KR20120083442A - Ｓ１ｐ 수용체 조절제의 투여 요법 - Google Patents

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파스칼 뷔르틴
올리비에 다비드
아나 데 베라
토마스 뒤모르티어
아이렌 헌트
로버트 슈마우더
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노파르티스 아게
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Abstract

긍정적인 이득-위험 프로파일을 제공하는 투여 요법에 따라 S1P 수용체 조절제를 투여한다.

Description

Ｓ１Ｐ 수용체 조절제의 투여 요법{DOSAGE REGIMEN OF AN S1P RECEPTOR MODULATOR}
본 발명은 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증 (MS)을 앓는 환자를 치료하는 과정에서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여 요법에 관한 것이다.
다발성 경화증은 젊은 성인에서의 신경학적 장애 및 중추신경계에서의 가장 흔한 탈수초성 장애의 주요 원인이다. 이용가능한 요법, 예를 들어, 인터페론-β 및 글라티라머 아세테이트는 적당한 효능을 가지며, 이에 질환의 진행에 대해 미미한 효과를 가진다. 이러한 생물학적 제제는 비경구적으로 투여되며, 예를 들어, 주사 부위 반응 및 발열 증상, 예를 들어, 감기 유사 증상과 관련이 있다. 따라서, 다발성 경화증을 위한 안전하고 효과적인 경구 치료가 의학적으로 강력하게 요구되고 있다.
치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자 중 상당수가 임상적으로 질환 활성을 계속적으로 경험하고 있거나, 또는 감기 유사 증상, 주사 후 즉각적 반응 및 주사 부위 반응을 비롯한 부작용을 계속적으로 경험하고 있다. 그 결과, 활성 질환을 앓는 다수를 포함하는 상당수의 환자 집단은 치료를 받지 않고 있다. 이러한 MS 환자는 현 요법을 시도는 하였지만 견디지 못하고 부작용에 기인하여 중단하였거나 효능이 부족하다는 것을 인식하였거나, 또는 부작용에 대한 환자들의 우려, 자가-주사에 대한 두려움, 바늘에 대한 두려움, 또는 현재 이용가능한 옵션이 시험을 보장할 정도의 충분한 효과는 없다는 믿음으로 인해 어떤 요법도 시작하지 않았다. 따라서, 발생가능성 있는 유해 사례 또는 부작용을 제한하거나 감소시킬 수 있는, 효과적인 신규의 MS 요법에 대한 요구가 상당수 충족되지 않고 있다.
S1P 수용체 조절제는 하나 이상의 스핑고신 1-포스페이트 수용체, 예를 들어, S1P1 내지 S1P5에서 효능제로서 신호전달하는 화합물이다. 효능제가 S1P 수용체에 결합하면, 예를 들어, 세포내 이종삼량체 G-단백질이 Gα-GTP 및 Gβγ-GTP로 해리되고/되거나, 효능제-점유 수용체의 인산화가 증가되고/되거나, 하류 신호전달 경로/키나제가 활성화될 수 있다.
S1P 수용체 조절제는 포유동물, 특히 인간에서 다양한 병태 치료용의 의약 제조를 위해 가치있는 화합물이다. 예를 들어, 이식 거부반응에서의 효능은 래트 (피부, 심장, 간, 소장), 개 (신장) 및 원숭이 (신장) 모델에서 입증되었다. 또한, 그의 면역-조절 효능으로 인해, S1P 수용체 조절제는 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 유용하다. 상기 질환을 치료하기 위해서는 보통 장기간 동안 약물을 복용하여야 하고, 시간 경과에 따라 적절한 약물 요법을 유지하여야 한다.
경구용 핀골리모드는 소위 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절제라고 명명되는 신규한 부류의 치료제 중 최초의 화합물이다. 핀골리모드는 림프절 중 림프구의 일부를 가역적으로 포획함으로써 혈류내에서 순환하는 림프구의 개수를 감소시키는 것으로 여겨진다. 결과적으로, 뇌에 도달하는 활성화된 림프구의 개수는 감소되고, 이로써 염증성 파괴도 감소하게 된다. 이는 MS에 대한 새로운 작용 기전이다.
다발성 경화증 치료에서의 FTY720의 효능이 인간에서 입증되었다 (예를 들어, 문헌 ["FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis". Mehling M, et al., Neurology. 2008 Oct 14;71 (16): 1261 -7]; 및 ["Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis". Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Kom AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group. N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1124-40]에 기재되어 있음).
S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 핀골리모드를 투여하면, 치료법을 개시할 때 심박수 및 심장 전도의 일시적인 감소와 같은 유해 사례를 유도할 수 있다. 특히, 1.25 mg의 FTY720를 투여하면, 대략 8 박동/min의 심박수 감소를 유도할 수 있다 (문헌 ["FTY720: Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Patients", Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 2006; 46; 895]).
그러한 유해 사례가 발생할 수 있기 때문에, 심장 리듬이 허용되는 수준으로 유지됨을 체크하고, 어떠한 고도의 방실 차단도 발생하지 않음을 체크하기 위해서는 면밀하고 지속적인 의료적 제어하에 상기와 같은 화합물을 환자에게 투여하여야 할 수 있다. 환자는 병원에 입원하여야 할 수 있는데, 이는 치료를 복잡하게 하며, 치료 비용을 증가시킬 수 있다. 약물 치료 동안의 유해 사례 발생은 환자의 입원을 유도할 수 있거나, 현재 입원하고 있는 경우에는 그 기간을 장기화시킬 수 있다.
그러한 유해 사례가 발생할 수 있기 때문에 어떤 의무 지원없이 또는 하기 수행에 대한 권고없이 환자는 또한 그의 치료를 중단할 수 있거나, 자력으로 권고받은 투약 요법을 바꿀 수 있거나, 불규칙적으로 의약을 복용할 수 있게 된다. 염증성 또는 자가면역 질환, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하기 위해서는 적절한 의약을 장기간 동안에 걸쳐, 때로는 환자의 평생을 두고 복용하고, 적절한 약물 요법을 상기와 같은 장기간 동안에 걸쳐 유지하는 것이 중요하다. 따라서, 필요한 치료 기간 동안 그의 치료 또는 예방을 위해 화합물이 투여되는 것인 질환을 치료 또는 예방하는 데 적절한 투여량을 투여하면서, S1P 수용체 조절제를 투여함으로써 발생할 가능성이 있는 유해 사례를 감소시키거나, 관리할 필요가 있다.
더욱 구체적으로, 상기 발생가능성 있는 유해 사례에 대해 더 많이 노출될 수 있거나, 감수성이 더 큰 환자, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애에 대해 치료받거나 진단을 받은 적이 없는 환자를 포함하는, 대규모의 다발성 경화증 환자 집단을 위한 효율적인 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증의 치료를 위한 치료법을 제공할 필요가 있다.
추가로, 환자의 순응성도 개선시킬 필요가 있다.
