CN1173933C - 一种从l型取代苯丝氨酸酯制备d－（－）－苏式1－r－取代苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟－1－丙醇的方法 - Google Patents
一种从l型取代苯丝氨酸酯制备d－（－）－苏式1－r－取代苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟－1－丙醇的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的方法是从工业生产中的拆分废液中提取和纯化的L型取代苯丝氨酸酯为原料经分步反应得到D-(-)-苏式-1-取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇。 该方法不仅方法简便，产率高，成本低，而且构型转化完全，是一种从L型取代苯丝氨酸酯向D型的氟甲砜霉素转化的有效简易方法，从而解决了利用拆分法制造氟尼康的无效对映体的废弃问题，减少环境污染，具有实用的经济价值。
Description
本发明涉及一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R-取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的方法。进一步说是一种从取代的苯丝氨酸酯的拆分废液经纯化得到纯的L型异构体，经D型反转和氟代制备D-(-)-苏式-1-R-取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的简便方法。
氯霉素、甲砜霉素及氟康尼等药物是一类广谱抗菌素，特别是对革兰氏阴性菌抑制效果好。合成这一大类药物通常涉及D，L-型-1-R-取代苯基-2-氨基丙二醇或D，L型取代苯丝氨酸酯的拆分，其中只有D-型异构体是合成上述药物的前体，L-型异构体被废弃(Cutler，R.A.，et al，J.Am.Chem.Soc.，
74，5475，1952；Tetra.Letts.，5561，1988)，至今没有发现有效利用L型异构体的方法。在世界范围内，这类抗生素及其中间体的用量在万吨以上，每年数以万吨的L-异构体被废弃，不能得到合理利用，造成极大的浪费。所以，人们一直在寻找。充分合理地利用L-型取代苯丝氨酸酯的方法，从而降低药品成本，造福于人类。
本发明的目的是提供一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R-取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的方法。系从工业生产中的拆分废液中提取和纯化的L型取代苯丝氨酸酯为原料，并将L-型异构体转化为噁唑啉环化物；进而转化为高附加值的D-(-)-苏式-1-R-取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇。
本发明的方法是从工业生产中的拆分废液中提取和纯化L型取代苯丝氨酸酯1，并以1为原料经酰化环合和异构化反应生成D-(-)-苏式-(4S，5R)-2-R取代苯基-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2b，2b经还原可获得D-(-)-苏-(4S，5R)-2-R2-4-羟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2c，2c经氟化反应得D-(-)-苏-(4S，5R)-2-R2-4-氟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2d，上述2c化合物的羟基还可方便地转化为其他卤素、醚、酯等基团，将2d化合物水解开环即能生成D型-1-R取代苯基-2-氨基-3-氟-1-丙醇3。最后经过酰化反应，合成得到D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇4a。
本发明的方法还可用下述反应式表示：
其中，R在整个多步反应中是不变的，R＝NO2，CN，R4SO2，R4SO，CF3，R1是C1-8的烷基，R2是芳基或R1，R3是COOR1或CH2Y，Y是羟基或卤素，所述芳基是苯基，卤代苯基，C1-8的烷基取代苯基，所述R4是C1-8的烷基。
用本发明的方法从拆分废液中提取和纯化化合物1，并由化合物1合成D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇，可以分别通过下述步骤实现。
