C21H29N03 (M + ) : 343. 2 1 48 ,
F ound m/z = 343. 2 147
実施例 1 1 ：ェチル （ 1ひ， 5 a, 6 a) - 5 - ( 1—ェチルプロボキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェン一 3—カルボキシレートの合 成
実施例 1 0で得られたェチル （ 1ひ， 5ひ， 6ひ） _ 7—べンジル一 5 _
( 1—ェチルプロポキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプトー 3—ェン — 3—カルボキシレート 1 9mg (0. 0 5 5 mm o l) および 1 0%パラジゥ ム一炭素 1 9mgをフラスコに入れ、 室温でギ酸 （4. 4%メタノール溶液、 1 ml) を加えて室温で 1 0分間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮した。 残 留物をジクロロメタン 1 0mlで希釈して飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 0m 1および飽和食塩水 5 mlで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒などの 低沸点成分を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開液：酢酸ェチル /へキサン = 1/4 5 1 (容量比） ） で精製すること により、 ェチル （ 1ひ， 5 , 6 a) - 5 - ( 1—ェチルプロボキシ） 一 7— ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェン _ 3—カルボキシレート 8. 1 m gを得た （ 0. 03 1 9 mm o l、 収率 58. 0%) 。
I R (n e a t, cm-1) : 2 9 6 2 , 2 9 2 6 , 2 8 54 , 1 7 1 6， 1 46 2， 1 38 1 , 1 2 5 1 , 1 1 3 0， 1 0 84 , 1 0 57
1 H-NMR ( 5 00 MH z, CD C 13、 TMS、 p pm) δ
6. 7 9 - 6. 78 ( 1 H, m) , 4. 33— 4. 3 2 ( l H, m) ， 4. 1 8
( 2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 3. 4 1— 3. 3 8 ( l H， m) , 2. 84- 2. 8 0 ( 1 H, m) , 2. 64 - 2. 60 ( l H, m) , 2. 5 3 - 2. 5 1
( 1 H, m) , 2. 43— 2. 42 ( 1 H, m) , 1. 5 8— 1. 5 3 ( 1 H, m) , 1. 27 (3 H， t , J = 7. 2 H z ) , 0. 96 ( 3 H, t , J = 7. 5 H z ) , 0. 9 1 (3 H, t， J = 7. 5 H z)
E I MS m/z : 253 (M + ) , 224 [ (M-C2H5) +] , 208 [ (M- OC2H5) +] , 1 82 [ (M- C5Hn) +] , 1 66 [ (M-〇C5 Hn) +] , 1 54, 137 , 1 10 , 93
HRMS c a l c d f o r C 14H23N03 (M + ) : 253. 1 678 ,
F ound m/z =253. 1 69 5
a、 ?は環上の置換基の相対配置を表す。 以下に実施例化合物の相対配置を示 す。 便宜的にひを紙面に対して上に、 5を紙面に対して下に記載しているが、 こ れらの構造式は絶対配置を示すものではない。 D pmはジフエニルメチル、 B z 1はベンジル、 B o cは t e r t—ブトキシカルボニル、 Msはメタンスルホ二 ル、 E tはェチルを表す。
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
O 実施例 9
Figure imgf000039_0003
産業上の利用可能性
本発明によれば、 抗ィンフルェンザ薬として開発が進められている G S 410 4の合成中間体として有用なェチル （1ひ， 5ひ， 6 α) - 5 - ( 1—ェチル プロポキシ） 一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 3—ェン一 3—カルボ キシレートのような 7—ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプト一 3—ェン一 3 _力 ルボン酸エステルを、 安価に、 工業的に有利に、 効率的に大量に製造することが できる。 本発明の方法における出発物質であるエポキシド （I) は、 安価な原料 から合成することができる。 したがって、 本発明の方法によれば、 高価な原料を 用いることなく、 安価な原料から 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3— ェンー 3—カルボン酸エステルを製造することができる。 本発明の方法は、 7— ァザビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプトー 3—ェン一 3—カルボン酸エステルを工業 的に大量に製造するために適している。
本出願は、 日本で出願された平成 1 1年特許願第 312616号を基礎として おり、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
(A) 一般式 （ I)
Figure imgf000041_0001
(式中、 R 1は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表す。 ）
で示される 5—ヒドロキシ一 7—ォキサビシクロ [ 4. 1. 0] ヘプト一 2—ェ ン一 3—力ルボン酸エステルと一般式 （ I I )
R2NH2 ( I I)
(式中、 R2は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換 基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基 を表す。 ）
で示されるアミンを反応させて一般式 （ I I I )
Figure imgf000041_0002
(式中、 R1および R2は前記定義のとおりである。 ）
で示される 3—ァミノ一 4, 5—ジヒ ドロキシ一 1—シクロへキセン一 1—カル ボン酸エステルを得、 (B) 得られた 3—ァミノ一 4, 5—ジヒドロキシ一 1—シクロへキセン一 1 カルボン酸エステルに、 塩基の存在下でスルホ二ル化剤を作用させて一般式 （ V)
Figure imgf000042_0001
(式中、 R1および R2は前記定義のとおりであり、 Aは有機スルホ二ル基を表 す。 ）
で示される 5—スルホニルォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 2 —ェン一 3—カルボン酸エステルを得、
(C) 得られた 5—スルホニルォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト — 2—ェン— 3—力ルボン酸エステルと一般式 （V)
