JPS63162675A - ５−フルオロ−５，６−ジヒドロウラシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な５−フルオロ−５，６−ジじトロウラシ
ル誘導体に関する。

従来の技術 本発明の５−フルオロ−５，６−シヒドロウラシル誘導
体は、文献未載の新規化合物でおる。類似化合物として
は、ジャーナル　オブ　メディショナル　ケミストリー
、１０．４７　（１９６７）やケミカル　フ１−マコロ
ジ力ル　プルティン。

止り、２３３３　（１９８２）に記載の下記一般式（Ａ
＞で表わされる化合物が知られており、之等は制癌作用
を有することも知られている。

（式中、ｘｏは塩素原子又は臭素原子を示す。

ＲＯは水素原子、低級アルキル基又は低級アルカノイル
基を示す。） 及皿屋放人旦主ユ立１Ａ１１遣 本発明者らは、従来より抗腫瘍作用を有することの知ら
れている５−フルオロ−５，６−シヒドロウラシルの抗
腫瘍効果の向上及び低毒性化を企てるべく鋭意研究を重
ねてきた。その結果、該化合物の５−位又は６−位を特
定の置換基で置換した新規な化合物の合成に成功すると
共に、かかる化合物が前期文献に記載された化合物に比
しても、（至）れた制癌作用を発揮し、しかも低毒性で
おって治療係数が改善されており、抗腫瘍剤として極め
て有用でおることを見出し、ここに本発明を完成するに
至った。

問題点を解決するための手段 即ち、本発明によれば一般式 （式中、Ｘはハロゲン１京子を示す。ＹＧｔ塁−ｘＲ２
−（Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基）又は基−〇−
を示す。Ｚは低級アルキレン基を示す。ＱはＯ又は１を
示す。Ｒ１はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基又は基は置換基としてハロゲン原子、低級アルキル
基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１
〜３個有することのあるベンゾイルオキシ基）を示す。

〕 で表わされる５−フルオロ−５，６−シヒドロウラシル
誘導体が提供される。

本明細占において、上記式（１）及び以下の各式で示す
各基としては、具体的には以下の各基を例示できる。

ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子を例示できる。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、インプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。

低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン
、トリメチレン、１−メチルメチレン、テトラメチレン
、２−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレ
ン基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルカノイル基を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル ポキシカルボニル ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の
カルボニル基に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基が結合したアルコキシカルボニル基を例示できる
。

置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基及び低級ア
ルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有する
ことのあるベンゾイルオキシ基としては、例えば２−フ
ルオロベンゾイルオキシ、３−フルオロベンゾイルオキ
シ、４−フルオロベンゾイルオキシ、２，４−ジフルオ
ロベンゾイルオキシ、２−フルオロ−３−クロロベンゾ
イルオキシ、３，４．５−トリフルオロベンゾイルオキ
シ、２−ブロモベンゾイルオキシ、３−ブロモベンゾイ
ルオキシ、４−ブロモベンゾイルオキシ、２−フルオロ
−４−ブロモベンゾイルオキシ、２゜４−ジブロモベン
ゾイルオキシ、２，３，４−トリブロモベンゾイルオキ
シ、２−クロロベンゾイルオキシ、３−クロロベンゾイ
ルオキシ、４−クロロベンゾイルオキシ、２，４−ジク
ロロベンゾイルオキシ、２，６−ジクロロベンゾイルオ
キシ、２−ブロモ−４−クロロベンゾイルオキシ、３゜
４．５−トリクロロベンゾイルオキシ、２−ヨードベン
ゾイルオキシ、３−ヨードベンゾイルオキシ、４−ヨー
ドベンゾイルオキシ、３，４−ショートベンゾイルオキ
シ、３，４．５−トリヨードベンゾイルオキシ、２−メ
チルベンゾイルオキシ、３−メチルベンゾイルオキシ、
４−メチルベンゾイルオキシ、４−エチルベンゾイルオ
キシ、３−プロピルベンゾイルオキシ、４−ブチルベン
ゾイルオキシ、４−ｔ−ブチルベンゾイルオキシ、４−
ヘキシルベンゾイルオキシ、２，３−ジメチルベンゾイ
ルオキシ、２，４−ジメチルベンゾイルオキシ、２．５
−ジメチルベンゾイルオキシ、２゜６−ジメチルベンゾ
イルオキシ、３．４−ジメチルベンゾイルオキシ、３，
４．５−トリメチルベンゾイルオキシ、３−メチル−４
−エチルベンゾイルオキシ、２−メトキシベンゾイルオ
キシ、３−メトキシベンゾイルオキシ、４−メトキシベ
ンゾイルオキシ、２，４−ジメトキシベンゾイルオキシ
、３−メトキシ−４−エトキシベンゾイルオキシ、３，
４−ジメトキシベンゾイルオキシ、３゜５−ジメトキシ
ベンゾイルオキシ、３，４．５−トリメトキシベンゾイ
ルオキシ、２−エトキシベンゾイルオキシ、４−プロポ
キシベンゾイルオキシ、３−ブトキシベンゾイルオキシ
、２−ｔ−ブトキシベンゾイルオキシ、３−ペンチルオ
キシベンゾイルオキシ、３，４−へキシルオキシベンゾ
イルオキシ、３，４．−ジェトキシベンゾイルオキシ基
等のフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基及び炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎮状アルコキシ基からなる群から選ばれ
る基の１〜３個を有することのめるベンゾイルオキシ基
を例示できる。

