KR101703202B1 - 3환성 벤조피란 화합물의 신규한 결정형태 및 그 제조방법 - Google Patents

3환성 벤조피란 화합물의 신규한 결정형태 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

[과제] 의약품으로서 우수한 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 결정형태 및 그 제조방법을 제공한다.
[해결수단] (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올을 아세트산 에스테르용매, 지방족 탄화수소용매, 니트릴용매, 방향족 탄화수소용매, 케톤용매, 에테르용매로부터 결정화시키는 제조방법 및 그 결과가 얻어지는 결정형태.

Description

3환성 벤조피란 화합물의 신규한 결정형태 및 그 제조방법{NOVEL CRYSTAL FORMS OF TRICYCLIC BENZOPYRAN COMPOUND AND PROCESSES FOR PRODUCING SAME}
본 발명은 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 결정형태 및 그 제조방법에 관한 것이다.
식(1)
[화학식 1]
Figure 112011093665319-pct00001
로 표시되는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올(이하, 화합물(1)이라 칭함)은 항부정맥 작용을 나타내며, 의약품으로서의 사용 가능성이 알려져 있다.
의약품은 항상 일정한 작용, 효과를 기대할 만한 동일한 품질을 갖는 화합물을 제공할 것이 요망되는데, 이를 위해 결정화시키는 일이 일반적으로 행해지고 있다. 또한, 결정화시킴에 따라 그 화학적 안정성이 향상되는 이점이 있다(예를 들어, 비특허문헌 1을 참조). 그런데, 고체물질에는, 다수의 상이한 결정구조를 취할 수 있는 능력이 있는 것으로 알려져 있다. 그와 같은 동일 물질의 다수의 상이한 결정구조는, 결정다형이라 일컬어지고 있다. 또한, 화합물을 유기용매 중 또는 수 중에서 결정화시킬 때에는, 종종 정석(晶析)에 사용되는 용매나 물이 취입되어 용매화결정(용매화물) 또는 수화결정(수화물)이 된다고도 알려져 있다. 본 명세서에서는, 이들 결정다형이나 용매화결정, 수화결정을 모두 결정형태라고 한다. 이들 결정형태끼리는, 통상적으로 용해도, 용해속도, 안정성, 흡습성, 융점, 핸들링 특성 등이 다르므로, 어느 화합물의 결정을 의약품으로서 개발하려면, 이들 특징을 종합적으로 판단한 후에 개발에 적합한 결정형태를 선택할 필요가 있다(예를 들어, 비특허문헌 2를 참조).
그러나, 화합물(1)에 관해서는, 지금까지 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 얻어진다고 기술되어 있을 뿐, 그 결정형태에 대해서는 명확하지 않았었다(예를 들어, 특허문헌 1을 참조). 따라서, 이 화합물이 결정화되는지, 또는 다수의 결정형태를 가질 가능성이 있는지를 확인할 필요가 있다. 또, 결정형태가 존재한다면, 화학적으로 안정된 결정형태를 재현성 좋게 제조할 수 있는 방법 및 새로운 결정형태를 확인할 필요가 있다.
국제공개 2005/090357호 팜플렛
Maruzen Planet Co., Ltd. 의약품의 결정다형과 정석의 과학, Ashizawa, Kazuhide 편저, 392페이지 Pharmacia, 45권, 4호, 327페이지, 2009년
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올을 의약품으로 개발하기에 앞서, 이 화합물의 결정화 가능성과 결정형태의 존재 가능성을 확인하고, 결정형태가 존재할 때에는 화학적으로 안정된 결정형태를 재현성 좋게 제조할 수 있는 방법 및 새로운 결정형태를 확인할 필요가 있다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명자들이 예의 검토한 결과, (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올은 결정화가 가능할 뿐 아니라, 적어도 6종류의 결정형태가 존재한다는 것을 밝혔다.
즉, 본 발명은 이하에 의해 구성된다.
(I)
식(1)
[화학식 2]
Figure 112011093665319-pct00002
로 표시되고, 분말 X선 회절도에 있어서 회절각 2θ=5.6, 8.2, 12.0, 14.7, 16.6, 16.9, 17.9, 18.4, 22.5, 24.5, 27.6에서 특징적인 피크를 갖는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정.
