KR101347919B1 - Ｓ１ｐ 수용체 효능제를 위한 투여 요법 - Google Patents

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Abstract

S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 초기 치료 일수 동안 1일 투여량이 표준 1일 투여량보다 적은 투여 요법에 따라 투여된다.

Description

Ｓ１Ｐ 수용체 효능제를 위한 투여 요법{DOSAGE REGIMEN FOR A S1P RECEPTOR AGONIST}
본 발명은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여 요법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 이용하여 자가면역 질환 또는 장애, 예컨대 다발성 경화증으로 고통받고 있는 환자를 치료하기 위한 투여 요법에 관한 것이다.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 하나 이상의 스핑고신-1 포스페이트 수용체, 예를 들어 S1P1 내지 S1P8에서 효능제로서 신호전달하는 화합물이다. 효능제가 S1P 수용체에 결합하면, 예를 들어 세포내 이종삼량체 G-단백질이 Gα-GTP 및 Gβγ-GTP로 해리되고/되거나 효능제-점유 수용체의 인산화가 증가되고/되거나 하류 신호전달 경로/키나제가 활성화될 수 있다.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 포유동물, 특히 인간에서 다양한 상태의 치료에 유용한 치료 화합물이다. 예를 들어, 이식 거부반응의 예방에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 효능은 래트 (피부, 심장, 간, 소장), 개 (신장) 및 원숭이 (신장) 모델에서 입증되었다. 게다가, 그의 면역-조절 효능으로 인해, S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 또한 염증 및 자가면역 질환의 치료에 유용하다. 특히, 다발성 경화증의 치료에서의 S1P 수용체 효능제 FTY720의 효능은 인간에서 입증되었다 (예를 들어, 문헌 ["FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis". Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL, Kappos L. Neurology. 2008 Oct 14;71(16):1261-7]; 및 ["Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis". Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group. N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1124-40]에 기재되어 있음).
다발성 경화증은 젊은 성인에서의 신경학적 장애 및 중추신경계에서의 가장 흔한 탈수초성 장애의 주요 원인이다. 현재 이용 가능한 요법, 예컨대 인터페론-β 및 글라티라머 아세테이트는 적당한 효능만을 가지며, 따라서 질환의 진행에 대해 미미한 효과만을 입증한다. 게다가, 이들 생물 작용제는 비경구로 투여되며, 일부 부작용, 예컨대 주사 부위에서의 국소적 반응 및 발열 증상과 관련이 있다. 따라서, 다발성 경화증을 위한 효과적인 경구 치료가 의학적으로 강력하게 요구된다.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 예를 들어 문헌 ["FTY720: Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects", Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 2006; 46; 895]에 기재된 바와 같이 심박수 감소 효과를 일으킬 수 있고, 즉, 심율동을 감소시킬 수 있다. 1.25 mg의 FTY720의 투여는 대략 8 박동/분 (BPM)의 심박수 감소를 유도할 수 있다.
이 부작용의 결과로서, S1P 조절제 또는 효능제 요법은 심율동이 허용되는 수준으로 유지됨을 확인하기 위해 면밀한 의료적 감독 하에서 개시되어야 할 수 있다. 이는 환자의 입원을 포함할 수 있고, 이는 치료를 더욱 비싸고 복잡하게 만든다.
따라서, 화합물이 투여되는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 적당한 투여량을 투여하는 능력을 유지하면서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여에 의해 발생할 수 있는 심박수 감소 부작용을 감소시키는 것이 요구된다. 게다가, 환자 순응성을 개선시키는 것이 요구된다.
발명의 간단한 개요
놀랍게도, 특정한 투여 요법에 따라 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여함으로써, 이러한 화합물의 투여와 관련있을 수 있는 부작용을 감소시키는 것이 가능함이 발견되었다. 예를 들어, 본 발명의 특정한 투여 요법에 따라 S1P 수용체 효능제 또는 조절제를 투여함으로써, 심박수 감소 부작용을 유의하게 감소시키거나 심지어 완전히 제거할 수 있다. 특히, 이는 심박수의 갑작스런 저하를 피할 수 있다.
본 발명의 특정한 투여 요법에 따라 S1P 수용체 효능제 또는 조절제를 투여함으로써, S1P 수용체 효능제 또는 조절제를 복용한 환자가 방실 (AV) 차단 또는 심장 정지로 고통받는 위험 또한 유의하게 감소시키거나 심지어 완전히 제거할 수 있다.
게다가, 본 발명의 특정한 투여 요법은, 위험/이익 비가 달리 덜 유리할 수 있는 카테고리의 환자에게 S1P 수용체 효능제 또는 조절제를 투여하는 것을 허용한다. 이러한 환자는 예를 들어 심부전 또는 부정맥에 걸리기 쉽거나 그로 고통받고 있는 환자, 고위 방실 차단 또는 동기능 부전 증후군을 가진 환자, 실신 에피소드의 병력을 가진 환자, 또는 베타 차단제 또는 항-부정맥 치료중인 환자, 예컨대 항부정맥 약물 치료중인 환자, 또는 유지 투여 요법에서 중단 또는 치료 휴지기, 예를 들어 4 일 초과, 6, 8, 10, 12 또는 14 일 초과의 휴기지를 가진 환자이다.
본 발명의 투여 요법은, S1P 수용체의 표준 1일 치료 투여량 범위에 의해 S1P 수용체 조절제 요법과 관련있을 수 있는 최소 심박수 감소 효과 및/또는 AV 차단 효과를 달성할 수 있게 하는, S1P 수용체 조절제 또는 효능제 요법의 개시를 위한 요법이다.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제
바람직한 S1P 수용체 효능제 또는 조절제는 예를 들어 그들의 S1P 결합 특성 뿐만 아니라 가속화 림프구 귀소 특성을 또한 갖는 화합물이다. 예를 들어, 상기 화합물은 전신 면역억제를 유발하지 않고도 순환계로부터 2차 림프 조직으로의 림프구의 재분포로 인해 일어나는 (바람직하게는 가역적임) 림프구감소증을 유도할 수 있다. 적합하게는, 무손상 세포를 격리시키고, 혈액으로부터의 CD4 및 CD8 T-세포 및 B-세포를 자극하여 림프절 (LN) 및 파이어 패치(Peyer's patch, PP)로 이동시킨다.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 전형적으로 스핑고신 유사체, 예컨대 2-치환된 2-아미노-프로판-1,3-디올 또는 2-아미노-프로판올 유도체이다.
본 발명의 한 실시양태에서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 하기 화학식 X의 기를 포함하는 화합물이다.
<화학식 X>
Figure 112011056294136-pct00001
상기 식에서,
Z는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐, OH로 치환된 페닐, 또는 할로겐, C3-8시클로알킬, 페닐, 및 OH로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-6알킬, 또는 CH2-R4z이고, 여기서 R4z는 OH, 아실옥시 또는 하기 화학식 a의 잔기이고
<화학식 a>
Figure 112011056294136-pct00002
여기서, Z1은 직접 결합 또는 O, 바람직하게는 O이고;
각각의 R5z 및 R6z는 독립적으로 H, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R1z는 OH, 아실옥시 또는 화학식 a의 잔기이고; 각각의 R2z 및 R3z는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 아실이다.