본 발명의 간단한 개시내용
놀랍게도, 본 발명의 특정 투여 요법 또는 치료 방법에 따라 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드를 투여함으로써 상기 화합물 투여와 관련이 있을 수 있는 발생가능성 있는 유해 사례, 예를 들어, 부작용을 제어, 감소, 또는 제거하면서, 환자를 효율적으로 치료할 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
추가의 이점은 본 발명의 투약 요법 및 치료 방법을 통해 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드를, 다르게는 상기 의약의 복용을 꺼려왔었거나, 그를 복용하도록 처방받을 수 없었을 수 있는 환자에게도 투여할 수 있게 된 점이다. 특히, 다르게는 위험/이득 비가 덜 유리할 수 있는 경우에도 상기와 같은 투약 요법 및 치료 방법을 통해 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 앓는 환자를 치료할 수 있다. 그러한 환자는 예를 들어, 심장 또는 심장 리듬, 호흡 기능, 눈, 간 기능에 영향을 미치는 하나 이상의 질환 또는 장애에 대해 감수성이 크거나, 그를 앓는 환자이다. 또한 유지 투여 요법 중 중단 또는 치료 휴일, 예를 들어, 10일 초과의 휴일을 경험한 바 있는 환자도 관심의 대상이 된다.
추가로, 본 발명의 투약 요법 및 치료 방법은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 복용 이전에 이미 염증성 또는 자가면역 질환에 대한 치료를 받고 있는, 예를 들어, 다발성 경화증 치료를 받고 있는 환자 뿐만 아니라, 염증성 또는 자가면역 질환에 대한 치료를 받은 적이 없거나, 또는 그에 대한 진단을 받은 적이 없는 환자에게도 적용될 수 있다.
본 발명의 투여 요법은, 치료적 투여량 범위의 S1P 수용체를 투여함으로써 다르게는 S1P 수용체 조절제 요법과 가능하게 관련이 있을 수도 있는 부작용을 제어하거나 최소화시키는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 치료법을 위한 요법이다.
본 발명의 또 다른 이점은 예를 들어, 다르게는 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여와 관련이 있을 수 있는 유해 사례를 제어, 감소, 또는 제거하면서, 질환을 치료하는 (또는 질환의 중증도를 감소시키는) 방식으로, 개인 맞춤형으로, 예를 들어, 치료하고자 하는 환자의 구체적인 프로파일에 맞도록 및/또는 상기 환자의 질환 상태에 맞도록 적합화시킬 수 있는, 염증성 또는 자가면역 질환, 예를 들어, 다발성 경화증에 대한 치료 요법을 제공한다는 점이다. 예를 들어, 본 발명의 치료 요법은 환자가 영향을 받았을 수도 있는 다른 질환 또는 장애, 환자가 복용했을 수 있는 다른 의약을 고려하여, 예를 들어, 환자가 심장 질환 또는 장애를 앓고 있는지 여부에 따라 개인 맞춤형으로 적합화될 수 있다.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제
본 발명에 따라, 본 발명의 구체적인 S1P 수용체 조절제는 2-아미노-2-테트라데실-1,3-프로판디올이다. S1P 수용체 조절제의 일례로는 핀골리모드 (FTY720), 즉, 유리 형태의, 또는 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어, 하기 제시한 것과 같은 히드로클로라이드 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올이 있다:
Figure pct00001
.
본 발명의 또 다른 구체적인 S1P 수용체 조절제로는 하기 제시한 것과 같은 핀골리모드-포스페이트로도 지칭되는, FTY720의 인산화된 유도체가 있다:
Figure pct00002
바람직하게, 본 발명의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 유리 형태의, 또는 제약상 허용되는 염 형태의 핀골리모드 또는 핀골리모드-포스페이트는 경구적으로 투여된다.
투여 요법
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여와 가능하게 관련이 있을 수 있는 유해 사례를 제어, 제한, 감소, 또는 제거하면서, 질환을 치료하거나, 또는 질환의 중증도를 감소시키는 방식으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 신규한 투여 요법 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여와 가능하게 관련이 있을 수 있는 유해 사례를 제어, 제한, 감소, 또는 제거하면서, 질환의 증상을 감소 또는 제거하는 방식으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 제공되는, 치료가 필요한 환자에게 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 방법이란 바람직하게는 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하고, 그와 관련된 증상 또는 그의 진행을 제한하는 방법을 의미하는 것이다. 특히, 이는 치료가 필요한 환자에서 RRMS를 치료하고, 그와 관련된 증상 또는 그의 진행을 제한하는 방법을 의미하는 것이다.
본 발명에 따라, "치료법" 또는 "치료하다"라는 용어는 예방적 또는 방지적 치료법 둘 모두, 뿐만 아니라, 질환 또는 장애에 걸릴 위험에 있거나, 질환 또는 장애에 걸린 것으로 의심되는 환자 및 또한 병이 있거나, 질환 또는 장애를 앓는 것으로 진단을 받은 환자에 대한 치료를 비롯한, 치유적 또는 질환-변형 치료법을 의미한다.
본 발명에 따른 자가면역 질환 또는 장애는 바람직하게는 장기간의 만성 질환, 예를 들어, 다발성 경화증 (MS), 예를 들어, 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS) 또는 원발성 진행성 다발성 경화증 (PPMS), 예를 들어, RRMS이다. MS는 여러 가지 형태를 취하는데, 새로운 증상이 불연속적으로 발발하는 형태로 (재발 형태) 또는 시간 경과에 따라 느리게 축적되는 형태로 (진행성 형태) 발생한다.
본 발명의 투약 요법 및 치료 방법은 특히 다발성 경화증, 예를 들어, RRMS에 맞게 적합화된다.
본원에서 정의되는 바와 같이, 다발성 경화증을 치료한다는 것은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 임상적 악화 빈도를 감소시키거나, 다발성 경화증에 의해 유도되는 신체 장애가 축적되는 것을 지연시킨다는 것을 의미한다. 이는 또한 질환의 증상을 제한하는 것을 의미하는 것일 수도 있다.
본원에서 정의되는 바와 같이, 다발성 경화증과 관련된 증상 또는 장애로는 신경계 증상, 신체 및 인지 장애 및 신경정신 장애를 포함한다.
본원에서 정의되는 바와 같이, 유해 사례란 치료받은 환자에게 또는 치료 종결 후 지정된 기간 이내에 발생하는 임의의 건강상 유해한 변화를 의미한다. 유해 사례를 제어한다는 것은 환자의 건강이 위험한 상태에 놓이지 않도록 하거나, 환자의 전반적인 건강 상태를 악화시키지 않으면서 치료법을 계속 수행할 수 있도록 하는 방식으로 상기와 같은 사례의 확장, 결과, 예후, 또는 영향을 제한하는 것을 의미한다. 유해 사례가 반드시 의약 그 자체와 관련이 있는 것은 아니며, 환자가 치료받고 있는 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애 또는 환자가 추가로 걸린 또 다른 질환 또는 장애과 관련이 있을 수도 있다.
본 발명에 따라, 유해 사례를 감소시킨다는 것은 그러한 사례, 예를 들어, 부작용을 환자 안전성에 허용되는 수준으로, 예를 들어, 특정 치료법 및/또는 특정 의학적 관리, 입원, 또는 의학적 모니터링을 필요로 하지 않는 수준으로 감소시킨다는 것을 의미한다. 예를 들어, 유해 사례를 감소시킨다는 것은 그러한 사례를 환자의 순응성에 허용되는 수준으로 감소시킨다는 것을 의미한다.