(II)
식(1)로 표시되는 화합물을 에스테르용매 중에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정의 제조방법.
(III)
식(1)로 표시되는 화합물을 지방족 탄화수소용매 중에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정의 제조방법.
(IV)
식(1)로 표시되는 화합물을 니트릴용매 중에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정의 제조방법.
(V)
식(1)로 표시되는 화합물을 방향족 탄화수소용매 중에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정의 제조방법.
(VI)
식(1)로 표시되는 화합물을 케톤용매 중에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정의 제조방법.
(VII)
식(1)
[화학식 3]
Figure 112011093665319-pct00003
으로 표시되고, 분말 X선 회절도에 있어서 회절각 2θ=6.4, 8.7, 12.8, 17.5, 19.1, 20.7, 22.0, 24.8, 26.6에서 특징적인 피크를 갖는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 B형 결정.
(VIII)
식(1)
[화학식 4]
Figure 112011093665319-pct00004
로 표시되고, 분말 X선 회절도에 있어서 회절각 2θ=9.1, 12.8, 13.1, 14.6, 15.2, 16.4, 22.1, 23.6, 24.8에서 특징적인 피크를 갖는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 E형 결정.
(IX)
식(1)
[화학식 5]
Figure 112011093665319-pct00005
로 표시되고, 분말 X선 회절도에 있어서 회절각 2θ=6.8, 11.7, 13.7, 16.8, 18.0, 19.3, 20.4, 20.8, 24.6, 25.6에서 특징적인 피크를 갖는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 F형 결정.
(X)
식(1)
[화학식 6]
Figure 112011093665319-pct00006
으로 표시되고, 분말 X선 회절도에 있어서 회절각 2θ=6.7, 11.6, 11.9, 13.6, 16.6, 17.7, 18.6, 19.1, 19.8, 20.1, 20.8에서 특징적인 피크를 갖는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 G형 결정.
(XI)
식(1)
[화학식 7]
Figure 112011093665319-pct00007
로 표시되고, 분말 X선 회절도에 있어서 회절각 2θ=6.0, 16.4, 17.0, 19.2, 19.8, 20.3, 21.0, 22.8에서 특징적인 피크를 갖는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 H형 결정.
(XII)
식(1)로 표시되는 화합물을 함수(含水)유기용매로부터 결정화하는 것을 특징으로 하는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 B형 결정의 제조방법.
(XIII)
식(1)로 표시되는 화합물을 아세트산 에스테르용매 혹은 케톤용매에 가열 용해한 후, 30초 이내에 지방족 탄화수소용매를 첨가하면서 급속냉각시키는 것을 특징으로 하는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 E형 결정의 제조방법.
(XIV)
식(1)로 표시되는 화합물을 에탄올로부터 결정화하는 것을 특징으로 하는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 F형 결정의 제조방법.
(XV)
식(1)로 표시되는 화합물을 2-프로판올로부터 결정화하는 것을 특징으로 하는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 G형 결정의 제조방법.
(XVI)
식(1)로 표시되는 화합물을 에테르용매에 가열 용해한 후, 30초 이내에 시클로헥산을 첨가하면서 급속냉각시키는 것을 특징으로 하는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 H형 결정의 제조방법.
도 1은, 본 발명에 의해 얻어지는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 A형 결정의 분말 X선 회절도를 나타낸다.
도 2는, 본 발명에 의해 얻어지는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 B형 결정의 분말 X선 회절도를 나타내는 도면이다.
도 3은, 본 발명에 의해 얻어지는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 E형 결정의 분말 X선 회절도를 나타내는 도면이다.
도 4는, 본 발명에 의해 얻어지는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 F형 결정의 분말 X선 회절도를 나타내는 도면이다.
도 5는, 본 발명에 의해 얻어지는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 G형 결정의 분말 X선 회절도를 나타낸다.
도 6은, 본 발명에 의해 얻어지는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 H형 결정의 분말 X선 회절도를 나타낸다.