화학식 X의 기는 친수성 또는 친유성일 수 있으며 1개 이상의 지방족, 지환족, 방향족 및/또는 헤테로시클릭 잔기를 포함할 수 있는 잔기에 말단 기로서 부착된 관능기이다. 생성된 분자는 하나 이상의 스핑고신-1-포스페이트 수용체에서 조절제/효능제로 작용한다.
적합하게는, Z 및 R1z 중 적어도 1개는 화학식 a의 잔기를 포함한다.
적절한 S1P 수용체 효능제 또는 조절제의 예에는 다음이 포함된다:
(i) EP627406A1에서 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물,
<화학식 I>
Figure 112011056294136-pct00003
상기 식에서,
R1은 직쇄형 또는 분지형 (C12-22)쇄이고,
- 이는 이중 결합, 삼중 결합, O, S, NR6 (여기서, R6은 H, C1-4알킬, 아릴-C1-4알킬, 아실 또는 (C1-4알콕시)카르보닐임) 및 카르보닐로부터 선택된 결합 또는 헤테로 원자를 쇄 내에 가질 수 있고/있거나,
- 이는 C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, C2-4알키닐옥시, 아릴C1-4알킬-옥시, 아실, C1-4알킬아미노, C1-4알킬티오, 아실아미노, (C1-4알콕시)카르보닐, (C1-4알콕시)-카르보닐아미노, 아실옥시, (C1-4알킬)카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시이미노, 히드록시 또는 카르복시를 치환기로서 가질 수 있거나; 또는
R1은
- 알킬이 직쇄형 또는 분지형 (C6-20)탄소 쇄인 페닐알킬, 또는
- 알킬이 직쇄형 또는 분지형 (C1-30)탄소 쇄인 페닐알킬이며,
여기서, 상기 페닐알킬은
- 할로겐으로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 (C6-20)탄소 쇄,
- 할로겐으로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 (C6-20)알콕시 쇄,
- 직쇄형 또는 분지형 (C6-20)알케닐옥시,
- 페닐-C1-14알콕시, 할로페닐-C1-4알콕시, 페닐-C1-14알콕시-C1-14알킬, 페녹시-C1-4알콕시 또는 페녹시-C1-4알킬,
- C6-20알킬로 치환된 시클로알킬알킬,
- C6-20알킬로 치환된 헤테로아릴알킬,
- 헤테로시클릭 C6-20알킬, 또는
- C2-20알킬로 치환된 헤테로시클릭 알킬
로 치환되고,
여기서, 상기 알킬 잔기는
- 이중 결합, 삼중 결합, O, S, 술피닐, 술포닐 또는 NR6 (여기서, R6은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 결합 또는 헤테로원자를 탄소 쇄 내에 가질 수 있고,
- C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, C2-4알키닐옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 아실, C1-4알킬-아미노, C1-4알킬티오, 아실아미노, (C1-4알콕시)카르보닐, (C1-4알콕시)카르보닐아미노, 아실옥시, (C1-4알킬)카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시를 치환기로서 가질 수 있고;
각각의 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 아실임;
(ii) WO02/18395에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물,
<화학식 IIa>
Figure 112011056294136-pct00004
<화학식 IIb>
Figure 112011056294136-pct00005
상기 식에서, Xa는 O, S, NR1s 또는 기 -(CH2)na- (여기서, 상기 기는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 할로겐에 의해 치환됨)이고; na는 1 또는 2이고, R1s는 H 또는 (C1-4)알킬 (여기서, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환됨)이고; R1a는 H, OH, (C1-4)알킬 또는 O(C1-4)알킬 (여기서, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환됨)이고; R1b는 H, OH 또는 (C1-4)알킬 (여기서, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환됨)이고; 각각의 R2a는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬 (여기서, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환됨)로부터 선택되고; R3a는 H, OH, 할로겐 또는 O(C1-4)알킬 (여기서, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환됨)이고; R3b는 H, OH, 할로겐, (C1-4)알킬 (여기서, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시에 의해 치환됨) 또는 O(C1-4)알킬 (여기서, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환됨)이고; Ya는 -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O 또는 S이고, R4a는 (C4-14)알킬 또는 (C4-14)알케닐이다.
화학식 I 또는 IIa 또는 IIb의 화합물이 분자에 1개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 본 발명은 다양한 광학 이성질체를 포함할 뿐만 아니라, 라세미체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물은, 아미노 기를 가진 탄소 원자가 비대칭일 경우, 바람직하게는 이 탄소 원자에서 R-배위를 갖는다.
화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물은 유리 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예에는 무기 산과의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 술페이트, 유기 산과의 염, 예컨대 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트 염, 또는 적절한 경우 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과의 염, 아민, 예컨대 트리에틸아민과의 염, 및 이염기성 아미노산, 예컨대 리신과의 염이 포함된다. 본 발명의 조합물의 화합물 및 염은 수화물 및 용매화물 형태를 포함한다.
상기 정의에서,
ㆍ 아실은 잔기 Ry-CO- (여기서, Ry는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-4알킬임)일 수 있고,
ㆍ 달리 언급되지 않는 한, 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐은 직쇄형 또는 분지형일 수 있고,
ㆍ 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있고,
ㆍ "헤테로시클릭 기"는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 이러한 헤테로시클릭 기의 예에는 상기 나타낸 헤테로아릴 기, 및 부분적으로 또는 완전히 수소화된 헤테로아릴 기에 상응하는 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐 또는 피라졸리디닐이 포함된다. 바람직한 헤테로시클릭 기는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 가장 바람직한 헤테로시클릭 기는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페리디닐 기이다.
화학식 I의 화합물에서 R1로서의 탄소 쇄가 치환되는 경우, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시 또는 카르복시로 치환되는 것이 바람직하다. 탄소 쇄에 임의로 치환된 페닐렌이 개재되는 경우, 탄소 쇄가 치환되지 않는 것이 바람직하다. 페닐렌 잔기가 치환되는 경우, 할로겐, 니트로, 아미노, 메톡시, 히드록시 또는 카르복시로 치환되는 것이 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환된 C13-20알킬인 화합물이며, 보다 바람직하게는 R1이 할로겐으로 임의로 치환된 C6-14-알킬 쇄에 의해 치환된 페닐알킬이고, 알킬 잔기가 히드록시로 임의로 치환된 C1-6알킬인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R1은 페닐 상에서 직쇄형 또는 분지형, 바람직하게는 직쇄형 C6-14알킬 쇄로 치환된 페닐-C1-6알킬이다. C6-14알킬 쇄는 오르토, 메타 또는 파라 형태, 바람직하게는 파라 형태일 수 있다.
바람직하게는, 각각의 R2 내지 R5는 H이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 2-아미노-2-테트라데실-1,3-프로판디올이다.