본 발명에 따라, 유해 사례를 제한한다는 것은 환자에서 유해 사례, 예를 들어, 부작용의 횟수 또는 발생 빈도를 환자에게 허용되는 횟수 또는 발생 빈도로, 예를 들어, 특정 치료법 및/또는 특정 의학적 관리, 입원, 또는 의학적 모니터링을 필요로 하지 않는 횟수 또는 발생 빈도로 제한한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 유해 사례를 제한한다는 것은 유해 사례의 횟수 또는 발생 빈도를 환자 안전성 및/또는 순응성에 허용되는 횟수 또는 발생 빈도로 제한한다는 것을 의미한다.
발생가능성 있는 유해 사례를 상기 기술된 바와 같이 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 모니터링은 안과 검사, 피부과 검사, 폐 기능 검사, 흉부 X선 촬영 및/또는 CT, 홀터(Holter) 모니터링, 및/또는 심장초음파검사에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시양태에서, 유해 사례를 모니터링 및 기록하는 것은 서맥, 실신 또는 전실신, 중증 감염, 간독성, 및 황반 부종을 모니터링 및 기록하는 것을 포함한다.
본원에서 정의되는 바, 핀골리모드 (FTY720)로 치료받은 환자란 본 발명에 따른 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, MS, 예를 들어, RRMS 치료를 위해 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 (즉, 핀골리모드-포스페이트) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 받은 환자를 의미한다.
본원에서 정의되는 바, 핀골리모드 처방을 필요로 하는 환자란 본 발명에 따른 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 앓는 환자, 예를 들어, MS 환자를 의미한다.
핀골리모드 (FTY720)로 치료받은 환자 및 핀골리모드 처방을 필요로 하는 환자는 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애에 대한 치료를 받은 적이 없는 환자, 예를 들어, MS 치료 또는 예방을 위한 치료를 받은 적이 없는 환자 뿐만 아니라, 이전에 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애에 대한 치료법을 1회 이상 받은 적이 있는 환자, 예를 들어, 이전에 MS에 대한 치료법을 1회 이상 받은 적이 있는 환자일 수 있다.
다발성 경화증 치료에서 본 발명의 S1P 조절제의 유효성은 당업자에게 공지된 의료 표준 및 기준에 따라 평가할 수 있다. 예를 들어, 이는 다발성 경화증의 연간 재발률을 통해 평가할 수 있다.
예를 들어, 재발률이 45% 초과, 예를 들어, 50% 초과, 예를 들어, 60% 초과 만큼 감소될 때, 상기 질환을 치료하는 데 있어, 또는 그와 관련된 증상을 감소시키는 데 있어, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하는 데 있어 본 발명의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량이 유효한 것으로 간주될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 다발성 경화증 치료에서 본 발명의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 유효성은 예를 들어, 쿠르츠케 확장 장애 상태 척도 (Kurtzke Expanded Disability Status Scale; EDSS)에 따라 장애 진행 상태를 통해 평가된다. 쿠르츠케 확장 장애 상태 척도 (EDSS)는 다발성 경화증에서 장애를 정량화하는 방법이다. EDSS는 장애를 8개의 기능 시스템 (FS)으로 정량화하며, 이를 통해 신경학자는 각각에 대해 기능 시스템 점수 (FSS)를 배정할 수 있다. 예를 들어, 환자 장애의 진행 상태가 적어도 25%, 예를 들어, 적어도 30%, 예를 들어, 적어도 32% 지연될 때, 상기 질환을 치료하는 데 있어, 또는 그와 관련된 증상을 감소시키는 데 있어, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하는 데 있어 본 발명의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량이 유효한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 투약 요법의 유효성은 또한 예를 들어, 자기 공명 영상 (RMI) 스캔을 통해 뇌 병변을 측정함으로써 평가할 수 있다.
모니터링
본 발명은, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 것을 포함하며,
i) 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 지정된 기간 동안 상기 환자를 모니터링하는 단계, 및
ii) 임의로 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 중단하고/거나, 그의 치료 요법을 변형시키고/거나, 상기 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물을 투여하는 단계
를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하기 위한 투약 요법 및 치료 방법을 제공한다.
상기와 같은 투약 요법은 특히, 예를 들어, 다발성 경화증을 앓는 환자에서 핀골리모드를 투여하기에 적합화된다.
추가로,
i) S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 지정된 기간 동안 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자를 모니터링하는 단계, 및
ii) 임의로 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 중단하고/거나, 그의 치료 요법을 변형시키고/거나, 상기 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물을 투여하는 단계
를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증의 치료법에서 사용하기 위한, S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은
i) FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 첫번째 투여 후 지정된 기간 동안 환자를 모니터링하는 단계, 및
ii) 임의로 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 중단하고/거나, 그의 치료 요법을 변형시키고/거나, 상기 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물을 투여하는 단계
를 포함하는, 다발성 경화증의 치료법에서 사용하기 위한, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720의 히드로클로라이드 염을 제공한다.
본 발명은 추가로
i) S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 지정된 기간 동안 환자를 모니터링하는 단계, 및
ii) 임의로 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 중단하고/거나, 그의 치료 요법을 변형시키고/거나, 상기 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물을 투여하는 단계
를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은
i) S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 지정된 기간 동안 환자를 모니터링하는 단계, 및
ii) 임의로 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 중단하고/거나, 그의 치료 요법을 변형시키고/거나, 상기 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물을 투여하는 단계
를 포함하는, 다발성 경화증의 치료 방법에서 사용하기 위한, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 단계 ii)에서 취하는 조치는 단계 i)하에 얻은 결과에 따라 달라진다.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 경우, 치료 요법을 변형시키는 단계는 약 0.5 mg 미만인 1일 투여량으로 약물을 투여한 후, 최대 약 0.5 mg의 1일 투여량까지 투여량을 증가시키는 것으로 이루어질 수 있다. 이어서, 약물의 1일 투여량을 단계식으로, 예를 들어, 적정을 통해 증가시킬 수 있다. 이는 또한 0.5 mg 초과의 1일 투여량으로, 예를 들어, 약 1.0 mg 또는 약 1.25 mg의 1일 투여량으로 약물을 투여하는 것으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 예를 들어, S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 경우, 치료 요법을 변형시키는 단계는 2회에 걸친 의약의 연속 투여 사이의 기간을 증가시키는 것으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따라, 환자 모니터링, 즉, 발생가능성 있는 유해 사례를 제어, 제한 또는 제거하기 위해 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료받은 환자에 대한 모니터링으로서, 여기서, 상기 모니터링은 상기 의약의 투여 전 및/또는 투여 동안에 수행되는 것인 환자 모니터링을 제공한다.
본 발명의 환자 모니터링은
a) 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 동안 내내 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하는 단계, 및/또는
b) 안과 검사를 수행하는 단계를 포함한다.
환자 모니터링은 추가로
c) 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 적어도 처음 몇시간 동안 환자의 심박수를 모니터링하는 단계,
d) 환자의 심박수를 모니터링하기 위해 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 처음 몇시간 동안 환자를 관찰하는 단계,
e) 간 기능 검사를 수행하는 단계,
f) 피부과 검사를 수행하는 단계,
g) 폐 기능 검사를 수행하는 단계
중 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.
