CN115916201A - 药剂诱发性心动过缓及心动过缓性心律失常治疗药 - Google Patents

药剂诱发性心动过缓及心动过缓性心律失常治疗药 Download PDF

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Abstract

本发明的课题是提供药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常治疗药。解决手段是一种药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂，其包含下述化合物(I)或它们的药理学上可容许的盐作为有效成分。(式中，Ph表示苯基。)
Figure DDA0004009982650000011

Description

药剂诱发性心动过缓及心动过缓性心律失常治疗药
技术领域
本发明涉及药剂诱发性心动过缓以及心动过缓性心律失常治疗药。
背景技术
所谓心律失常，是指心率、心脏的搏动节律变为不规则的状态，呈现各种心电图的异常。由心率的异常引起的心律失常可以分类为心动过速性心律失常和心动过缓性心律失常。人在安静时的心率通常为50次～100次/分钟左右，将低于其的情况称为心动过缓，将多于其的情况称为心动过速。对于心动过缓性心律失常，可举出病窦综合征(SSS：Sick sinussyndrome)、房室传导阻滞(A-V block)、房室分离(A-V dissociation)、交接区心律(Junctional rhythm)等。
所谓病窦综合征，是主要由于窦房结的功能降低从而脉搏变慢，因此确认到脑、心脏、肾脏等的功能障碍的疾病。在心电图上，分类为1)窦性心动过缓(心率50次/分钟以下)、2)窦性停搏或窦房传导阻滞、3)心动过缓心动过速综合征这3种。在临床上，Adams-Stokes(阿-斯综合征)发作、心力衰竭、易疲劳性等症状慢性地出现。作为治疗方法，为了使窦房结的自发兴奋次数增强，有时使用抗胆碱药(硫酸阿托品)、β刺激剂等口服药、静脉注射剂，在即使通过这些施与心动过缓也不改善的情况、如果中止药剂施与则症状恶化的情况下，有时使用起搏器。
作为心脏中的电剌激的开始的窦房结为心肌的一部分特殊化而获得了自律性的组织，特异性的蛋白表达。其中，对于窦房结的功能而言最重要的是被称为通道的细胞膜蛋白组。通道通过经由细胞膜而使离子透过从而有助于细胞内外的电位梯度的形成，参与不仅窦房结而且全部心肌细胞的电信号的传播、和在这之后发生的心脏的收缩/舒张这样的最重要的作为心脏的功能。
此外，所谓药剂诱发性心动过缓性心律失常，是指上述心动过缓性心律失常被以某种疾病治疗作为目的而被施与的药剂诱发了的状态。
关于药剂诱发性心动过缓性心律失常，某种药品引起心律失常自古以来是已知的。进一步近年来，报导了心动过缓性心律失常被作为多发性硬化症等的治疗药而使用的芬戈莫德、辛波莫德这样的神经鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂诱发(例如，非专利文献1、2)。
这些药剂诱发性心动过缓性心律失常的发生机理尚未被充分阐明。关于由S1P受体调节剂引起的心动过缓性心律失常的发生机理也同样。例如，关于作为S1P受体调节剂之一的芬戈莫德诱发的心动过缓性心律失常的发生机理，报导了作为S1P受体亚型之一的S1P1或S1P3参与的心脏乙酰胆碱活化钾通道(KACh通道)的活化(例如，非专利文献3)、由芬戈莫德引起的直接的通道抑制作用(例如，非专利文献4、5)的可能性。然而，包含上述可能性在内的发生机理未被充分阐明，此外对这样的药剂诱发性心动过缓性心律失常的治疗有效的药剂也未知。
此外，β阻断药、钙拮抗药或洋地黄制剂等也诱发心动过缓是已知的，有时成为治疗上的问题。例如，关于心力衰竭等的治疗所使用的β阻断药，期望从少量开始，一边观察以心率为代表的药剂耐受性一边阶段性地增量。一般认为β阻断药的效果具有用量反应性，为了研究日本人的轻度～中等度的慢性心力衰竭患者中的β阻断药卡维地洛的最佳用量，在比较研究了2用量[5mg/天和20mg/天(分2次)]的有效性和安全性的MUCHA试验中，左室射血分数的改善观察到用量依赖性地增大，因此可以认为期望增量直到高用量。在β阻断药的开始和增量中，在具有伴随心动过缓的脑缺血症状的情况、具有心动过缓相关的心力衰竭症状的情况下，首先必须考虑药剂的减量或中止。然而，β阻断药等药剂对心力衰竭治疗是有效的，在判断为继续、增量必不可少的情况下，也有时考虑起搏器的植入(例如，非专利文献6、7)。
实际上，有在作为对心力衰竭的起搏器疗法的心脏再同步疗法(CRT)中，在CRT植入后，能够进行β阻断药的高用量的长期内服维持，与生存期间的延长相关的报导(例如，非专利文献8)。这里，如果可以通过药剂来消除心动过缓，则是更期望的。
因此，要求药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的新的治疗剂、预防剂的开发。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Journal of the American Society of Nephrology，2002；13：1073-1083.
非专利文献2：British Journal of Clinical Pharmacology，2013；75：831-841.
非专利文献3：American Journal of Transplantation，2005；5：529-36.
非专利文献4：Toxicology and Applied Pharmacology，2014；15：281：39-47.
非专利文献5：Fundamental&Clinical Pharmacology，2017；31：392-402.
非专利文献6：日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン急性·慢性心不全診療ガイドライン(2017年修订版)，58-59.
非专利文献7：Am Heart J，2004；147：324-330.
非专利文献8：Optimization of Heart Failure Medication After CardiacResynchronization Therapy and the Impact on Long-Term Survival，Eur Heart JCardiovasc Pharmacother.2015；1(3)：182-188.