특히 바람직한 화학식 I의 S1P 수용체 효능제는 FTY720, 즉 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 (이하 화합물 A로도 지칭됨) 또는 그의 전구약물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 효능제는 하기 도시된 FTY720 히드로클로라이드이다:
Figure 112011056294136-pct00006
바람직한 화학식 IIa의 화합물은 FTY720-포스페이트 (화합물 B) (R2a가 H이고, R3a가 OH이고, Xa가 O이고, R1a 및 R1b가 OH임)이다.
바람직한 화학식 IIb의 화합물은 화합물 C-포스페이트 (R2a가 H이고, R3b가 OH이고, Xa가 O이고, R1a 및 R1b가 OH이고, Ya가 O이고, R4a가 헵틸임)이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 투여 요법에 사용하기 위한 S1P 수용체 효능제 또는 조절제는 또한 S1P1 수용체에 대해 선택적일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 35S-GTPγS 결합 검정에 의해 측정되는 S1P1 수용체에 대한 EC50 대 S1P3 수용체에 대한 EC50의 비에 의해 측정되는 바와 같이 S1P3 수용체 비해 S1P1 수용체에 대해 적어도 20배, 예를 들어 100, 500, 1000 또는 2000배의 선택성을 갖고, 상기 화합물은 35S-GTPγS 결합 검정에 의해 평가되는 바와 같이 100 nM 이하의 S1P1 수용체로의 결합에 대한 EC50을 갖는다.
35S-GTPγS 결합 검정은 WO03/097028에 기재되어 있고, 하기 프로토콜을 따른다:
GTPγS 결합 실험은 문헌 [DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753]에 기재된 바와 같이 수행한다. G-단백질로의 리간드-매개 GTPγS 결합을 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포로부터의 25 ㎍의 막 제조물을 사용하여 GTP 결합 완충제 (mM 단위: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgCl2, pH 7.5) 중에서 측정한다. 리간드를 10 μM GDP 및 0.1 nM [35S]GTPγS (1200 Ci/mmol)의 존재하에 막에 첨가하고, 30℃에서 30 분 동안 인큐베이션한다. 결합된 GTPγS를 브란델(Brandel) 수확기 (메릴랜드주 개이터스버그 소재)를 이용하여 결합되지 않은 것으로부터 분리하고, 액체 섬광 계수기로 계수한다.
투여 요법
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 요법과 관련있을 수 있는 심박수 감소 효과 및/또는 AV 차단 효과를 최소화하기 위해 적합화된 신규 투여 요법을 제공한다.
심장 효과는 제1도 AV 차단 (예를 들어, 0.2 초 초과의 PR 간격) 및 제2도 AV 차단, 예를 들어 제1도 AV 차단을 포함하는 AV 차단을 포함한다. 심장 효과는 심장 정지, 예를 들어 2 초 초과의 심장 정지를 포함한다.
본 발명에 따르면, 초기 치료 기간 동안에는 투여량이 표준 1일 투여량보다 적고, 표준 1일 투여량에 도달할 때까지 투여량을 임의로 단계적으로 또는 단지 한번에 증가시키는 방식으로 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 용도가 제공된다. 그 후, 바람직하게는 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량으로 계속 치료한다.
바람직하게는, 초기 치료 기간 동안에는 심박수 (예를 들어 평균 또는 최소 1일 심박수)에서의 1일 감소가 허용되거나 임상적으로 유의하지 않도록 하거나 또는 환자의 동율동이 정상이도록 하는 투여 요법으로 투여된다. 예를 들어, 심박수 (예를 들어 평균 또는 최소 1일 심박수)의 1일 감소는 약 4 bpm 미만, 예를 들어 약 3 bpm 미만 또는 약 2 bpm 미만일 수 있다.
용어 "정상 동율동"은 치료중이지 않은 환자의 동율동을 지칭한다. 정상 동율동의 평가는 전문의의 능력 내에 있다. 정상 동율동은 일반적으로 60-100 bpm 범위의 심박수를 제공할 것이다.
바람직하게는, 초기 치료 기간 동안에는 투여량이 표준 1일 투여량보다 적고, 표준 1일 투여량에 도달할 때까지 투여량을 임의로 단계적으로 또는 단지 한번에 증가시킨다. 그 후, 바람직하게는 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량으로 계속 치료한다.
본 발명에 따르면, "초기 치료 기간"은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 표준 1일 투여량보다 적은 투여량으로 투여되는 기간을 지칭한다. 바람직하게는 "초기 치료 기간"은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 제1 투여로 시작한다.
초기 치료 기간의 지속기간은 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, 초기 치료 기간은 10 일 이하, 예를 들어 약 1 주일이다. 추가 실시양태에서, 초기 치료 기간은 5 내지 14 일, 예를 들어 4 내지 12 일이다. 추가 실시양태에서, 초기 치료 기간은 7 내지 10 일이다. 더욱 추가 실시양태에서, 초기 치료 기간은 4 내지 7 일이다. 추가 실시양태에서, 초기 치료 기간은 10 일 또는 9 일 또는 8 일 또는 7 일 또는 6 일 또는 5 일 또는 4 일로부터 선택된다.
본원에서 상기 정의된 바와 같이, 표준 1일 투여량 (표준 1일 용량으로도 불림)은 치료 또는 예방하고자 하는 질환의 치료 또는 예방을 위해 환자에게 제공되는 약물의 필요한 1일 유지 용량을 지칭한다. 적합하게는, 표준 1일 투여량은 치료 유효 투여량에 상응한다.
치료 유효 투여량 (치료 용량으로도 불림)은 의도된 질환 또는 상태를 효과적으로 치료하는데 (즉, 대상체가 치료 또는 예방하고자 하는 질환의 반동의 감소된 징후 또는 증상을 나타내도록, 바람직하게는 징후 및 증상을 전혀 나타내지 않도록) 필요한 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량을 지칭한다.
초기 치료 기간 동안 S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 표준 1일 유지 용량보다, 예를 들어 치료 용량보다 예를 들어 10배 이하 적은, 예를 들어 8배 이하 적은, 예를 들어 4배 이하 적은 투여량으로 투여될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 초기 치료 기간 동안 (예를 들어, 치료의 처음 10 일, 예를 들어 치료의 처음 1 주일, 또는 치료의 처음 5 내지 14 일, 치료의 처음 4 내지 12 일, 또는 치료의 처음 7 내지 10 일, 또는 치료의 처음 10, 9, 8, 7, 6, 5 또는 4 일) S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량이 표준 1일 유지 용량보다, 예를 들어 치료 용량보다 10배 이하 적은, 예를 들어 5배 이하 적은 투여량으로 제공되도록 하는 방식으로 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 용도가 제공된다. 이어서, 임의로, 상기 용량을 본원에서 상기 기재된 초기 치료 기간 동안 표준 1일 용량, 예를 들어 치료 용량까지 단계적으로 상승시킨다.
