KR20120123077A

KR20120123077A - 다루나비르 다형체 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20120123077A
Application number: KR1020127020434A
Authority: KR
Inventors: 만진더 싱 풀; 다르마라즈 라마찬드라 라오; 라젠드라 나라얀라오 칸칸
Original assignee: 씨아이피엘에이 엘티디.
Priority date: 2010-01-05
Filing date: 2010-10-06
Publication date: 2012-11-07
Also published as: US20150141383A1; AU2010340799A1; EP2521728B1; NZ600994A; JP2016028085A; JP2013516397A; CA2785998A1; US20130029945A1; EP2521728A2; WO2011083287A3; WO2011083287A2; AU2010340799B2; ZA201204365B

Abstract

실질적으로 비수성 용매를 포함하지 않는, 결정형 다루나비르 수화물이 개시된다.

Description

다루나비르 다형체 및 그의 제조 방법{Darunavir polymorph and process for preparation thereof}

본 발명은 다루나비르의 안정한 다형체(polymorphic) 형태에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 다루나비르의 수화된 형태 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

화학적으로(3R,3aS,6aR)-헥사히드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노 페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필카바메이트(I)로 알려진, 다루나비르는 바이러스성 프로테아제 효소를 억제함으로써 HIV 감염의 치료에 사용된다.

(Ⅰ)

다루나비르 및 그의 제조 방법은 EP0715618, WO9967417, EP1725566 및 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(4), 959-963에 개시된다.

US20050250845는 다루나비르의 다양한 유사다형체 및 그의 제조 방법을 개시한다. 이 출원에 따르면, “유사다형체(pseudopolymorph)”는 용매 분자가 격자 구조에 내포된(incorporated) 것인 화합물의 결정 형태로 정의된다. 이 특허 출원에 개시된 형태 B는 물이 용매로 사용되는 것인 유사다형체이다. 형태 B의 열중량 실험은 25-78℃(물) 온도 범위에서 3.4%, 25-110℃(에탄올 및 물) 온도 범위에서 5.1%, 및 110-200℃ 온도 범위에서 1.1% 중량 손실(에탄올)을 보여준다. 또한 건조 단계에서 형태 B는 약 5.6% 중량 손실을 보였다. 수득한 건조된 산물은 흡습성이었고 높은 상대적 습도에서 물을 6.8%까지 흡수하였다.

다루나비르의 무정형 형태는 US20050250845 및 J.Org. Chem. 2004, 69, 7822 -7829의 간행물에 개시된다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 다른 유사다형체 또는 용매를 포함하지 않는, 다루나비르의 안정한 다형체 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 다루나비르의 다형체 형태에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 다루나비르의 수화물 형태에 관한 것이다.

본 발명의 다루나비르 수화물은 진정한(true) 수화물이다. 하기에서‘형태 C(Form C)'’로서 지칭되는 “진정한 수화물(true hydrate)” 은 본래 결정형이고, 안정하고, 비흡습성(non-hygroscopic)이며, 용매 분자를 포함하지 않는 수화물 형태로 정의된다.

본 발명은 도 1에 표시된 분말 X-선 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 형태 C를 제공한다. 또한 형태 C는 도 2에 표시된 열중량(thermogravimetric) 곡선을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 칼 피셔(Karl Fischer) 방법에 의하여 결정된, 3 내지 8.5%의 범위, 바람직하게 7 내지 8.5 %의 함수량(water content)을 갖는 형태 C의 제조방법을 제공한다.

또한 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 다루나비르의 형태 C를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

도 1은 본 발명의 다루나비르 형태 C의 X-선 분말 회절도(diffractogram) (XRD)를 보여준다.
도 2는 본 발명의 다루나비르 형태 C의 열중량 곡선(thermogravimetric curve; TG)을 보여준다.
도 3은 본 발명의 무정형 다루나비르의 X-선 분말 디프렉토그램(XRD)를 보여준다.

본 발명의 다양한 양태가 더 충분히 이해되고 인식될 수 있도록, 본 발명은 하기에서 특정한 바람직하고 선택적인 구체예와 관련하여 상세히 설명될 것이다.

본 발명은 앞서 정의된 바와 같은, 필수적으로 진정한 수화물인 다루나비르의 결정 형태(형태 C)를 제공한다. 이는 다양한 습도 조건에서 어떠한 다형체 전환도 일어나지 않는 안정한 다형체 형태이다.