上記一般式（１）で表わされる本発明化合物は、例えば
下記反応工程式−工〜ＩＶに示す方法により製造するこ
とができる。

〈反応工程式−工〉 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ及びＲ１は前記に同じ。

Ｒ５は低級アルカノイル基を示す。〕 反応工程式−■によれば、公知の化合物（２）と化合物
（３）との反応により、目的とする本発明化合物（１）
を製造できる。

上記化合物（２）と化吾物（３）との反応は、適当な不
活性溶媒中、脱酸剤の存在下に実施できる。ここで不活
性溶媒としては、上記反応に悪影響を及ぼさない限り特
に限定されず公知のものを広く使用できる。その具体例
としては、例えば７セトン、メチルエチルケトン、ジイ
ソブチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチル
ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセタミド等のアミド類、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン等の第３級アミン類、ジメチル
スルホキシド等を挙げることができる。また脱酸剤とし
ては、反応に悪影響を及ぼさない公知の各種の塩基性化
合物、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩
基、ピリジン、トリエチルアミン等の第３級アミン類等
の有機塩基性化合物を使用できる。該脱酸剤の使用量は
、特に制限されないが、通常化合物（２）に対して少な
くとも等モル量程度、好ましくは約１〜２倍モル量程度
とプるのが適当である。

化合物（２）に対する化合物（３）の使用」も特に限定
はないが、通常少なくとも等モル量程度、好ましくは約
１〜２倍モル旦程度の範囲とするのが適当である。

反応は、一般に約−５℃〜１００’Ｃ程度、好ましくは
至温〜８０’Ｃ程度の温度条件下に実施され、約１〜２
４時間程度で終了し、かくして目的とする化合物（１）
を収得できる。

また、本発明化合物（１）の内でＹが塁−〇−を示す化
合物は、上記反応工程式−工に示す方法の他に、下記反
応工程式〜■に示す方法によっても製造することができ
る。

〈反応工程式−■〉 目　■（５） Ｃ式中Ｘ、Ｚ、Ｑ及びＲ１は前記に同じ。）反応工程式
−■によれば、公知の化合物（４）と化合物（５）との
反応により、目的とする本発明化合物（１ａ）を製造で
きる。

上記反応は、適当な不活性溶媒中、脱水触媒の存在下に
実施できる。ここで不活性溶媒としては、例えば前記反
応工程式−■の化合物（２）と化合物（３）との反応で
例示した各種のケトン類、エーテル類、芳香族炭化水素
類等と同一のものをいずれも使用することができ、特に
２等溶媒は無水のものであるのが好ましい。また、脱水
触媒としては、反応に悪影響を及ぼさない公知の各種の
ものを広く使用でき、その例としては例えばメタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスル
ホン酸等の有機スルホン酸類を初めとする有機酸類、塩
化水素、臭化水素等の鉱酸類等を例示できる。２等脱水
触媒の使用型は、通常化合物（４）に対して約０．１〜
２倍モルＭ程度、好ましくは約０．５〜１．０倍モル量
程度とするのがよい。

化合物（４）に対する化合物（５）の使用量は、一般に
少な（とも等モル量程度、好ましくは約ゴ〜２倍モル量
程度とするのが適当である。

反応は、モレキュラーシーブス等の吸水剤の存在下に行
なわれるのが好ましく、通常空温・〜約１３０℃程度、
好ましくは約５０〜１００’Ｃ程度の温度条件下に実施
され、約１〜１２時間程度で終了する。