在极性溶剂中，化合物1与分子式为R2COX的酰卤在-20℃至10℃反应0.2～10小时，推荐反应时间为1～5小时，反应中若加入氮原子上含有孤对电子的化合物将有利于反应的进行。反应毕，抽干溶剂后再加入极性溶剂，或经减压除去过量酰卤或不经任何处理，加入二氯亚砜在室温至80℃下继续反应0.2-10小时，获得化合物2a。所述的L型取代苯丝氨酸酯1、酰卤、氮原子上含有孤对电子的化合物和二氯亚砜的摩尔比为1∶0.8～1.5∶0～5∶0.5～3，推荐摩尔比依次为1∶0.8～1.2∶0.04～4∶0.5～2。
D-(-)-苏-(4R，5R)-2-R2-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2a与碱性物质反应0.5～5小时，可获得化合物D-(-)-苏式-(4S，5R)-2-R2-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2b。2a与碱性物质摩尔比是1∶0.1～10，推荐摩尔比依次为1∶1～3。所述的酰卤中R2是前述的R2，X是卤素。所述的碱性物质可以是碳酸钠或钾、碳酸氢钠或钾、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、甲醇钠或钾、乙醇钠或钾等。
化合物2b在极性溶剂中用硼氢化钾或硼氢化钠将其还原成D-(-)-苏式-(4S，5R)-2-R2-4-羟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2c，反应温度为-10℃至50℃，反应时间1～12小时，反应中化合物2b与硼氢化钾或钠的摩尔比依次为1∶1～10，推荐摩尔比为1∶1～3，硼氢化钾或钠可以固体颗粒状态直接加入反应体系中，也可配成溶液加入反应体系，推荐溶剂为水。
化合物2c还可以与氟化试剂反应制备D-(-)-苏式(4S，5R)-2-R2-4-氟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2d，2d经在酸性条件下水解开环，得D型-1-R取代苯基-2-氨基-3-氟-1-丙醇3a，最后经过二氯乙酰化，获得D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇4a。
在极性溶剂中，化合物2c与氟化剂反应得化合物2d。反应可以在常压下进行，也可以在密闭的加压下进行。该反应在惰性气氛中为好。当在常压下进行反应时，推荐溶剂是乙腈，当在密闭耐压容器中进行时，推荐溶剂为二氯甲烷。反应温度为0～120℃，推荐温度为100～120℃，反应时间为0.5～10小时，推荐时间为1～3小时；化合物2c与氟化试剂摩尔比为1∶0.5～3，推荐摩尔比是1∶1～3。所述的氟化试剂可以是公开和已知的、分子式为Et2NSF的DAST试剂(Nagabhushan，T.L.US.4235892，1980)、Yarovenko试剂(Shart，C.M.；Sheppard，W.H.Org.Reactions，1974，21，158-171)、Ishikawa试剂(Takaoka，A.；Iwagiri，H.；Ishikawa，N.Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，52，3377-3380)。推荐试剂使用Ishikawa试剂，即R2 5NCF2CFH(CF2)nF，或RfCF＝CF2和R2 5NH的混合物。其中R5＝C1-8的烷基，n＝1～7，Rf＝F或C1-6的全氟烷基。
化合物2d还可以与无机酸或有机酸发生水解开环反应，得到3a。所用溶剂可以是水、甲醇、乙醇、异丙醇、冰乙酸等，推荐溶剂为水。化合物2d与无机酸或有机酸的摩尔比是1∶1～100。所用酸可以是盐酸、硫酸、磷酸等无机酸，也可以是甲酸、冰乙酸、对-甲苯磺酸和甲磺酸等有机酸。推荐用盐酸。反应温度可以是室温至120℃，推荐温度为80～120℃，反应时间为4小时至18小时，推荐反应时间为10～18小时。2d水解成3a的反应液需用碱中和后用有机溶剂提取，提取方法可用分液萃取法或液-液连续萃取器提取3a，推荐用液-液连续萃取器萃取，所用萃取溶液可以是乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等，推荐溶剂用二氯甲烷。
化合物3a经过酰化反应得到目的物4a，即在极性溶剂中3a可与酰化剂进行酰化反应，反应中若加入碱性物质，如：氮原子上含有孤对电子的化合物，及一价或二价金属的无机碱或低碳醇钠，将有利于反应的进行。反应温度可以是0～100℃，推荐温度是室温，反应时间为5～36小时，推荐反应时间为10～18小时。3a、酰化剂、碱性物质的摩尔比为1∶1～10∶1～100，推荐摩尔比为1∶1.5～3∶3～6。所用的酰化剂为二氯乙酰氯、二氯乙酰溴、二氯乙酸甲酯或二氯乙酸乙酯，推荐酰化剂为二氯乙酸甲酯。