바람직한 의약은 만성 장기간 질환, 예컨대 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 다발성근염, 루푸스 신장염, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 또는 건선으로 고통받고 있는 환자를 위한 의약을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 의약은 다발성 경화증, 예를 들어 재발 완화성 다발성 경화증 (RRMS) 또는 원발성 진행성 다발성 경화증 (PPMS)으로 고통받고 있는 환자, 예를 들어 RRMS로 고통받고 있는 환자를 위한 의약이다.
본 발명의 투여 요법은 심장 부작용의 위험이 있는 환자, 예를 들어 심부전, 부정맥의 위험이 있는 환자, 고위 방실 차단 또는 동기능 부전 증후군을 가진 환자, 실신 에피소드의 병력을 가진 환자, 또는 베타 차단제를 필요로 하거나 치료중인 환자, 또는 항-부정맥 치료를 필요로 하거나 치료중인 환자, 예컨대 클래스 Ia (예를 들어, 퀴니딘, 프로카인아미드) 또는 클래스 III 항-부정맥 약물 (예를 들어, 아미오다론, 소탈롤)로 치료중인 환자를 치료하는데 특히 유용하다.
화합물 A (또는 B)의 경우, 표준 1일 투여량의 예는 5 mg 이하의 1일 투여량일 수 있고, 예를 들어 투여량은 0.5 내지 5 mg, 예를 들어 0.5 내지 2 mg일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 표준 1일 투여량은 약 1.25 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 표준 1일 투여량은 약 0.5 mg이다.
바람직하게는, 초기 치료 기간 동안 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량까지 규정된 증분으로 단계적으로 증가된다. 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 초기 치료 기간 동안, 예를 들어 처음 10 일, 예를 들어 1 내지 9 일, 예를 들어 처음 1 주일 동안 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량은 약 1.5배 내지 약 3.5배, 예를 들어 2배 내지 3배, 예를 들어 2배, 예를 들어 약 1.5배의 증분으로 증가된다.
예를 들어, 초기 기간 동안, 상기 용량은 표준 1일 투여량보다, 예를 들어 치료 용량보다 약 10배 적은, 또는 약 8배 적은, 또는 약 5배 적은, 또는 약 3배 적은, 약 2배 적은, 또는 약 1.5배 적은 양일 수 있다. 적합하게는, 초기 치료 기간 동안 투여되는 초기 투여량은 표준 1일 투여량, 예를 들어 치료 용량보다 약 10배 적고, 이어서 표준 1일 투여량보다 약 5배 적은 1일 투여량, 이어서 표준 1일 투여량보다 약 2.5배 적은 1일 투여량으로 증분적으로 증가된다. 그 후, 표준 1일 투여량으로 치료를 시작한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기에서와 같은 초기 치료 기간 동안 투여되는 초기 투여량은 표준 1일 투여량보다, 예를 들어 치료 용량보다 약 4배 적고, 이어서 표준 1일 투여량보다 약 2배 적은 1일 투여량으로 증분적으로 증가된다. 그 후, 표준 1일 투여량으로 치료를 시작한다.
투여량을 증가시키기 전에, 치료의 처음 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 일 동안, 바람직하게는 치료의 처음 2 내지 4 일 동안에는 동일한 용량이 제공될 수 있다. 적합하게는, 각각의 후속적인 증분적 투여량 증가는 1, 2, 3, 4 또는 5 일 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 각각의 후속적인 증분적 투여량 증가는 2 또는 3 일 동안 투여된다.
초기 치료 기간 동안, 즉, 표준 1일 투여량이 제공되기 전에, 투여량을 예를 들어 표준 1일 투여량까지 하나 이상의 증분으로 추가로 증가시키기 전에, 처음 1 내지 7 일 동안, 예를 들어 2 내지 5 일 동안, 예를 들어 처음 2 일 동안 동일한 초기 투여량이 제공될 수 있다.
표준 1일 투여량이 제공될 때까지, 1회 이상의 투여량 증가, 예를 들어 10회 이하의 투여량 증가, 예를 들어 8회 이하의 투여량 증가, 예를 들어 6회 이하의 투여량 증가, 예를 들어 5회 이하의 투여량 증가, 4회 이하의 투여량 증가, 3회 이하의 투여량 증가가 수행될 수 있다. 예를 들어, 1 내지 10회, 예를 들어 1 내지 8회, 예를 들어 1 내지 3회, 예를 들어 2 내지 8회, 예를 들어 3 내지 6회의 투여량 증가가 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 1일 투여량은 피보나시(Fibonacci) 수열로 조절되며, 즉, 특정한 날에 제공되는 투여량은 이전 2일의 투여량의 합계이다. 이 실시양태의 측면에서, 이러한 방식에서 다소 변화가 허용된다. 예를 들어, 해당 일의 투여량은 이전 2일의 투여량의 합계 ± 40％, 예를 들어 ± 30％, 예를 들어 ± 20％ 또는 ± 10％일 수 있다.
예를 들어, 제1 투여량 증가는 제1 투여 이후 제2일 내지 제5일, 예를 들어 제2일 내지 제4일, 예를 들어 제2일, 제3일, 제4일 또는 제5일에 수행할 수 있다. 제2 투여량 증가 (임의의 경우)는 제1 투여 이후 제4일 내지 제10일, 예를 들어 제4일 내지 제6일, 예를 들어 제5일에 수행할 수 있다. 제3 투여량 증가 (임의의 경우)는 제1 투여 이후 제6일 내지 제10일, 예를 들어 제6일 또는 제7일에 수행할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 표준 1일 투여량, 예를 들어 치료 용량이 제공되기 전에, 단지 1 또는 2회의 투여량 증가를 수행할 수 있다.
특정 실시양태에서, S1P 수용체 효능제는 화합물 A 또는 화합물 B, 예를 들어 FTY720 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 FTY720의 히드로클로라이드 염이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, S1P 수용체 조절제 또는 효능제 (예를 들어 화합물 A, 화합물 B 또는 그의 염)의 최고 초기 투여량은 0.01 mg 내지 0.30 mg, 예를 들어 0.125 내지 0.25 mg, 바람직하게는 0.125 mg 또는 0.1 mg이다.
본원에서 상기 정의된 바와 같은 초기 치료 기간 동안 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 (예를 들어 화합물 A, 화합물 B 또는 그의 염, 예를 들어 FTY720의 히드로클로라이드 염)의 특히 바람직한 투여량 범위는 예를 들어 0.125-1.25 mg, 또는 0.1-0.5 mg, 또는 0.125-0.5 mg, 또는 0.25-0.5 mg이다.
예를 들어, 이는 초기 기간 동안, 예를 들어 처음 10 일 이하 동안 각각 0.125 mg/0.25 mg/0.5 mg의 요법일 수 있다. 그 후, 표준 1일 투여량, 예를 들어 1.25 mg의 투여량으로 계속 치료한다. 이 요법은 특히 화합물 A에 적합하다.
대안적으로, 이는 0.125 mg의 초기 1일 용량을 포함하고, 후속적으로 초기 치료 기간 동안 0.25 mg의 1일 용량으로 증가시키는 요법일 수 있다. 그 후, 표준 1일 투여량, 예를 들어 0.5 mg으로 계속 치료한다. 또한, 이 요법은 특히 화합물 A에 적합하다.
