JP2016028085A

JP2016028085A - ダルナビルの多形及びその製造方法

Info

Publication number: JP2016028085A
Application number: JP2015182821A
Authority: JP
Inventors: シングフプフルルマンジンデル; Singh Phull Manjinder; ラマチャンドララオドハルマラジェ; Ramachandra Rao Dharmaraj; ナラヤンラオカンカンラジェンドラ; Narayanrao Kankan Rajendra
Original assignee: Cipla Ltd
Current assignee: Cipla Ltd
Priority date: 2010-01-05
Filing date: 2015-09-16
Publication date: 2016-02-25
Also published as: KR20120123077A; CA2785998A1; WO2011083287A3; EP2521728A2; ZA201204365B; NZ600994A; EP2521728B1; AU2010340799A1; WO2011083287A2; US20150141383A1; JP2013516397A; US20130029945A1; AU2010340799B2

Abstract

【課題】他の擬多形又は溶媒和物を含まない、本質的に結晶性、安定、非吸湿性であるダルナビルの安定な多形、及びその製造方法の提供。
【解決手段】実質的に非水溶性溶媒を含まない結晶性ダルナビル水和物と、結晶格子中に少なくとも1の非水性溶媒を有する式（Ｉ）で表されるダルナビルを水混和性溶媒と水との混合液中で撹拌すること、次いで、該混合液をろ過して固形物を得ること、該固形物を水中で撹拌すること、該固形物/水混合物をろ過すること、及び乾燥させる図１のＸ線回折パターンを有する水和物である結晶形態（形態Ｃ）のダルナビルの製造方法。

【選択図】図１

Description

（発明の分野）
本発明は、ダルナビルの安定な多形形態に関する。より具体的には、ダルナビルの水和
物形態及びその製造方法に関する。

（背景及び先行技術）
ダルナビルは、化学的には(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル(1S,2
R)-3-[[(4-アミノフェニル)スルホニル](イソブチル)アミノ]-1-ベンジル-2-ヒドロキシ
プロピルカルバマート(I)として知られ、ウイルスプロテアーゼ酵素を阻害することによ
るHIV感染の治療に使用される。

ダルナビル及びその製造方法について、EP0715618、W09967417、EP1725566及びBioorga
nic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(4), 959-963に開示されている。
US20050250845は、ダルナビルの擬多形及びその製造方法を開示している。この出願に
よると、「擬多形」とは、その格子構造内に溶媒分子が取り込まれた化合物の結晶形態と
定義される。該特許出願に開示される形態Bとは、水を溶媒として使用した擬多形である
。該形態Bの熱重量分析実験は、温度範囲25〜78℃で3.4%の重量損失（水）、温度範囲25
〜110℃で5.1%の重量損失（エタノール及び水）、更に温度範囲110〜200℃で1.1%の重量
損失（エタノール）を示している。更に、形態Bを乾燥する工程では、約5.6%の重量損失
が示された。得られた乾燥生成物は吸湿性であり、高い相対湿度において最大6.8%の水を
吸着した。
ダルナビルの非晶質形態は、US20050250845及びJ. Org. Chem. 2004, 69, 7822-7829の
出版物に開示されている。

（発明の目的）
本発明の目的は、他の擬多形又は溶媒和物を含まないダルナビルの安定な多形、及びそ
の製造方法を提供することである。

本発明は、ダルナビルの多形形態に関する。より具体的には、本発明は、ダルナビルの
水和物形態に関する。
本発明のダルナビル水和物は、真の水和物（true hydrate）である。該「真の水和物」
は、以降「形態C」と称し、本質的に結晶性、安定、非吸湿性であり、かついずれの溶媒
分子も含まない水和物形態と定義される。
本発明は、図１に示される粉末X線回折スペクトルによって特徴付けられる形態Cを提供
する。形態Cは、図２に示される熱重量曲線によって更に特徴付けられる。