本发明中所述的氮原子上含有孤对电子的化合物是具有C1-24烃基的叔胺、仲胺、伯胺、吡啶、联二吡啶、二乙胺类化合物和NH3。
本发明中所述的极性溶剂可以是一种或一种以上的乙醚，四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、甲醇、乙醇、吡啶、三乙胺、甲苯、乙腈和水等。
采用本发明的方法可以分步从化合物1合成化合物2，也可以采用连续的一锅法直接合成化合物2，由化合物2再经分步法合成化合物4a，不仅方法简便，产率高，成本低，而且构型转化完全，是一种从L型取代苯丝氨酸酯向D型的氟甲砜霉素转化的有效简易方法，从而解决了利用拆分法制造氟尼康的无效对映体的废弃问题，减少环境污染，具有实用的经济价值。
通过下述实施实例将有助于理解本发明，但并不限制本发明内容。
实施例1 提取和纯化L-(-)-苏式-3-(4-甲砜基)苯丝氨酸乙酯
取500ml的工业生产中的拆分废液(L型异构体：e.e.＞80％)，减压浓缩，得粘稠液体，用400ml水溶解，加入活性炭10g，室温搅拌0.5小时，过滤，滤液用浓氨水调pH＝8～9，析出固体，静置，过滤，滤饼用100ml冰冷的水轻洗，抽干后，固体与200ml乙酸乙酯混合搅拌1小时，过滤，干燥后，得32g类白色固体，在320ml无水乙醇中重结晶，趁热过滤，冷却静置，过滤，得白色晶体21g。[α]＝-13.4°～-13.6°(c＝1，DMF)
实施例2 D-(-)-苏式-(4S，5R)-2-苯基-4-羟甲基-5-(4-甲砜基)苯基-2-噁唑啉的制备
取L-型异构体50g，放入反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷300ml，无水乙醇100ml，三乙胺37ml，冰盐浴，控制混合物温度在5℃以下，在搅拌下滴加苯甲酰氯的1，2-二氯乙烷溶液(苯甲酰氯22ml，1，2-二氯乙烷22ml)，约1.5小时滴完。加毕，室温搅拌2小时，减压蒸干溶剂，加入1，2-二氯乙烷300ml，室温下滴加二氯亚砜27ml，约1.5小时滴完，加热至45℃，搅拌2小时。将反应液小心倒入300ml碎冰中，搅拌至碎冰熔化，分出有机相，水洗有机相(300ml)，饱和碳酸钠溶液洗(300ml)，水洗(300ml×3)，无水硫酸钠干燥(5g)。过滤，减压蒸干溶剂，得粘稠液体，加入500ml无水甲醇，搅拌均匀，在室温下滴加甲醇钠溶液(2g钠，100ml无水甲醇)，约0.5小时滴完，再继续室温搅拌2小时，加入冰醋酸5ml中和反应液。取25g硼氢化钾溶于100ml水，将此溶液滴加到反应液中，控制反应温度低于50℃，加毕，室温搅拌12小时，过滤，得白色固体：32g，收率55.6％。mp：206～209℃，[α]D 24＝116.0°(c＝2.5，DMF)，MS(CI，NH3)：m/z＝332(M++1).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：6＝3.16(s，3H，CCH3)，3.62(m，1H，CHAHB)，3.79(m，1H，CHAHB)，4.13(m，1H，NCH)，5.12(t，1H，J＝5.7Hz，OH)，5.69(d，1H，J＝6.4，OCH)，7.56(m，5Harom)，7.98(m，4Harom)
元素分析：C17H17NO4S
C 61.29(61.61)，H 5.08(5.17)，N 4.16(4.23)，S 9.83(9.68)
实例3 D-(-)-苏式-2-苯基-4-氟甲基-5-(4-甲砜基)苯基-2-噁唑啉的制备
取实例2所得产品30g(在异丙醇中重结晶，并在P2O5中干燥过夜)，放入耐压封口瓶中，封口瓶抽真空，置换成氮气，加入300ml干燥的二氯甲烷，最后加入新蒸的Ishikawa试剂21.4ml[A.Takaoka，H.Iwakiri，N.Ishikawa，Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，
52(11)，3377-3380]。旋紧瓶盖，放入预先加热至100-120℃的油浴中，反应2小时。冷却至室温，打开瓶盖，取出反应液，用少量二氯甲烷和水轻洗反应瓶，洗液与反应液合并，水洗有机相，用0.5N氢氧化钠溶液洗，最后用水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压蒸干溶剂。在异丙醇中重结晶，得浅黄色或类白色固体：24.5g，收率：82％。为进一步纯化，产品还可再一次重结晶，可以得到白色晶体。Mp：117-119℃.MS：m/z 334(M+1)+.
1H NMR(300MHZ，DMSO-d6)：δ3.23(s，3H)，4.3-4.5(m，1H)，4.6-4.9(m，1H)，5.8(d，1H，J＝6Hz)，7.5-7.7(m，5H)，7.99(d，4H，J＝9Hz).