일련의 추가의 특정한 또는 대안적 실시양태에서, 본 발명은 또한 하기를 제공한다:
1.1. 심박수 (예를 들어 평균 1일 심박수)에서의 1일 감소가 대략 2 박동/분 이하이도록 하는 방식으로 대상체에게 투여되는 의약의 제조에서의 심박수에서 심박수 감소 효과를 유도하는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, 또는 B, 또는 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 화합물 A, 그의 염 또는 전구약물의 용도.
1.2. S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 치료 투여량이 해당 일에 투여되어 심박수 (예를 들어 평균 1일 심박수)에서의 감소가 대략 2 박동/분 이하이도록 하는 방식으로 대상체에게 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, 또는 B, 또는 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 화합물 A, 그의 염 또는 전구약물의 용도.
1.3. 초기 기간 동안, 예를 들어 치료의 처음 10 일 동안, 또는 치료의 처음 1 주일 동안 표준 투여량보다 적은 투여량, 예를 들어 표준 1일 투여량보다 10배 이하 적은, 예를 들어 4배 이하 적은 투여량으로 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, 또는 B, 또는 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 화합물 A, 그의 염 또는 전구약물의 용도. 이어서, 임의로, 상기 투여량을 상기 S1P 수용체 효능제의 표준 1일 투여량, 예를 들어 치료 투여량까지 단계적으로 증가시킨다.
초기 치료 기간 동안, 예를 들어 치료의 초기 10 일, 예를 들어 9 일, 예를 들어 처음 1 주일 동안, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 1일 투여량은 표준 투여량보다 적고, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량까지 단계적으로 최대 6회, 예를 들어 3회, 예를 들어 2회 증가시킨 후, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량으로 계속 치료한다.
1.4. 초기 치료 기간 동안, 예를 들어 치료의 초기 10 일, 예를 들어 치료의 초기 1 주일 동안, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량이 각각 표준 1일 투여량보다 10배, 5배 및 2-3배 적고, 그 후, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량으로 계속 치료하는 방식으로 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, 또는 B, 또는 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 화합물 A, 그의 염 또는 전구약물의 용도.
1.5. 초기 치료 기간 동안, 예를 들어 치료의 초기 10 일, 예를 들어 치료의 초기 1 주일 동안, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량이 각각 표준 1일 투여량보다 4배 및 2배 적고, 그 후, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량으로 계속 치료하는 방식으로 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, 또는 B, 또는 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 화합물 A, 그의 염 또는 전구약물의 용도.
1.6. 초기 치료 기간 동안, 예를 들어 치료의 초기 10 일, 예를 들어 치료의 초기 1 주일 동안, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량을 표준 1일 투여량보다 10배 적은 초기 투여량에서 표준 1일 투여량보다 1.5-3배 또는 2-3배 적은 투여량으로 증가시킨 후, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량으로 계속 치료하는 방식으로 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, 또는 B, 또는 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 화합물 A, 그의 염 또는 전구약물의 용도.
1.7. 치료의 초기 2 내지 4 일 동안 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량이 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 용량의 1/10 이하 또는 1/4 이하이도록 하는 방식으로 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 화합물 A, 또는 그의 염 또는 전구약물의 용도.
1.8. 치료의 초기 2 내지 4 일 동안 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량이 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 용량의 10％ 이하 또는 25％ 이하이도록 하는 방식으로 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 화합물 A, 또는 그의 염 또는 전구약물의 용도.
1.9. 치료의 초기 10 일, 예를 들어 9 일 동안 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량이 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량보다 적고, 이어서 상기 투여량을 몇회 용량 증가, 10회 이하, 예를 들어 6회 이하, 예를 들어 2 또는 3회의 용량 증가 이후 표준 1일 투여량이 투여되로록 상승시킨 후, 상기 S1P 수용체 효능제의 표준 1일 투여량으로 계속 치료하는 방식으로 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물의 용도.
1.10. AV 차단의 위험 가능성이 임상적으로 유의하지 않은 수준으로 제한되거나 감소되도록 하는 방식으로 대상체에게 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, 또는 B, 또는 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 화합물 A, 그의 염 또는 전구약물의 용도. 바람직하게는, 상기 용도는 1.1 내지 1.9에서 정의된 바와 같다.
1.11. 환자의 동율동이 정상이도록 하는 방식으로 대상체에게 투여되는 의약의 제조에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, 또는 B, 또는 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 화합물 A, 그의 염 또는 전구약물의 용도. 바람직하게는, 상기 용도는 1.1 내지 1.9에서 정의된 바와 같다.
1.12. 1.1 내지 1.11에 있어서, 초기 치료 기간이 10 일 이하, 예를 들어 8 일 이하, 예를 들어 1 주일인 용도.
1.13. 1.1 내지 1.12에 있어서, 상기 의약이 심부전의 위험이 있는 환자에게 제공되는 것인 용도.
1.14. 1.1 내지 1.12에 있어서, 상기 의약이 AV 차단의 위험이 있는 환자에게 제공되는 것인 용도.
1.15 1.1 내지 1.12에 있어서, 상기 의약이 어지러움증, 피로, 심계항진을 비롯한 증상을 경험한 환자에게 제공되는 것인 용도.
1.16. 1.1 내지 1.12에 있어서, 상기 의약이 고위 방실 차단 또는 동기능 부전 증후군을 가진 환자에게 제공되는 것인 용도.
1.17. 1.1 내지 1.12에 있어서, 상기 의약이 부정맥을 가진 환자, 예를 들어 클래스 Ia (예를 들어, 퀴니딘, 프로카인아미드) 또는 클래스 III 항-부정맥 약물 (예를 들어, 아미오다론, 소탈롤)로의 치료를 필요로 하거나 치료중인 환자에게 제공되는 것인 용도.
1.18. 1.1 내지 1.12에 있어서, 상기 의약이 베타-차단제 요법을 필요로 하거나 치료중인 환자에게 제공되는 것인 용도.
1.19. 1.1 내지 1.18에 있어서, 상기 의약이 환자, 예를 들어 다발성 경화증으로 고통받고 있는 환자에게 제공되며, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, 또는 B, 또는 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 화합물 A, 그의 염 또는 전구약물의 투여가 10 일 초과, 예를 들어 12 일 초과, 예를 들어 14 일 초과 동안 중단된 적이 있는 것인 용도.
1.20. 본원에서 상기 정의된 바와 같은 초기 요법 이후 본원에서 상기 정의된 바와 같은 약 1.25 mg, 또는 약 0.5 mg 이하의 1일 투여량으로 투여되는 의약의 제조에서의 FTY720, 그의 염 또는 전구약물의 용도.
1.21. 1.1 내지 1.20에 있어서, 만성 장기간 질환, 예컨대 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS의 치료를 위한 용도.