환자 모니터링은 추가로
h) 전 혈구 계수 (CBC)를 측정하는 단계,
i) 림프구를 계수하고/거나 혈액의 중요 파라미터를 기록하는 단계,
j) 활력 징후, 예를 들어, 심박수, 혈압, 예를 들어, 동맥 혈압을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
k) 심장 장애를 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
l) 다른 유해 사례 또는 부작용을 모니터링하고/거나 기록하는 단계
중 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한
염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 앓는 환자에게 치료 유효량의 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 것을 포함하고,
i) 상기 환자를 본원의 상기에서 정의된 바와 같이 모니터링하는 단계, 및
ii) 임의로 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 중단하고/거나, 그의 치료 요법을 변형시키는 단계
를 포함하는, 상기 환자를 S1P 수용체 조절제 또는 효능제로 치료하는 것과 관련하여 발생가능성 있는 유해 사례를 제어, 감소, 또는 제거하는 투약 요법 및 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 환자 모니터링은 하기 단계들 중 하나 이상, 임의로는 단계들 모두를 포함할 수 있다:
- 전 혈구 계수 (CBC) 단계,
- 림프구 계수 단계,
- 간 효소 분석 단계,
- 활력 징후, 예를 들어, 심박수, 혈압, 예를 들어, 동맥 혈압을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- (예를 들어, 수두에 관한) 바이러스 감염 또는 바이러스 혈청학의 병력을 검사하는 단계,
- 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 피부과 검사 단계,
- 안과 검사 단계,
- 폐 기능 검사 단계,
- 심장 장애를 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 혈액의 중요 파라미터를 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 간 기능 검사를 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 다른 유해 사례 또는 부작용을 모니터링하고/거나 기록하는 단계.
바람직하게는, 본 발명의 환자 모니터링은 하기 단계들 중 하나 이상, 임의로는 단계들 모두를 포함할 수 있다:
- 전 혈구 계수 (CBC) 단계,
- 간 효소 분석 단계,
- 안과 검사 단계, 및
- (예를 들어, 수두에 관한) 바이러스 감염 또는 바이러스 혈청학의 병력을 검사하는 단계,
- 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하고/거나 기록하는 단계.
본 발명의 환자 모니터링은 추가로
- (예를 들어, 의약 투여를 개시할 때) 심전도 (ECG)를 확립하는 단계, 및/또는
- 투여 개시 전에 환자를, 예를 들어, 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV)에 대해 백신화시키는 단계
를 포함할 수 있다.
본원에서 정의되는 바와 같이, 본 발명의 환자 모니터링은 상기 기술된 모니터링 단계들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 환자 모니터링은
- 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 안과 검사를 수행하는 단계
를 포함하고,
임의로는
- (특정 범주의 환자에 대해) 심장 장애를 모니터링하고/거나 기록하는 단계, 및/또는
- 피부과 검사를 수행하는 단계
를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 환자 모니터링은
- 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 안과 검사 단계,
- (예를 들어, 특정 범주의 환자에 대해) 심장 장애를 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 간 기능 검사 단계
를 포함하고;
임의로는
- 피부과 검사 단계
를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 환자 모니터링은
- 환자의 심박수를 모니터링하는 단계,
- 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 안과 검사를 수행하는 단계
를 포함하고,
임의로는
- 피부과 검사를 수행하는 단계
를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 환자 모니터링은
- 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 투여 개시 후 처음 1 내지 10 이내에 안과 검사를 수행하는 단계,
- 첫번째 용량 투여 후 적어도 6시간 동안 환자를 관찰하는 단계
를 포함하고,
임의로는
- 피부과 검사 단계
를 추가로 포함한다.
환자 모니터링은 환자에서 간 기능장애를 암시하는 증상이 발생된 경우에는 간 기능 검사를 모니터링하고/거나 기록하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본원의 상기에서 기술된 바와 같은 환자 모니터링을 포함하는, 핀골리모드를 투여하기 전 또는 투여하는 동안에 발생가능성 있는 유해 사례를 제한시키는 방식으로 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 처방을 필요로 환자에게 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 처방하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 핀골리모드를 처방하는 방법은 하기 단계들 중 하나 이상을 포함할 수 있고:
- 림프구 계수를 수행하는 단계,
- 활력 징후, 예를 들어, 혈압, 예를 들어, 동맥 혈압을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 피부과 검사를 수행하는 단계,
- 안과 검사를 수행하는 단계,
- 폐 기능의 검사를 수행하는 단계,
- 심장 장애를 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 혈액의 중요 파라미터, 예를 들어, 혈청 ALT 수준을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 간 기능 검사를 수행하는 단계,
- 다른 유해 사례 또는 부작용을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
여기서, 상기 각 단계들은 약물을 투여하기 전 지정된 기간 동안 및/또는 약물을 투여하는 기간 동안에 수행된다.
치료받은 환자에 대한 구체적이고 정기적인 모니터링은 하기 단계들 중 하나 이상으로 이루어질 수 있고:
- 림프구 계수를 수행하는 단계,
- 활력 징후, 예를 들어, 혈압, 예를 들어, 동맥 혈압을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 피부과 검사를 수행하는 단계,
- 안과 검사를 수행하는 단계
- 폐 기능의 검사를 수행하는 단계,
- 심장 장애를 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 혈액의 중요 파라미터, 예를 들어, 혈청 ALT 수준을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 간 기능 검사를 수행하는 단계,
- 다른 유해 사례 또는 부작용을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
여기서, 상기 단계들은 약물을 투여하기 전 지정된 기간 동안 및/또는 약물을 투여하는 기간 동안에 수행된다.
각 단계는 하기에서 추가로 설명되는 바와 같이 수행될 수 있다.
바람직하게는, 환자 모니터링은 하기 단계:
- FTY720 요법 동안 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 본원에서 정의되는 바와 같은 안과 검사 단계,
- 특정 범주의 환자에 대해 심장 장애를 모니터링하고/거나 기록하는 단계,
- 환자에서 간 기능장애를 암시하는 증상이 발생된 경우, 간 기능 검사 단계
중 하나 이상으로 이루어질 수 있고;
임의로는
- 피부과 검사를 수행하는 단계
를 추가로 포함한다.
본 발명의 환자 모니터링의 상이한 단계들은 첫번째 용량 투여 후 지정된 기간에 수행된다.
이러한 단계들은 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 치료받는 환자는 첫번째 용량 투여 후 지정된 기간 동안, S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 첫번째 투여 후 처음 1 내지 10시간 동안, 첫번째 용량 투여 후 적어도 6시간 동안 의사의 감독하에 모니터링된다.