본 발명의 결정형 다루나비르 수화물 형태 C는 1 내지 3 분자의 물을 포함하며, 이는 약 3.0% 내지 약 8.5%의 범위, 바람직하게 7.0 내지 8.5%의 함수량에 해당하고, 또한 본 발명의 결정형 다루나비르 수화물은 실질적으로 어떠한 유기 용매도 포함하지 않는다.

본 발명의 형태 C는 필수적으로 선행 기술에 개시된 어떠한 유사다형체(pseudopolymorph) 또는 용매화물(solvate)을 포함하지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 포함하지 않는(substantially free)"은 ICH 지침에 따라 잔류 용매 함량을 갖는 다루나비르 형태 C를 의미한다. 그러나, 본 발명의 다루나비르 형태 C는 3000 ppm 이하의 잔류 용매 함량 및 더 바람직하게 500 ppm 이하의 잔류 용매 함량을 갖는다.

다루나비르의 형태 C의 결정형 성질을 분석하고, 특성을 규명하고 X-선 회절도에 의해 구별한다.

본 발명의 수화된 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 구리-K-α방사선 소스를 가진 Rigaku Dmax 2200 고급 X-선 분말 회절계로 측정하였다.

본 발명의 다루나비르 수화물 형태 C는 표 1에 열거된 2θ 값에 피크를 갖는 X-선 분말 회절도 패턴을 갖는다.

표 1: 다루나비르 형태 C의 XRD 값

회절각 (± 0.2 2θ°)	상대적 강도
7.12	100
9.42	34
10.04	13
10.34	16
11.36	30
12.94	20
13.86	76
16.78	90
17.54	75
18.38	23
18.56	14
18.90	50
19.14	79
20.14	23
20.64	46
20.88	60
21.28	97
21.74	21
21.92	14
22.84	65
23.20	41
23.50	29
23.68	30
25.20	12
26.44	15
27.54	15
28.34	42
29.28	12
30.44	18
32.80	12

다루나비르 형태 C의 X-선 분말 회절 스펙트럼이 도 1에 도시된다.

또한 본 발명은 1-메틸피롤리딘-2,5-디온(3R,3aS,6aR)-테트라히드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일-카르보네이트와 4-아미노-N-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸벤젠술폰아미드를 반응시켜 잔류물(residue)을 수득하고, 수득된 잔류물을 수혼화성 용매와 물의 혼합물에서 교반시켜 고체를 수득하며, 이 수득된 고체를 건조시켜 다루나비르 수화물 형태 C를 수득하는 것인, 형태 C의 제조 방법을 제공한다.

또한 본 발명은 유사다형체 또는 용매화물을 수혼화성 용매와 물의 혼합물에서 교반시키고 그 후 여과시키는 것인, 다루나비르의 유사다형체 또는 용매화물을 안정한 다형체 형태 C로 전환시키는 방법을 제공한다. 결과적으로 수득된 고체는 물에서 더 교반시키고, 여과 및 건조시켜 형태 C를 수득한다.

본 발명의 방법에서 사용되는 수혼화성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 등에서 선택될 수 있으나, 바람직하게는, 사용되는 용매는 메탄올이다.

여과 후 수득된 고체 산물은 바람직하게 진공 하에 건조시킨다. 이 고체 산물은 바람직하게 40℃보다 높지 않은 온도에서 건조시킨다. 본 발명의 다루나비르 형태 C는 칼 피셔 방법에 의하여 결정된, 3.0 내지 8.5%, 바람직하게 7.0 내지 8.5%의 함수량을 갖는다.

다루나비르 형태 C의 잔류 용매 함량은 USP 상 G27 칼럼을 사용한 가스 크로마토그래피에 의하여 측정하였다. 획득된 결과로부터 본 발명의 결정형 다루나비르 수화물 형태 C는 실질적으로 유기 용매를 포함하지 않는 것으로 결론지을 수 있다.

시료가 가열되거나, 냉각되거나 또는 일정하게 유지될 때의 질량의 변화를 나타내는, 본 발명의 다루나비르 수화물 형태 C의 열중량 분석은, 약 5.5 - 5.7% 중량 손실을 보여주었다. 다루나비르 형태 C의 열중량 곡선은 도 2에 도시된다.