1.22. 표준 1일 투여량으로 FTY720, 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 시작하기 전에, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 초기 치료 기간 동안 (예를 들어 10 일 이하) FTY720, 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 표준 1일 투여량보다 적은 1일 투여량으로 투여하는 것인, 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 FTY720 (화합물 A), 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
1.23. 1.22에 있어서, 표준 1일 투여량이 약 0.5 mg 내지 약 1.25 mg인 용도.
1.24. 1.23에 있어서, 초기 치료 기간 동안 0.125 mg의 초기 1일 용량을 투여하고, 후속적으로 0.25 mg로 증가시킨 다음, 0.5 mg로 추가로 증가시킨 후, 표준 1일 투여량, 예를 들어 1.25 mg으로 계속 치료하는 것인 용도.
1.25. 1.23에 있어서, 초기 치료 기간 동안 0.125 mg의 초기 1일 용량을 투여하고, 후속적으로 0.25 mg로 증가시킨 후, 표준 1일 투여량, 예를 들어 0.5 mg으로 계속 치료하는 것인 용도.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B 또는 그의 염 또는 전구약물을 사용하는 치료 방법에서, 개선은 초기 치료 기간 동안, 예를 들어 치료의 초기 10 일, 예를 들어 9 일, 예를 들어 처음 1 주일 동안 투여량이 표준 투여량보다 적고, 예를 들어 표준 1일 투여량보다 10배 적고, 예를 들어 5배 적고, 예를 들어 4배 적고, 예를 들어 2 내지 3배 적고, 예를 들어 2배 적고, 표준 1일 투여량까지, 임의로 단계적으로, 증가되는 방식으로 투여되는 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제로 인한 것이다. 그 후, 표준 유효 1일 투여량으로 계속 치료한다.
또한, 하기를 제공한다:
2.1. 심박수에서의 심박수 감소 효과를 유도하는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 치료 투여량이 해당 일에 투여되어 심박수 (예를 들어 평균 1일 심박수)에서의 감소가 임상적으로 유의하지 않도록, 바람직하게는 대략 2 박동/분 이하로 제한되도록 하는 방식으로 대상체에게 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법.
2.2. 2.1에 있어서, 초기 치료 기간 동안 S1P 수용체 효능제의 준치료(sub-therapeutic) 용량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
2.3. 본원에서 상기 정의된 바와 같은 만성 장기간 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 표준 1일 투여량보다 적은 1일 투여량의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물의 부하 요법을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법.
2.4. 본원에서 상기 정의된 바와 같은 만성 장기간 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 초기 치료 기간 동안, 예를 들어 처음 10 일 동안 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물을 표준 1일 투여량보다 적은 1일 투여량으로 투여하고, 상기 1일 투여량을 표준 1일 투여량까지 단계적으로 상승시키는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법.
2.5. 본원에서 상기 정의된 바와 같은 만성 장기간 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 표준 1일 투여량보다 10배 이하 적은 초기 요법을 투여한 후, S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물의 상기 1일 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법.
2.6. 자가면역 질환으로 고통받고 있는 대상체에게 초기 치료 기간 동안 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 표준 1일 투여량보다 적은 1일 투여량으로 투여하고, 상기 1일 투여량을 표준 1일 투여량까지 단계적으로 상승시키는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 S1P 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물을 이용하는 치료와 관련있는 심박수 감소 부작용을 개선시키거나 예방하는 방법.
2.7. 2.1 내지 2.6에 있어서, 초기 치료 기간이 10 일 이하, 예를 들어 8 일 이하, 예를 들어 1 주일인 방법.
2.8. 2.1 내지 2.6에 있어서, 초기 치료 기간이 본원에서 상기 기재된 바와 같이 6-14 일, 예를 들어 7-10 일, 예를 들어 7 일 이하인 방법.
2.9. 2.1 또는 2.8에 있어서, 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증을 치료하는 방법.
2.10. 2.1 내지 2.9에 있어서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 FTY720 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염, 또는 FTY720 포스페이트이고, 초기 요법 이후 본원에서 상기 정의된 바와 같이 약 1.25 mg, 또는 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여하는 방법.
2.11. 초기 치료 기간 동안 표준 1일 치료 투여량보다 적은 1일 투여량으로 S1P 수용체 조절제 또는 효능제로의 치료를 개시한 후, 필요한 표준 1일 치료 투여량으로 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 시작하는 것을 포함하는, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 만성 장기간 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법.
2.12. 초기 치료 기간 동안 표준 1일 투여량보다 적은 1일 투여량으로 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하고, 상기 1일 투여량을 표준 1일 투여량까지, 임의로 단계적으로, 상승시키는 것을 포함하는, S1P 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물을 이용하는 자가면역 질환의 치료와 관련있는 심박수 감소 부작용을 개선시키거나 예방하는 방법.
2.13. S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 심부전의 위험이 있는 환자에서 본원에서 상기 정의된 바와 같은 만성 장기간 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS를 치료하는 방법.
2.14. S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, AV 차단의 위험이 있거나, 고위 방실 차단을 갖거나 또는 동기능 부전 증후군을 가진 환자에서 본원에서 상기 정의된 바와 같은 만성 장기간 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS를 치료하는 방법.
2.15. S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 어지러움증, 피로, 심계항진을 비롯한 증상을 경험한 환자에서 본원에서 상기 정의된 바와 같은 만성 장기간 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS를 치료하는 방법.
2.16. S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 부정맥을 가진, 예를 들어 클래스 Ia (예를 들어, 퀴니딘, 프로카인아미드) 또는 클래스 III 항-부정맥 약물 (예를 들어, 아미오다론, 소탈롤)로의 치료를 필요로 하거나 치료중인 환자에서, 또는 베타-차단제 요법을 필요로 하거나 치료중인 환자에서 본원에서 상기 정의된 바와 같은 만성 장기간 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS를 치료하는 방법.
2.17. S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 어지러움증, 피로 또는 심계항진을 비롯한 증상의 발생을 제한하면서, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 만성 장기간 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS를 치료하는 방법.
2.18. 2.11 또는 2.17에 있어서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 화합물 A (FTY720), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 FTY720 포스페이트 (화합물 B), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 방법.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기를 제공한다:
3.0. 표준 1일 치료 투여량으로 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 시작하기 전에, 초기 치료 기간 동안 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 표준 1일 치료 투여량보다 적은 1일 투여량으로 투여되는 것인, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 만성 장기간 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS의 치료에 사용하기 위한 S1P 수용체 조절제 또는 효능제.
4.0. 다양한 1일 투여량의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물의 의약의 1일 단위를 함유하며, 상기 용량은 표준 1일 투여량보다 적은 것인 키트.
4.1. 본원에서 정의된 투여 요법에 따라 투여하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 의약의 단위를 포함하며, S1P 수용체 효능제의 표준 1일 용량보다 적은 용량 농도의 하나 이상의 저용량 단위가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 초기 치료 기간 동안, 예를 들어 치료의 처음 1 주일 동안 제공되는 것인 키트.