本発明化合物（１）の内でＲ１がカルボキシル基を示す
化合物［化合物（ＩＧ）］は、更に下記反応工程式−■
に示すように同Ｒ１が低級アルコキシカルボニル基であ
る本発明化合物、（１ｂ）の加水分解反応によっても製
造することができる。

く反応工程式−■〉 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱは前記に同じ。Ｒｌａは低級ア
ルコキシカルボニル基を示す。〕 上記反応工程式−■に従う本発明化合物（１ｂ）から本
発明化合物（１Ｃ）を得る反応は、通常の加水分解反応
条件下に、例えば適当な不活性溶媒中、適当な加水分解
触媒を用いて実施できる。ここで不活性溶媒としては、
例えば前記反応工程式−エの化合物（２）と化合物（３
）との反応で例示した各種のケトン類、エーテル類、芳
香族炭化水素類、アミド類、ジメチルスルホキシド等の
他に、メタノール、エタノール、イソプロパツール等の
低級アルコール類を使用でき、更に之等有別溶媒と水と
の混合溶媒も使用できる。また、加水分解触媒としては
、特に限定されず、公知の各種のものを広く使用できる
。その具体例としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金
属水酸化物又は炭酸水素化物等の塩基性化合物を例示で
きる。之等の加水分解触媒は、通常化合物（１ｂ）にた
して少なくとも等モル量程度、好ましくは約１〜１．５
倍モル量程度で使用されるのが好適である。

上記加水分解反応は、通常的Ｏ〜５０℃程度、好ましく
は室温又はその付近の温度条件下に、約３０分〜１０時
間程度を要して行なわれる。

更に、上記反応工程式−■に示す方法により得られる如
き本発明化合物（１Ｃ）は、これを下記反応工程式−Ｉ
Ｖに示す方法に従わせることによって、本発明化合物（
１ｄ）を誘導することができる。

〈反応工程式−ＩＶ＞ 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。〕 反応工程式−ＩＶに示す方法によれば、本発明化合物（
１Ｃ）に、公知の化合物（６）をエステル化反応させる
ことにより、目的とする本発明化合物（１ｄ）を収得で
きる。

上記化合物（１Ｃ）と化合物（６）との反応は、通常の
エステル結合生成反応と同様にして実施できる。例えば
適当な不活性溶媒中、適当な脱水縮合剤を用いて、化合
物（１Ｃ）に化合物（６）を反応させればよい。ここで
不活性溶媒としては、例えば前記反応工程式−■の化合
物（２）と化合物（３）との反応で例示した各種のケト
ン類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、ジメ
チルスルホキシド等を使用できる。また、脱水縮合剤と
しては、従来公知の各種脱水縮合剤をいずれも使用でき
る。その具体例としては、例えばＮ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、１−シクロヘ
キシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
　メト−ｐ−トルエンスルホネート、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
等を例示できる。２等脱水縮合剤は、通常化合物（１Ｇ
）に対して少なくとも等モル量程度、好ましくは約１〜
２倍モル量程度使用されるのがよい。

化合物（１Ｃ）に対する化合物（６）の使用号も、通常
少なくとも等モル量程度、好ましくは約１〜２倍モル量
程度とするのがよい。

上記反応は、通常的−３０’Ｃ〜室温程度、好ましくは
７温又はその付近の温度条件下に、約１〜４０時間程度
を要して実施できる。

上記各反応工程式に示す方法により得られる本発明化合
物は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更
に精製され得る。この分離及び精製手段としては、従来
公知の各種手段、例えば再沈澱法、再結晶法、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマ
トグラフィー、ゲルクロマ１〜グラフイー、親和クロマ
１〜グラフイー等を採用できる。