R30H (V)
(式中、 R3は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有して いてもよいァリ一ル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を表す。 ） で示されるアルコールをルイス酸の存在下で反応させて一般式 （V I )
Figure imgf000042_0002
(式中、 R R2および R3は前記定義のとおりである。 ）
で示される 5—ォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェン一 3 —カルボン酸エステルを得、 (D) R2が置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよい シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基である場合、 得られた 5—ォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3 _ェンー 3— カルボン酸エステルの 7位の置換基 R 2を脱離させることを特徴とする一般式
(V I I)
(VII)
Figure imgf000043_0001
(式中、 R 1および R3は前記定義のとおりである。 ）
で示される 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプトー 3—ェン一 3—カルボン酸 エステルの製造方法。
2. (A) 一般式 （ I )
Figure imgf000043_0002
(式中、 R 1は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表す。 ）
で示される 5—ヒドロキシーアーォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 2—ェ ン— 3—カルボン酸エステルと一般式 （I I )
R2NH2 ( I I)
(式中、 R 2は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換 基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基 を表す。 ）
で示されるアミンを反応させて一般式 （ I I I )
Figure imgf000044_0001
(式中、 R 1および R 2は前記定義のとおりである。 ）
で示される 3 _アミノー 4， 5—ジヒ ドロキシ _ 1—シクロへキセン一 1—カル ボン酸エステルを得、
(B) 得られた 3—ァミノ一 4, 5—ジヒドロキシ一 1ーシクロへキセン一 1— カルボン酸エステルのアミノ基を保護して一般式 （V I I I)
Figure imgf000044_0002
(式中、 R1および R2は前記定義のとおりであり、 R4はァミノ基の保護基を表 す。 ）
で示される 3—アミノー 4, 5—ジヒ ドロキシ一 1—シクロへキセン一 1一カル ボン酸エステルを得、
(C) 得られた 3—ァミノ一 4， 5—ジヒドロキシ一 1—シクロへキセン一 1— カルボン酸エステルに塩基の存在下でスルホ二ル化剤を作用させて一般式 （ I X)
Figure imgf000045_0001
(式中、 I 1、 R2および R4は前記定義のとおりであり、 Aは有機スルホニル基 を表す。 ）
で示される 3—アミノー 4, 5—ジスルホニルォキシー 1—シクロへキセン一 1 —カルボン酸エステルを得、
(D) 得られた 3—ァミノ一 4, 5—ジスルホニルォキシ一 1—シクロへキセン - 1—カルボン酸エステルのアミノ基の保護基を除去して一般式 （X)
Figure imgf000045_0002
(式中、 R1-、 R2および Aは前記定義のとおりである。 ）
で示される 3—アミノー 4, 5—ジスルホニルォキシー 1—シクロへキセン一 1 一力ルボン酸エステルを得、
(E) 得られた 3—ァミノ一 4, 5—ジスルホニルォキシー 1ーシクロへキセン
- 1—カルボン酸エステルに塩基を作用させて一般式 （ I V)
Figure imgf000045_0003
(式中、 R1 R2および Aは前記定義のとおりである。 ）
で示される 5—スルホニルォキシ— 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト— 2 —ェン一 3—力ルボン酸エステルを得、
(F) 得られた 5—スルホニルォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト _ 2—ェン一 3—カルボン酸エステルと一般式 （V) 30H (V)
(式中、 R3は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有して いてもよいァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基を表す。 ） で示されるアルコールをルイス酸の存在下で反応させて一般式 （V I )
Figure imgf000046_0001
(式中、 R R2および R3は前記定義のとおりである。 ）
で示される 5—ォキシ _ 7—ァザビシクロ [ 4. 1. 0] ヘプ卜一 3—ェン一 3 一力ルボン酸エステルを得、
(G) R2が置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよい シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基である場合、 得られた 5—ォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェン一 3— カルボン酸エステルの 7位の置換基 R 2を脱離させることを特徴とする一般式
(VI I)
Figure imgf000046_0002
(式中、 R1および R3は前記定義のとおりである。 ）
で示される 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプトー 3—ェン一 3 カルボン酸 エステルの製造方法。
3. 一般式 （V I )
Figure imgf000047_0001
(式中、 R 1は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表し、 R 2は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケ ニル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよい ァラルキル基を表し、 R3は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有 していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置 換基を有していてもよいァリ一ル基または置換基を有していてもよぃァラルキル 基を表す。 ）
で示される 5—ォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェン _ 3 一力ルボン酸エステルの 7位の置換基 R 2を脱離させることを特徴とする一般式 (V I I)
Figure imgf000047_0002
