ES2552823T3 - Régimen de dosificación para fingolimod para el tratamiento de la esclerosis múltiple - Google Patents
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Abstract
El compuesto denominado 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o el fosfato del mismo de fórmula IIa,**Fórmula** en la que R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH, para el uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, en el que, durante el periodo inicial de tratamiento, dicho compuesto se administra a una dosificación diaria inicial de 0,125 mg y después a una dosis diaria de 0,25 mg, y después el tratamiento se continúa con la dosificación diaria estándar de 0,5 mg.
Description
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En una realización, el kit puede comprender sólo una unidad de dosis baja de medicación a una concentración de dosificación que corresponde a una dosificación inicial del modulador o agonista de receptores de S1P de la invención. Un paciente puede tomar entonces una unidad de la medicación de dosis baja durante un número especificado de días y después, opcionalmente, dos o más unidades al día en los días posteriores hasta que se comienza la terapia con una unidad de medicación que comprende la dosis diaria estándar del modulador o agonista de receptores de S1P de la invención.
En una realización alternativa, el kit puede comprender varias unidades de dosis baja de medicación con un intervalo de concentraciones de dosificación de forma que se puede administrar al paciente una unidad de dosificación al día, pero la cantidad de modulador o agonista de receptores de S1P de la invención administrada se puede ajustar al alza hasta que comienza la terapia a la dosificación diaria estándar.
Las unidades diarias de dicho modulador o agonista de receptores de S1P pueden ser de alrededor de 1/4 y alrededor de ½ de la dosis estándar de dicho modulador o agonista de receptores de S1P, respectivamente.
El kit puede comprender además unidades para la dosificación diaria estándar del modulador o agonista de receptores de S1P de la invención, p.ej. el compuesto A, B, o una sal o profármaco de los mismos.
El kit puede contener además instrucciones de uso.
En otra realización de la invención, se proporciona
5.1 Un método para tratar la esclerosis múltiple, p.ej. EMRR, o un método para tratar una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una dosificación diaria de FTY720
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, p.ej. de alrededor de 0,5 mg.
- 5.2.
- El método como se definió en 5.1, en el que la enfermedad es EMRR.
- 6.1
- Un método para determinar la necesidad o idoneidad de un paciente de un régimen de tratamiento como se describió anteriormente (p.ej., en cualquiera de los aspectos o realizaciones especificadas de la invención), que comprende las etapas de:
- (i)
- determinar si el paciente a tratar con un modulador o agonista de receptores de S1P de la invención está en una categoría para la cual el uso de un régimen de tratamiento como se describió anteriormente puede ser beneficioso; y
- (ii)
- si el paciente se halla dentro de esta categoría, tratar al paciente mediante el uso de un régimen de tratamiento como se describió anteriormente.
6.2 El método como se definió en 6.1, en el que el paciente puede estar en la categoría anterior si padece o es susceptible de insuficiencia cardiaca, arritmias, bloqueos auriculoventriculares de grado elevado o síndrome de disfunción sinusal, o tiene un historial de episodios sincopales; o se está sometiendo a tratamiento con beta bloqueantes o antiarrítmicos, p.ej., está en tratamiento con fármacos antiarrítmicos; o se ha sometido a una interrupción o descanso del tratamiento en el régimen de dosificación de mantenimiento, p.ej., un descanso de más de 4 días, más de 6, 8, 10, 12 ó 14 días.
El régimen de modulador o agonista de receptores de S1P de la invención que se administra al sujeto según la invención se puede administrar durante el comienzo de la terapia de la enfermedad, p.ej. durante los 10 días iniciales, o después de una interrupción de la terapia del modulador o agonista de receptores de S1P, por ejemplo una interrupción de más de 10 días, más de 12 días, p.ej. más de 14 días.
Según la invención, la dosificación diaria del compuesto, p.ej. FTY720 o fosfato de FTY720, es de 0,5 mg.
La utilidad de un régimen de dosificación de modulador o agonista de receptores de S1P para tratar enfermedades y afecciones como se especificó anteriormente en la presente memoria se puede demostrar en ensayos con animales habituales o en ensayos clínicos, p.ej. de acuerdo con los métodos descritos más adelante en la presente memoria.
Descripción breve de la figura:
La Figura 1 muestra la frecuencia cardiaca media diaria (+/-error estándar) en los días 1 a 9 para los grupos de régimen de tratamiento descritos en el Ejemplo siguiente. El eje X muestra los días de estudio, y el eje Y muestra la frecuencia cardiaca media diaria (+/-EE) (latidos por minuto (LPM)).
Ejemplo:
Se llevó a cabo un estudio clínico con dosis orales múltiples, una vez al día, con ajuste de la dosis, controlado con placebo, con doble enmascaramiento, en un único centro, en sujetos sanos para evaluar el efecto de un régimen de dosificación de FTY720 según la presente invención.
Se asignaron de manera aleatoria un total de 36 sujetos a uno de los tres grupos.
