JPH0749422B2 - ５−フルオロ−５，６−ジヒドロウラシル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシル
誘導体に関する。

従来の技術 本発明の５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシル誘導体
は、文献未載の新規化合物である。類似化合物として
は、ジャーナル オブ メディショナル ケミストリ
ー，10,47（1967）やケミカル ファーマコロジカル
ブルティン，30,2333（1982）に記載の下記一般式
（Ａ）で表わされる化合物が知られており、之等は制癌
作用を有することも知られている。

〔式中、X⁰は塩素原子又は臭素原子を示す。R⁰は水素原
子、低級アルキル基又は低級アルカノイル基を示す。〕 発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、従来より抗腫瘍作用を有することの知ら
れている５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシルの抗腫
瘍効果の向上及び低毒性化を企てるべく鋭意研究を重ね
てきた。その結果、該化合物の５−位又は６−位を特定
の置換基で置換した新規な化合物の合成に成功すると共
に、かかる化合物が前期文献に記載された化合物に比し
ても、優れた制癌作用を発揮し、しかも低毒性であって
治療係数が改善されており、抗腫瘍剤として極めて有用
であることを見出し、ここに本発明を完成するに至っ
た。

問題点を解決するための手段 即ち、本発明によれば一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｙは基−NR²−（R²
は水素原子又は低級アルキル基）又は基−Ｏ−を示す。
Ｚは低級アルキレン基を示す。ｌは０又は１を示す。R¹
はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は基 （R³はシアノ基、R⁴は置換基としてハロゲン原子、低級
アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれ
た基を１〜３個有することのあるベンゾイルオキシ基）
を示す。〕 で表わされる５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシル誘
導体が提供される。

本明細書において、上記式（１）及び以下の各式で示す
各基としては、具体的には以下の各基を例示できる。

ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子を例示できる。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソピロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。

低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、１−メチルメチレン、テトラメチレ
ン、２−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
レン基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルカノイル基を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル基等のカルボニル基に炭素数
１〜６の直鎖又は分枝状アルコキシ基が結合したアルコ
キシカルボニル基を例示できる。

置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基及び低級ア
ルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有する
ことのあるベンゾイルオキシ基としては、例えば２−フ
ルオロベンゾイルオキシ、３−フルオロベンゾイルオキ
シ、４−フルオロベンゾイルオキシ、2,4−ジフルオロ
ベンゾイルオキシ、２−フルオロ−３−クロロベンゾイ
ルオキシ、3,4,5−トリフルオロベンゾイルオキシ、２
−ブロモベンゾイルオキシ、３−ブロモベンゾイルオキ
シ、４−ブロモベンゾイルオキシ、２−フルオロ−４−
ブロモベンゾイルオキシ、2,4−ジブロモベンゾイルオ
キシ、2,3,4−トリブロモベンゾイルオキシ、２−クロ
ロベンゾイルオキシ、３−クロロベンゾイルオキシ、４
−クロロベンゾイルオキシ、2,4−ジクロロベンゾイル
オキシ、2,6−ジクロロベンゾイルオキシ、２−ブロモ
−４−クロロベンゾイルオキシ、3,4,5−トリクロロベ
ンゾイルオキシ、２−ヨードベンゾイルオキシ、３−ヨ
ードベンゾイルオキシ、４−ヨードベンゾイルオキシ、
3,4−ジヨードベンゾイルオキシ、3,4,5−トリヨードベ
ンゾイルオキシ、２−メチルベンゾイルオキシ、３−メ
チルベンゾイルオキシ、４−メチルベンゾイルオキシ、
４−エチルベンゾイルオキシ、３−プロピルベンゾイル
オキシ、４−ブチルベンゾイルオキシ、４−ｔ−ブチル
ベンゾイルオキシ、４−ヘキシルベンゾイルオキシ、2,
3−ジメチルベンゾイルオキシ、2,4−ジメチルベンゾイ
ルオキシ、2,5−ジメチルベンゾイルオキシ、2,6−ジメ
チルベンゾイルオキシ、3,4−ジメチルベンゾイルオキ
シ、3,4,5−トリメチルベンゾイルオキシ、３−メチル
−４−エチルベンゾイルオキシ、２−メトキシベンゾイ
ルオキシ、３−メトキシベンゾイルオキシ、４−メトキ
シベンゾイルオキシ、2,4−ジメトキシベンゾイルオキ
シ、３−メトキシ−４−エトキシベンゾイルオキシ、3,
4−ジメトキシベンゾイルオキシ、3,5−ジメトキシベン
ゾイルオキシ、3,4,5−トリメトキシベンゾイルオキ
シ、２−エトキシベンゾイルオキシ、４−プロポキシベ
ンゾイルオキシ、３−ブトキシベンゾイルオキシ、２−
ｔ−ブトキシベンゾイルオキシ、３−ペンチルオキシベ
ンゾイルオキシ、3,4−ヘキシルオキシベンゾイルオキ
シ、3,4,−ジエトキシベンゾイルオキシ基等のフェニル
環上に置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基及び炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルコキシ基からなる群から選ばれる基の１〜３
個を有することのあるベンゾイルオキシ基を例示でき
る。