도 7은, 본 발명에 의해 얻어지는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 A, B 및 E형 결정의 수분 흡착 등온선을 나타내는 도면이다.
도 8은, 본 발명에 의해 얻어지는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 A형 결정의 승온 X선 회절의 결과를 나타내는 도면이다.
도 9는, 본 발명에 의해 얻어지는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 B형 결정의 승온 X선 회절의 결과를 나타내는 도면이다.
우선, A형 결정의 제조방법에 대하여 설명한다.
사용하는 에스테르용매는 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산n-프로필 등의 알콕시기의 탄소수가 1 내지 3인 포름산 에스테르, 또는 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산i-프로필, 아세트산n-부틸, 아세트산i-부틸, 아세트산t-부틸 등의 알콕시기의 탄소수가 1 내지 4인 아세트산 에스테르이고, 바람직하게는 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산i-프로필이다.
사용하는 지방족 탄화수소용매는 펜탄, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄, 메틸시클로헥산 등의 탄소수가 5 내지 7인 지방족 탄화수소이고, 바람직하게는 n-헵탄이다.
사용하는 니트릴용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 탄소수가 2 내지 4인 니트릴이고, 바람직하게는 아세토니트릴이다.
사용하는 방향족 탄화수소용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄소수 6 내지 8의 방향족 탄화수소이고, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌이다.
사용하는 케톤용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 탄소수가 3 내지 6인 케톤으로, 바람직하게는 아세톤, 메틸이소부틸케톤이다.
이에 더하여, 이들 용매 하나만을 사용할 수 있으며, 이들 용매의 혼합물을 사용할 수 있고, 그 밖의 용매를 첨가할 수도 있다.
사용하는 용매의 양은 화합물(1) 1에 대하여, 1~50 중량배이고, 바람직하게는 2~20 중량배이고, 더욱 바람직하게는 5~10 중량배이다.
화합물(1)의 용액을 냉각하여 결정화시키는 경우, 그 온도는 0℃~용매의 환류 온도까지의 일정 온도에서 가능하지만, 바람직하게는 0℃~5℃로 냉각하여 결정화시킨다.
화합물(1)의 용액을 농축하여 결정화시키는 경우, 임의의 양의 용매를 남겨 두고 결정화시킬 수도 있으며, 완전히 제거하여 결정화시킬 수도 있다.
또한, 냉각, 농축의 두 조작을 조합하여 실시할 수 있다.
결정화시에는, 시드 결정(seed crystal)을 결정화에 사용할 수 있다. 시드 결정은 플라스크의 내측을 문지르는 등, 잘 알려진 방법을 통해 취득해 둘 수 있다.
이어서, 화합물(1)의 수화물인 B형 결정의 제조방법에 대하여 설명한다.
사용하는 유기용매는 물과 혼화되는 것이라면 제한은 없는데, 예를 들어, 알코올용매, 니트릴용매, 에테르용매, 케톤용매, 아미드용매, 술폭사이드용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 알코올용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 니트릴용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에테르용매는 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 케톤용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 아미드용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 술폭사이드용매는 디메틸술폭사이드이다. 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 아세톤이다.
사용하는 함수 유기용매의 함수율은 화합물(1)을 일단 용해할 수 있는 임의의 함수율을 선택할 수 있다. 정석 효율과 정제 효과의 균형을 고려할 때, 유기용매와 물의 혼합비율은, 바람직하게는 1:4 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 1:2 내지 3:1이다.
함수 유기용매를 사전에 조제하고, 이것에 화합물(1)을 가열 용해한 후에 냉각, 결정화시킬 수도 있으며, 화합물(1)을 유기용매에 용해한 후에 물을 넣어 결정화시킬 수도 있다. 두 방법 모두 냉각시켜도 농축시켜도, 이 둘을 조합시켜도 결정화할 수 있다.
사용하는 유기용매의 양은 화합물(1)을 충분히 용해할 수 있는 양을 임의로 설정할 수 있지만, 바람직하게는 화합물(1) 1에 대하여 1~100 중량배이고, 바람직하게는 2~50 중량배이고, 더욱 바람직하게는 5~20 중량배이다.