또한, 상승된 온도에서 건조 후 본 발명의 형태 C는 본 발명의 다른 양태를 형성하는 안정한, 비흡습성(non-hygroscopic) 무정형 다루나비르로 전환된다.

본 발명의 방법에 의하여 수득된 무정형 다루나비르는 도 3에 제공된 XRD 패턴을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 결정형 다루나비르 형태 C 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 본 발명의 방법에 의하여 제조된 무정형 다루나비르 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 하기 실시예에 의하여 더 예시될 것이고, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.

실시예

실시예 1 -

15 g의 1-메틸피롤리딘-2,5-디온(3R,3aS,6aR)-테트라히드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일-카르보네이트와 26 g의 4-아미노-N-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸벤젠 술폰아미드를 25-30℃에서 디클로로메탄(140 ml)에 용해시켰다. 그 후 이 반응물(reaction mass)을 -5 내지 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(16.71 ml)을 교반 하에 0℃에서 첨가하였다. 그 후 온도를 25℃로 상승시키고 반응물을 8-10 시간 동안 교반시켰다. 이 반응물(reaction content)을 포화된 소듐 중탄산염(116 ml)으로 퀀칭시키고(quench) 교반시켰다. 유기 층을 물(50×2 ml)로 세척하고 감소된 압력 하에 농축시켰다. 수득된 물질에 이소프로판올을 첨가하고 환류 가열시켰다. 이 반응을 25-30℃로 냉각하고 여과시켰다. 수득된 고체에 톨루엔과 메탄올(3:1)의 혼합물을 첨가하고 반응물을 65 ± 2℃까지 가열시켰다. 이 반응물을 식히고, 여과하고 그 후 톨루엔으로 세척하여 33.6 g의 다루나비르(darunavir)를 수득하였다.

실시예 2 -

실시예 1로부터 수득된 다루나비르(5 g), 메탄올(15 ml) 및 물(15 ml)를 반응기에서 1 시간 동안 교반시켰다. 결과적으로 수득된 슬러리(slurry)를 여과시켜 젖은(wet) 케이크을 수득하고 이를 90 ml의 물에 현탁시키고 25-30℃에서 8-10 시간 동안 교반시켰다. 수득된 물질을 여과시키고 35 - 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 도 1에 표시된 XRD 패턴을 갖는, 4.0 g의 다루나비르 형태 C(K_f는 7.56%;수율 - 78.12%)를 수득하였다.

실시예 3 -

실시예 1에서 수득된, 5 g의 다루나비르를 20 ml 이소프로판올에서 용해시키고 1시간 동안 환류하여 투명한(clear) 용액을 수득하였다. 이를 10-15℃까지 냉각시키고, 여과시키고 진공 하에 건조시켰다. 건조된 고체를 메탄올(15 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 15 ml의 물을 첨가하고 수득된 내용물을 1시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 여과시켰다. 젖은 케이크를 물(15 ml)에 현탁시켰고, 8-10시간 동안 25-35℃에서 교반시켰다. 결과적으로 수득된 고체를 여과시키고 35 - 40 ℃에서 진공 하에 건조시켜 4.2 g의 수화한 다루나비르 형태 C(K_f는 7.7%; 수율 - 82.03%)를 수득하였다.

실시예 4 -

7 g의 다루나비르 이소프로판올염(US20050250845에서 형태 J로 지칭)을 21 ml 메탄올에 현탁시켰다. 물(21 ml)을 첨가하고 수득된 내용물을 1시간 동안 교반시켰다. 결과적으로 수득된 슬러리를 여과시켰다. 그에의해 수득된 젖은 케이크를 물(20 ml)에 현탁시키고 10시간 동안 25-30℃에서 교반시켰다. 내용물을 여과시키고 35 - 40 ℃에서 진공 하에 건조시켜 4.8 g의 다루나비르 형태 C(K_f는 7.8%; 수율 - 77.54%)를 수득하였다.

유사하게, US'845에서 보고된 다른 유사다형체를 전술된 방법에 의해 다루나비르 형태 C로 전환할 수 있다.

실시예 5 -

실시예 2 내지 4로부터 수득된 다루나비르 형태 C를 8시간 동안 60 ± 2℃에서 진공 하에 건조시켜 도 3에 표시된 XRD 패턴을 갖는, 안정한 비흡습성 무정형 다루나비르를 생성하였다.

