JPWO2010126138A1 - 3環性ベンゾピラン化合物の新規な結晶形態及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
医薬品は常に一定の作用、効果が期待できるような同一品質を有する化合物を提供することが望まれるが、そのために結晶化させることは一般的に行われることである。また、結晶化させることによってその化学的安定性が向上する利点がある(例えば非特許文献1を参照)。ところで、固体物質には、複数の異なる結晶構造をとりうる能力があることが知られている。そのような同一物質の複数の異なる結晶構造は、結晶多形と呼ばれる。また、化合物を有機溶媒中又は水中で結晶化させる際には、時々晶析に使用される溶媒や水が取り込まれて溶媒和結晶(溶媒和物)や水和結晶(水和物)になることも知られている。本明細書では、これらの結晶多形や溶媒和結晶、水和結晶を合わせて結晶形態と呼ぶ。これらの結晶形態同士では、通常、溶解度、溶解速度、安定性、吸湿性、融点、ハンドリング特性などが異なるため、ある化合物の結晶を医薬品として開発するには、これらの特徴を総合的に判断し開発に適した結晶形態を選択する必要がある。(例えば非特許文献2参照)
しかし、化合物(1)に関しては、これまでカラムクロマトグラフィーによる精製によって得られるとの記述があるのみで、その結晶形態については不明であった(例えば特許文献1を参照)。従って、この化合物が結晶化するか、また複数の結晶形態をもつ可能性があるのかを確認する必要がある。また、結晶形態が存在するのならば、化学的に安定な結晶形態を再現性良く製造できる方法及び新たな結晶形態を確認する必要がある。
(I)
式(1)
式(1)で表される化合物をエステル溶媒中で結晶化させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶の製造方法。
(III)
式(1)で表される化合物を脂肪族炭化水素溶媒中で結晶化させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶の製造方法。
(IV)
式(1)で表される化合物をニトリル溶媒中で結晶化させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶の製造方法。
(V)
式(1)で表される化合物を芳香族炭化水素溶媒中で結晶化させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶の製造方法。
(VI)
式(1)で表される化合物をケトン溶媒中で結晶化させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶の製造方法。
式(1)
(VIII)
式(1)
(IX)
式(1)
(X)
式(1)
(XI)
式(1)
式(1)で表される化合物を含水有機溶媒より結晶化することを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのB形結晶の製造方法。
(XIII)
式(1)で表される化合物を酢酸エステル溶媒もしくはケトン溶媒に加熱溶解した後、30秒以内で脂肪族炭化水素溶媒を加えつつ急冷させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのE形結晶の製造方法。
(XIV)
式(1)で表される化合物をエタノールより結晶化することを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのF形結晶の製造方法。
(XV)
式(1)で表される化合物を2−プロパノールより結晶化することを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのG形結晶の製造方法。
(XVI)
式(1)で表される化合物をエーテル溶媒に加熱溶解した後、30秒以内でシクロヘキサンを加えつつ急冷させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのH形結晶の製造方法。
使用する溶媒の量は化合物(1)1に対して、1から50重量倍であり、好ましくは2から20重量倍であり、更に好ましくは5から10重量倍である。
結晶化に際しては、種晶を結晶化に使用することができる。種晶はフラスコの内側をこするなど、よく知られた方法で取得しておくことができる。
使用する酢酸エステル溶媒の量は、化合物(1)を溶解するに足る量であれば任意に使用できるが、好ましくは化合物(1)1に対して4から20容量倍、特に好ましくは5から10容量倍である。
使用するケトン溶媒の量は、化合物(1)を溶解するに足る量であれば任意に使用できるが、好ましくは化合物(1)1に対して、5から50容量倍、特に好ましくは10から30容量倍である。
使用する脂肪族炭化水素溶媒の量は、好ましくは化合物(1)に対して1から100容量倍、より好ましくは5から50容量倍、特に好ましくは10から30容量倍である。
使用するエタノールの量は、化合物(1)1に対して1から50重量倍であり、好ましくは2から20重量倍であり、更に好ましくは3から10重量倍である。
使用する2−プロパノールの量は、化合物(1)1に対して1から50重量倍であり、好ましくは2から20重量倍であり、更に好ましくは3から10重量倍である。
使用するジオキサンの量は、化合物(1)1に対して1から50重量倍であり、好ましくは2から20重量倍であり、更に好ましくは3から10重量倍である。
使用するシクロヘキサンの量は、化合物(1)1に対して1から50重量倍であり、好ましくは2から20重量倍である。
また、化合物(1)は以下の方法によっても合成することができる(合成法B)。
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールの合成(合成法B)
(3R,4S)−(3,4−エポキシ−2,2,9−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−7−イル)−メチルアセテート(国際公開2005/090357号パンフレット記載の方法に従い合成)10.05g(32.1mmol)をメタノール99.79gに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液40mL(40mmol)を滴下し、室温で30分攪拌した。反応混合液にクロロホルム60.06g、H2O60.30gを加え、分液、更にクロロホルムで2回抽出し,溶媒留去して、淡褐色固体9.53gを得た。ここへトルエン49.85gを加え、60℃にて10分懸濁液を攪拌して、5℃以下まで冷却の後、結晶をろ過、トルエン10.0gでろ過ケーキを洗浄、50℃にて減圧乾燥して(3R,4S)−3,4−エポキシ−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールを白色固体として7.98g(収率91.7%)得た。
外観:白色固体
1H−NMR(CDCl3,TMS)
δppm:1.31(3H,s,Me),1.65(3H,s,Me),2.59(3H,s,Me),3.60(1H,d,J=4.3Hz,C3),4.15(1H,d,J=4.3Hz,C4),4.42(1H,t,J=4.0Hz,CH2OH),4.83(2H,d,J=4.0Hz,CH 2 OH),7.07(1H,s,Ar),7.31(1H,s,Ar),8.08(1H,s,Ar).