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题是提供新的药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常治疗药。
用于解决课题的手段
上述的所谓KACh通道，是心脏乙酰胆碱活化钾通道。如果从迷走神经末梢释放乙酰胆碱则经由作为毒蝇碱型乙酰胆碱受体的M2受体的活化而KACh通道开口，钾离子向细胞外流出从而进行控制使得心率变为一定，特别是，在副交感神经的活化时承担使心率减少的生理作用。
(3R,4S)-7-羟基甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉-3-醇(以下，也记载为化合物(I)或本发明化合物)为具有心房选择性的不应期延长作用，且被报导了对心房颤动等心律失常的有效性的化合物(参照国际公开第2005/090357号等)。本发明人等发现化合物(I)具有KACh通道的抑制作用。
如上所述，本发明化合物已知由KACh通道的抑制作用带来的抗心房颤动作用。然而，在交感神经活化时往往成为高心动过速的心房颤动、与药剂诱发性心动过缓性心律失常也可以说是完全正相反的病况。
然而，本发明人等进行了深入研究，结果令人吃惊地明确了，本发明化合物具有高的药剂诱发性心动过缓性心律失常的预防效果和停止效果。
因此，本发明如下所述。
(1)
一种药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂，其包含下述化合物(I)或它们的药理学上可容许的盐作为有效成分。
Figure BDA0004009982630000041
(式中，Ph表示苯基。)
(2)
根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为S1P受体调节剂诱发性心动过缓性心律失常。
(3)
根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为S1P1调节剂诱发性心动过缓性心律失常。
(4)
根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为被芬戈莫德诱发的心动过缓性心律失常。
(5)
根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为被辛波莫德诱发的心动过缓性心律失常。
(6)
根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为β阻断药诱发性心动过缓性心律失常。
(7)
根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为被普萘洛尔诱发的心动过缓性心律失常。
(8)
根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为以下心动过缓中的任一者。
((a)窦性心动过缓、(b)窦性停搏、(c)窦房传导阻滞、(d)房室传导阻滞、(e)窦房结功能障碍、(f)心动过缓性心力衰竭、(g)心动过缓性心房颤动。)
(9)
根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为窦性心动过缓和房室传导阻滞中的任一者。
(10)
根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为窦性心动过缓。
(11)
根据(1)所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓性心律失常为房室传导阻滞。
(12)
根据(1)所述的治疗剂，上述治疗剂为以预防作为目的的治疗剂。
(13)
根据(1)所述的治疗剂，上述治疗剂为以停止作为目的的治疗剂。
(14)
一种药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂，其包含具有KACh通道的抑制作用的化合物或它们的药理学上可容许的盐作为有效成分。
(15)
根据(1)～(14)中任一项所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂为药剂诱发性心动过缓性心律失常治疗剂。
(16)
根据(1)～(14)中任一项所述的治疗剂，上述药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂为心动过缓性心律失常治疗剂。
发明的效果
本发明提供药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂。
附图说明
图1为表示化合物(I)对麻醉下豚鼠中的芬戈莫德诱发心动过缓性心律失常的影响的图。
图2为在评价了化合物(I)对麻醉下豚鼠中的芬戈莫德诱发心动过缓性心律失常的预防效果时获得的代表性的心电图波形。
图3为表示化合物(I)对麻醉下豚鼠中的辛波莫德诱发心动过缓性心律失常的影响的图。
图4为评价了化合物(I)对麻醉下豚鼠中的辛波莫德诱发心动过缓性心律失常的预防效果时获得的代表性的心电图波形。
图5为在表示化合物(I)对麻醉下豚鼠中的芬戈莫德诱发心动过缓性心律失常的停止作用时获得的代表性的心电图波形。
图6为表示化合物(I)对来源于iPS细胞的心房肌细胞中的辛波莫德诱发搏动数降低的影响的图。
图7为表示化合物(I)对由芬戈莫德引起的豚鼠外周血中淋巴细胞减少作用的影响的图。
图8为表示通过遥测法评价了在觉醒下大鼠中，化合物(I)或生理盐水对普萘洛尔诱发心动过缓性心律失常的治疗效果时的施与前后的心率的图(误差棒表示标准误差)。
图9为表示化合物(I)对觉醒下比格犬中的普萘洛尔诱发心动过缓的影响的图。
图10为在觉醒下比格犬中的维拉帕米诱发心动过缓性心律失常(2：1房室传导阻滞)、与通过化合物(I)的施与而变为文氏(Wenckebach)型房室传导阻滞后恢复到1：1房室传导时获得的代表性的心电图波形。
具体实施方式
如上所述，人在安静时的心率通常为50次～100次/分钟左右，将低于其的情况称为心动过缓。本发明中的心动过缓性心律失常为本领域技术人员众所周知的概念，没有特别限定，但作为一个方案，为在临床场合被判断为心动过缓的疾病。更具体而言，成为本发明化合物的治疗对象的所谓心动过缓，是通过本发明化合物而使心率增加，使心输出量增加从而心力衰竭症状改善的病况。
此外，如上所述，所谓药剂诱发性心动过缓性心律失常，是指上述心动过缓性心律失常被以某种疾病治疗作为目的而被施与的药剂诱发了的状态。
作为诱发心动过缓的药剂，已知β阻断药、非二氢吡啶系钙拮抗药、洋地黄制剂、和S1P受体调节剂等。
所谓S1P受体调节剂，是指神经鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体的调节剂。S1P受体调节剂典型地为S1P受体的拮抗剂。此外，S1P受体调节剂典型地为S1P受体的功能性拮抗剂。本发明中的S1P受体调节剂只要是对S1P受体带来影响的药剂，就没有特别限定。作为最典型的方案，本发明中的S1P受体调节剂是对S1P受体带来影响，并且诱发心动过缓的药剂。作为一个方案，本发明中的S1P受体调节剂为芬戈莫德、辛波莫德、塞利莫德(cenerimod)、珀奈莫德(ponesimod)或奥扎莫德(ozanimod)。