계속해서, E형 결정의 제조방법에 대하여 설명한다.
사용하는 아세트산 에스테르용매는, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산i-프로필, 아세트산n-부틸, 아세트산i-부틸, 아세트산t-부틸 등의 알콕시기의 탄소수가 1 내지 4인 아세트산 에스테르이고, 바람직하게는 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산i-프로필, 특히 바람직하게는 아세트산에틸이다.
사용하는 아세트산 에스테르용매의 양은, 화합물(1)을 충분히 용해할 수 있는 양이라면 임의로 사용할 수 있지만, 바람직하게는 화합물(1) 1에 대하여 4~20 용량배, 특히 바람직하게는 5~10 용량배이다.
사용하는 케톤용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤 등 탄소수가 3 내지 6인 케톤으로, 바람직하게는 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 특히 바람직하게는 메틸이소부틸케톤이다.
사용하는 케톤용매의 양은, 화합물(1)을 충분히 용해할 수 있는 양이라면 임의로 사용할 수 있지만, 바람직하게는 화합물(1) 1에 대하여, 5~50 용량배, 특히 바람직하게는 10~30 용량배이다.
사용하는 지방족 탄화수소용매는, 펜탄, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄, 메틸시클로헥산 등의 탄소수가 5 내지 7인 지방족 탄화수소이고, 바람직하게는 n-헥산, n-헵탄이고, 특히 바람직하게는 n-헵탄이다.
사용하는 지방족 탄화수소용매의 양은, 바람직하게는 화합물(1)에 대하여 1~100 용량배, 보다 바람직하게는 5~50 용량배, 특히 바람직하게는 10~30 용량배이다.
화합물(1)의 결정화는 0℃~용매의 환류 온도까지의 일정 온도로 실시하는 것이 가능하지만, 화합물(1)을 아세트산 에스테르용매 또는 케톤용매에 60℃~70℃에서 용해한 후, 지방족 탄화수소를 신속하게 넣음과 함께 실온까지 급속냉각하여 결정을 석출시키는 방법이 바람직하다. 여기서, 신속하게란 30초 이내를 의미한다.
계속해서, (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 에탄올화물인 F형 결정의 제조방법에 대하여 설명한다.
사용하는 용매는 에탄올이다.
사용하는 에탄올의 양은, 화합물(1) 1에 대하여 1~50 중량배이고, 바람직하게는 2~20 중량배이고, 더욱 바람직하게는 3~10 중량배이다.
화합물(1)의 결정화는 0℃~용매의 환류 온도까지의 일정 온도로 실시하는 것이 가능하지만, 가능한 한 소량의 에탄올에 가열 용해한 후, 냉각하는 방법 또는 에탄올에 용해한 후 농축하는 방법, 혹은 이 두 방법을 조합한 방법에 의해 결정화하는 것이 바람직하다.
계속해서, (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 2-프로판올화물인 G형 결정의 제조방법에 대하여 설명한다.
사용하는 용매는 2-프로판올이다.
사용하는 2-프로판올의 양은, 화합물(1) 1에 대하여 1~50 중량배이고, 바람직하게는 2~20 중량배이고, 더욱 바람직하게는 3~10 중량배이다.
화합물(1)의 결정화는 0℃~용매의 환류 온도까지의 일정 온도로 실시하는 것이 가능하지만, 가능한 한 소량의 2-프로판올에 가열 용해한 후, 냉각하는 방법 또는 2-프로판올에 용해한 후 농축하는 방법, 혹은 이 두 방법을 조합한 방법, 나아가, 2-프로판올에 현탁시키는 것만으로도 G형 결정을 얻을 수 있다.
계속해서, (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 시클로헥산화물인 H형 결정의 제조방법에 대하여 설명한다.
사용하는 용매는 에테르계 용매이고, 바람직하게는 디옥산이다.
사용하는 디옥산의 양은, 화합물(1) 1에 대하여 1~50 중량배이고, 바람직하게는 2~20 중량배이고, 더욱 바람직하게는 3~10 중량배이다.