融点:143−144℃
得られた(3R,4S)−3,4−エポキシ−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オール7.98g(29.4mmol)、1−PrOH16.07gの混合液にフェネチルアミン4.30g(35.5mmol,1.2当量)を加え、5時間加熱還流した。溶媒留去し、(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールを褐色油状物として14.52g得た。
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールA形結晶の製造
参考合成例1で得られた(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールの粗物14.52gに酢酸エチル12.02gを加え、50℃まで加熱させ溶液とした後、49乃至58℃でn−ヘプタン59.94gを滴下したところ結晶が析出した。続けて3℃まで冷却した後、析出した結晶をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル1.5gとn−ヘプタン7.5gの混液、ついでn−ヘプタン8.0gで洗浄し、目的物を白色結晶として10.02g得た。得られた結晶のDSC分析の結果、130℃に吸熱ピークを認めた。得られた結晶の融点は124−125℃であり、粉末X線回折図の回折角2θ=5.6、8.2、12.0、14.7、16.6、16.9、17.9、18.4、22.5、24.5、27.6に特徴的なピークを認めた。結果を図1に示す。
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールB形結晶の製造
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶62.23gをエタノール247.73gに62℃まで加熱して溶解させた。ここへ、水275.19gを温度55〜67℃で、20分かけて滴下し、3時間かけて5℃まで冷却し、同温にて30分攪拌して、析出した結晶をろ取した。50℃で恒量になるまで減圧乾燥し、白色固体を59.22g得た。得られた結晶のDSC分析の結果、91℃に吸熱ピークを認めた。また、粉末X線回折図の回折角2θは6.4、8.7、12.8、17.5、19.1、20.7、22.0、24.8、26.6に特徴的なピークを認めた。結果を図2に示す。また、カールフィッシャー水分計による水分測定(容量分析法)の結果、3.2質量%の水分を検出した。
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールE形結晶の製造
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶14.99gを酢酸エチル75mlに63℃まで加熱して溶解させた。その後、加熱を停止し室温のn−ヘプタン300mlを一括で加えて26℃まで冷却させた。そのまま1時間攪拌し、析出した結晶をろ取し、40℃で減圧乾燥し、黄色顆粒状固体を12.67g得た。得られた結晶のDSC分析の結果、119℃に吸熱ピークを認めた。また、粉末X線回折図の回折角2θは9.1、12.8、13.1、14.6、15.2、16.4、22.1、23.6、24.8に特徴的なピークを認めた。結果を図3に示す。
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールF形結晶の製造
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶10.01gをエタノール60.20gに76℃まで加熱して溶解させた。これを1時間45分かけて5℃まで冷却し、同温にて1時間攪拌し、析出した結晶をろ取し、50℃で恒温になるまで減圧乾燥し、白色固体を10.96g得た。得られた結晶のDSC分析の結果、99℃に吸熱ピークを認めた。また、粉末X線回折図の回折角2θは6.8、11.7、13.7、16.8、18.0、19.3、20.4、20.8、24.6、25.6に特徴的なピークを認めた。結果を図4に示す。
また、このものをCDCl3に溶解し、内部標準物質としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて、1H−NMRを測定した。δ3.7ppm付近に検出されるエタノールの2プロトンとδ3.8ppm付近に検出される(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールの4位の1プロトンの積分値比は2.4対1であり、1.2エタノール和物であることが確認された。
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールG形結晶の製造
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶1.00gを2−プロパノール5mlに懸濁させ、21℃で19.7時間攪拌した。結晶をろ過し、40℃で恒量になるまで6時間減圧乾燥して白色結晶を0.97g得た。得られた結晶のDSC分析の結果、75.9℃に吸熱ピークを認めた。
粉末X線回折図の回折角2θは6.7、11.6、11.9、13.6、16.6、17.7、18.6、19.1、19.8、20.1、20.8に特徴的なピークを認めた。結果を図5に示す。また、このものをCDCl3に溶解し、内部標準物質としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて、1H−NMRを測定した。δ4.0ppm付近に検出される2−プロパノールの1プロトンとδ3.6ppm付近に検出される(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールの4位の1プロトンの積分値比は0.83対1であり、0.83 2−プロパノール和物であることが確認された。
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールH形結晶の製造