上記一般式（１）で表わされる本発明化合物は、例えば
下記反応工程式−Ｉ〜IVに示す方法により製造すること
ができる。

〈反応工程式−Ｉ〉 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ及びR¹は前記に同じ。R⁵は低級ア
ルカノイル基を示す〕 反応工程式−Ｉによれば、公知の化合物（２）と化合物
（３）との反応により、目的とする本発明化合物（１）
を製造できる。

上記化合物（２）と化合物（３）との反応は、適当な不
活性溶媒中、脱酸剤の存在下に実施できる。ここで不活
性溶媒としては、上記反応に悪影響を及ぼさない限り特
に限定されず公知のものを広く使用できる。その具体例
としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジイ
ソブチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、N,N−ジメチ
ルアセタミド等をアミド類、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン等の第３級アミン類、ジメチルスルホキシ
ド等を挙げることができる。また脱酸剤としては、反応
に悪影響を及ぼさない公知の各種の塩基性化合物、例え
ば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、ピリジ
ン、トリエチルアミン等の第３級アミン類等の有機塩基
性化合物を使用できる。該脱酸剤の使用量は、特に制限
されないが、通常化合物（２）に対して少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは約１〜２倍モル量程度とするのが
適当である。

化合物（２）に対する化合物（３）の使用量も特に限定
はないが、通常少なくとも等モル量程度、好ましくは約
１〜２倍モル量程度の範囲とするのが適当である。

反応は、一般に約−５℃〜100℃程度、好ましくは室温
〜80℃程度の温度条件下に実施され、約１〜24時間程度
で終了し、かくして目的とする化合物（１）を収得でき
る。

また、本発明化合物（１）の内でＹが基−Ｏ−を示す化
合物は、上記反応工程式−Ｉに示す方法の他に、下記反
応工程式−IIに示す方法によっても製造することができ
る。

〈反応工程式−II〉 〔式中Ｘ、Ｚ、ｌ及びR¹は前記に同じ。〕 反応工程式−IIによれば、公知の化合物（４）と化合物
（５）との反応により、目的とする本発明化合物（1a）
を製造できる。

上記反応は、適当な不活性溶媒中、脱水触媒の存在下に
実施できる。ここで不活性溶媒としては、例えば前記反
応工程式−Ｉの化合物（２）と化合物（３）との反応で
例示した各種のケトン類、エーテル類、芳香族炭化水素
類等と同一のものをいずれも使用することができ、特に
之等溶媒は無水のものであるのが好ましい。また、脱水
触媒としては、反応に悪影響を及ぼさない公知の各種の
ものを広く使用でき、その例としては例えばメタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスル
ホン酸等の有機スルホン酸類を初めとする有機酸類、塩
化水素、臭化水素等の鉱酸類等を例示できる。之等脱水
触媒の使用量は、通常化合物（４）に対して約0.1〜２
倍モル量程度、好ましくは約0.5〜1.0倍モル量程度とす
るのがよい。

化合物（４）に対する化合物（５）の使用量は、一般に
少なくとも等モル量程度、好ましくは約１〜２倍モル量
程度とするのが適当である。

反応は、モレキュラーシーブス等の吸水剤の存在下に行
なわれるのが好ましく、通常室温〜約130℃程度、好ま
しくは約50〜100℃程度の温度条件下に実施され、約１
〜12時間程度で終了する。