4.2. 다양한 1일 투여량을 갖는 본원에서 정의된 바와 같은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 의약의 단위를 함유하며, a) 각각 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 용량의 약 1/10, 약 1/8, 약 1/5, 약 1/4, 약 1/3, 약 1/2.5, 약 1/2, 약 1/1.5 중 하나 이상, 및 b) 임의로 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량을 위한 단위를 함유하는 키트.
한 실시양태에서, 상기 키트는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 초기 투여량에 상응하는 투여량 농도로 의약의 단지 하나의 저용량 단위를 포함할 수 있다. 이어서, 환자는 특정한 일수 동안 상기 저용량 의약의 하나의 단위를 복용한 다음, 임의로 S1P 수용체 효능제의 표준 1일 용량을 포함하는 의약의 단위로 요법을 시작할 때까지 후속 일에 2 이상의 단위/일을 복용할 수 있다.
대안적 실시양태에서, 상기 키트는 환자가 하나의 투여량 단위/일을 투여받을 수 있고, 표준 1일 투여량으로 요법을 시작할 때까지 투여되는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 양을 상향 적정할 수 있도록 하는 투여량 농도의 범위로 의약의 수많은 저용량 단위를 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 1일 단위는 각각 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 용량의 약 1/10, 약 1/5 및 약 1/2.5, 또는 약 1/5 및 약 1/2.5일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 1일 단위는 각각 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 용량의 약 1/8, 약 1/4 및 약 1/2, 또는 약 1/4 및 약 1/2일 수 있다.
상기 키트는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A, B, 또는 그의 염 또는 전구약물의 표준 1일 투여량을 위한 단위를 추가로 포함할 수 있다.
상기 키트는 또한 사용 지침서를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기를 제공한다:
5.1. 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에서 상기 정의된 바와 같은 FTY720 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 투여량, 예를 들어 약 1.25 mg 또는 약 0.5 mg 이하를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 본원에서 상기 정의된 바와 같은 만성 장기간 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS를 치료하는 방법, 또는 상기 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법.
5.2. 5.1에 있어서, 질환이 다발성 경화증, 예를 들어 RRMS인 방법.
5.3. 5.1에 있어서, 자가면역 질환이 다발성 경화증인 방법.
6.1. (i) S1P 수용체 조절제 또는 효능제로 치료될 환자가 상기 기재된 바와 같은 치료 요법의 사용이 유익할 수 있는 카테고리에 있는지 여부를 결정하는 단계; 및
(ii) 환자가 이 카테코리 내에 속하는 경우, 상기 기재된 바와 같은 치료 요법을 이용하여 환자를 치료하는 단계
를 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 치료 요법 (예를 들어, 본 발명의 임의의 구체적인 측면 또는 실시양태)에 대한 환자의 필요성 또는 적합성을 평가하는 방법.
6.2. 6.1에 있어서, 그 또는 그녀가 심부전, 부정맥, 고위 방실 차단 또는 동기능 부전 증후군으로 고통받고 있거나, 또는 실신 에피소드의 병력을 갖고 있거나, 또는 베타 차단제 또는 항-부정맥 치료중이거나, 예를 들어 항-부정맥 약물로 치료중이거나, 또는 유지 투여 요법에서 중단 또는 치료 휴지기, 예를 들어 4 일 초과, 6, 8, 10, 12 또는 14 일 초과의 휴기지를 가진 경우, 환자는 상기 카테고리에 있을 수 있는 것인 방법.
본 발명에 따라 대상체에게 투여되는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 요법은 질환 요법의 초기 동안, 예를 들어 초기 10 일 동안, 또는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 요법의 중단, 예를 들어 10 일 초과, 12 일 초과, 예를 들어 14 일 초과의 중단 이후 제공될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 화합물 A (또는 B), 또는 각 경우에 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염의 1일 투여량에 관한 것이며, 이는 하기 중 임의의 것으로부터 선택된다:
약 1.25 mg 이하, 예를 들어 약 1.25 mg 내지 약 0.01 mg, 예를 들어 1.25 mg, 예를 들어 1.20 mg, 예를 들어 1.15 mg, 예를 들어 1.10 mg, 예를 들어 1.05 mg, 예를 들어 1.00 mg, 예를 들어 0.95 mg, 예를 들어 0.90 mg, 예를 들어 0.85 mg, 예를 들어 0.80 mg, 예를 들어 0.75 mg, 예를 들어 0.70 mg, 예를 들어 0.65 mg, 예를 들어 0.60 mg, 예를 들어 0.55 mg, 예를 들어 0.50 mg, 예를 들어 0.45 mg, 예를 들어 0.40 mg, 예를 들어 0.35 mg, 예를 들어 0.30 mg, 예를 들어 0.25 mg, 예를 들어 0.20 mg, 예를 들어 0.15 mg, 예를 들어 0.125 mg, 예를 들어 0.12 mg, 예를 들어 0.115 mg, 예를 들어 0.11 mg, 예를 들어 0.105 mg, 예를 들어 0.1 mg, 예를 들어 0.055 mg, 예를 들어 0.05 mg, 예를 들어 0.045 mg, 예를 들어 0.04 mg, 예를 들어 0.035 mg, 예를 들어 0.03 mg, 예를 들어 0.025 mg, 예를 들어 0.02 mg, 예를 들어 0.01 mg.
바람직하게는, 화합물, 예를 들어 FTY720 또는 FTY720 포스페이트의 1일 투여량은 0.5 mg이다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 FTY720, FTY720 포스페이트, 또는 각 경우에 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염의 상기 언급된 1일 투여량을 포함한다. 특히, 본 발명은 FTY720 포스페이트 또는 FTY720의 히드로클로라이드 염의 상기 언급된 1일 투여량에 관한 것이다.
구체적 실시양태에서, FTY720, FTY720 포스페이트, 또는 각 경우에 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염의 1일 투여량은 약 0.5 mg, 또는 약 0.25 mg, 또는 약 0.125 mg, 또는 약 0.1 mg이다. 또다른 실시양태에서, FTY720 포스페이트 또는 FTY720의 히드로클로라이드 염의 1일 투여량은 약 0.5 mg, 또는 약 0.25 mg, 또는 약 0.125 mg, 또는 약 0.1 mg이다.
본원에서 상기 명시된 질환 및 상태를 치료하는데 있어서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 요법의 유용성은 예를 들어 본원에서 이후 기재되는 방법에 따라 표준 동물 또는 임상 시험에서 입증될 수 있다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 하기 실시예에 기재된 표준 요법군에 대해 제1일 내지 제9일째의 평균 (+/- 표준 오차) 1일 평균 심박수를 도시한다. x-축은 연구 일을 도시하고, Y-축은 평균 (+/-SE) 1일 평균 심박수 (박동/분 (BPM))을 도시한다.
<실시예>
건강한 대상체에서 단일-중심, 이중-맹검, 위약-조절, 용량 적정, 1일 1회, 다중-경구-용량 임상 연구를 수행하여, 본 발명에 따른 FTY720의 투여 요법의 효과를 평가하였다.