실시예 6 - 흡습성(Hygroscopicity) 연구

다루나비르 수화물 형태 C를 흡습성 연구를 수행했고 이 테스트는 영국 약전(British Pharmacopoeia)에서 제공된 방법에 따라 이루어졌다.

57.6456 g의 다루나비르 수화물 형태 C를 25 ℃ 및 85% RH(상대적 습도)에 24 시간 동안 노출시키고 그 시료의 중량을 57.6459 g으로 기록하였다. 0.06% 중량 변화에 해당하는 0.0003 g의 중량 변화를 관찰하였다. 시험에 의해, 관찰된 중량 변화가 0.2% 미만이면, 시료는 비흡습성이다. 그 결과로부터 다루나비르 수화물 형태 C는 약학적 제조에 적합한 비흡습성 물질인 것으로 결론지을 수 있다.

실시예 7 - 안정성 연구

다루나비르 수화물 형태 C는 정상 조건, 즉 30 ± 2℃ 및 65 ± 5% RH(상대적 습도) 및 가속된 조건, 즉 40 ± 2℃ 및 75 ± 5 % RH(상대적 습도) 하에, 장기 저장 안정성(6 개월)을 거쳤고 다루나비르 수화물 형태 C의 수분 함량 또는 HPLC 순도에 유의성 있는 증가 또는 감소가 없었음을 확인하였다. 따라서 본 발명의 형태 C는 안정하고 약학적 용도로 적합함을 나타낸다.

Claims

실질적으로 비수성 용매를 포함하지 않는 결정형 다루나비르(crystalline darunarvir) 수화물.
청구항 1에 있어서, 메탄올, 메틸렌 디클로라이드, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 트라이에틸아민, 톨루엔 및 에탄올 모두를 실질적으로 포함하지 않는 것인, 결정형 다루나비르 수화물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 3.0 내지 8.5 wt% 범위의 함수량(water content)을 갖는 것인, 결정형 다루나비르 수화물.
하기 표에 따른 XRD 패턴을 갖는 결정형 다루나비르 수화물:
도 1에 표시된 XRD 패턴을 갖는 결정형 다루나비르 수화물.
도 2에 표시된 열중량 곡선을 갖는 결정형 다루나비르 수화물.
선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된, 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 따른 결정형 다루나비르 수화물을 포함하는 약학적 조성물.
HIV 감염의 치료에서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 따른 결정형 다루나비르 수화물.
HIV 감염의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 따른 결정형 다루나비르 수화물의 용도.
청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 따른 결정형 다루나비르 수화물을 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
1-메틸피롤리딘-2,5-디온(3R,3aS,6aR)-테트라히드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일-카르보네이트와 4-아미노-N-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸벤젠술폰아미드)를 반응시켜 잔류물(rdsidue)을 수득하는 단계, 수혼화성 용매(water miscible solvent)와 물의 혼합물 중에 상기 잔류물을 교반시키는 단계, 및 수득된 고체를 건조시켜 결정형 다루나비르 수화물을 수득하는 단계를 포함하는, 다루나비르 수화물의 제조 방법.
수혼화성 용매와 물의 혼합물에서, 결정 격자에 하나 이상의 비수성 용매를 갖는 다루나비르를 교반시키는 단계, 그 후 수득된 혼합물을 여과시켜 고체를 수득하는 단계, 물에서 상기 고체를 교반시키는 단계, 고체/물 혼합물을 여과시키고 건조시켜 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 따른 결정형 다루나비르 수화물을 수득하는 단계를 포함하는, 다루나비르 수화물의 제조 방법.
청구항 11 또는 12에 있어서, 상기 수혼화성 용매는 메탄올인 것인 다루나비르 수화물의 제조 방법.
상승된 온도에서 청구항 11 내지 13 중 어느 한 항에 따라 제조된 결정형 다루나비르 수화물을 건조시켜 무정형 다루나비르를 수득하는 단계를 포함하는, 무정형 다루나비르의 제조 방법.
선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된, 청구항 14에 따라 제조된 무정형 다루나비르 수화물을 포함하는 약학적 조성물.
청구항 11 내지 13 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 수득 가능한 결정형 다루나비르 수화물.
청구항 14에 따른 방법에 의하여 수득 가능한 무정형 다루나비르.