本発明化合物（１）内でR¹がカルボキシル基を示す化合
物［化合物（1c）］は、更に下記反応工程式−IIIに示
すように同R¹が低級アルコキシカルボニル基である本発
明化合物（1b）の加水分解反応によっても製造すること
ができる。

〈反応工程式−III〉 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｌは前記に同じ。R^1aは低級アル
コキシカルボニル基を示す。〕 上記反応工程式−IIIに従う本発明化合物（1b）から本
発明化合物（1c）を得る反応は、通常の加水分解反応条
件下に、例えば適当な不活性溶媒中、適当な加水分解触
媒を用いて実施できる。ここで不活性溶媒としては、例
えば前記反応工程式−Ｉの化合物（２）と化合物（３）
との反応で例示した各種のケトン類、エーテル類、芳香
族炭化水素類、アミド類、ジメチルスルホキシド等の他
に、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類を使用でき、更に之等有機溶媒と水との
混合溶媒も使用できる。また、加水分解触媒としては、
特に限定されず、公知の各種のものを広く使用できる。
その具体例としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属
炭酸化物又は炭酸水素化物等の塩基性化合物を例示でき
る。之等の加水分解触媒は、通常化合物（1b）にたして
少なくとも等モル量程度、好ましくは約１〜1.5倍モル
量程度で使用されるのが好適である。

上記加水分解反応は、通常約０〜50℃程度、好ましくは
室温又はその付近の温度条件下に、約30分〜10時間程度
を要して行なわれる。

更に、上記反応工程式−IIIに示す方法により得られる
如き本発明化合物（1c）は、これを下記反応工程式−IV
に示す方法に従わせることによって、本発明化合物（1
d）を誘導することができる。

〈反応工程式−IV〉 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ、R³及びR⁴は前記に同じ。〕 反応工程式−IVに示す方法によれば、本発明化合物（1
c）に、公知の化合物（６）をエステル化反応させるこ
とにより、目的とする本発明化合物（1d）を収得でき
る。

上記化合物（1c）と化合物（６）との反応は、通常のエ
ステル結合生成反応と同様にして実施できる。例えば適
当な不活性溶媒中、適当な脱水縮合剤を用いて、化合物
（1c）に化合物（６）を反応させればよい。ここで不活
性溶媒としては、例えば前記反応工程式−Ｉの化合物
（２）と化合物（３）との反応で例示した各種ケトン
類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、ジメチ
ルスルホキシド等を使用できる。また、脱水縮合剤とし
ては、従来公知の各種脱水縮合剤をいずれも使用でき
る。その具体例としては、例えばN,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（２−
モルホリノエチル）カルボジイミド メト−Ｐ−トルエ
ンスルホネート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等を例示できる。之
等脱水縮合剤は、通常化合物（1c）に対して少なくとも
等モル量程度、好ましくは約１〜２倍モル量程度使用さ
れるのがよい。

化合物（1c）に対する化合物（６）の使用量も、通常少
なくとも等モル量程度、好ましくは約１〜２倍モル量程
度とするのがよい。

上記反応は、通常約−30℃〜室温程度、好ましくは室温
又はその付近の温度条件下に、約１〜40時間程度を要し
て実施できる。

上記各反応工程式に示す方法により得られる本発明化合
物は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更
に精製され得る。この分離及び精製手段としては、従来
公知の各種手段、例えば再沈澱法、再結晶法、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマ
トグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマト
グラフィー等を採用できる。

尚、本発明化合物（１）は、光学異性体、シス体及びト
ランス体の各種異性体等を含んでおり、本発明には之等
いずれの形態の化合物も当然に包含される。

かくして得られる本発明化合物は、優れた制癌作用を有
し、しかも低毒性であり、例えば体重減少等の副作用も
少なく、之等の薬理的に優れた特徴の故に、ヒト及びそ
の他の動物の癌治療のため抗腫瘍剤乃至制癌剤として非
常に有効である。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟
膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラツ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコ
ーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としては例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、ト
ラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナ
ラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態
に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使
用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物を
上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプ
セル、軟質カプセル等に充填して調整される。注射剤と
して調整される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態
に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチル
アルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張
性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるい
はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また
通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ
い。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤等や他の医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペー
スト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、
希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセ
リン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シ
リコン、ベントナイト等を使用できる。