사용하는 용매는 시클로헥산이다.
사용하는 시클로헥산의 양은, 화합물(1) 1에 대하여 1~50 중량배이고, 바람직하게는 2~20 중량배이다.
화합물(1)의 결정화는, 가능한 한 소량의 에테르용매에 60℃~70℃에서 용해한 후, 시클로헥산을 신속하게 넣음과 함께 실온까지 급속냉각하여 결정을 석출시키는 방법이 바람직하다. 여기서, 신속하게란 30초 이내를 의미한다.
[실시예]
이하에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것들로 한정되는 것은 아니다. 실시예에서의 융점 측정은, SIBATA Scientific Technology제 B-545를 사용한 모세관법(승온시간: 매분 1℃)으로 행하였으며, 시차주사 열량 측정(DSC)은 Rigaku제 DSC8230을 사용하고(승온시간: 매분 5℃), 분말 X선 회절 측정은 MAC Science제 MXLabo(선원(線源): Cu·Kα, 파장: 1.54056(10-10m)를 사용하였다.
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올(화합물(1))의 조물(粗物)은, 국제공개 2005/090357호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다(합성법 A).
또한, 화합물(1)은 아래의 방법을 통해서도 합성할 수 있다(합성법 B).
참고 합성예 1
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 합성(합성법 B)
(3R,4S)-(3,4-에폭시-2,2,9-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-7-일)-메틸아세테이트(국제공개 2005/090357호 팜플렛에 기재된 방법을 따른 합성) 10.05g(32.1mmol)을 메탄올 99.79g에 용해하고, 1M 수산화나트륨수용액 40mL(40mmol)을 적하하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합액에 클로로포름 60.06g, H2O 60.30g을 넣고, 분액, 그리고 클로로포름으로 2회 추출하고, 용매 유거(留去)하여 담갈색 고체 9.53g을 얻었다. 여기에 톨루엔 49.85g을 넣고, 60℃에서 10분 현탁액을 교반하여, 5℃ 이하까지 냉각한 후, 결정을 여과, 톨루엔 10.0g으로 여과 케이크를 세정, 50℃에서 감압 건조하여 (3R,4S)-3,4-에폭시-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올을 백색 고체로서 7.98g(수율 91.7%) 얻었다.
외관: 백색 고체
1H-NMR(CDCl3,TMS)
δppm: 1.31(3H,s,Me), 1.65(3H,s,Me), 2.59(3H,s,Me), 3.60(1H,d,J=4.3Hz,C3), 4.15(1H,d,J=4.3Hz,C4), 4.42(1H,t,J=4.0Hz,CH2OH), 4.83(2H,d,J=4.0Hz,CH 2 OH), 7.07(1H,s,Ar), 7.31(1H,s,Ar), 8.08(1H,s,Ar).
융점: 143-144℃
얻은 (3R,4S)-3,4-에폭시-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 7.98g(29.4mmol), 1-PrOH 16.07g의 혼합액에 페네틸아민 4.30g(35.5mmol, 1.2당량)을 넣고, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매 유거하여, (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올을 갈색 유상물로서 14.52g 얻었다.
실시예 1
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 A형 결정의 제조
참고 합성예 1에서 얻은 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 조물 14.52g에 아세트산에틸 12.02g을 넣고, 50℃까지 가열시켜 용액으로 한 후, 49 내지 58℃에서 n-헵탄 59.94g을 적하한 결과, 결정이 석출되었다. 계속해서 3℃까지 냉각한 후, 석출한 결정을 여과하고, 여과 케이크를 아세트산에틸 1.5g과 n-헵탄 7.5g의 혼액, 이어서 n-헵탄 8.0g으로 세정함으로써, 목적물을 백색 결정으로서 10.02g 얻었다. 얻은 결정의 DSC 분석의 결과, 130℃에서 흡열 피크를 확인하였다. 얻어진 결정의 융점은 124-125℃였으며, 분말 X선 회절도의 회절각 2θ=5.6, 8.2, 12.0, 14.7, 16.6, 16.9, 17.9, 18.4, 22.5, 24.5, 27.6에서 특징적인 피크를 확인하였다. 결과를 도 1에 나타낸다.