本発明は更に、カールフィッシャー法で測定して3〜8.5%、好ましくは、7〜8.5%の範囲
の含水量を有する形態Cの製造方法を提供する。
また、本発明は、形態Cのダルナビルを、1以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに
含む医薬組成物を提供する。

本発明のダルナビル形態CのX線粉末ディフラクトグラム（XRD）を示す。本発明のダルナビル形態Cの熱重量曲線（TG）を示す。本発明の非晶質ダルナビルのX線粉末ディフラクトグラム（XRD）を示す。

ここで本発明を、特定の好ましい実施態様、及び最適な実施態様に関連して詳細に説明
する。これにより、本発明の様々な態様が、より十分に理解され、かつ認識されるであろ
う。
本発明は、基本的に先に定義した真の水和物であるダルナビルの結晶形態（形態C）を
提供する。それは、様々な高湿度条件下でいずれの多形転移も生じない安定した多形形態
である。

本発明の結晶性ダルナビル水和物形態Cは、1〜3の水分子を含み、これは、約3.0%〜約8
.5%、好ましくは、7.0〜8.5%の範囲の含水量に相当する。更に、本発明の結晶性ダルナビ
ル水和物は、いずれの有機溶媒も実質的に含まない。
本発明の形態Cは、基本的に、先行技術で開示されるいずれの擬多形又は溶媒和物も含
まない。
本明細書中で使用される用語「実質的に含まない」とは、ダルナビル形態Cが、ICHガイ
ドライン通りの残留溶媒容量を有することを指す。しかしながら、本発明のダルナビル形
態Cは、3000ppm以下、より好ましくは、500ppm以下の残留溶媒容量を有する。

形態Cのダルナビルの結晶特性は、X線ディフラクトグラムによって、分析され、特徴付
けされ、識別される。
本発明の水和物形態のX線粉末回折パターンは、銅-K-α線源を用いたRigaku社、最新の
X線粉末回折計Dmax2200で測定した。

本発明のダルナビル水和物形態Cは、表１に記載される2θ値でのピークをもつX線粉末
ディフラクトグラムパターンを有する。

ダルナビル形態CのX線粉末回折スペクトルを図１に示す。

本発明は更に、1-メチルピロリジン-2,5-ジオン(3R,3aS,6aR)-テトラヒドロ-2H-フロ[2
,3-b]フラン-3-イルカルボナートを4-アミノ-N-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチ
ル)-N-イソブチルベンゼンスルホンアミドと反応させて残渣を得て、これを水混和性溶媒
と水との混合液中で撹拌して固形物を得て、これを乾燥させてダルナビル水和物形態Cを
得る、形態Cの製造方法を提供する。
本発明はまた、ダルナビルの擬多形又は溶媒和物を水混和性溶媒と水との混合液中で撹
拌し、次いでろ過する、ダルナビルの擬多形又は溶媒和物を安定な多形形態Cに変換する
方法を提供する。得られた固形物を水中で更に撹拌し、ろ過し、乾燥させて形態Cを得る
。

本発明の方法で使用される水混和性溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、アセトンなどから選択することができるが、好ましくは、使用される
溶媒は、メタノールである。
ろ過で得られる固形生成物は、好ましくは、真空下で乾燥される。該固形生成物は、好
ましくは、40℃以下の温度で乾燥される。本発明のダルナビル形態Cは、カールフィッシ
ャー法で測定して3.0〜8.5%、好ましくは、7.0〜8.5%の含水量を有する。

ダルナビル形態Cの残留溶媒容量は、USPフェーズG27カラムを使用するガスクロマトグ
ラフィーによって測定した。得られた結果より、本発明の結晶性ダルナビル水和物形態C
は、実質的に、いずれの有機溶媒も含まないことが結論付けられた。
試料が加熱され、冷却され、又は一定に保たれる場合の質量変化を示す熱重量分析は、
本発明のダルナビル水和物形態Cでは、約5.5〜7.5%の重量損失を示した。ダルナビル形態
Cの熱重量曲線を図２に示す。