元素分析：C17H16NO3SF
C 61.42(61.24)，H 4.83(4.84)，N 4.15(4.20)，F 5.34(5.67)，S 9.68(9.62)
实例4 D-(-)-苏式-1-(4-甲砜基)苯基-2-氨基-3-氟-1-丙醇的制备
取实例3中所得产品9.07g悬浮于6N盐酸150ml中，加热回流，反应12小时，悬浮液用2N的NaOH溶液调pH＝11～12，将混合物转移至液-液连续萃取器中，用400ml二氯甲烷提取产品，加热回流10小时，分出有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体，6.27g，收率93％。
Mp：111～113℃，[α]24＝-36.5°(c＝1，MeOH).
MS：m/z 248(M+1)+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.54(br，s，2H)，2.9-3.1(m，1H)，3.2(s，3H)，4.05-4.5(m，2H)，4.69(d，1H，J＝6Hz)，5.69(br，s，1H)，7.61(d，2H，J＝9Hz)，7.88(d，2H，J＝9Hz).
元素分析C10H14NO3SF
C 48.22(48.56)，H 5.48(5.71)，N 5.58(5.67)，F 7.93(7.68)，S 13.08(12.97)
实例5 D-(-)-苏式-1-(4-甲砜基)苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的制备
取实例4所得产品5.55g溶于55ml干燥的甲醇中，加入三乙胺3.06ml和二氯乙酸甲酯11.4ml，室温搅拌18小时，蒸干溶剂，加入甲苯和水混合溶剂，静置，过滤，得粗品，在异丙醇-水中重结晶，得白色固体，6.7g，收率84％。
mp：152-154℃.[α]24＝17.9°(c＝1，DMF)，MS：m/z 360(M+1)+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ3.17(s，3H)，4.2-4.5(m，2H)，4.55-4.75(m，1H)，5.00(m，1H)，6.17(d，1H，J＝9Hz)，6.46(s，1H)，7.62(d，2H，J＝9Hz)，7.87(d，2H，J＝9Hz)，8.62(d，1H，J＝9Hz)
元素分析：C12H14NO4Cl2SF
C：40.48(40.23)，H 3.93(3.94)，N 3.86(3.91)，Cl 19.76(19.80)，F 5.39(5.30)，S 8.95(8.95)
实例6
按实例1至实例4方法可以制备化合物，产物分析结果如下：
D-苏式-(1R，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-3-氟-1-丙醇
1H NMR：1.50(2H，brs)，2.95-3.1(m，1H)，4.05-4.4(m，2H)，4.60(d，J＝6Hz，1H)，5.70(brs，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，8.10(d，J＝9Hz，2H).
元素分析：理论值：C(50.47)，H(5.14)，N(13.08)，S(14.95)
分析值：C(50.46)，H(5.18)，N(13.00)，S(14.94)
D-苏式-(1R，2S)-1-(4-甲硫基苯基)-2-氨基-3-氟-1-丙酸：
1H NMR：1.45(2H，brs)，2.48(s，3H)，2.95-3.15(m，1H)，4.05-4.5(m，2H)，4.60(d，J＝6Hz，1H)，5.69(brs，1H)，7.60(d，J＝8-9Hz，2H)，7.94(d，J＝8.9Hz，2H).
元素分析：理论值：C(55.81)，H(6.51)，N(6.51)，S(14.8)
分析值：C(55.85)，H(6.49)，N(6.46)，S(14.6)
实例7
按实例5的方法制备D-(-)-苏式-1-(4-甲硫基)苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇，产物分析结果如下：
1H NMR：2.48(s，3H)，4.2-4.5(m，2H)，4.55-4.75(m，1H)，5.00(m，1H)，6.17(d，1H，J＝9Hz)，6.46(s，1H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)，8.62(d，2H，J＝9Hz).