尚、本発明化合物（１）は、光学異性体、シス休及びト
ランス体の各種異性体等を含んであり、本発明には之等
いずれの形態の化合物も当然に包含される。

かくして得られる本発明化合物は、優れた制癌作用を有
し、しかも低毒性でおり、例えば体重減少等の０１作用
も少なく、之等の薬理的に潰れた特徴の故に、ヒト及び
その他の動物の癌治療のための抗腫瘍剤乃至制癌剤とし
て非常に有効でおる。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、荒削、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、学則、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟
膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プ
ロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼ
ラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、
メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、屹燥デンプン、アルギン酸ナト・リウ
ム、カンデン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステ
アリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第
４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸
収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン
、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。ざら
に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖
衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティン
グ錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。荒削
の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン
、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテ
ン等の崩壊剤等を使用できる。学則の形態に成形するに
際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カ
プセル剤は常法に従い通常本発明化合物を上記で例示し
た各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセル等に充填して調整される。注射剤として調整され
る場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と
等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際
しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マ
クロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類笠を使用できる。なあ、この場合等優性の溶液を調整
するに充分な是の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に
応′じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他
の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト
、クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈
剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン
、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ン、ベントナイト等を使用できる。

上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量とし
ては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に１〜７０重塁％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、荒削、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独でおるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混
合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内
、皮内、皮下もしくは腹腔的投与される。学則は直腸内
投与される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．５〜２０ｍｃ＋程度とするのがよく、該製剤
は１日に１〜４回に分けて投与することができる。

Ｘ−一厘一一ヨ 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げ、次い
で本発明化合物につき行なわれた薬理試験例を挙げるが
、本発明は、之等に限定されるものではない。

実施例１ ｄＱ−５−ブロモ−６−（４−カルボキシ−Ｎ゛−メチ
ルアニリノ）−５−フルオロ−５，６−シヒドロウラシ
ルの製造 ｄ！２−６−アセトキシ−５−ブロモ・−５−フルオロ
−５，６−シヒドロウラシル〔ジャーナルオブ　メディ
ショナル　ケミストリー、ダツシンスキーら、１０．４
７〜５８　（１９６７）参照）１０．０ｇとｐ−（メチ
ルアミノ）安息香酸８．４３ｇとのアセトン溶液１００
回を調製し、該溶液にピリジン６、０ｒｌｌ１２を加え
、室温−ｒ−２ｔ＋時間撹拌した。その後、溶媒を留去
し、残漬を酢酸エチル１５０ｒｌｌＱで抽出した。酢酸
エチル層を３％酢酸水溶液３０ｍ１２で２回洗浄し、更
に飽和食塩水３０鵬で３回洗浄した。酢酸エチル層を無
水［１ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し、残漬
をシリカゲルカラムに添加し、３％メタ、ノール／クロ
ロホルム、次いで１０％メタノール／クロロホルムで順
次溶出させた。目的化合物を含む両分を集め、濃縮乾固
し、更にエーテル２０鮫を加えて濾過して、目的化合物
４．０５０！−得た。

融点１７６〜１７８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　＞　　δｐｐｍ１１．３７と８
．８３　（各々１　Ｈ，ｂｓ、　１　Ｎ−Ｈ，３Ｎ−Ｈ
） ７．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

７．０２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

５．８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ７，Ｃｓ　−Ｈ）２．
７６　（３Ｈ，Ｓ、Ｎ　　ＣＨ３）実施例２〜６ 実施例１と同様にして、下記各化合物を得た。

実施例２ ｄＱ−５−ブロモ−６−（４−カルボキシアニリノ）−
５−フルオロ−５，６−シヒドロウラシル融点１８３〜
１８５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　＞　　δｐｐｍ１１　、１７　
（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　−ＣＯＯＨ）１１．１３と８．８５
　（各々１　Ｈ，ｂｓ、　１　Ｎ−Ｈ，３Ｎ−Ｈ） ７．７２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

７．４４　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

６．８１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

５、　　４７　　（ＩＨ，ｄｄ、　　　Ｊｌ　　　−５
ＮＺ、　　　Ｊ２　　＝８Ｈｚ、Ｃｓ　　Ｈ） 実施例３ ｄＱ−５−ブロモ−６−（４−カルボキシベンジルアミ
ノ）−５−フルオロ−５，６−シヒドロウラシル ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　＞　　δｐｐｍ１０．９１と８
．８３　（各々１　Ｈ，ｂｓ、　Ｉ　Ｎ−１−１，３Ｎ
−Ｈ） ８　、　１０〜７．　６４　　（３Ｆ＋、ＩＩＩ、−Ｎ
旦Ｃ１−１２−。

７．４４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ。

４．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５ｔ−１ｚ、Ｃ６−Ｈ）実
施例４ ｄ（２−５−ブロモ−６−（４−カルボキシフェノキシ
）−５−フルオロ−５，６−シヒドロウラシル 融点２２５〜２２７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　＞　　　δｐｐｍ１１．３２
と９．５３　（各々ＩＨ，ｂＳ、１Ｎ−８，３Ｎ−Ｈ） ７．９１　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ。