更に、本発明の形態Cは、高温で乾燥させて、安定な、非吸湿性の非晶質ダルナビルに
変換され、これは、本発明の別の態様を形成する。
本発明の方法によって得られる非晶質ダルナビルは、図３に示されるXRDパターンによ
って特徴付けられる。

本発明はまた、結晶性ダルナビル形態C、及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を
含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、本発明の方法で製造された非晶質ダルナビル、及び医薬として許容し得
る担体又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
ここで、本発明の範囲を何ら限定するものではない以下の実施例を参照して、本発明を
更に説明する。

（実施例１）
15gの1-メチルピロリジン-2,5-ジオン(3R,3aS,6aR)-テトラヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラ
ン-3-イルカルボナートと26gの4-アミノ-N-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-
N-イソブチルベンゼンスルホンアミドを、ジクロロメタン（140ml）に25〜30℃で溶解さ
せた。次いで、該反応塊（reaction mass）を−5〜0℃に冷却した。トリエチルアミン（1
6.7ml）を撹拌下0℃で加えた。次いで、温度を25℃まで上昇させ、反応塊を8〜10時間撹
拌した。反応内容物を飽和重炭酸ナトリウム（116ml）でクエンチし、撹拌した。有機層
を水（50×2ml）で洗浄し、減圧下で濃縮した。上記物質にイソプロパノールを加え、内
容物を加熱して還流させた。該反応を25〜35℃に冷却し、ろ過した。得られた固形物に、
トルエンとメタノール（3:1）の混合液を加え、反応塊を65±2℃に加熱した。反応塊を冷
却し、ろ過し、次いでトルエンで洗浄して33.6gのダルナビルを得た。

（実施例２）
実施例１で得られたダルナビル（5g）、メタノール（15ml）及び水（15ml）を、反応容
器において1時間撹拌した。得られたスラリーをろ過し、湿ったケーキを得て、これを90m
lの水に懸濁させ、25〜30℃で8〜10時間撹拌した。内容物をろ過し、真空下35〜40℃で乾
燥させて、4.0gの図１に示すXRDパターンを有するダルナビル形態C（K_f 7.5%；収率78.12
）を得た。

（実施例３）
5gの実施例１で得られたダルナビルを20mlのイソプロパノールに溶解させ、1時間還流
させて透明な溶液を得た。これを10〜15℃に冷却し、ろ過し、真空下で乾燥させた。乾燥
した固形物をメタノール（15ml）に溶解させた。この溶液に15mlの水を加え、内容物を1
時間撹拌した。該スラリーをろ過した。湿ったケーキを水（15ml）に懸濁させ、25〜35℃
で8〜10時間撹拌した。得られた固形物をろ過し、真空下35〜40℃で乾燥させて、4.2gの
水和したダルナビル形態C（K_f 7.7%；収率82.03%）を得た。

（実施例４）
7gのダルナビルイソプロパノラート（US20050250845において形態Jと称される）を21ml
のメタノールに懸濁させた。水（21ml）を加え、内容物を1時間撹拌した。得られたスラ
リーをろ過した。次いで、得られた湿ったケーキを水（20ml）に懸濁させ、25〜30℃で10
時間撹拌した。内容物をろ過し、真空下35〜40℃で乾燥させて、4.8gのダルナビル形態C
（K_f 7.8%；収率77.54%）を得た。
同様に、US20050250845で報告される他の擬多形も、上記方法によってダルナビル形態C
に変換することができる。

（実施例５）
実施例２〜４のいずれかから得られたダルナビル形態Cを、真空下60±2℃で8時間乾燥
させて、図３に示すXRDパターンを有する安定かつ非吸湿性の非晶質ダルナビルを得た。