총 36명의 대상체를 3개의 군 중 하나로 무작위로 배정하였다.
각각의 대상체는 최대 21 일의 선별 기간, 기준선 기간 (제-1일), 9-일 용량-투여 기간, 및 제10일째의 임상 연구 완료 평가에 참여하였다. 대상체는 세개의 군 (용량 적정 요법군, 위약 대조군 또는 활성 대조군) 중 하나에 배정되었고, 이중-맹검 방법으로 1일 1회 용량을 제공받았다 (표 1).
용량 적정군에서, 0.125 mg o.d.에서 시작하여 1.25 mg o.d.의 최대 치료 용량으로 종료되는, 화합물 A (FTY720)의 증가하는 1일 1회 용량을 하기 표 1에 도시된 스케줄에 따라 연구 제1일 내지 제9일에 투여하였다. 위약 대조군은 연구하는 내내 위약을 제공받았고, 활성 대조군은 제1일 내지 제9일에 FTY720의 1.25 mg의 1일 1회 용량을 제공받았다.
<표 1>
Figure 112011056294136-pct00007
제-1일 (기준선)에, 대상체는 24시간 홀터 모니터링 및 원격측정 평가를 비롯한 기준선 평가를 받을 것이다.
약력학 및 안전성 평가를 마지막 투여 후 24 시간까지 수행하였다. 심박수를 제-1일 내지 제10일 (마지막 투여 24 시간 후)에 원격측정을 통해 모니터링하였다. 심율동은 제-1일, 제1일 및 제9일째에 24 시간 연속 홀터 모니터링을 통해 평가하였다. 각각의 대상체에 대한 각각의 투여의 경우, 약물을 제-1일에 투여된 시간과 실질적으로 가능한한 유사하게 투여하였다. 안전성 평가에는 신체 검사, 활력 징후 및 신체 측정, 12-유도 ECG 평가, 표준 임상 실험실 평가 혈액학, 혈액 화학, 소변검사, 유해 사례 및 중증 부작용 모니터링이 포함된다. 수축기 및 확장기 혈압 및 펄스는 대상체를 적어도 3 분 동안 앉은 자세로 조용히 쉬게한 후에 측정하였다. 혈압은 각각의 경우에 동일한 팔에서 측정하였다. 표준 12-유도 ECG는 선별, 기준선, 제1일 및 제8일째 투여 4 시간 후, 및 연구 종료시에 기록하였다. 기록된 변수는 ECG 날짜 및 시간, 심박수, PR 간격, QT 간격 (비보정), QTcB, QRS 지속시간이었다. 추가로 구체화될 필요가 있는 임의의 임상적으로 관련된 이상이 있는지를 확인하기 위해 예/아니오 진술을 이용하여 전반적인 해석을 수집하였다.
대상체는 제-1일째의 아침식사 이전에 시작되어 제10일 (마지막 투여 24 시간 후)까지의 투여 기간 내내 진행되는 연속 원격측정을 받았다. 각각의 대상체에 대한 연속 심박수 수집의 이러한 10 일 지속기간에 걸쳐, 매분마다 하나의 심박수 값을 수득하였고 ("분 단위 심박수"), 이는 해당 분에 걸친 평균 심박수 값을 나타낸다. 각각의 대상체에 대한 심박수 데이터베이스는 대략 14,400 데이터 점 (10 일 x 24 시간 x 60 분)을 함유하였다.
24-시간 연속 홀터-ECG 데이터를 디지털 홀터 모니터 (제-1일, 제1일, 제6일 및 제8일째에 12-유도)를 통해 캡쳐하여, 해석 및 기록을 위해 전송하였다. 홀터 모니터링은 대략 7:00에 시작하였고, 상기 용량 투여 시간은 "0 시간"의 시간으로 간주되었다. 홀터 "컷"은 제-1일 시작하여 1 시간 간격으로 데이터세트로부터 유도되었고, 24 시간 동안 계속 또는 클리닝된 홀터 모니터링 데이터세트의 종료시에 유도되었다.
심전도 간격: 부정맥 모니터링은 동정지 (> 2 초 및 > 3 초) 및 방실 차단의 빈도 및 지속시간을 포함하였다. 심방 및 심실 전위 및 동율동의 빈도 및 지속시간 또한 기록하였다.
1일 심박수변동 효과는 연속 2일 사이의 HRmin (최소 심박수)의 감소율％로서 정의된다. 이는 제1일 내지 제9일에 계산하였다.
결과:
결과를 도 1에 도시하였다. 위약군에서, 1일 평균 심박수는 연구 과정에 걸쳐 대략 5 BPM (박동/분) 변하였고, 심박수가 제-1일에서 제2일까지 대략 3-4 BPM 증가하는 경향이 나타났다. FTY720 1.25 mg 치료군은 제-1일에서 제1일까지 대략 8 BPM의 유의한 심박수 감소를 나타내었고, 제1일에서 제2일까지 대략 3 BPM의 추가의 심박수 감소를 나타내었다. FTY720 적정군은 용량 적정의 8일 기간에 걸쳐 대략 1-2 BPM/일의 점진적인 심박수 감소를 나타내었다. 제8일째에 1.25 mg FTY720의 개시는 이전 일과 비교할 때 심박수의 감소를 나타내지 않았다.
이들 결과는, 본 발명에 따른 용량 적정 요법의 사용이 FTY720 치료 개시의 제1일째에 보이는 심박수 감소 효과를 약화시킴을 나타낸다. 더욱이, 2개의 FTY720 치료군 사이에서 최소 심박수를 비교하기 위해 다중 분석을 수행하였다. 이들 분석은, FTY720 용량 적정 요법이 연구 과정 동안에 개선된 최소 1일 심박수를 제공함을 보여준다.

Claims (17)

  1. 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 (FTY720), 그의 제약상 허용되는 염 또는 FTY720-포스페이트인 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 포함하며, 표준 1일 치료 투여량보다 적은 1일 투여량을 포함하고, 표준 1일 치료 투여량으로 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 시작하기 전에 초기 치료 기간 동안 투여되도록 구성된, 자가면역 질환의 치료와 관련있는 심박수 감소 부작용을 개선, 제한 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 표준 1일 투여량보다 최대 10배 적은 1일 투여량을 포함하는 제약 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 심장 부작용 또는 심부전을 환자에서 피하기 위한 제약 조성물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 사용한 자가면역 질환의 치료와 관련있는 심박수 감소 부작용을 제한하기 위한 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 (FTY720) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량이 0.5 mg인 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 제3항에 따른 심박수 감소 부작용을 개선, 제한 또는 예방하기 위한 조성물을 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 의약 단위로 포함하는 키트.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제9항에 있어서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 (FTY720) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트.
  13. 제12항에 있어서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 1일 투여량을 위한 단위가 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 0.5 mg을 함유하는 것인 키트.
  14. 제1항에 있어서, 자가면역 질환이 다발성 경화증인 제약 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 자가면역 질환이 다발성 경화증인 키트.
  16. 삭제
  17. 삭제
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