７．１７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ。

６．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｃｓ　　　Ｈ）実
施例５ ｄＱ−５−ブロモ−５−フルオロ−６−（４−メトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアニリノ）−５゜６−シヒドロ
ウラシル 融点１４７〜１５１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　＞　　δｐｐｍ１１．３８と
８．８３　（各々１　Ｈ，ｂＳ、　１　Ｎ−Ｈ，３Ｎ−
Ｈ） ７．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ。

７．０４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ。

５．９１　（１Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈ２，Ｃ６Ｈ）３．８０
　（３Ｈ，ｓ、−ＯＣ旦Ｌ） ２．７６　（３Ｈ，ｓ、Ｎ−Ｃ旦Ｌ） 実施例６ （Ｈ！−５−ブローし・−５−フルオロ−６（４−メｌ
〜キシカルボニルアニリノ）−５，６−シヒドロウラシ
ル 融点１６９〜１７１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　＞　　δｐｐｍ１１．１０と
８．８８　（各々１　Ｈ，ｂｓ、　１　Ｎ−１−１，３
Ｎ−Ｈ） ７．７４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ。

７．５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｎ旦−（Ｄ−ｃｏ−＞ ６．８３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ。

５．５０　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｃｓ　　　Ｈ） ３．７７　（３Ｈ，ｓ、−ＱＣ旦Ｌ） 実施例７ ｄＱ−５−ブロモ−６−（４−カルボキシベンジルオキ
シ）−５−フルＡロー５，６・−ジヒドロウラシルの製
造 ｄｉ２−５−ブロモ−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−
５，６−ジヒドロウラシル（ジャーナルオブ　メディシ
ョナル　ケミストリー、ダツシンスキーら、１旦、４７
〜５８　（１９６７＞参照〕３．００（ＩＩとｐ−ヒド
ロキシメチル安息香酸２．２１ｇのジオキサン溶液４０
ＴＩｌ１２を調製し、該溶液にメタンスルホンＩｆ２０
．４３１１１２とモレキュラーシーブズ（３Ａ＞１．５
００とを加え、７０〜９０℃で７時間撹拌した。その後
、不溶物を枦去し、炉液を濃縮し、残渣を酢酸エチル１
００ｒｌｌ１２で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
３０ｍ１２で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、酢酸エチルを留去した。

かくして得られた結晶性残渣にエーテル２０ｍＧを加え
、濾過して目的化合物１．２００を得た。

融点２２７〜２２８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　　δｐｐｍ１２．８４　
（１Ｈ，ｂｓ、−ＣＯＯＨ＞１１．１３と９．２６（各
々１　Ｈ，ｂｓ、　１　Ｎ・−Ｈ，３Ｎ−Ｈ） ７．９４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ。

７．４１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ。

５．３０　（１Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ。

Ｃ６Ｈ） ４．７８　（２Ｈ，ｓ。

実施例８ 実施例７と同様にして、下記化合物を得た。

（１−５−ブロモ−５−フルオ゛ロー６−（４−メトキ
シカルボニルベンジルオキシ ヒドロウラシル 融点１８２〜１８４℃ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄｓ　）　　δｐｐｍ１１、１
２と９．２６（各々１日，ｂｓ，ＩＮ−Ｈ，３Ｎ−Ｈ） ７、４３　（２）−１，ｄ，Ｊ＝８１−ｉｚ。

５、３１　（１Ｈ，ｄ，Ｊ−５１−１ｚ。

Ｏｓ　　Ｈ） ４、７８　（２Ｈ，ｓ。

一ＣＬ＋ＣＯ−） ３、８５　（３Ｈ，ｓ，　−〇〇ＨＬ）実施例９ ｄＱ−６−　（４−　（６−ペンゾイルオキシー３−シ
アノ−２−ピリジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルア
ニリノ）−５−ブロモ−５−フルオロ−５、６−ジヒド
ロウラシルの製造 ｄＱ−５−ブロモー６−（４−カルボキシ−Ｎ−メチル
アニリノ）−５−フルオロ−５，６−シヒドロウラシル
４００ｍ（Ｊと、６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−
２−ヒドロキシピリジン２９４ｍｇのジオキサン溶液２
０ｍ１２に、ジシクロへキシルカルボジイミド２　９　
８　ｍＱを加え、空温で１８時間撹拌した。不溶物を枦
去し、炉液を濃縮した。