上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量とし
ては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に１〜70重量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混
合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉
内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸
内投与される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重1kg当
り約0.5〜20mg程度とするのがよく、該製剤は１日に１
〜４回に分けて投与することができる。

実施例 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げ、次い
で本発明化合物につき行なわれた薬理試験例を挙げる
が、本発明は、之等に限定されるものではない。

実施例１ dl−５−ブロモ−６−（４−カルボキシ−Ｎ−メチルア
ニリノ）−５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシルの製
造 dl−６−アセトキシ−５−ブロモ−５−フルオロ−5,6
−ジヒドロウラシル〔ジャーナルオブ メディショナル
ケミストリー、ダッシンスキーら，10,47〜58（196
7）参照〕10.0gとｐ−（メチルアミノ）安息香酸8.43g
とのアセトン溶液100mlを調製し、該溶液にピリジン6.0
mlを加え、室温で24時間撹拌した。その後、溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル150mlで抽出した。酢酸エチル層
を３％酢酸水溶液30mlで２回洗浄し、更に飽和食塩水30
mlで３回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカルゲルカ
ラムに添加し、３％メタノール／クロロホルム、次いで
10％メタノール／クロロホルムで順次溶出させた。目的
化合物を含む画分を集め、濃縮乾固し、更にエーテル20
mlを加えて過して、目的化合物4.05gを得た。

融 点 176〜178℃ NMR（DMSO−d₆） δppm 11.37と8.83（各々1H,bs,1N−H,3N−Ｈ） 7.85（2H,d,J＝9Hz, 7.02（2H,d,J＝9Hz, 5.89（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ） 2.76（3H,s,N−ＣH₃ ） 実施例２〜６ 実施例１と同様にして、下記各化合物を得た。

実施例２ dl−５−ブロモ−６−（４−カルボキシアニリノ）−５
−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシル 融 点 183〜185℃ NMR（DMSO−d₆） δppm 11.17（1H,bs,−COOH） 11.13と8.85（各々1H,bs,1N−H,3N−Ｈ） 7.72（2H,d,J＝9Hz, 7.44（1H,d,J＝8Hz, 6.81（2H,d,J＝9Hz, 5.47（1H,dd,J₁＝5Hz,J₂＝8Hz,C₆−Ｈ） 実施例３ dl−５−ブロモ−６−（４−カルボキシベンジルアミ
ノ）−５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシル NMR（DMSO−d₆） δppm 10.91と8.83（各々1H,bs,1N−H,3N−Ｈ） 8.10〜7.64（3H,m,−ＮＨCH₂−， 7.44（2H,d,J＝8Hz, 4.62（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ） 3.90（2H,s, 実施例４ dl−５−ブロモ−６−（４−カルボキシフェノキシ）−
５−フルオロ−5,6−ジシドロウラシル 融 点 225〜227℃ NMR（DMSO−d₆） δppm 11.32と9.53（各々1H,bs,1N−H,3N−Ｈ） 7.91（2H,d,J＝9Hz, 7.17（2H,d,J＝9Hz, 6.32（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ） 実施例５ dl−５−ブロモ−５−フルオロ−６−（４−メトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアニリノ）−5,6−ジヒドロウラ
シル 融 点 147〜151℃ NMR（DMSO−d₆） δppm 11.38と8.83（各々1H,bs,1N−H,3N−Ｎ） 7.86（2H,d,J＝9Hz, 7.04（2H,d,J＝9Hz, 5.91（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ） 3.80（3H,s,−ＣSH₃ ） 2.76（3H,s,N−ＣH₃ ） 実施例６ dl−５−ブロモ−５−フルオロ−６−（４−メトキシカ
ルボニルアニリノ）−5,6−ジヒドロウラシル 融 点 169〜171℃ NMR（DMSO−d₆） δppm 11.10と8.88（各々1H,bs,1N−H,3N−Ｈ） 7.74（2H,d,J＝9Hz, 7.52（1H,d,J＝8Hz, 6.83（2H,d,J＝9Hz, 5.50（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz,C₆−Ｈ） 3.77（3H,s,−OCH₃ ） 実施例７ dl−５−ブロモ−６−（４−カルボキシベンジルオキ
シ）−５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシルの製造 dl−５−ブロモ−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−5,6
−ジヒドロウラシル〔ジャーナルオブ メディショナル
ケミストリー、ダッシンスキーら，10,47〜58（196
7）参照〕3.00gとｐ−ヒドロキシメチル安息香酸2.21g
のジオキサン溶液40mgを調製し、該溶液にメタンスルホ
ン酸0.43mlとモレキュラーシーブズ（3A）1.50gとを加
え、70〜90℃で７時間撹拌した。その後、不溶物を去
し、液を濃縮し、残渣を酢酸エチル100mlで抽出し
た。酢酸エチル層を飽和食塩水30mlで３回洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留去した。