본 발명에 따라, 이들 단계들 중 하나 이상, 예를 들어, 심장 장애를 모니터링하고/거나 기록하는 단계는 첫번째 용량 투여 후 적어도 4시간 동안, 예를 들어, 첫번째 용량 투여 후 적어도 6시간 동안, 또는 첫번째 용량 투여 후 적어도 8시간 동안, 예를 들어, 첫번째 용량 투여 후 3 내지 8시간 동안, 예를 들어, 첫번째 용량 투여 후 4 내지 6시간 동안, 예를 들어, 첫번째 용량 투여 후 4 내지 6시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 심장 장애를 모니터링하고/거나 기록하는 단계는 첫번째 용량 투여 후 약 6시간 동안 수행한다. 심장 장애를 모니터링하고/거나 기록하는 단계는 첫번째 용량 투여 후, 상기 기간 동안, 예를 들어, 첫번째 용량 투여 후 적어도 4시간 동안, 예를 들어, 첫번째 용량 투여 후 적어도 6시간 동안, 또는 첫번째 용량 투여 후 적어도 8시간 동안 환자를 관찰하는 것으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따라, 모니터링되고/거나 기록되는 심장 장애로는 서맥 및 고등급 AV 차단을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라, 기록되거나 모니터링되는 감염은 예를 들어, 바이러스 감염, 예를 들어, 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV), 인플루엔자 바이러스 감염, 헤르페스 바이러스 감염, 하기도 감염, 예를 들어, 기관지염 및 폐렴이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 감염 또는 침입 모니터링은 첫번째 용량 투여 후 처음 3개월 이내에, 예를 들어, 첫번째 용량 투여 후 처음 2개월 이내에 수행한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 감염 또는 침입 모니터링은 의약을 투여하는 동안 내내 수행한다.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여 개시 전에, 환자를 감염, 예를 들어, 바이러스 감염, 특히, 수두 병력에 관해 검사할 수 있다. 검색된 혈청학이 음성일 경우, 환자를 예를 들어, 바리셀라 조스터 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스에 대해 백신화시킬 수 있다.
감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하고/거나 기록하는 것은 이용가능한 의료 기법, 예를 들어, 전 혈구 계수 (CBC) 및/또는 림프구 계수를 통해 수행될 수 있다.
본 발명에 따라, 안과 검사는 바람직하게는 시력 장애, 예를 들어, 황반 부종 출현에 대해 체크하고/거나 모니터링하는 것을 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 눈 검사는 눈 병력, 시력, 확장 검안경 검사, 광간섭성 단층촬영 (OCT), 안저 평가 중 적어도 하나를 포함한다. 상기와 같은 검사는 바람직하게는 안과 의사에 의해 수행된다.
본 발명에 따라, 안과 검사는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 개시 후, 예를 들어, FTY720 요법 개시 후, 예를 들어, 처음 1 내지 12개월 이내, 예를 들어, 2 내지 10개월 이내, 예를 들어, 2 내지 6개월 이내, 예를 들어, 2 내지 5개월 이내, 예를 들어, 3 내지 4개월 이내에 수행될 수 있다. 추가의 안과 검사는 환자 증상에 기초하여 필요에 따라, 예를 들어, 안과 의사가 결정한 간격을 두고 수행될 수 있다.
본 발명에 따라, 안과 검사는
1) FTY720을 이용한 치료법 개시 전에, 치료하고자 하는 환자의 눈 질환 병력을 확인하는 단계,
2) 본원의 상기에서 언급된 바와 같이, 예를 들어, FTY720을 이용한 치료법 개시 후 3 내지 4개월 이내에 바람직하게는 안과 의사에 의해 안과 검사를 수행하는 단계, 및 임의로
3) 환자 증상에 기초하여, 예를 들어, 안과 의사가 결정한 간격을 두고 추가의 안과 검사를 수행하는 단계
를 포함할 수 있다.
안과 검사는 또한 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 개시 전, 예를 들어, FTY720 요법 개시 전에도 수행될 수 있다. 이러한 실시양태는 특히 특정 범주의 환자에 대해, 예를 들어, 눈 질환 또는 장애가 있고/거나, 당뇨병 또는 포도막염의 병력이 있는 환자인 경우에 대해 적합화된다.
본 발명에 따라, 피부과 검사는 예를 들어, 신생물, 피부 악성 종양, 흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종의 출현을 체크하는 것을 포함할 수 있다. 피부과적 스크리닝은 요법 개시 전에 또는 개시 이후 단기간 이내에 수행될 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시양태에서, 피부과적 스크리닝은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공받은 환자에서 매년 수행한다.
피부과적 스크리닝은 의사, 예를 들어, 피부과 전문의를 통해 수행될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기와 같은 스크리닝은 예를 들어, 환자 스스로에 의해 더욱 빈번하게 수행된다.
본 발명에 따라, 폐 기능의 검사는 폐활량측정법, 폐 기능 검사, 예를 들어, FEV1, FVC, FEF25-75%, DLCO, 일산화탄소 확산능, 또는 흉부 고해상도 컴퓨터 단층촬영 (HRCT)에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 폐 기능 검사 (PFT)는 첫번째 투여 후 수시간 내지 수일째, 예를 들어, 첫번째 투여 당일날, 예를 들어, 첫번째 약물 투여 후 2 내지 12시간째, 예를 들어, 첫번째 약물 투여 후 2 내지 8시간째, 예를 들어, 첫번째 약물 투여 후 2 내지 6시간째, 예를 들어, 첫번째 약물 투여 후 6시간째에 수행된다. 2차 PFT는 첫번째 투여 후 수일째, 예를 들어, 첫번째 약물 투여 후 2 내지 10일째, 예를 들어, 첫번째 약물 투여 후 3 내지 8일째, 예를 들어, 첫번째 약물 투여 후 약 1주째에 수행될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 간 효소, 예를 들어, 혈청 ALT 수준은 요법 개시 시점에, 및 임의로 그 이후 주기적으로 평가된다. 계속적인 평가는 환자에서 간 기능장애를 암시하는 증상이 발생된 경우에 특히 적합화된다.
본 발명에 따라, 간 기능 검사는 특정 범주의 환자에 대해, 예를 들어, 간 기능장애를 암시하는 증상, 예를 들어, 구역, 구토, 복통, 식욕부진, 또는 황달이 발생된 환자에 대해 수행될 수 있다.
본 발명에 따라, 간 기능 검사를 모니터링하고/거나 기록하는 것은
1) S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 첫번째 투여 전에, 치료하고자 하는 환자에서 간 효소, 예를 들어, 혈청 ALT 수준을 확인하고, 오직 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준이 정상 범위의 상한 (ULN)의 2배보다 크지 않은 경우에만 첫번째 용량을 투여하는 단계,
2) 요법을 받고 있는 환자에서 간 효소, 예를 들어, 혈청 ALT 수준을 확인하고, 황달을 앓고 있거나 또는 간 효소가 정상 범위의 상한 (ULN)의 5배보다 더 큰 정도로 상승한 환자에서는 요법을 중단하는 단계
중 어느 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 환자 모니터링은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 첫번째 투여 후 처음 1 내지 10시간 동안, 예를 들어, 첫번째 투여 후 처음 2 내지 8시간 동안, 예를 들어, 첫번째 투여 후 처음 3 내지 9시간 동안, 예를 들어, 첫번째 투여 후 처음 2 내지 8시간 동안, 예를 들어, 첫번째 투여 후 처음 4 내지 7시간 동안, 예를 들어, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 첫번째 투여 후 처음 6시간, 예를 들어, 처음 5시간, 예를 들어, 처음 4시간 동안 환자를 관찰하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 환자 모니터링은 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 첫번째 투여 후 적어도 2시간 동안, 예를 들어, 첫번째 투여 후 적어도 4시간 동안, 예를 들어, 첫번째 투여 후 적어도 6시간 동안 환자를 관찰하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 치료법 개시 전에 환자의 특정 파라미터를 체크하고, 필요한 경우, 치료 요법을 적합화시키고/거나, 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물을 투여하는 것인, 상기 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 개시 전에 환자의 특정 파라미터를 체크하는 단계, 및 필요한 경우, 그의 치료 요법을 적합화시키고/거나 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 파라미터는 감염 또는 침입 (예를 들어, 바이러스 감염) 징후, 시력, 눈 질환의 존재, 간 효소, 혈압, 혈액 분석 (예를 들어, 전 혈구 계수), 심전도 (ECG), 폐 기능, 피부 질환 또는 장애의 존재, 및 간 기능으로부터 선택된다.