所谓β阻断药，为仅对交感神经的肾上腺素受体之中的、β受体显示阻断作用的药剂。β阻断药也被称为β(beta)阻断剂。本发明中的β阻断药只要是具有交感神经的β肾上腺素受体的阻断作用的药剂，就没有特别限定。作为最典型的方案，本发明中的β阻断药为具有β阻断作用，并且诱发心动过缓的药剂。作为一个方案，本发明中的β阻断药为卡维地洛、比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、兰地洛尔、阿罗洛尔、吲哚洛尔、拉贝洛尔、阿普洛尔、纳多洛尔、醋丁洛尔、卡替洛尔或贝凡洛尔。本发明中的β阻断药更优选为卡维地洛、比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔或阿罗洛尔。
所谓钙拮抗药，为对作为膜电位依赖性Ca通道之一的L型Ca通道起作用，抑制Ca离子的细胞内流入的药剂。根据化学结构式的不同，被分类为二氢吡啶系(硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、非洛地平、尼群地平、尼伐地平、马尼地平、巴尼地平、西尼地平、贝尼地平、阿折地平、阿雷地平和依福地平)、苯二氮
Figure BDA0004009982630000081
系(地尔硫卓)或苯基烷基胺系(维拉帕米)。二氢吡啶系Ca拮抗药由于主要妨碍Ca离子进入到血管平滑肌，使血管扩张从而带来降压效果，因此对高血压是适用的。二氢吡啶系Ca拮抗药主要通过末梢血管的扩张而降低血压，与此相对，非二氢吡啶系Ca拮抗药主要对冠状动脉的扩张、心肌起作用。非二氢吡啶系Ca拮抗药主要通过拮抗地抑制冠状动脉的Ca通道中的Ca离子的流入，从而使冠状动脉扩张而显示心绞痛的改善作用。此外关于心脏的搏动，Ca离子的流入参与，非二氢吡啶系Ca拮抗药抑制Ca离子向心肌细胞内的流入，显示改善心动过速性心律失常的作用。本发明中的钙拮抗药只要是对血管、心肌细胞的电位依赖性Ca通道起作用，抑制Ca离子的细胞内流入的药剂，就没有特别限定。作为最典型的方案，本发明中的钙拮抗药为具有血管扩张作用，并且由于抑制心收缩力和窦房结/房室结的兴奋传导因此显示抗心动过速作用，使心率减少的药剂。作为一个方案，本发明中的钙拮抗药为硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、非洛地平、尼群地平、尼伐地平、马尼地平、巴尼地平、西尼地平、贝尼地平、阿折地平、阿雷地平、依福地平、地尔硫卓和维拉帕米。
例如，关于S1P受体调节剂，对于芬戈莫德，在其药品说明书中，要求“在本剂的施与开始后，经过数天观察到心率的降低作用”、和“特别是由于施与初期有时心率大幅降低，因此在与专攻循环器官的医师合作等可进行适当处置的管理下开始施与”。
在S1P受体调节剂中，关于芬戈莫德、辛波莫德、塞利莫德、珀奈莫德和奥扎莫德，分别报导了对心率的影响。已知这些药剂都作用于S1P1。
因此，本发明中的所谓药剂诱发性心动过缓性心律失常，被理解为以下记载的疾病。
(1)药剂诱发性心动过缓性心律失常
(2)S1P受体调节剂诱发性心动过缓性心律失常
(3)S1P1调节剂诱发性心动过缓性心律失常
此外，本发明人等如后所述，发现本发明化合物对被芬戈莫德或辛波莫德诱发的心动过缓性心律失常是有效的。
因此，本发明中的所谓药剂诱发性心动过缓性心律失常，被理解为以下记载的疾病。
(4)被芬戈莫德诱发的心动过缓性心律失常
(5)被辛波莫德诱发的心动过缓性心律失常
关于β阻断药，对于卡维地洛，在其药品说明书中作为“重大的副作用”，记载了“高度的心动过缓”和“完全房室传导阻滞”。
同样地，对于比索洛尔，在其药品说明书作为“重大的副作用”，记载了“高度心动过缓”、“完全房室传导阻滞”和“病窦综合征”。
进一步，作为其它β阻断药的药品说明书中的心律失常的副作用，在美托洛尔的药品说明书中，记载了房室传导阻滞、心动过缓、窦房结功能障碍，在阿替洛尔的药品说明书中，记载了心动过缓、房室传导阻滞、窦房传导阻滞，在普萘洛尔的药品说明书中，记载了心动过缓和房室传导阻滞，在兰地洛尔的药品说明书中，记载了完全房室传导阻滞、窦性停搏、高度心动过缓。
此外，本发明人等如后所述，发现本发明化合物对被普萘洛尔诱发的心动过缓性心律失常是有效的。β阻断药为显示交感神经的肾上腺素受体之中的β受体的阻断作用的药剂，心动过缓作用也相同地基于β阻断作用。因此本发明化合物对由全部β阻断药引起的心动过缓同样地有效。
β阻断药为具有高血压、心力衰竭、心绞痛和心房颤动的心率控制等广泛的应用的药剂。
迄今为止，将由β阻断药引起的心动过缓通过其它药剂进行消除这样的治疗未被确立。
另一方面，如上所述，报导了对具有由β阻断药引起的药剂诱发性心动过缓性心律失常的心力衰竭，通过心脏再同步疗法等改善心动过缓同时继续施与β阻断药，从而可以期待生存期间的延长。
因此，本发明人等认为如果可以发现对β阻断药的除心跳抑制作用以外的作用(例如心收缩抑制作用等)不带来影响而可以改善心动过缓的药剂，即“药剂诱发性心动过缓性心律失常治疗药”，则能够通过与心动过缓诱发药剂(β阻断药等)并用内服、或内服药剂诱发性心动过缓性心律失常治疗药与心动过缓诱发药剂(β阻断药等)的合剂而成为慢性心力衰竭的治疗药。
此外，关于心绞痛，β阻断药的施与目的也是由收缩抑制引起的心肌氧消耗的减少，心率的减少不是主要目的。因此，关于心绞痛，降低收缩力和血压，然而仅保持心率那样的用途也具有充分可能性，可以认为是合乎目的的。
进一步，关于在将β阻断药用于心房颤动的心率控制的情况下被诱发的心动过缓的改善，本发明也期待特别是改善夜间的副交感神经支配时的心动过缓，关于心房颤动的治疗，仍然是合乎目的的。
因此，即使是通过针对心力衰竭、高血压、心绞痛和心房颤动的心率控制的任意者的β阻断的使用而被诱发的心动过缓，由本发明化合物引起的心动过缓治疗(校正)也被认为是合乎目的的。
因此，作为一个方案，本发明中的所谓药剂诱发性心动过缓性心律失常，被理解为以下记载的疾病。
(6)β阻断药诱发性心动过缓性心律失常
(7)被普萘洛尔诱发的心动过缓性心律失常
钙拮抗药为作为降压剂、抗心律失常剂、抗心绞痛药而被广泛使用的药剂。钙拮抗药的作用分成包含冠状动脉的血管扩张作用、心收缩力的抑制、刺激传导系的抑制。此外，钙拮抗药大致分成二氢吡啶系、苯二氮
Figure BDA0004009982630000112
系、苯基烷基胺系。二氢吡啶系的钙拮抗药的种类也丰富，主要被使用于高血压治疗，包含硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、西尼地平。苯二氮
Figure BDA0004009982630000111
系以地尔硫卓为代表，苯基烷基胺系以维拉帕米为代表。
以维拉帕米为代表的苯基烷基胺系的钙拮抗药由于具有窦房结、房室结的抑制作用(负性变时作用)，因此对室上性心动过速等心动过速性心律失常作为抗心律失常剂而被使用，但另一方面作为重大的副作用，记载了窦性停搏、房室传导阻滞、心动过缓等。此外，由于负性变力作用(心收缩抑制作用)强，因此在充血性心力衰竭例中被认为是禁忌。
因此，本发明人等认为如果可以发现对作为通过作为对室上性心动过速等心动过速性心律失常的治疗药的维拉帕米而被诱发了的副作用的心动过缓性心律失常、伴随心动过缓心动过速综合征的心动过缓性心律失常，可以改善心动过缓的药剂，即“药剂诱发性心动过缓性心律失常治疗药”，就能够通过与维拉帕米并用内服、或内服药剂诱发性心动过缓性心律失常治疗药与维拉帕米的合剂而成为这些心动过缓性心律失常病况的治疗药。
此外，不限于维拉帕米，在钙拮抗药中一般有负性变时作用、血管扩张作用(降压作用)、负性变力作用，但作为预防、治疗它们之中的由负性变时作用引起的过度的心动过缓、房室传导阻滞那样的“药剂诱发性心动过缓性心律失常治疗药”的用途具有充分可能性，被认为是合乎目的的。因此，即使是通过针对心房颤动等室上性心动过速性心律失常、高血压、心绞痛的任一者的钙拮抗药的使用而被诱发了的心动过缓，由本发明化合物引起的心动过缓治疗(校正)也被认为是合乎目的的。