元素分析：理论值：C(44.18)，H(4.33)，N(4.29)，Cl(21.73)，F(5.82)，S(9.83)
分析值：C(44.12)，H(4.30)，N(4.23)，Cl(21.77)，F(5.79)，S(9.79)
Claims (7)
1.一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R取代苯基2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的方法，所述的L型取代苯丝氨酸酯具有
分子式，
D-(-)-苏式-1-R取代苯基2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇具有
分子式，其中R＝NO2，CN，R4SO2，R4SO，CF3，所述R4是C1-8的烷基，其特征是分别通过下述反应制得：
(1).所述的L型取代苯丝氨酸酯与氮原子上含有孤对电子的氮化合物、和分子式为R2COX的酰卤在极性溶剂存在下，-20℃～50℃反应1小时至10小时，加入二氯亚砜在1～80℃反应0.2～10小时，制得D-(-)-苏式-(4R，5R)-2-R2-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2a，R1是C1-8的烷基，R2是芳基，所述芳基是苯基，卤代苯基，C1-4的烷基取代苯基，所述的L型取代苯丝氨酸酯，氮化物、酰卤和二氯亚砜的摩尔比为1∶0.8～1.5∶0～5∶0.5～3，其中R2是芳基，X是卤素；
(2).D-(-)-苏式-(4R，5R)-2-R2-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2a与碱性物质反应0.5～5小时，生成D-(-)苏式-(4S，5R)-2-R2-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2b，摩尔比依次为1∶0.1～10，所述的碱性物质是碳酸钾或钠、碳酸氢钾或钠、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠；
(3).D-(-)-苏式(4S，5R)-2-R2-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2b，在极性溶剂与硼氢化钾或钠在-10℃至50℃下，反应1～12小时，制得D-(-)-苏式-(4S，5R)-2-R2-4-羟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2c，2c和硼氢化钾或钠的摩尔比为1∶1～10；
(4).在极性溶剂中，D-(-)-苏式-(4R，5R)-2-R2-4-羟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2c与氟化试剂摩尔比为1∶0.5～3，反应温度为0～120℃，反应0.5～10小时，获得D-(-)-苏式-(4S，5R)-2-R2-4-氟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2d，所述的氟化试剂是DAST试剂、Yarovenko试剂、Ishikawa试剂；
(5).D-(-)-苏式(4S，5R)-2-R2-4-氟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2d还可以在溶剂和酸性下发生水解开环反应，反应温度室温至120℃，反应时间为4小时至18小时得到D型-1-R取代苯基-2-氨基-3-氟-1-丙醇3a，D-(-)-苏式(4S，5R)-2-R2-4-氟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2d与无机酸或有机酸的摩尔比是1∶1～100，所述的酸是无机酸或有机酸，所述的溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、冰乙酸和水；
(6).在极性溶剂中和0-100℃下，D型-1-R取代苯基-2-氨基-3-氟-1-丙醇3a、碱性物质和酰化剂进行酰化反应5-36小时得到D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇，D型-1-R取代苯基-2-氨基-3-氟-1-丙醇3a、酰化剂和碱性物质的摩尔比为1∶1～10∶1～100，所述的碱性物质是氮原子上含有孤对电子的有机碱，或一或二价金属的无机碱或低碳醇钠，所述的酰化剂是二氯乙酰氯、二氯乙酰溴、二氯乙酸甲酯或二氯乙酸乙酯；上述的氮原子上含有孤对电子的化合物是具有C1-24烃基的叔胺、仲胺、伯胺、吡啶、联二吡啶、二乙胺类化合物和NH3。
2.如权利要求1所述的一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇4a的方法，其特征是所述的L型取代苯丝氨酸酯、酰卤和氮原子上含有孤对电子的化合物的摩尔比是1∶0.8～1.2∶0.04～4∶0.5～2。
3.如权利要求1所述的一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇4a的方法，其特征是所述的二氯亚砜相对于L型取代苯丝氨酸酯的摩尔比为0.5～2∶1。
4.如权利要求1所述的一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇4a的方法，其特征是所述的D-(-)-苏式-(4R，5R)-2-R2-4-R1氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2b和硼氢化钾或钠的摩尔比为1∶1～3。
5.如权利要求1所述的一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇4a的方法，其特征是所述的D-(-)-苏式-(4R，5R)-2-R2-4-羟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2c与氟化试剂的摩尔比是1∶1～3，该氟化试剂是Ishikawa试剂，即R2 5NCF2CFH(CF2)nF，或RfCF＝CF2和R2 5NH的混合物，其中R5＝C1-8的烷基，n＝1-7，Rf＝F或C1-6的全氟烷基。
6.如权利要求1所述的一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇4a的方法，其特征是所述的极性溶剂可以是一种或一种以上的氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、甲醇、乙醇、吡啶、三乙胺、甲苯、乙腈。
7.如权利要求1所述的一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇4a的方法，其特征是所述的(6)方法中，D型-1-取代苯基-2-氨基-3-氟-1-丙醇、酰化剂和碱性物质的摩尔比为1∶1.5～3∶3～6，所述的酰化剂为二氯乙酸甲酯，反应温度为室温，反应时间为10～18小时。
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