구체적인 실시양태에서, 이러한 파라미터는 감염 또는 침입 (예를 들어, 바이러스 감염) 징후, 시력, 간 효소 및 혈압, 및 임의로 심박수로부터 선택된다.
예를 들어, ECG는 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 개시 이전에 수행된다.
이러한 파라미터는 또한 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 사용하는 치료법을 수행하는 동안 내내 체크될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서는 하기를 제공한다:
1 - a.) S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 사용하는 치료법을 개시하기 전에, 치료하고자 하는 환자의 눈 질환 병력을 확인하는 단계,
b.) 본원의 상기에서 언급된 바와 같이, 예를 들어, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 사용한 치료법의 개시 후 3 내지 4개월 이내에 바람직하게는 안과 의사에 의해 안과 검사를 수행하는 단계, 및 임의로
c.) 환자 증상에 기초하여, 예를 들어, 안과 의사가 결정한 간격을 두고 추가의 안과 검사를 수행하는 단계
를 포함하는, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 필요로 하는 환자에서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 방법.
2- 상기 정의된 바와 같은 단계 a.), b.) 및 c.)를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료, 및 그와 관련된 증상의 제한 또는 질환의 중증도 감소를 필요로 하는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애 (예를 들어, 다발성 경화증)을 치료하고, 그와 관련된 증상을 제한하거나 또는 질환의 중증도를 감소시키는 방법.
3- 상기 정의된 바와 같은 단계 a.), b.) 및 c.)를 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
4- 상기 정의된 바와 같은 단계 a.), b.) 및 c.)를 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증의 치료법에서 사용하기 위한 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5- a') FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 제약상 허용되는 염을 이용한 치료법의 개시 전에, 치료하고자 하는 환자의 눈 질환 병력을 확인하는 단계,
a.) 본원의 상기에서 언급된 바와 같이, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 제약상 허용되는 염을 사용한 치료법의 개시 후 3 내지 4개월 이내에 바람직하게는 안과 의사에 의해 안과 검사를 수행하는 단계, 및 임의로
b.) 환자 증상에 기초하여, 예를 들어, 안과 의사가 결정한 간격을 두고 추가의 안과 검사를 수행하는 단계
를 포함하는 다발성 경화증의 치료 방법에서 사용하기 위한 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720의 히드로클로라이드 염.
6- 상기 정의된 바와 같은 단계 a'.), b'.) 및 c'.)를 포함하는 다발성 경화증의 치료법에서 사용하기 위한 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720의 히드로클로라이드 염.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 하기를 제공한다.
7- d) S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 전에, 치료하고자 하는 환자에서 간 효소, 예를 들어, 혈청 ALT 수준을 확인하고, 오직 ALT 수준이 > 2x ULN이 아닌 경우에만 첫번째 용량을 투여하는 단계, 및
e) 요법을 받고 있는 환자에서 간 효소, 예를 들어, 혈청 ALT 수준을 확인하고, 황달을 앓고 있거나 또는 간 효소가 >5x ULN로 상승한 환자에서는 요법을 중단하는 단계
를 포함하는, S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 필요로 하는 환자에서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 방법.
8- 상기 정의된 바와 같은 단계 d.), 및 e.)를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료, 및 그와 관련된 증상의 제한 또는 질환의 중증도 감소를 필요로 하는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애 (예를 들어, 다발성 경화증)을 치료하고, 그와 관련된 증상을 제한하거나 질환의 중증도를 감소시키는 방법.
9- 상기 정의된 바와 같은 단계 d.), 및 e.)를 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
10- 상기 정의된 바와 같은 단계 d.), 및 e.)를 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증의 치료법에서 사용하기 위한 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
11 - d') FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 첫번째 투여 전에, 치료하고자 하는 환자에서 간 효소, 예를 들어, 혈청 ALT 수준을 확인하고, 오직 ALT 수준이 > 2x ULN이 아닌 경우에만 첫번째 용량을 투여하는 단계, 및
e') 요법을 받고 있는 환자에서 간 효소, 예를 들어, 혈청 ALT 수준을 확인하고, 황달을 앓고 있거나 또는 간 효소가 >5x ULN로 상승한 환자에서는 요법을 중단하는 단계
를 포함하는 다발성 경화증의 치료 방법에서 사용하기 위한 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720의 히드로클로라이드 염.
12- 상기 정의된 바와 같은 단계 d'.), 및 e'.)를 포함하는 다발성 경화증의 치료법에서 사용하기 위한 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720의 히드로클로라이드 염.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기를 제공한다:
13- f) S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 사용하는 치료법을 개시하기 전에, 치료하고자 하는 환자의 심박수 및/또는 혈압을 측정하는 단계,
g) 이후 적어도 6시간 동안 매 3 내지 5시간 마다, 예를 들어 4시간 마다 심박수를 측정하고/거나, 투여 후 3 내지 6시간 동안, 예를 들어, 4 내지 6시간 동안 ECG를 수행하는 단계, 및
h) 단계 g)하에서 서맥성 부정맥-관련 증상이 관찰된다면 적절한 치료제, 예를 들어, 아트로핀 또는 이소프레날린을 투여하는 단계
를 포함하는, S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 필요로 하고 동시에 베타-차단제 요법을 받는 환자에서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 방법.
한 실시양태에서, 상기 방법은 다발성 경화증에 걸린 환자에서 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720의 히드로클로라이드 염을 투여하는 방법을 의미한다.
14- 상기 정의된 바와 같은 단계 f.), g.) 및 h.)를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료, 및 그와 관련된 증상의 제한 또는 질환의 중증도 감소를 필요로 하는 환자에서 상기 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애 (예를 들어, 다발성 경화증)를 치료하고, 그와 관련된 증상을 제한하거나 질환의 중증도를 감소시키는 방법.
15- 상기 정의된 바와 같은 단계 f.), g.) 및 h.)를 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
16- 상기 정의된 바와 같은 단계 f.), g.) 및 h.)를 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증의 치료법에서 사용하기 위한 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
17- f') FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 치료법을 개시하기 전에, 치료하고자 하는 환자의 심박수 및/또는 혈압을 측정하는 단계,
g') 이후 적어도 6시간 동안 매 3 내지 5시간 마다, 예를 들어 4시간 마다 심박수를 측정하고/거나, 투여 후 3 내지 6시간 동안, 예를 들어, 4 내지 6시간 동안 ECG를 수행하는 단계, 및
h') 단계 g')하에서 서맥성 부정맥-관련 증상이 관찰되었다면 적절한 치료제, 예를 들어, 아트로핀 또는 이소프레날린을 투여하는 단계
를 포함하는 다발성 경화증의 치료 방법에서 사용하기 위한 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720의 히드로클로라이드 염.