실시예 2
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 B형 결정의 제조
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정 62.23g을 에탄올 247.73g에 62℃까지 가열하여 용해시켰다. 여기에, 물 275.19g을 온도 55~67℃에서, 20분에 걸쳐 적하하고, 3시간에 걸쳐 5℃까지 냉각하고, 같은 온도로 30분간 교반하여, 석출한 결정을 취하였다. 50℃에서 항량이 될 때까지 감압 건조하여, 백색 고체를 59.22g 얻었다. 얻은 결정의 DSC 분석의 결과, 91℃에서 흡열 피크를 확인하였다. 또한, 분말 X선 회절도의 회절각 2θ는 6.4, 8.7, 12.8, 17.5, 19.1, 20.7, 22.0, 24.8, 26.6에서 특징적인 피크를 확인하였다. 결과를 도 2에 나타낸다. 또한, 칼-피셔 수분계에 의한 수분 측정(용량분석법)의 결과, 3.2 질량%의 수분을 검출하였다.
실시예 3
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 E형 결정의 제조
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정 14.99g을 아세트산에틸 75ml에 63℃까지 가열하여 용해시켰다. 그 후, 가열을 멈추고 실온의 n-헵탄 300ml를 일괄 첨가하여 26℃까지 냉각시켰다. 그 상태로 1시간 교반하여, 석출한 결정을 취하고, 40℃에서 감압 건조하여, 황색 과립상 고체를 12.67g 얻었다. 얻은 결정의 DSC 분석의 결과, 119℃에서 흡열 피크를 확인하였다. 또한, 분말 X선 회절도의 회절각 2θ는 9.1, 12.8, 13.1, 14.6, 15.2, 16.4, 22.1, 23.6, 24.8에서 특징적인 피크를 확인하였다. 결과를 도 3에 나타낸다.
실시예 4
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 F형 결정의 제조
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정 10.01g을 에탄올 60.20g에 76℃까지 가열하여 용해시켰다. 이것을 1시간 45분에 걸쳐 5℃까지 냉각하고, 같은 온도로 1시간 교반하여, 석출한 결정을 취하고, 50℃에서 항온(恒溫)이 될 때까지 감압 건조하여, 백색 고체를 10.96g 얻었다. 얻은 결정의 DSC 분석의 결과, 99℃에서 흡열 피크를 확인하였다. 또한, 분말 X선 회절도의 회절각 2θ는 6.8, 11.7, 13.7, 16.8, 18.0, 19.3, 20.4, 20.8, 24.6, 25.6에서 특징적인 피크를 확인하였다. 결과를 도 4에 나타낸다.
또한, 이것을 CDCl3에 용해하고, 내부표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)을 이용하여, 1H-NMR을 측정하였다. δ3.7ppm 부근에서 검출되는 에탄올의 2 프로톤과 δ3.8ppm 부근에서 검출되는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 4위치의 1 프로톤의 적분값 비는 2.4 대 1이었으며, 1.2 에탄올화물인 것이 확인되었다.
실시예 5
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 G형 결정의 제조
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정 1.00g을 2-프로판올 5ml에 현탁시키고, 21℃에서 19.7시간 교반하였다. 결정을 여과하고, 40℃에서 항량이 될 때까지 6시간 감압 건조하여 백색 결정을 0.97g 얻었다. 얻은 결정의 DSC 분석의 결과, 75.9℃에서 흡열 피크를 확인하였다.
분말 X선 회절도의 회절각 2θ는 6.7, 11.6, 11.9, 13.6, 16.6, 17.7, 18.6, 19.1, 19.8, 20.1, 20.8에서 특징적인 피크를 확인하였다. 결과를 도 5에 나타낸다. 또한, 이것을 CDCl3에 용해하고, 내부표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)을 이용하여 1H-NMR을 측정하였다. δ4.0ppm 부근에서 검출되는 2-프로판올의 1 프로톤과 δ3.6ppm 부근에서 검출되는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 4위치의 1 프로톤의 적분값 비는 0.83 대 1이었으며, 0.83 2-프로판올화물인 것이 확인되었다.