（実施例６）
（吸湿性試験）
ダルナビル水和物形態Cを吸湿性試験した。試験は、英国薬局方で定められた方法に従
い実施した。
57.6456gのダルナビル水和物形態Cを、25℃、85%RH（相対湿度）で24時間曝露して、該
試料の質量は57.6459gと記録された。0.0003gの質量変化が観察され、これは0.06%の質量
変化に相当する。該試験によると、観察される質量変化が0.2%より小さい場合、試料は非
吸湿性である。該結果から、ダルナビル水和物形態Cは、薬剤調製に適した非吸湿性物質
であると結論付けることができる。

（実施例７）
（安定性試験）
ダルナビル水和物形態Cを、通常条件下、すなわち、30±2℃かつ65±5%RH（相対湿度）
、及び加速条件下、すなわち、40±2℃かつ75±5%RH（相対湿度）で長期保存安定性（6ヵ
月）を試験したところ、ダルナビル水和物形態Cの含水量又はHPLC純度における大きな増
減は見られなかった。したがって、本発明の形態Cが安定であり、かつ製薬での使用に適
していることが示唆される。

Claims

実質的に非水性溶媒を含まない、結晶性ダルナビル水和物。
実質的に、メタノール、二塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トリエチ
ルアミン、トルエン及びエタノールのすべてを含まない、請求項１記載の結晶性ダルナビ
ル水和物。
3.0〜8.5wt%の含水量を有する、請求項１又は２記載の結晶性ダルナビル水和物。
下記表に従うXRDパターンを有する、結晶性ダルナビル水和物

。
図１に示されるXRDパターンを有する、結晶性ダルナビル水和物。
図２に示される熱重量曲線を有する、結晶性ダルナビル水和物。
請求項１〜６のいずれか一項記載の結晶性ダルナビル水和物を、任意に1以上の医薬と
して許容し得る賦形剤と組合せて含む、医薬組成物。
HIV感染を治療するのに使用するための、請求項１〜６のいずれか一項記載の結晶性ダ
ルナビル水和物。
HIV感染を治療するのに使用するための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか
一項記載の結晶性ダルナビル水和物の使用。
請求項１〜６のいずれか一項記載の結晶性ダルナビル水和物を、それを必要とする患者
に投与することを含む、HIV感染を治療する方法。
ダルナビル水和物の製造方法であって、1-メチルピロリジン-2,5-ジオン(3R,3aS,6aR)-
テトラヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラン-3-イルカルボナートを4-アミノ-N-(3-アミノ-2-ヒ
ドロキシ-4-フェニルブチル)-N-イソブチルベンゼンスルホンアミドと反応させて残渣を
得ること、該残渣を水混和性溶媒と水との混合液中で撹拌すること、及び固形物を乾燥さ
せて結晶性ダルナビル水和物を得ることを含む、前記製造方法。
ダルナビル水和物の製造方法であって、結晶格子中に少なくとも1の非水性溶媒を有す
るダルナビルを水混和性溶媒と水との混合液中で撹拌すること、次いで、該混合液をろ過
して固形物を得ること、該固形物を水中で撹拌すること、該固形物/水混合物をろ過する
こと、及び乾燥させて請求項１〜６のいずれか一項記載の結晶性ダルナビル水和物を得る
ことを含む、前記製造方法。
前記水混和性溶媒が、メタノールである、請求項１１又は１２記載のダルナビル水和物
の製造法。
請求項１１〜１３のいずれか一項に従って製造された結晶性ダルナビル水和物を、高温
で乾燥させて非晶質ダルナビルを得ることを含む、非晶質ダルナビルの製造方法。
請求項１４に従って製造された非晶質ダルナビル水和物を、任意に1以上の医薬として
許容し得る賦形剤と組合せて含む、医薬組成物。
請求項１１〜１３のいずれか一項記載の方法によって得ることが可能な、結晶性ダルナ
ビル水和物。
請求項１４記載の方法によって得ることが可能な、非晶質ダルナビル。