(式中、 R1および R3は前記定義のとおりである。 ）
で示される 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3 ェンー 3—カルボン酸 エステルの製造方法。
4 -般式 （ IV)
Figure imgf000048_0001
(式中、 R 1は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表し、 R2は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していて もよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表し、 Aは有機スルホ二ル基を表す。 ）
で示される 5—スルホニルォキシ _ 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプトー 2 —ェン一 3—カルボン酸エステルと一般式 （V)
R3OH (V)
(式中、 R3は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有して いてもよいァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基を表す。 ） で示されるアルコールをルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする一般式
(VI )
Figure imgf000048_0002
(式中、 R R2および R3は前記定義のとおりである。 ）
で示される 5—ォキシ一 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 3—ェン一 3 一力ルボン酸エステルの製造方法。
5. 一般式 （I I I)
Figure imgf000049_0001
(式中、 R 1は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表し、 R2は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していて もよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表す。 ）
で示される 3—ァミノ一 4， 5—ジヒ ドロキシ一 1—シクロへキセン一 1 _カル ボン酸エステルに、 塩基の存在下でスルホ二ル化剤を作用させることを特徴とす る一般式 （IV)
Figure imgf000049_0002
(式中、 R1および R2は前記定義のとおりであり、 Aは有機スルホ二ル基を表 す。 ）
で示される 5—スルホニルォキシ一 7—ァザビシクロ [4 · 1. 0] ヘプト一 2 —ェン _ 3—力ルボン酸エステルの製造方法。
6. 一般式 （X)
Figure imgf000050_0001
(式中、 R 1は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表し、 ： R2は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していて もよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表し、 Aは有機スルホ二ル基を表す。 ）
で示される 3—ァミノ一 4， 5—ジスルホニルォキシー 1—シクロへキセン一 1
—カルボン酸エステルに塩基を作用させることを特徴とする一般式 （ I V)
Figure imgf000050_0002
(式中、 R R 2および Aは前記定義のとおりである。 ）
で示される 5—スルホニルォキシ一 Ίーァザビシクロ [4 1. 0] ヘプトー 2 —ェン— 3—カルボン酸エステルの製造方法。
7. (A) 一般式 （ I I I )
Figure imgf000050_0003
(式中、 R 1は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表し、 R2は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していて もよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表す。 ）
で示される 3—アミノー 4, 5—ジヒ ドロキシー 1—シクロへキセン一 1—カル ボン酸エステルのアミノ基を保護して一般式 （V I I I)
Figure imgf000051_0001
(式中、 R1および R2は前記定義のとおりであり、 R4はァミノ基の保護基を表 す。 ）
で示される 3—アミノー 4, 5—ジヒドロキシ一 1—シクロへキセン一 1—カル ボン酸エステルを得、
(Β) 得られた 3—ァミノ一 4 , 5—ジヒドロキシ一 1—シク口へキセン一 1— カルボン酸エステルに塩基の存在下でスルホ二ル化剤を作用させて一般式 （ I X)
Figure imgf000051_0002
(式中、 R1 R2および R4は前記定義のとおりであり、 Aは有機スルホニル基 を表す。 ）
で示される 3—ァミノ一 4， 5—ジスルホニルォキシ一 1—シクロへキセン一 1 —カルボン酸エステルを得、
( C) 得られた 3—ァミノ一 4, 5—ジスルホニルォキシ一 1ーシクロへキセン - 1—カルボン酸エステルのァミノ基の保護基を除去して一般式 （X)
Figure imgf000052_0001
(式中、 R R2および Aは前記定義のとおりである。 ）
で示される 3—アミノー 4, 5—ジスルホニルォキシ一 1ーシクロへキセン一 1 一力ルボン酸エステルを得、
(D) 得られた 3—ァミノ一 4， 5—ジスルホニルォキシ一 1ーシクロへキセン
― 1—カルボン酸エステルに塩基を作用させることを特徴とする一般式 （ I V)
Figure imgf000052_0002
(式中、 I 1、 R2および Aは前記定義のとおりである。 ）
で示される 5—スルホニルォキシ— 7—ァザビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 2 ーェン _ 3—カルボン酸エステルの製造方法。
8. 一般式 （ I )
Figure imgf000052_0003
(式中、 R 1は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有し ていてもよいァラルキル基を表す。 ）
で示される 5—ヒドロキシ一 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプト一 2—ェ ン— 3—力ルボン酸エステルと一般式 （I I)
R2NH2 (I I)
(式中、 R2は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換 基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基 を表す。 ）
で示されるアミンを反応させることを特徴とする一般式 （I I I)
Figure imgf000053_0001
(式中、 R1および R2は前記定義のとおりである。 ）
で示される 3—ァミノ一4, 5—ジヒ ドロキシ一 1—シクロへキセン一 1一カル ボン酸エステルの製造方法。
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