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Cada sujeto participó en un periodo de cribado de como máximo 21 días, un periodo inicial (Día -1), un periodo de administración de dosis de 9 días, y evaluaciones de la finalización del estudio clínico en el Día 10. Los sujetos se asignaron a uno de los tres grupos (grupo de régimen de ajuste de la dosis, grupo de control de placebo, o grupo de control activo) y recibieron la dosis una vez al día con doble enmascaramiento (Tabla 1).
En el grupo de ajuste de la dosis, se administraron dosis crecientes una vez al día del Compuesto A (FTY720), comenzando en 0,125 mg una vez al día y finalizando a la dosis terapéutica máxima de 1,25 mg una vez al día en los días 1 a 9 del estudio según el calendario mostrado en la Tabla 1 siguiente. El grupo de control de placebo recibió placebo durante todo el estudio, y el grupo de control activo recibió una dosis al día de 1,25 mg de FTY720 en los días 1 a 9.
Tabla 1.
- Grupo de estudio / Número de sujetos
- Inicio Periodo de administración
- Día
- Día -1 Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7 Día 8 Día 9
- Grupo de régimen de ajuste de la dosis / N = 15
- Placebo 0,125 mg 0,125 mg 0,125 mg 0,25 mg 0,25 mg 0,5 mg 0,5 mg 1,25 mg 1,25 mg
- Grupo de control de placebo / N = 9
- Placebo Placebo, una vez al día durante 9 días
- Grupo de control activo / N = 12
- Placebo 1,25 mg, una vez al día durante 9 días
En el Día -1 (inicio), los sujetos se someterán a determinaciones de la situación inicial, que incluyen la monitorización mediante Holter de 24 horas y determinaciones mediante telemetría.
Se llevan a cabo determinaciones de la farmacodinámica y de seguridad hasta 24 horas tras la última dosis. Se monitoriza la frecuencia cardiaca por medio de telemetría desde el Día -1 hasta el Día 10, 24 horas después de la última dosis. La frecuencia cardiaca se determina por medio de monitorización continua con Holter 24 hr en el Día 1, Día 1, y Día 9. Para cada dosificación para cada sujeto, el fármaco se administra tan cerca como sea posible en la práctica de la hora a la que se administró en el Día -1. Las determinaciones de la seguridad incluyen exámenes físicos, signos vitales y medidas corporales, determinaciones ECG de 12 derivaciones, determinaciones hematológicas de laboratorio clínico de rutina, bioquímica sanguínea, análisis de orina, monitorización de eventos adversos y de eventos adversos graves. Se mide la tensión arterial sistólica y diastólica y el pulso después de que el sujeto haya reposado en silencio en posición sedente durante al menos 3 minutos. Se mide la tensión arterial en el mismo brazo en cada ocasión. Se registran ECGs estándar de 12 derivaciones en el Cribado, en el inicio, 4 horas tras la dosis en el Día 1 y Día 8, y en la Finalización del Estudio. Las variables registradas son: fecha y hora de ECG, frecuencia cardiaca, intervalo PR, intervalo QT (sin corregir), QTcB, duración de QRS. La interpretación global se recoge con una declaración Sí/No para confirmar si existe cualquier anormalidad clínicamente relevante, que es necesario especificar adicionalmente.
Los sujetos permanecen con una telemetría continua, comenzando antes del desayuno en el Día -1 y siguiendo a lo largo del periodo de administración hasta el Día 10 (24 horas después de la última dosis). A lo largo de este periodo de diez días de recogida continua de la frecuencia cardiaca para cada sujeto, se obtiene un valor de frecuencia cardiaca cada minuto ("frecuencia cardiaca por minuto"), que representa el valor de la frecuencia cardiaca media a lo largo de ese minuto. La base de datos de frecuencia cardiaca para cada sujeto contiene aproximadamente 14.400 datos (10 días x 24 hr x 60 min).
Se capturan los datos de ECG mediante Holter continuo de 24 horas por medio de un monitor Holter digital (12 derivaciones, en los Días -1, 1, 6, y 8), y se transfieren para su interpretación e información. La monitorización mediante Holter comienza aproximadamente a las 7:00, y el momento de administración de la dosis se considera el tiempo "0 horas". Los "cortes" de Holter proceden del conjunto de datos a intervalos de 1 hora, comenzando el día -1 y continuando durante 24 horas o el final del conjunto de datos depurados de monitorización mediante Holter.
Intervalos de conducción cardiaca: la monitorización de arritmias incluye la frecuencia y duración de las pausas sinusales (>2 seg y > 3 seg) y los bloqueos auriculoventriculares. También se registra la frecuencia y la duración de la ectopia auricular y ventricular y el ritmo sinusal.
Se define el efecto cronotrópico diario como la disminución en porcentaje de la FCmin (frecuencia cardiaca mínima) entre dos días consecutivos. Se calcula en los días 1 a 9.
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