因此，作为一个方案，本发明中的所谓药剂诱发性心动过缓性心律失常，被理解为以下记载的疾病。
(8)钙拮抗药诱发性心动过缓性心律失常
(9)被维拉帕米诱发的心动过缓性心律失常
本发明中的、诱发心动过缓的药剂、β阻断药、S1P受体调节剂、洋地黄制剂和钙拮抗剂包含现有的药剂、将来发现该作用的现有的药剂、和将来发现该作用的新的药剂。
本发明的治疗剂成为对象的药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常只要本治疗剂是有效的，就没有限定。
进一步如上所述，本发明人等发现本发明化合物改善β阻断药、钙拮抗药和S1P受体调节剂这样的、基于完全不同的机理的药剂各自诱发的心动过缓性心律失常。即本发明化合物不限于β阻断药、钙拮抗药和S1P受体调节剂，对基于全部机理的药剂诱发性心动过缓性心律失常是有效的。
本发明人等在转基因动物模型中发现本发明化合物对窦性停搏、房室传导阻滞是有效的。
此外，如上所述，作为β阻断药和钙拮抗药诱发的心动过缓，记载了心动过缓、高度的心动过缓、完全房室传导阻滞、房室传导阻滞、病窦综合征、窦房结功能障碍、窦性停搏、高度心动过缓，作为S1P受体调节剂诱发的心动过缓，记载了数天的心率的降低作用。
对于这样的诱发各种形态的心动过缓的β阻断药、钙拮抗药、S1P受体调节剂，本发明人等使本发明化合物的有效性明确了。
因此，本发明的治疗剂成为对象的症状能够包含以下症状。
(8)以下任一心动过缓
(a)窦性心动过缓、(b)窦性停搏、(c)窦房传导阻滞、(d)房室传导阻滞、(e)窦房结功能障碍、(f)心动过缓性心力衰竭、(g)心动过缓性心房颤动。
此外，本发明人等如后所述，发现本发明化合物对通过药剂而被诱发了的房室传导阻滞或窦性心动过缓是特别有效的。
因此，所谓本发明化合物特别有效的药剂诱发性心动过缓性心律失常，被理解为以下记载的疾病。
(9)窦性心动过缓和房室传导阻滞中的任一者
(10)窦性心动过缓
(11)房室传导阻滞
在本发明中，所谓窦性心动过缓，为心律失常的症状之中，搏动节律正常而规则而心率变慢的病况。窦性心动过缓一般被理解为心率减少为每分钟50次以下的病况。窦性心动过缓被理解为基于病窦综合征之中的Rubenstein分类的I组的病况。
在本发明中，所谓窦性停搏，为从窦房结不产生电信号，不发生心房兴奋的病况。
在本发明中，所谓窦房传导阻滞，是指由于窦房结与心房之间的兴奋传导障碍而不发生心房兴奋的病况。
在本发明中，所谓房室传导阻滞，是指由于心房与心室之间的兴奋传导障碍而不发生心室兴奋的病况。房室传导阻滞包含以下病型分类。
(1)第I度房室传导阻滞
心房-心室间的传导时间延长。(保持兴奋的传导)
(2)第II度房室传导阻滞：心房-心室的传导突然中断。包含以下4类型。
(2-1)文氏型：心房-心室间的传导缓慢延长后心室的兴奋脱落。
(2-2)莫氏(Mobitz)II型：无心房-心室间的传导的延长而突然心室的兴奋脱落。
(2-3)2：1房室传导阻滞：房室传导比为2：1的传导阻滞。
(2-4)高度房室传导阻滞：房室传导比为3：1以上的传导阻滞。
(3)第III度房室传导阻滞：心房-心室间的传导完全中断。
在本发明中，所谓窦房结功能障碍，是指从窦房结向心房的兴奋传导障碍，引起生理学上不适当的心率下的心房兴奋的若干病况。作为病窦综合征，有以下：
不适当的窦性心动过缓、交替发生的心动过缓与心房性心动过速性心律失常(心动过缓心动过速综合征)、窦性停搏(洞停止)或窦性静止(洞休止)、窦房传导阻滞。
在本发明中，所谓心动过缓性心力衰竭，是指由于心率过度降低而不能保持身体活动必要的循环血液量，心泵功能的代偿功能故障，结果，呼吸困难/倦怠感、浮肿出现，与此相伴，运动耐量降低的临床综合征。这里所谓的心动过缓不需要心率一定为50次以下，具有通过使心率增加从而心力衰竭症状改善的可能性的病况包含于心动过缓性心力衰竭而成为本剂的治疗对象。
在本发明中，所谓心动过缓性心房颤动，是指在心房颤动患者中，从心房向心室传电兴奋的房室结的功能因为某种理由而降低，导致房室传导的降低从而合并房室传导阻滞的状态，结果呈现心室心动过缓的病况。
此外，本发明人等如后所述，发现本发明化合物特别是对通过药剂而被诱发了的心动过缓性心律失常的预防或停止是有效的。
因此，本发明中的所谓药剂诱发性心动过缓性心律失常的治疗剂，被理解为以下所记载的治疗剂。
(12)
以预防作为目的的治疗剂
(13)
以停止作为目的的治疗剂
所谓预防，是本领域技术人员众所周知的概念，但作为一个方案，是“为了不发生不好的事态而事先防止其”(广辞苑)。因此，本发明的所谓“以药剂诱发性心动过缓性心律失常的预防作为目的的治疗剂”，作为一个方案，是“以为了不发生药剂诱发性心动过缓性心律失常而事先防止其作为目的的治疗剂”。
在本发明中所谓“事先”，只要是药剂诱发性心动过缓性心律失常发生前的时刻，就没有特别限定。因此，以预防作为目的的本发明化合物的施与可以为诱发心律失常的化合物(以下，诱发剂)的施与之前，也可以为之后，即使在前和后经过多次，也没有限定。
关于以预防作为目的的本发明化合物的最初的施与，作为一个方案，为诱发剂的施与前，作为一个方案，为直到诱发剂的施与的1天前为止，作为一个方案，为直到诱发剂的施与的12小时前为止。
此外，以预防作为目的的施与在临床场合中，考虑诱发剂和本发明化合物的药物体内动态来确定。因此对于临床场合中的本领域技术人员而言被理解为“以预防作为目的”的情况下，全部为预防的范畴。在这里举出的预防的范畴中，进一步包含S1P受体调节剂、β阻断药等发生心动过缓性心律失常的药剂在由于心动过缓性心律失常出现而难以施与对适应疾病(在S1P受体调节剂的情况下为多发性硬化症，在β阻断剂的情况下为慢性心力衰竭)的有效必要量的情况、通过与本发明化合物并用从而能够开始施与或增量的情况。
所谓停止，是本领域技术人员众所周知的概念，但作为一个方案，是“暂且停止活动”(广辞苑)。因此，本发明的所谓“以药剂诱发性心动过缓性心律失常的停止作为目的的治疗剂”，作为一个方案，是“以停止药剂诱发性心动过缓性心律失常作为目的的治疗剂”。此外，对于临床场合中的本领域技术人员而言被理解为“以停止作为目的”的情况下，全部为停止的范畴。
此外，如上所述，本发明化合物为具有心房选择性的不应期延长作用，且被报导了对心房颤动等心律失常的有效性的化合物。这些本发明化合物如果不是作为单剂而期待药效的场合，而是并用本发明化合物与诱发剂的情况，则推测该目的是药剂诱发性心动过缓性心律失常的治疗或预防或停止。
如上所述，本发明化合物(化合物(I))具有KACh通道的抑制作用，具有通过该作用而显示本发明的效果的可能性。即，不限于化合物(I)，如果是具有KACh通道的抑制作用的化合物，则显示本发明的效果的可能性就高。因此，作为1个方案，本发明的治疗剂如下所述。
(14)
一种药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂，其包含具有KACh通道的抑制作用的化合物或它们的药理学上可容许的盐作为有效成分。
作为一个方案，本发明提供药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂。如通过本说明书而表示的那样，本发明化合物对于药剂诱发性心动过缓性心律失常和不是药剂诱发性的心动过缓性心律失常都是有效的。因此，本发明中的所谓药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂，被理解为以下所记载的治疗剂。此外本发明化合物如在实施例中所记载的那样，具有即使初期的心率为50次以上也使心率增加，使心输出量增加的作用。因此这里所谓的心动过缓性心律失常，不限于心率每分钟50次以下，也包含通过本化合物而具有心率增加，心力衰竭症状改善的可能性的病况。
(15)