残渣をクロロホルム５１１１ｆ）に溶解後、シリカゲル
カラムに添加し、２％メタノール／クロロホルムにより
溶出させて、目的化合物４００！１１０を得た。

性　状　粉末 ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　　δｐｐｍ１　１、４
４　（１Ｈ，ｂｓ，１Ｎ−Ｈ又は３Ｎ−Ｈ）８．９０〜
８．７２　（２Ｈ，ｍ、ｌＮ−Ｈ又は３Ｎ−Ｈ、ピリジ
ン環のＣｔ　　Ｈ） ピリジン環のＣｓ　　Ｈ） ７．２１　（２Ｈ，ｃＪ、Ｊ−９Ｈｚ。

６．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ１，Ｃｓ　　Ｈ）２．
８３　（３Ｈ，ｓ、Ｎ−Ｃ旦Ｌ） 実施例１０〜１４ 実施例９と同様にして下記各化合物を得た。

実施例１０ ｄＱ−６−（４−（６−ベンゾイルオキシ−３−シアノ
−２−ピリジルオキシカルボニル）アニリノ）−５−ブ
ロモ−５−フルオロ−５，６−シヒドロウラシル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　　δｐｐｍ１１゜１５と
８．９３　（各々１　Ｈ，ｂｓ、　Ｉ　Ｎ−Ｈ又は３Ｎ
−Ｈ＞ ８．７５　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ピリジン環ピリジ
ン環のＯｓ　　Ｈ） ６．９７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ。

５、　　７Ｃ）〜　５．　　５５　　　（１Ｈ，ｍ、　
　　Ｃ６−ト１　）実施例１１ （１−５−ブロモ−５−フルオロ−６−（４−（６−（
３−メチルベンゾイルオキシ）−３−シアノ−２−ピリ
ジルオキシカルボニル アミノ）−５．６−シヒドロウラシル ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄｓ　＞　　δｐｐｍ１０、８
６　（１Ｈ，ｂｓ，ＩＮ−Ｈ又は３Ｎ−Ｈ）８、８４　
〜８．７５　（２Ｈ，ｍ，ＩＮ−Ｈ又は３Ｎ−Ｈ，ピリ
ジン環の０４　Ｈ） ８、１４　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ。

ピリジン環のＣｓ−Ｈ、−ＮＬｉＣＨ２、４、５６　（
ＩＨ，ｄ．Ｊ−５Ｈｚ，Ｃ６　Ｈ）３、９５　（２Ｈ，
ｓ，ＮＨＣＨＬ−）実施例１２ ｄＱ−５−ブロモ−６−　（４−　（６−　＜２．４−
ジクロロベンゾイルオキシ）−３−シアノ−２−ピリジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアニリノ）−５−フ
ルオロ−５．６−シヒドロウラシルＮＭＲ　（ＤＭＳＯ
−ｄｓ　＞　　δｐｐｍ１　１、４４　（ＩＨ，ｂｓ，
　　１Ｎ−Ｈ又は３Ｎ−Ｈ）８、８８　〜８．７５　（
２Ｈ，ｍ，１Ｎ−Ｈ又は３Ｎ−Ｈ，ピリジン環の０４　
　Ｈ） ８、２１　（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ。

８、０８　（２Ｈ，ｄ，Ｊ−９Ｈｚ。

７、９０　（１Ｈ，ｄ，Ｊ−２Ｈｚ。

７、７９　〜７．６２　（２Ｈ，ｍ．ピリジン環の７、
１９　（２Ｈ，ｄ，Ｊ−９Ｈｚ。

６、０５　（ＩＨ，ｄ，Ｊ−５Ｈｚ．Ｃｓ　−Ｈ）２、
８３　（３Ｈ，Ｓ，Ｎ−ＣＨ３　）実施例１３ ｄＱ−５−７０モー５−フルオロ−６−（４−（６−（
３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）−３−シ
アノ−２−ピリジルオキシカルボニル ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　　δｐｐｍ１１、３８
と９．６３　（各々１　Ｈ，　ｂｓ，　１　Ｎ−Ｈ，３
Ｎ−Ｈ＞ ８、７９　（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ピリジン環のＣ４
　　Ｈ） ８、１８　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ。