18- 상기 정의된 바와 같은 단계 f'.), g'.) 및 h'.)를 포함하는 다발성 경화증의 치료법에서 사용하기 위한 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720의 히드로클로라이드 염.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기를 제공한다:
19- i) 첫번째 용량 투여 후 본원의 상기에서 정의된 바와 같은 관찰 기간 동안, 예를 들어, 적어도 6시간 동안 환자를 관찰하는 단계,
j) 상기 기간 후 환자의 심박수를 측정하는 단계,
k) 심박수가 > 40 bpm이거나, 또는 40-60 bpm일 때, 예를 들어, 상기 값이 6시간의 관찰 기간 동안 측정된 최저 심박수가 아닌 경우에, 환자를 해방시키거나; 또는 환자를 적절한 환경에서 유지시키는 단계
를 포함하는, S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 필요로 하는 환자에서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 방법.
상기 방법은 특히, 안정시 심박수가 낮은 (예를 들어, 50 미만인) 환자, 또는 베타-차단제를 복용하는 환자, 또는 고등급 방실 (AV) 차단을 가진 환자, 또는 동 기능부전 증후군을 앓는 환자에게 적합화된다.
구체적인 실시양태에서, 상기 방법은 다발성 경화증에 걸린 환자에서 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720의 히드로클로라이드 염을 투여하는 방법을 의미한다.
본 발명은 또한 하기를 제공한다:
20- 상기 정의된 바와 같은 단계 i.), j.) 및 k.)를 포함하는 다발성 경화증의 치료법에서 사용하기 위한 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720의 히드로클로라이드 염.
21- 상기 정의된 바와 같은 단계 i.), j.) 및 k.)를 포함하는 다발성 경화증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720의 히드로클로라이드 염.
특정 경우, 예를 들어 서맥성 부정맥과 관련된 증후성 사례를 앓고 있는 환자에서 6시간 동안의 관찰 기간 종결시까지 해소되지 않은 경우, 첫번째 투여와 같이 관찰 기간의 두고, 예를 들어, 상기 기술된 것과 같이 2일째의 투여를 수행할 수 있다.
4일 초과, 예를 들어, 6일 초과, 예를 들어, 8일 초과, 예를 들어, 10일 초과, 예를 들어, 12일 초과, 예를 들어, 14일 초과, 예를 들어, 18일 초과, 예를 들어, 21일 초과 동안의 약물 중단 후 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 재개시하는 환자의 경우에는 상기 기술된 것과 같은 관찰 기간, 예를 들어, 6시간의 관찰을 수행할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여와 관련된 또는 관련이 있는 발생가능성 있는 유해 사례를 제어, 제한 또는 제거하면서, 상기의 투여를 필요로 하는 환자에게 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 방법으로서, 여기서, 상기와 같은 사례를 보일 위험 가능성이 있는 환자를 약물 투여 이전에 확인하고, 치료받는 환자에 대한 모니터링을, 예를 들어, 적절한 의사를 통해 정기적으로 수행하는 것인 방법을 제공한다.
위험 증가의 가능성이 있는 환자는 눈 질환 또는 장애를 앓는 환자; ALT 수준이 높은 환자; 간 기능장애를 앓는 환자; 고혈압을 앓는 환자; 및 심부전 또는 부정맥을 앓는 환자로부터 선택되는 환자일 수 있다. 천식, 예를 들어, 중등도의 천식에 걸린 환자 및/또는 당뇨병 환자도 또한 관심의 대상이 될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 이는 임산부일 수도 있다.
본원에서 정의되는 바와 같이, 눈 질환 또는 장애는 눈에 영향을 주는 질환 또는 장애, 예를 들어, 포도막염, 당뇨병을 의미한다.
ALT 수준이 높은 환자란 예를 들어, FTY720 치료법을 개시하기 전에, ULN의 2배 또는 그보다 더 큰 ALT 수준을 보이는 환자를 의미한다.
심장 장애를 앓는 환자는 고등급 AV 차단, 동 기능부전 증후군, 허혈성 심장 질환, 울혈성 심부전, 및 부정맥으로부터 선택되는 하나 이상의 장애를 앓는 환자를 의미한다. 예를 들어, 서맥성 부정맥을 앓거나 그의 위험이 있는 환자, 고등급 방실 차단 또는 동 기능부전 증후군 환자, 실신 발작의 병력을 가진 환자, 또는 베타 차단제 또는 항부정맥 치료법을 받고 있는 환자, 예를 들어, 항부정맥 약물을 받고 있는 환자가 관심의 대상이 된다.
본 발명에 따라, 하기 단계:
i) 상기 정의된 바와 같이, 심박수를 체크하는 동안, 또는 심박수 체크 종결시 예를 들어, 적어도 6시간, 예를 들어, 4 내지 6시간의 관찰 기간을 갖는 단계,
ii) 상기 정의된 바와 같이, 첫번째 용량 투여 후 매년 피부 검사를 수행하는 단계,
iii) 상기 정의된 바와 같이, 간 효소, 예를 들어, 혈청 ALT를 정기적으로 검토하는 단계,
iv) 상기 정의된 바와 같이, 첫번째 용량 투여 후, 2 내지 12개월, 예를 들어, 3 내지 4개월 이내에 안과 검사를 수행하는 단계,
v) 상기 정의된 바와 같이, 환자 시기능을 정기적으로 체크하는 단계
중 어느 하나를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 앓는 환자로서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료받는 환자에 대한 특정의 모니터링을 제공한다.
추가로,
a) 하기 단계:
i) 상기 정의된 바와 같이, 심박수를 체크하는 동안, 또는 심박수 체크 종결시 예를 들어, 적어도 6시간, 예를 들어, 4 내지 6시간의 관찰 기간을 갖는 단계,
ii) 상기 정의된 바와 같이, 첫번째 용량 투여 후 매년 피부 검사를 수행하는 단계,
iii) 상기 정의된 바와 같이, 간 효소, 예를 들어, 혈청 ALT를 정기적으로 검토하는 단계,
iv) 상기 정의된 바와 같이, 첫번째 용량 투여 후, 3 내지 4개월에 안과 검사를 수행하는 단계,
v) 상기 정의된 바와 같이, 환자 시기능을 정기적으로 체크하는 단계
중 어느 하나를 수행하고,
b) 필요한 경우, 상기 단계들 중 하나 이상의 결과에 기초하여 핀골리모드 투여를 중단하고/거나, 치료 요법을 변경하고/거나, 제2 약물을 투여하는 단계
를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 앓는 환자에게 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태의 핀골리모드를 투여하는 방법을 제공한다. 단계 b)는 유해 사례 출현에 상응할 수 있다. 제2 약물은 상기 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 약물일 수 있다.
하기 병태들: 서맥 또는 방실 전도 이상, 황반 부종 또는 다른 시력 장애, 피부암, 간 기능 변경 또는 간 손상, 감염 또는 고혈압 중 임의의 것인 경우에, 핀골리모드 투여를 중단하고/거나, 치료 요법을 변경하고/거나, 제2 약물을 투여할 수 있다. 중단 지속 기간은 의사에 의해 정의된다.