药剂诱发性心动过缓性心律失常治疗剂。
(16)
心动过缓性心律失常治疗剂。
作为一个方案，如果从上述临床场合来看，则药剂诱发性心动过缓药的治疗药优选对该药剂的药效不带来影响。例如，S1P受体调节剂诱发性的心动过缓的治疗剂优选不阻碍S1P受体调节剂的外周血中淋巴细胞减少作用。然而，关于多个药物间的多个药效的相互的影响，不清楚的点也多，对药效的相互作用的有无的预测难。本发明人等也令人惊讶地发现，化合物(I)不阻碍S1P受体调节剂的外周血中淋巴细胞减少作用。
本发明的治疗剂所包含的所谓化合物(I)，如上所述，是(3R,4S)-7-羟基甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉-3-醇。
作为一个方案，化合物(I)可以为包含(3R,4S)体的外消旋混合物或非对映异构体混合物。
作为其它方案，本发明的治疗剂所包含的化合物可以为化合物(I)的相关体。作为该相关体的例子，可举出国际公开第2005/090357号所记载的化合物。
本发明的治疗剂所包含的化合物(I)可以为药理学上可容许的盐的形态。
作为药理学上可容许的盐的例子，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐和水杨酸盐等。
化合物(I)的优选的盐为盐酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐。
本发明的治疗剂所包含的化合物可以为结晶。结晶只要不损害本发明的目的，就可以为任何晶形。作为化合物(I)的优选的晶形的例子，可举出国际公开第2010/126138号所记载的晶形。作为一个方案，该结晶为作为使用了Cu·Kα作为X射线源时的粉末X射线衍射的图案，在衍射角2θ＝5.6、8.2、12.0、14.7、16.6、16.9、17.9、18.4、22.5、24.5、27.6(±0.2°)具有特征性峰的结晶。作为其它方案，该结晶为具有上述11个峰之中的、任意的3个、5个、7个或9个峰的结晶。采用粉末X射线衍射的晶形的鉴定基于本领域技术人员的技术常识，例如，日本药典的记载来进行。在使用了除Cu·Kα线以外的X射线的情况下，通过基于布拉格公式的2θ值的换算而比较衍射角的图案。2θ值的测定误差通常为±0.2°的范围，但即使具有0.2°以上的误差的峰少数存在，也不妨碍本领域技术人员的合理的鉴定。
本发明的治疗剂所包含的化合物(I)可以通过公知的方法制造。所谓该公知的方法，例如，国际公开第2005/090357号、国际公开第2010/126138号。此外，在化合物(I)的制造中，可以以国际公开第2007/105658号、国际公开第2014/050613号、国际公开第2014/051077号、国际公开第2015/012271号等作为参考。
本发明提供包含对上述治疗有效的量的本发明化合物的药物组合物或兽药组合物。
作为本发明涉及的化合物的施与形态，可以举出采用注射剂(皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内注射)、软膏剂、栓剂、气雾剂等的非口服施与或采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、可溶液体制剂、乳剂、悬浮液剂等的经口施与。
对于含有本发明涉及的化合物的上述医药的或兽药的组合物，相对于全部组合物的重量，含有本发明涉及的化合物约0.01％～99.5％，优选为约0.1％～30％。
除本发明涉及的化合物或含有该化合物的组合物以外，可以包含其它医药或兽药上活性的化合物。
此外，这些组合物可以包含本发明涉及的多个化合物。
本发明化合物的临床的施与量根据年龄、体重、患者的敏感性、症状的程度等而不同，但通常有效的施与量是成人每一天为0.003g～1.5g，优选为0.01g～0.6g左右。然而也可以根据需要使用上述范围外的量。
本发明化合物通过制药的惯用手段而被制剂化为施与用。
即，经口施与用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂使用赋形剂例如白糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露糖醇；粘合剂例如羟基丙基纤维素、糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如淀粉、羧基甲基纤维素或其钙盐、微晶纤维素、聚乙二醇；滑润剂例如滑石、硬脂酸镁或钙、二氧化硅；润滑剂例如月桂酸钠、甘油等而调制。
注射剂、可溶液体制剂、乳剂、悬浮剂、糖浆剂和气雾剂使用活性成分的溶剂例如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇；表面活性剂例如失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油的聚氧乙烯醚、卵磷脂；悬浮剂例如羧基甲基钠盐、甲基纤维素等纤维素衍生物、黄蓍胶、阿拉伯树胶等天然橡胶类；保存剂例如对羟基苯甲酸的酯、苯扎氯铵、山梨酸盐等而调制。
在作为经皮吸收型制剂的软膏中，可使用例如白矿脂、液体石蜡、高级醇、聚乙二醇软膏、亲水软膏、水性凝胶基剂等。
栓剂使用例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、脂肪酸三甘油酯、椰子油、聚山梨酸酯等而调制。
实施例
以下显示实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
评价例1
化合物(I)对异氟烷麻醉下豚鼠模型中的芬戈莫德诱发心动过缓性心律失常的预防效果
对Hartley豚鼠(周龄7-10周，雄性，日本SLC株式会社)，强制经口施与溶剂或化合物(I)(游离体)1、3、10mg/kg(容量：5mL/kg)，施与后，通过异氟烷(ファイザー株式会社)吸入实施导入麻醉，保持于带有加热器功能的手术台。将气管切开，插入气管插管(KN-375/株式会社夏目制作所)，与人工呼吸器(SN-480-7/株式会社シナノ製作所)连接，以容量10mL、换气次数60次/分钟供给100％氧而进行了人工呼吸管理。溶剂使用了0.5w/v％甲基纤维素400溶液(富士フィルム和光純薬株式会社)。作为维持麻醉，使用了异氟烷(ファイザー株式会社)麻醉、约1-4％(载气为100％氧)。在颈动脉和颈静脉插入填充了50units/mL肝素(エイワイファーマ株式会社)的导管(BD intramedic polyethylene tubing PE50/BectonDickinson and Company)，分别在血管内留置。经由留置在颈动脉的导管，使用高灵敏度直流放大器(AD-611J/日本光电工业株式会社)而测定了身体血压。在体表安装电极，使用高灵敏度放大器(AB-611J/日本光电工业株式会社)而测定了体表心电图。血压和心电图使用PowerLab/Labchart系统(ADInstruments)而进行了数据取得、解析。解析项目为收缩压、舒张压、平均血压、心率、P波幅、PR间隔、QRS幅、QT间隔、校正QT间隔。校正QT间隔使用fridelicia式(QTc＝QT间隔/RR间隔1/3)而算出。在各参数稳定后，经由留置于颈静脉的导管，10分钟静脉内持续施与芬戈莫德盐酸盐(以国际公开第2000/027798号为参考来合成)0.1mg/kg，观察了60分钟期间的心动过缓性心律失常发作的有无。溶剂使用了生理盐水(株式会社大塚制药工场)。在芬戈莫德盐酸盐施与开始后，在5、10、15、20、30和60分钟后进行了数据的记录以及采血。在施与开始后60分钟后结束观察，个体在异氟烷麻醉下，通过放血或大量的戊巴比妥或饱和氯化钾溶液静脉内施与而进行了安乐杀。将经时的心房搏动数、经时的心室搏动数、心电图参数、房室传导阻滞发作的有无、化合物(I)、芬戈莫德和芬戈莫德磷酸化体的血浆中浓度进行了数据解析。通过将血液进行离心分离来回收血浆，在约-20℃下冷冻保存。在使血浆融化后，在采用乙腈的除蛋白后使用LC/MS/MS进行了血浆中药物浓度测定。