실시예 6
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올 H형 결정의 제조
(3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정 19.95g을 디옥산 140ml에 용해하였다. 불용물을 여과를 통해 제거하고, 디옥산 60ml로 세정하고, 감압하 용매 유거하여 잔류액 50g으로 하였다. 이것을 60℃로 가열한 후, 교반하면서 시클로헥산 600ml를 일괄 첨가하고, 그 상태로 급속냉각하여 60℃~28℃로 하였다. 그 상태로 25~28℃에서 5.1시간 교반하여, 석출한 결정을 여과하고, 50℃에서 항량이 될 때까지 2시간 감압 건조하여 백색 결정을 21.96g 얻었다. 얻은 결정의 DSC 분석의 결과, 80.1, 86.1℃에서 흡열 피크를 확인하였다.
분말 X선 회절도의 회절각 2θ는 6.0, 16.4, 17.0, 19.2, 19.8, 20.3, 21.0, 22.8에서 특징적인 피크를 확인하였다. 결과를 도 6에 나타낸다. 또한, 이것을 CDCl3에 용해하고, 내부표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)을 이용하여, 1H-NMR을 측정하였다. δ1.4ppm 부근에서 검출되는 시클로헥산의 12 프로톤과 δ1.3ppm 부근에서 검출되는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 메틸기의 3프로톤의 적분값 비는 2.69 대 1이었으며, 0.67 시클로헥산화물인 것이 확인되었다.
시험예
이하, 상기 실시예 1 내지 4의 방법을 통해 얻은 결정형태 A, B, E, F를 이용한 시험예를 나타낸다.
시험예 1
화합물(1)의 A, B, F형 결정의, 열, 습도, 광에 대한 안정성을 검토하였다.
각 시험의 조건은 아래와 같이 하여 행하였다.
열 안정성 시험: 60℃, 습도 추이, 2주간, 기밀
습도 안정성 시험: 25℃, 90%RH, 2주간, 개방
광 안정성 시험: 200W/m2·시, 25℃, 60%RH, 57시간, 개방
또한, 안정성의 평가는, 결정 중에 포함되는 불순물의 총량을 HPLC 상대면적%의 증가가 큰지 작은지를 통해 판단하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
A형 결정 B형 결정 F형 결정
초기값 0.84% 0.55% 0.25%
열 안정성 0.83% 0.70% 0.37%
습도 안정성 0.83% 0.53% 0.35%
광 안정성 0.85% 0.72% 0.74%
각 결정형 모두 안정성 시험의 조건하에서 불순물의 증가는 1.5% 이하였다. 그 중에서도 A형 결정은, 각 안정성 시험의 조건하에서 불순물의 증가가 거의 보이지 않았으며, 현저한 안정성을 나타내었다.
시험예 2
화합물(1)의 A, B, E형 결정의, 가속시험을 행하였다. 시험의 조건은 아래와 같이 하여 행하였다.
가속시험: 40℃, 75%RH, 6개월간, 기밀
[측정조건]
또한, 안정성의 평가는, 결정 중에 포함되는 불순물의 총량을 HPLC 상대면적%의 증가가 큰지 작은지를 통해 판단하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
A형 결정 B형 결정 E형 결정
초기값 0.70% 0.42% 0.64%
시험후 측정값 0.80% 1.15% 0.64%
각 결정형 모두 가속시험의 조건하에서 불순물의 증가는 1.5% 이하였다. 그 중에서도 A형, E형 결정은, 불순물의 증가가 거의 보이지 않았으며, 현저한 안정성을 나타내었다.
시험예 3
화합물(1)의 A, B, E형 결정의 수분 흡착 등온선을 측정하였다.
[측정조건] 샘플량; 0.2g, 전처리; 60℃, 20시간, 온도 25℃, BELSORP18(BEL Japan Inc.제) 사용, 정용량법
B형 결정에서는 수분의 흡착이 확인되었지만, 흡착은 가역적이었다. A형, E형 결정에서는 수분의 흡착이 확인되지 않았으며, 또 A형은 E형보다 수분의 흡착이 적은 경향을 보였다.