(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶19.95gをジオキサン140mlに溶解した。不溶物をろ過で除き、ジオキサン60mlで洗いこみ、減圧下溶媒留去して残液50gとした。これを60℃に加熱した後、攪拌しながらシクロヘキサン600mlを一括で加え、そのまま急冷して60℃から28℃とした。そのまま25〜28℃で5.1時間攪拌し、析出した結晶をろ過し、50℃で恒量になるまで2時間減圧乾燥して白色結晶を21.96g得た。得られた結晶のDSC分析の結果、80.1、86.1℃に吸熱ピークを認めた。
粉末X線回折図の回折角2θは6.0、16.4、17.0、19.2、19.8、20.3、21.0、22.8に特徴的なピークを認めた。結果を図6に示す。また、このものをCDCl3に溶解し、内部標準物質としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて、1H−NMRを測定した。δ1.4ppm付近に検出されるシクロヘキサンの12プロトンとδ1.3ppm付近に検出される(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのメチル基の3プロトンの積分値比は2.69対1であり、0.67シクロヘキサン和物であることが確認された。
以下、上記の実施例1から4の方法で得られた結晶形態A、B、E、Fを用いた試験例を示す。
化合物(1)のA、B、F形結晶の、熱、湿度、光に対する安定性を検討した。
各試験の条件は以下の通りでおこなった。
熱安定性試験: 60℃、湿度成り行き、2週間、気密
湿度安定性試験:25℃、90%RH、2週間、開放
光安定性試験: 200W/平方メートル・時、25℃、60%RH、57時間、開放
また、安定性の評価は、結晶中に含まれる不純物の総量をHPLC相対面積%の増加の大小で判断した。結果を表1に示す。
化合物(1)のA、B、E形結晶の、加速試験を行った。試験の条件は以下の通りでおこなった。
加速試験: 40℃、75%RH、6箇月間、気密
[測定条件]
また、安定性の評価は、結晶中に含まれる不純物の総量をHPLC相対面積%の増加の大小で判断した。結果を表2に示す。
化合物(1)のA、B、E形結晶の水分吸着等温線を測定した。
[測定条件]サンプル量;0.2g、前処理;60℃、20時間、温度25℃、BERSORP18(日本ベル社製)使用、定容量法
結果を図7に示す。
化合物(1)のA形、B形、E形、F形結晶の溶解性及び比表面積を検討した。
溶解性
[測定条件]JP2、pH;6.8(リン酸二水素カリウム3.40g及び無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし、1000mLとする。この1容量に水1容量を加えた。)、60分
第十五改正日本薬局方、溶出試験法に従った。即ち以下の方法で行った。
「パドル法を用い、以下の条件で行った。
サンプル量:10mg
試験液:JP2、pH6.8、500mL
サンプリング時間:5,15,30,60分
パドル回転速度:100ppm
バス温度:37℃」
比表面積
[測定条件]吸着温度77K、吸着平衡時間300秒
[測定値単位]平方メートル/グラム
窒素還流下で前処理後、液体窒素下で窒素吸着によるBET法により測定した。結果を表3に示す。
A形結晶が、優れた安定性を有しながら、同時に高い溶解性を示すことは驚くべきことであり、また医薬品として優れた性質を有すると言える。
化合物(1)のA形、B形結晶の昇温粉末X線測定を行った。
図8、および図9に示されるとおり、A形結晶は100℃まで、B形結晶は60℃まで粉末X線スペクトルに変化が見られなかった。特にA形結晶は医薬品として十分な安定性を示すと考えられた。
Claims (16)
- 式(1)で表される化合物をエステル溶媒中で結晶化させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶の製造方法。
- 式(1)で表される化合物を脂肪族炭化水素溶媒中で結晶化させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶の製造方法。
- 式(1)で表される化合物をニトリル溶媒中で結晶化させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶の製造方法。
- 式(1)で表される化合物を芳香族炭化水素溶媒中で結晶化させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶の製造方法。
- 式(1)で表される化合物をケトン溶媒中で結晶化させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのA形結晶の製造方法。
- 式(1)で表される化合物を含水有機溶媒より結晶化することを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのB形結晶の製造方法。
- 式(1)で表される化合物を酢酸エステル溶媒もしくはケトン溶媒に加熱溶解した後、30秒以内で脂肪族炭化水素溶媒を加えつつ急冷させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのE形結晶の製造方法。
- 式(1)で表される化合物をエタノールより結晶化することを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのF形結晶の製造方法。
- 式(1)で表される化合物を2−プロパノールより結晶化することを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのG形結晶の製造方法。
- 式(1)で表される化合物をエーテル溶媒に加熱溶解した後、30秒以内でシクロヘキサンを加えつつ急冷させることを特徴とする(3R,4S)−7−ヒドロキシメチル−2,2,9−トリメチル−4−(フェネチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−g]キノリン−3−オールのH形結晶の製造方法。
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