かくして得られた結晶性残渣にエーテル20mlを加え、
過して目的化合物1.20gを得た。

融 点 227〜228℃ NMR（DMSO−d₆） δppm 12.84（1H,bs,−COOH） 11.13と9.26（各々1H,bs,1N−H,3N−Ｈ） 7.94（2H,d,J＝8Hz, 7.41（2H,d,J＝8Hz, 5.30（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ） 4.78（2H,s, 実施例８ 実施例７と同様にして、下記化合物を得た。

dl−５−ブロモ−５−フルオロ−６−（４−メトキシカ
ルボニルベンジルオキシ）−5,6−ジヒドロウラシル 融 点 182〜184℃ NMR（DMSO−d₆） δppm 11.12と9.26（各々1H,bs,1N−H,3N−Ｈ） 7.95（2H,d,J＝8Hz, 7.43（2H,d,J＝8Hz, 5.31（1H,d,J＝5Hz, C₆−Ｈ） 4.78（2H,s, 3.85（3H,s,−OCH₃ ） 実施例９ dl−６−〔４−（６−ベンゾイルオキシ−３−シアノ−
２−ピリジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアニリ
ノ〕−５−ブロモ−５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラ
シルの製造 dl−５−ブロモ−６−（４−カルボキシ−Ｎ−メチルア
ニリノ）−５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシル400mg
と、６−ベンゾイルオキシ−３−シアノ−２−ヒドロキ
シピリジン294mgのジオキサン溶液20mlに、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド298mgを加え、室温で18時間撹拌
した。不溶物を去し、液を濃縮した。

残渣をクロロホルム5mlに溶解後シリカゲルカラムに添
加し、２％メタノール／クロロホルムにより溶出させ
て、目的化合物400mgを得た。

性 状 粉末 NMR（DMSO−d₆） δppm 11.44（1H,bs,1N−Ｈ又は3N−Ｈ） 8.90〜8.72（2H,m,1N−Ｈ又は3N−Ｈ、ピリジン環のC₄
−Ｈ） 8.21〜8.02（4H,m, 7.82〜7.53（4H,m, ピリジン環のC₅−Ｈ） 7.21（2H,d,J＝9Hz, 6.04（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ） 2.83（3H,s,N−ＣH₃ ） 実施例10〜14 実施例９と同様にして下記各化合物を得た。