房室传导阻滞的定义如下所述。
2度房室传导阻滞：心房兴奋波(P波)正常，后面心室兴奋波(QRS波)连续的情况与不连续的情况混合存在
3度房室传导阻滞：在心房与心室之间没有电传导，心房兴奋波与心室兴奋波无关地产生，房室乖离。
将各组中的各参数测定值的经时的变化示于图1中，将所得的代表性的心电图波形示于图2中。需要说明的是，在图1中，测定值由平均值±标准误差表示。此外，各缩写等如下所述。
·(I)：化合物(I)
·房室传导阻滞：房室传导阻滞的发作的有无
(×表示2度或3度房室传导阻滞)
·PR&QRS：房室传导时间与心室兴奋时间
·QT&QTcF：心室的再极化时间与心率校正了的心室再极化时间
·血浆中浓度：芬戈莫德、芬戈莫德的磷酸化体(-P)、化合物(I)的血浆中浓度
在图1中，比较了化合物(I)的无施与、施与量1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg下的效果。如果看心室搏动数项，则在无施与中心室搏动数减少为大约一半等，确认芬戈莫德诱发的显著的心动过缓。与此相对，对于化合物(I)施与组，用量依赖性地心动过缓改善，对于3mg/kg施与组，心动过缓几乎恢复，对于10mg/kg施与组，心动过缓完全恢复了。
此外，如果看房室传导阻滞发作的有无项，则对于无施与组，在全部例(4例中4例)中观察到芬戈莫德诱发的房室传导阻滞。与此相对，对于化合物(I)的1mg和3mg/kg施与组，在3例(75％)中未观察到房室传导阻滞，对于10mg/kg施与组，在4例(100％)中抑制了房室传导阻滞。关于芬戈莫德诱发的QT时间的延长，也同样地观察到几乎完全的抑制效果。
在图2中，显示化合物(I)的无施与组、和10mg/kg施与组中的典型的心电图。对于无施与组，心率变为约一半，观察到显著的心动过缓，与此相对，对于10mg/kg施与组，这样的芬戈莫德诱发的心动过缓完全消除了。
以上，由图1和图2明确了，化合物(I)用量依赖性地预防由芬戈莫德引起的心动过缓性心律失常(房室传导阻滞)的发作，防止心率降低。
评价例2
化合物(I)对异氟烷麻醉下豚鼠模型中的辛波莫德诱发心动过缓性心律失常的预防效果
对Hartley豚鼠(周龄7-10周，雄性，日本SLC株式会社)，强制经口施与溶剂或化合物(I)(游离体)0.3、1、3mg/kg(容量：5mL/kg)，施与后，通过异氟烷(ファイザー株式会社)吸入而实施导入麻醉，保持于带有加热器功能的手术台。将气管切开，插入气管插管(KN-375/株式会社夏目制作所)，与人工呼吸器(SN-480-7/株式会社シナノ製作所)连接，以容量10mL、换气次数60次/分钟供给100％氧而进行了人工呼吸管理。溶剂使用了0.5w/v％甲基纤维素400溶液(富士フィルム和光純薬株式会社)。作为维持麻醉，使用了异氟烷(ファイザー株式会社)麻醉、约1-4％(载气为100％氧)。在颈动脉和颈静脉插入填充了50units/mL肝素(エイワイファーマ株式会社)的导管(BD intramedic polyethylene tubing PE50/Becton Dickinson and Company)，分别在血管内留置。经由留置于颈动脉的导管，使用高灵敏度直流放大器(AD-611J/日本光电工业株式会社)而测定了身体血压。在体表安装电极，使用高灵敏度放大器(AB-611J/日本光电工业株式会社)而测定了体表心电图。血压和心电图使用PowerLab/Labchart系统(ADInstruments)而进行了数据取得、解析。解析项目为收缩压、舒张压、平均血压、心率、P波幅、PR间隔、QRS幅、QT间隔、校正QT间隔。校正QT间隔使用Fridelicia式(QTc＝QT间隔/RR间隔1/3)而算出。在各参数稳定后，经由留置于颈静脉的导管，10分钟静脉内持续施与辛波莫德(按照国际公开第2017/120124号来合成)0.01mg/kg，观察了60分钟期间的心动过缓性心律失常发作的有无。溶剂使用了将聚乙二醇400(关东化学株式会社)与二甲亚砜(富士フィルム和光純薬株式会社)以9：1(体积比)混合了的溶液。在辛波莫德施与开始后、5、10、15、20、30和60分钟后进行了数据的记录以及采血。在施与开始后60分钟后结束观察，个体在异氟烷麻醉下，通过放血或大量的饱和氯化钾溶液静脉内施与而进行了安乐杀。将经时的心房搏动数、经时的心室搏动数、心电图参数、房室传导阻滞发作的有无、化合物(I)和辛波莫德的血浆中浓度进行了数据解析。通过将血液离心分离而回收血浆，在约-20℃下冷冻保存。在使血浆融化后，在采用乙腈的除蛋白后使用LC/MS/MS进行了血浆中药物浓度测定。
将各组中的各参数测定值的经时的变化示于图3中，将所得的代表性的心电图波形示于图4中。需要说明的是，在图3中，测定值由平均值±标准误差表示。此外，各缩写等如下所述。
·(I)：化合物(I)
·房室传导阻滞：房室传导阻滞的发作的有无
(×表示2度或3度房室传导阻滞)
·PR&QRS为房室传导时间与心室兴奋时间
：QT&QTcF：心室的再极化时间与心率校正了的心室再极化时间
·血浆中浓度：辛波莫德、化合物(I)的血浆中浓度
在图3中，比较了化合物(I)的无施与、施与量0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg下的效果。如果看心室搏动数项，则在无施与中确认辛波莫德诱发的显著的心动过缓。与此相对，对于化合物(I)施与组，用量依赖性地心动过缓改善，特别是对于3mg/kg施与组，心动过缓完全恢复了。
此外，如果看房室传导阻滞的发作的有无项，则对于无施与组，在多数例(4例中3例)中观察到辛波莫德诱发的房室传导阻滞。与此相对，在化合物(I)的0.3mg/kg施与组中在2例(50％)中，对于1mg/kg施与组在3例(75％)中未观察到房室传导阻滞，对于3mg/kg施与组在全部4例(100％)中抑制了房室传导阻滞。关于辛波莫德诱发的QT时间的延长，也同样地观察到几乎完全的抑制效果。
在图4中，显示化合物(I)的无施与组、和3mg/kg施与组中的典型的心电图。对于无施与组，观察到心率成为约一半的显著的心动过缓，与此相对，对于3mg/kg施与组，这样的辛波莫德诱发的心动过缓完全消除了。
以上，由图3和图4明确了，化合物(I)用量依赖性地预防由辛波莫德引起的心动过缓性心律失常(房室传导阻滞)的发作，防止心率降低。
评价例3
化合物(I)对异氟烷麻醉下豚鼠模型中的芬戈莫德诱发心动过缓性心律失常的停止效果