７、７１　（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ，ピリジン環のＣｓ
　　Ｈ） ６、５０　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ６　−Ｈ）実施
例１４ ｄＱ−６−　（４−　（６−ペンゾイルオキシー３−シ
アノ−２−ピリジルオキシカルボニル）ペンシルオキシ
）−５−ブロモ−５−フルオロ−５，６ージじトロウラ
シル ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　　δｐｐｍ１１、１７
と９．２９（各々１　Ｈ，　ｂｓ，　１　Ｎ．−Ｈ又は
３Ｎ−Ｈ） ８、８０　（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ピリジン環のＣｔ
　　Ｈ） のＣｓ　　Ｈ） ５、３７　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃｓ　　　Ｈ）４
、　８８　（２Ｈ，　Ｓ，　−〇Ｈ２−○）薬理試験例
■ ＩＣＲ系マウスに腹水として継代したザルコー？　（　
３ａｒｃｏｍａ）　−　１　８　０を、生理食塩水で希
釈して、−匹当たり２Ｘ１０７個となる量を同系マウス
の背部皮下に移植し、実験に供した。

腫瘍移植２時間後より、１日１回、７日間、５％アラビ
アゴムで懸濁させた供試薬剤を連日経口投与した。

腫瘍移植１０日目に背部皮下の固型癌を摘出し、腫瘍重
量を測定し、供試薬剤投与群の腫瘍重量（Ｔ＞と、薬剤
未投与（対照）群の腫瘍型＠（Ｃ）との比（Ｔ／Ｃ）を
求めた。

供試薬剤として、実施例９で得られた本発明化合物を用
い、該化合物を５０ｍ（１／に！Ｊ投与した群における
上記結果（Ｔ／Ｃ）は、０．５以下であった。他の本発
明化合物を用いる場合も各々同様の結果が得られる。

以下、本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。

製剤例１ 実施例９の化合物　　　　　　　２５ｍｇデンプン　　
　　　　　　　　１１２ｍｇマグネシウムステアレート
　　　１ＥＬｎｇ乳　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４５ｍｑ合　　　計　　　　　　　　　　　　
　　２００ｍｇ１錠が上記組成物となる錠剤を製造した
。

製剤例２ 実施例１０の化合物　　　　　　１０＋ｎｇデンプン　
　　　　　　　　　１２５°ｍｇマグネシウムステアレ
ート　　　２０ｍａ、　　　糖　　　　　　　　　　　
　　　４５ｍｇ合　　　計　　　　　　　　　　　　　
　２００ｍり１錠が上記組成物となる錠剤を製造した。

製剤例３ 実施例１１の化合物　　　　　　１．２５ｇポリエチレ
ングリコール （分子量：４０００）　　　　　　０．３ｇ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　０．９９ポリオキシエチレンソル
ビタン モノオレエート　　　　　　　　０．４（１メタ重亜硫
酸ナトリウム　　　　０．１ＣＩメチルパラベン　　　
　　　　　０ｉ８（１プロピルパラベン　　　　　　　
○−０２０注射用蒸留水　　　　　　　　　１００田上
記パラベン類、メタ重亜Ｉａ酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しながら８０℃で蒸留水に溶解させ、得ら
れた溶液を４０℃まで冷却し、これに本発明化合物、ポ
リエチレングリコール及びポリオキシエチしノンソルビ
タンモノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注
射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィル
ターベーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して
、１１ＴＩＩ１２ずつアンプルに分注して注射剤を調製
した。

（以　上） 〜　ノ′ 手　続　補　正　書（自発） 昭和６２年５月２８日 １ｈ訂庁長官　　黒　１）明　７ｊｔ　　殿１　事件の
表示　　　　　　　　　　　　　　く１に１相６１年特
許願第３１０９８０号２　発明の名称 ５−フルオＯ−５．６−シヒドロウラシル誘力体 ご３　補正をする者 事イ′［との関係　特許出願人 大塚製桑株式会社 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴ビル自　　　発 補正の内容 １　明細書第４１真下から８行に「２時間後」とあるを
「２４時間後」と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｙは基 −ＮＲ＾２−（Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基）
   又は基−Ｏ−を示す。Ｚは低級アルキレン基を示す。ｌ
   は０又は１を示す。Ｒ＾１はカルボキシル基、低級アル
   コキシカルボニル基又は基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（Ｒ＾３はシア ノ基、Ｒ＾４は置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
   ル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を
   １〜３個有することのあるベンゾイルオキシ基）を示す
   。〕 で表わされる５−フルオロ−５，６−ジヒドロウラシル
   誘導体。