그 결과를 도 7에 나타낸다.
시험예 4
화합물(1)의 A형, B형, E형, F형 결정의 용해성 및 비표면적을 검토하였다.
용해성
[측정조건] JP2, pH;6.8(인산이수소칼륨 3.40g 및 무수인산수소이나트륨 3.55g을 물에 녹여, 1000mL로 하였다. 이것 1용량에 물 1용량을 첨가하였다.), 60분
The Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition, 용출시험법을 따랐다. 즉, 이하의 방법으로 행하였다.
「패들법을 이용하여, 이하의 조건으로 행하였다.
샘플량: 10mg
시험액: JP2, pH 6.8, 500mL
샘플링 시간: 5, 15, 30, 60분
패들 회전속도: 100ppm
배스온도: 37℃」
비표면적
[측정조건] 흡착온도 77K, 흡착평형시간 300초
[측정값 단위] m2/g
질소 환류하에서 전처리한 후, 액체 질소하에서 질소흡착에 의한 BET법에 따라 측정하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
A형 결정 B형 결정 E형 결정 F형 결정
용해성 36% 27% 23% 30%
비표면적 0.7 0.3 0.3 -
(표 3에서 - 는 미측정을 나타낸다.)
어느 결정형태이든지 Japanese Pharmacopoeia 2액에 대한 용해성을 나타내었다. 특히, A형 결정은 우수한 용해성을 나타내었다. 또한, 비표면적도 A형 결정의 값이 높았다.
A형 결정이, 우수한 안정성을 가짐과 동시에 높은 용해성을 나타낸다는 점이 놀라웠으며, 또한 의약품으로서 우수한 성질을 갖는다고 볼 수 있다.
시험예 5
화합물(1)의 A형, B형 결정의 승온 분말 X선 측정을 행하였다.
도 8 및 도 9에 나타나는 바와 같이, A형 결정은 100℃까지, B형 결정은 60℃까지 분말 X선 스펙트럼에 변화가 보이지 않았다. 특히, A형 결정은 의약품으로서 충분한 안정성을 나타낸다고 볼 수 있다.
[산업상 이용가능성]
본 발명에 의해, 의약품으로서 유용한 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 동일한 품질, 동일한 결정형을 갖는 화학적으로 안정된 화합물을 제조할 수 있는 방법 및 그 신규한 결정형태를 제공할 수 있었다.

Claims (16)

  1. 식(1)

    로 표시되고, 분말 X선 회절도에 있어서 회절각 2θ=5.6, 8.2, 12.0, 14.7, 16.6, 16.9, 17.9, 18.4, 22.5, 24.5, 27.6에서 특징적인 피크를 갖는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정.
  2. 식(1)
    Figure 112016079261297-pct00023

    로 표시되는 화합물을 에스테르용매에 용해한 용액에, 지방족 탄화수소용매를 가하여 결정화시키는 것을 특징으로 하는 (3R,4S)-7-하이드록시메틸-2,2,9-트리메틸-4-(페네틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-g]퀴놀린-3-올의 A형 결정의 제조방법으로서,
    상기 A형 결정은 분말 X선 회절도에 있어서 회절각 2θ=5.6, 8.2, 12.0, 14.7, 16.6, 16.9, 17.9, 18.4, 22.5, 24.5, 27.6에서 특징적인 피크를 가지며,
    상기 에스테르용매는 알콕시기의 탄소수가 1 내지 3인 포름산 에스테르, 또는 알콕시기의 탄소수가 1 내지 4인 아세트산 에스테르이고,
    상기 지방족 탄화수소용매는 탄소수가 5 내지 7인 지방족 탄화수소인,
    A형 결정의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    지방족 탄화수소용매를 첨가한 상기 용액을 O℃ 내지 5℃로 냉각하는,
    A형 결정의 제조방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    에스테르용매가 아세트산에틸이며, 지방족 탄화수소용매가 n-헵탄인,
    A형 결정의 제조방법.
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