对Hartley豚鼠(周龄7-10周，雄性，日本SLC株式会社)，通过异氟烷(ファイザー株式会社)吸入实施导入麻醉，保持于带有加热器功能的手术台。将气管切开，插入气管插管(KN-375/株式会社夏目制作所)，与人工呼吸器(SN-480-7/株式会社シナノ製作所)连接，以容量10mL、换气次数60次/分钟供给100％氧而进行了人工呼吸管理。作为维持麻醉，使用了异氟烷(ファイザー株式会社)麻醉、约1-4％(载气为100％氧)。在颈动脉和颈静脉插入填充了50units/mL肝素(エイワイファーマ株式会社)的导管(BD intramedicpolyethylene tubing PE50/Becton Dickinson and Company)，分别在血管内留置。经由留置于颈动脉的导管，使用高灵敏度直流放大器(AD-611J/日本光电工业株式会社)而测定了身体血压。在体表安装电极，使用高灵敏度放大器(AB-611J/日本光电工业株式会社)而测定了体表心电图。血压和心电图使用PowerLab/Labchart系统(ADInstruments)而进行了数据取得、解析。在各参数稳定后，经由留置于颈静脉的导管，10分钟静脉内持续施与芬戈莫德盐酸盐(日产化学株式会社)0.1mg/kg，观察了房室传导阻滞的有无。在确认了房室传导阻滞发作后继续10分钟后，30分钟静脉内持续施与溶剂或化合物(I)2盐酸盐0.1mg/kg，观察了该期间的房室传导阻滞的停止作用。溶剂使用了生理盐水(株式会社大塚制药工场)。在化合物(I)2盐酸盐施与开始后、10、20、30分钟后和房室传导阻滞停止时进行了数据的记录以及采血。在施与开始后30分钟后结束观察，个体在异氟烷麻醉下，通过放血或大量的饱和氯化钾溶液静脉内施与而进行了安乐杀。将停止的有无、直到停止为止的时间、停止时的化合物(I)的血浆中浓度进行了数据解析。通过将血液离心分离而回收血浆，在约-20℃下冷冻保存。在使血浆融化后，在采用乙腈的除蛋白后使用LC/MS/MS进行了血浆中药物浓度测定。将所得的代表性的心电图波形示于图5中。
将显示房室传导阻滞的停止的数、直到停止为止所需要的时间、停止时的化合物(I)浓度示于表1中。需要说明的是，表中的测定值由平均值±标准误差表示。
[表1]
表1
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由表1明确了，化合物(I)使通过芬戈莫德施与而发生的心动过缓性心律失常(房室传导阻滞：A-V block)完全停止。此外，在图5中，显示在芬戈莫德施与前、化合物(I)施与前和化合物(I)2盐酸盐0.1mg/kg的投药开始后30分钟的典型的心电图。在化合物(I)施与前，观察到心率成为约一半的显著的心动过缓，与此相对，在化合物(I)2盐酸盐0.1mg/kg的投药开始后30分钟，这样的芬戈莫德诱发的心动过缓完全消除了。
评价例4
化合物(I)对异氟烷麻醉下豚鼠模型中的辛波莫德诱发心动过缓性心律失常的停止效果
对Hartley豚鼠(周龄7-10周，雄性，日本SLC株式会社)，通过异氟烷(ファイザー株式会社)吸入而实施导入麻醉，保持于带有加热器功能的手术台。将气管切开，插入气管插管(KN-375/株式会社夏目制作所)，与人工呼吸器(SN-480-7/株式会社シナノ製作所)连接，以容量10mL、换气次数60次/分钟供给100％氧而进行了人工呼吸管理。作为维持麻醉，使用了异氟烷(ファイザー株式会社)麻醉、约1-4％(载气は100％氧)。在颈动脉和颈静脉插入填充了50units/mL肝素(エイワイファーマ株式会社)的导管(BD intramedicpolyethylene tubing PE50/Becton Dickinson and Company)，分别在血管内留置。经由留置于颈动脉的导管，使用高灵敏度直流放大器(AD-611J/日本光电工业株式会社)而测定了身体血压。在体表安装电极，使用高灵敏度放大器(AB-611J/日本光电工业株式会社)而测定了体表心电图。血压和心电图使用PowerLab/Labchart系统(ADInstruments)而进行了数据取得、解析。在各参数稳定后，经由留置于颈静脉的导管，10分钟静脉内持续施与辛波莫德(日产化学株式会社)0.01mg/kg，观察了房室传导阻滞的有无。溶剂使用了将聚乙二醇400(关东化学株式会社)与二甲亚砜(富士フィルム和光純薬株式会社)以9：1(体积比)混合了的溶液。在确认了房室传导阻滞发作后继续10分钟后，30分钟静脉内持续施与溶剂或化合物(I)2盐酸盐0.1mg/kg，观察了该期间的房室传导阻滞的停止作用。溶剂使用了生理盐水(株式会社大塚制药工场)。在化合物(I)2盐酸盐施与开始后、10、20、30分钟后和房室传导阻滞停止时进行了数据的记录以及采血。在施与开始后30分钟后结束观察，个体在异氟烷麻醉下，通过放血或大量的饱和氯化钾溶液静脉内施与而进行了安乐杀。将停止的有无、直到停止为止的时间、停止时的化合物(I)的血浆中浓度进行了数据解析。通过将血液离心分离而回收血浆，在约-20℃下冷冻保存。在使血浆融化后，在采用乙腈的除蛋白后使用LC/MS/MS进行了血浆中药物浓度测定。
将显示房室传导阻滞的停止的数、直到停止为止所需要的时间、停止时的化合物(I)浓度示于表2中。需要说明的是，表中的测定值由平均值±标准误差表示。
[表2]
表2
Figure BDA0004009982630000261
由表2明确了，化合物(I)使通过辛波莫德施与而发生的心动过缓性心律失常(房室传导阻滞)完全停止了。
评价例5
化合物(I)对来源于人iPS细胞的心房肌细胞中的辛波莫德诱发心动过缓性心律失常的治疗效果
将冷冻保存的来源于人iPS细胞的心房肌细胞(Human iPSC-derived atrialcardiomyocytes：Axol Bioscience)解冻，在用纤连蛋白涂布了的6孔板上接种1,400,000细胞/孔，在11天、37℃、5％CO2培养箱的条件下进行了培养。其间，每隔1天进行了全部量的培养基交换。在11天后，将搏动开始了的来源于人iPS细胞的心房肌细胞使用TrypLESelect Enzyme(ThermoFisher Scientific)从板剥落，进行了回收。在用纤连蛋白涂布了的6孔MEA Chip(60-6wellMEA200/30iR-Ti-tcr：Multi Channel Systems)上接种25,000细胞/2μL，在1小时、37℃、5％CO2培养箱的条件下进行了培养。然后，加入400μL的培养基，在13天、37℃、5％CO2培养箱的条件下培养。其间，每隔1天进行了半量的培养基交换。在8天后在多电极阵列系统(MEA2100：Multi Channel Systems)中放置MEA Chip，取得了自发搏动下的细胞外电位。在搏动数稳定后，添加辛波莫德0.1μM，观察了10分钟对搏动数的影响。然后，进一步添加化合物(I)0.1μM或溶剂(二甲亚砜(富士フィルム和光純薬株式会社))，观察了10分钟对搏动数的影响。使用Labchart系统(ADInstruments)进行了数据解析。
将由辛波莫德添加引起的对搏动数的影响、化合物(I)的搏动数改善效果示于图6中。需要说明的是，图中的测定值由平均值±标准误差表示，图中的(I)表示化合物(I)。
由图6明确了，通过辛波莫德添加而发生搏动数50次/分钟以下的心动过缓性心律失常(窦性心动过缓)，通过化合物(I)添加而使搏动数上升，使心动过缓性心律失常改善了。
评价例6
化合物(I)对豚鼠中的芬戈莫德的血中淋巴细胞减少作用的影响研究
对Hartley豚鼠(周龄8周，雄性，日本SLC株式会社)，进行约16小时禁食，然后，强制经口施与了溶剂或化合物(I)(游离体)10、30mg/kg(容量：5mL/kg)。溶剂使用了0.5w/v％甲基纤维素400溶液(富士フィルム和光純薬株式会社)。在施与后、30分钟后强制经口施与了溶剂或芬戈莫德盐酸盐0.1mg/kg(容量：5mL/kg)。溶剂使用了生理盐水(株式会社大塚制药工场)。在化合物(I)施与前、芬戈莫德盐酸盐施与后5、24小时后从颈静脉、锁骨下静脉或腹大静脉进行了采血。血细胞成分解析使用多项目自动血细胞数装置(XN-1000/シスメックス株式会社)而进行。通过将血液离心分离而回收血浆，在约-20℃下冷冻保存。在使血浆融化后，在采用乙腈的除蛋白后使用LC/MS/MS进行了血浆中药物浓度测定。
图7显示芬戈莫德和化合物(I)对豚鼠外周血淋巴细胞数的影响。需要说明的是，图中的测定值由平均值±标准误差表示，图中的(I)表示化合物(I)。
由图7明确了，通过芬戈莫德施与而豚鼠外周血中的淋巴细胞数降低，该作用在化合物(I)存在下也显示，显示出化合物(I)不阻碍作为芬戈莫德的主要药效的外周血中淋巴细胞减少作用。