実施例10 dl−６−〔４−（６−ベンゾイルオキシ−３−シアノ−
２−ピリジルオキシカルボニル）アニリノ〕−５−ブロ
モ−５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシル NMR（DMSO−d₆） δppm 11.15と8.93（各々1H,bs,1N−Ｈ又は3N−Ｈ） 8.75（1H,d,J＝9Hz,ピリジン環のC₄−Ｈ） 8.21〜7.53（9H,m, ピリジン環のC₅−Ｈ） 6.97（2H,d,J＝9Hz, 5.70〜5.55（1H,m,C₆−Ｈ） 実施例11 dl−５−ブロモ−５−フルオロ−６−｛４−〔６−（３
−メチルベンゾイルオキシ）−３−シアノ−２−ピリジ
ルオキシカルボニル〕ベンジルアミノ｝−5,6−ジヒド
ロウラシル NMR（DMSO−d₆） δppm 10.86（1H,bs,1N−Ｈ又は3N−Ｈ） 8.84〜8.75（2H,m,1N−Ｈ又は3N−Ｈ、ピリジン環のC₄
−Ｈ） 8.14（2H,d,J＝8Hz, 7.98〜7.50（8H,m, ピリジン環のC₅−Ｈ、−ＮＨCH₂、 4.56（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ） 3.95（2H,s,NHCH₂ −） 2.42（3H,s, 実施例12 dl−５−ブロモ−６−｛４−〔６−（2,4−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−３−シアノ−２−ピリジルオキシカ
ルボニル〕−Ｎ−メチルアニリノ｝−５−フルオロ−5,
6−ジヒドロウラシル NMR（DMSO−d₈） δppm 11.44（1H,bs,1N−Ｈ又は3N−Ｈ） 8.88〜8.75（2H,m,1N−Ｈ又は3N−Ｎ、ピリジン環のC₄
−Ｈ） 8.21（1H,d,J＝9Hz, 8.08（2H,d,J＝9Hz, 7.90（1H,d,J＝2Hz, 7.79〜7.62（2H,m,ピリジン環の 7.19（2H,d,J＝9Hz, 6.05（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ） 2.83（3H,s,N−ＣH₃ ） 実施例13 dl−５−ブロモ−５−フルオロ−６−｛４−〔６−（3,
4,5−トリメトキシベンゾイルオキシ）−３−シアノ−
２−ピリジルオキシカルボニル〕フェノキシ｝−5,6−
ジヒドロウラシル NMR（DMSO−d₆） δppm 11.38と9.63（各々1H,bs,1N−Ｈ、3N−Ｈ） 8.79（1H,d,J＝8Hz,ピリジン環のC₄−Ｈ） 8.18（2H,d,J＝9Hz, 7.71（1H,d,J＝8Hz,ピリジン環のC₅−Ｈ） 7.42〜7.32（4H,m, 6.05（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ） 3.88（6H,s, 3.81（3H,s, 実施例14 dl−６−〔４−（６−ベンゾイルオキシ−３−シアノ−
２−ピリジルオキシカルボニル）ベンジルオシキ〕−５
−ブロモ−５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシル NMR（DMSO−d₆） δppm 11.17と9.29（各々1H,bs,1N−Ｈ又は3N−Ｈ） 8.80（1H,d,J＝8Hz,ピリジン環のC₄−Ｈ） 8.25〜8.11（4H,m, 7.81〜7.54（6H,m, ピリジン環のC₅−Ｈ） 5.37（1H,d,J＝5Hz,C₆−Ｈ） 4.88（2H,s, 薬理試験例Ｉ ICR系マウスに腹水として継代したザルコーマ（Sarcom
a）−180を、生理食塩水で希釈して、一匹当たり２×10
⁷個となる量を同系マウスの背部皮下に移植し、実験に
供した。

腫瘍移植24時間後より、１日１回、７日間、５％アラビ
アゴムで懸濁させた供試薬剤を連日経口投与した。

腫瘍移植10日目に背部皮下の固型癌を摘出し、腫瘍重量
を測定し、供試薬剤投与群の腫瘍重量（Ｔ）と、薬剤未
投与（対照）群の腫瘍重量（Ｃ）との比（T/C）を求め
た。

供試薬剤として、実施例９で得られた本発明化合物を用
い、該化合物を50mg/kg投与した群における上記結果（T
/C）は、0.5以下であった。他の本発明化合物を用いる
場合も各々同様の結果が得られる。

以下、本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。

製剤例１ 実施例９の化合物 25mg デンプン 112mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 合 計 200mg １錠が上記組成物となる錠剤を製造した。

製剤例２ 実施例10の化合物 10mg デンプン 125mg マグネシウムステアレート 20mg乳 糖 45mg 合 計 200mg １錠が上記組成物となる錠剤を製造した。

製剤例３ 実施例11の化合物 1.25g ポリエチレングリコール（分子量:4000） 0.3g 塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート 0.4g メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチルパラベン 0.18g プロピルパラベン 0.02g 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しながら80℃で蒸留水に溶解させ、得られ
た溶液を40℃まで冷却し、これに本発明化合物、ポリエ
チレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸
留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペ
ーパーを用いて減菌過することにより減菌して、1ml
ずつアンプルに分注して注射剤を調製した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｙは基−NR²−（R²
   は水素原子又は低級アルキル基）又は基−Ｏ−を示す。
   Ｚは低級アルキレン基を示す。ｌは０又は１を示す。R¹
   はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は基 （R³はシアノ基、R⁴は置換基としてハロゲン原子、低級
   アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれ
   た基を１〜３個有することのあるベンゾイルオキシ基）
   を示す。〕 で表わされる５−フルオロ−5,6−ジヒドロウラシル誘
   導体。