评价例7
化合物(I)对心率测定用遥测发射机埋入大鼠中的觉醒下的普萘洛尔诱发心动过缓性心律失常的治疗效果
对Wistar大鼠(周龄10周，雄性，株式会社纪和实验动物研究所)，通过七氟烷吸入麻醉液(丸石制药株式会社)吸入而实施麻醉，保持于手术台。将埋入型遥测发射器ETA-F10(DSI)留置于皮下，引线在右上胸部和左下胸部各固定1条。在充分使其觉醒后，在接收板上的笼内放入大鼠，使用高灵敏度放大器而测定了体表心电图。心电图使用LabChart Pro&LabChart模块(バイオリサーチセンター株式会社)而进行了数据取得、解析。在心率稳定后，将普萘洛尔(心得安(Inderal)注射液，アストラゼネカ株式会社)1mg/kg通过腹腔内注射而施与。在约30分钟后确认了心率稳定化后，将生理盐水或化合物(I)2盐酸盐1mg/kg通过腹腔内注射而施与，测定评价了从施与起约30分钟后的稳定了的状态的心率。溶剂使用了生理盐水(株式会社大塚制药工场)。在观察结束后，个体在七氟醚麻醉下取下遥测发射器，通过放血或七氟醚的过量施与而进行了安乐杀。
将对普萘洛尔诱发心动过缓性心律失常的化合物(I)或生理盐水的施与前后获得的心率的变化示于图8中。
由图8明确了，化合物(I)使通过普萘洛尔施与而发生的心动过缓改善了。
评价例8
化合物(I)对比格犬中的觉醒下的普萘洛尔诱发心动过缓的治疗效果
对比格犬(体重约10kg，雌性，オリエンタル酵母工業株式会社)，在右前肢用18G针确保末梢静脉路，保持于手术台。安装心电图监视器而监测心率，在左前肢安装靠腕利用欧姆龙自动电子血压计进行了血压测定，利用超声心动图法的胸骨旁左缘短轴二腔像中的M模式法而计测了左室功能。在心率稳定后，将普萘洛尔(心得安注射液，アストラゼネカ株式会社)2mg/kg迅速通过静脉内注射而施与，接着以1mg/分钟利用注射泵而开始了持续静脉内注射施与。在约30分钟后确认了心率稳定化后，将生理盐水、接下来将化合物(I)2盐酸盐0.01mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg各以10分钟间隔迅速通过静脉内注射而施与，测定评价了从各施与起约10分钟后的稳定了的状态的心率、血压、左室功能。溶剂使用了生理盐水(株式会社大塚制药工场)。
将对普萘洛尔诱发心动过缓的生理盐水和化合物(I)的施与前后获得的心率、左室射血分数(LVEF)的变化示于图9中。
由图9明确了，化合物(I)使通过普萘洛尔施与而发生的心动过缓改善了。此外，化合物(I)对由普萘洛尔施与引起的心收缩抑制作用不带来影响。
评价例9
化合物(I)对比格犬中的觉醒下的维拉帕米诱发心动过缓的治疗效果
对比格犬(体重约10kg，雌性，オリエンタル酵母工業株式会社)，在右前肢用18G针确保末梢静脉路，保持于手术台。安装心电图监视器而监测心率，在左前肢安装靠腕，利用欧姆龙自动电子血压计进行血压测定，利用超声心动图法的胸骨旁左缘短轴二腔像中的M模式法而计测了左室功能。在心率稳定后，将维拉帕米(Vasolan静注，エーザイ株式会社)0.8mg/kg/时利用注射泵通过持续静脉内注射而施与，在施与开始后约30分钟后，增量为2.4mg/kg/时而继续持续点滴，结果从增量后17分钟起持续地确认到2：1房室传导阻滞，因此中止了维拉帕米的施与。将生理盐水、接下来将化合物(I)2盐酸盐0.01mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg以10分钟间隔迅速通过静脉内注射而施与，测定评价了从各施与起约10分钟后的稳定了的状态的心电图、心率、血压、左室功能。溶剂使用了生理盐水(株式会社大塚制药工场)。
将对维拉帕米诱发心动过缓的化合物(I)或生理盐水的施与前后获得的心率的变化示于图10中。将显示对维拉帕米诱发心动过缓性心律失常(2：1房室传导阻滞)的化合物(I)0.1mg/kg引起的停止作用时获得的代表性的心电图波形示于图10中。
由图10明确了，化合物(I)使通过维拉帕米施与而发生的心动过缓性心律失常(2：1房室传导阻滞)改善了。
产业可利用性
通过本发明，本发明化合物(I)可以作为药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂而使用。

Claims (16)

1.一种药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂，其包含下述化合物(I)或它们的药理学上可容许的盐作为有效成分，
Figure FDA0004009982620000011
式中，Ph表示苯基。
2.根据权利要求1所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓性心律失常为S1P受体调节剂诱发性心动过缓性心律失常。
3.根据权利要求1所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓性心律失常为S1P1调节剂诱发性心动过缓性心律失常。
4.根据权利要求1所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓性心律失常为被芬戈莫德诱发的心动过缓性心律失常。
5.根据权利要求1所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓性心律失常为被辛波莫德诱发的心动过缓性心律失常。
6.根据权利要求1所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓性心律失常为β阻断药诱发性心动过缓性心律失常。
7.根据权利要求1所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓性心律失常为被普萘洛尔诱发的心动过缓性心律失常。
8.根据权利要求1所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓性心律失常为以下心动过缓中的任一者，
(a)窦性心动过缓、(b)窦性停搏、(c)窦房传导阻滞、(d)房室传导阻滞、(e)窦房结功能障碍、(f)心动过缓性心力衰竭、(g)心动过缓性心房颤动。
9.根据权利要求1所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓性心律失常为窦性心动过缓和房室传导阻滞中的任一者。
10.根据权利要求1所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓性心律失常为窦性心动过缓。
11.根据权利要求1所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓性心律失常为房室传导阻滞。
12.根据权利要求1所述的治疗剂，所述治疗剂为以预防作为目的的治疗剂。
13.根据权利要求1所述的治疗剂，所述治疗剂为以停止作为目的的治疗剂。
14.一种药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂，其包含具有KACh通道的抑制作用的化合物或它们的药理学上可容许的盐作为有效成分。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂为药剂诱发性心动过缓性心律失常治疗剂。
16.根据权利要求1～14中任一项所述的治疗剂，所述药剂诱发性心动过缓和心动过缓性心律失常的治疗剂为心动过缓性心律失常治疗剂。
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