환자의 림프구 계수가 비정상적으로 낮아진 경우, 또는 200/mL 미만이 된 경우에도 또한 핀골리모드 투여를 중단하고/거나, 치료 요법을 변경하고/거나, 제2 약물을 투여할 수 있다.
예를 들어, 단계 a)는
i) 환자의 심박수를 모니터링하는 단계,
ii) 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하는 단계, 및
iii) 투여 개시 후, 처음 1 내지 10 이내에 안과 검사를 수행하는 단계
중 하나 이상을 포함할 수 있다.
치료 투여량
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 방법, 특히, 0.5 mg 이하, 예를 들어, 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720 히드로클로라이드를 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료, 및 그와 관련된 증상 또는 그의 진행의 제한을 필요로 하는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하고, 그와 관련된 증상 또는 그의 진행을 제한하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 환자에게 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 핀골리모드 히드로클로라이드로부터 선택되는 화합물을, 가능하게는 상기 화합물의 투여와 관련이 있을 수 있는 유해 사례를 제어, 제한, 감소, 또는 제거하는 방식으로 투여하는 것인 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 핀골리모드 히드로클로라이드로부터 선택되는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 핀골리모드 히드로클로라이드의 1일 투여량은 0.5 mg을 초과하지 않고, 예를 들어, 약 0.5 mg이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 핀골리모드 히드로클로라이드를 1일 투여량으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 1일 투여량은 0.5 mg을 초과하지 않고, 예를 들어, 약 0.5 mg이고, 여기서, 환자는 추가로 천식 (예를 들어, 중등도의 천식), 눈에 영향을 주는 질환 또는 장애에 걸린 환자, 또는 눈 질환 또는 장애의 병력이 있는 환자 (예를 들어, 포도막염 또는 당뇨병에 걸린 환자), 고등급 AV 차단, 동 기능부전 증후군, 간 기능장애 또는 고혈압을 보이는 환자인, 다발성 경화증의 치료, 그와 관련된 증상의 제어 또는 제한, 또는 상기 질환의 중증도 감소를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증을 치료하거나, 그와 관련된 증상을 제어 또는 제한하거나, 또는 상기 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 핀골리모드 히드로클로라이드를 1일 투여량으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 1일 투여량은 0.5 mg을 초과하지 않고, 예를 들어, 약 0.5 mg이며, 여기서, 환자는 임산부인, 다발성 경화증의 치료, 그와 관련된 증상의 제어 또는 제한, 또는 상기 질환의 중증도 감소를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증을 치료하거나, 그와 관련된 증상을 제어 또는 제한하거나, 또는 상기 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 핀골리모드 히드로클로라이드를 1일 투여량으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 1일 투여량은 0.5 mg을 초과하지 않고, 예를 들어, 약 0.5 mg이며, 여기서, 환자는 MS에 대한 치료법을 받은 적이 없는 MS 환자, 예를 들어, 신규 환자인 것인, 다발성 경화증의 치료, 그와 관련된 증상의 제어 또는 제한, 또는 상기 질환의 중증도 감소를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증을 치료하거나, 그와 관련된 증상을 제어 또는 제한하거나, 또는 상기 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 치료 요법을 적합화시키는 것은 투여량을 감소시키거나, 2회에 걸친, S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 연속 투여 사이의 기간을 증가시키는 것으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 이는 0.25 mg의 핀골리모드, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 2회에 걸쳐 투여하는 것으로 이루어질 수 있다. 이는 또한, 첫번째 투여 기간 동안 약물의 투여량을 최대 0.5 mg 또는 1.25 mg의 1일 투여량까지 단계식으로 증가시키는 것, 예를 들어, 적정을 통해 단계식 투여를 적합화시키는 것으로 이루어질 수 있다.
본 발명은
(a) 다발성 경화증 치료를 필요로 하는 환자에서 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 다양한 용량으로 투여하는 단계,
(b) 상기 환자에서 발생하는 유해 사례를 모니터링하는 단계,
(c) 다발성 경화증과 관련된 증상의 감소 또는 제거를 모니터링하는 단계, 및
(d) 상기 환자에 대한 최적의 용량을 결정하는 단계
를 포함하는 다발성 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
약물의 1일 투여량은 0.5 mg을 초과하지 않을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 약물의 1일 투여량은 0.5 mg 초과이고, 예를 들어, 약 1.00 mg, 예를 들어, 약 1.25 mg, 예를 들어, 약 1.5 mg이다.
또한,
(a) 염증성 또는 자가면역 질환, 예를 들어, 다발성 경화증 치료를 필요로 하는 환자에서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 다양한 용량으로 투여하는 단계,
(b) 상기 환자에서 발생하는 유해 사례를 모니터링하는 단계,
(c) 상기 염증성 또는 자가면역 질환과 관련된 증상의 감소 또는 제거를 모니터링하는 단계, 및
(d) 상기 환자에 대한 최적의 용량을 결정하는 단계
를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 방법은 특히 다발성 경화증의 치료를 위해 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720 히드로클로라이드에 대해 적합화된다.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, 예를 들어, FTY720 히드로클로라이드이고, 질환이 다발성 경화증일 경우, 약물의 1일 투여량은 0.5 mg을 초과하지 않을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720 히드로클로라이드로부터 선택되고, 약물의 1일 투여량은 0.5 mg을 초과하고, 예를 들어, 약 1.00 mg, 예를 들어, 약 1.25 mg, 예를 들어, 약 1.5 mg이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 것을 포함하며,
(a) 상기 환자에게 상기 약물을 다양한 용량으로 투여하는 단계,
(b) 상기 환자에서 발생하는 유해 사례를 모니터링하는 단계,
(c) 다발성 경화증과 관련된 증상의 감소 또는 제거를 모니터링하는 단계, 및
(d) 상기 환자에 대한 최적의 용량을 결정하는 단계
를 포함하고, 여기서, 상기 요법은 상기 질환 또는 장애를 치료하고, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여와 관련하여 발생가능성 있는 유해 사례를 제어, 감소 또는 제거하도록 적합화된 것인, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증 치료를 필요로 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하는 개인 맞춤형 방법을 제공한다.
상기 단계 (a) 내지 (d)는 또한 염증성 또는 자가면역 질환, 예를 들어, 다발성 경화증을 앓는 환자에서 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 사용하는 개인 맞춤형 치료학적 치료 요법을 결정하는 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 개인 맞춤형인, 예를 들어, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애 치료를 위해 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여과 관련된 유해 사례를 제어, 감소, 또는 제거하는 방식으로 특정 프로파일의 환자에게 적합화된, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720 히드로클로라이드로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다. 상기와 같은 경우, 치료하고자 하는 환자는 상기 질환 또는 장애에 대한 치료법을 받은 적이 없는 환자, 심부전 또는 부정맥을 앓고 있거나, 그의 위험이 있는 환자, 천식에 걸린 환자, 눈 질환 또는 장애, 간 기능장애 또는 고혈압을 앓는 환자로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720 히드로클로라이드로부터 선택되는 화합물을 상기 정의된 투여 패턴을 통해 투여하는 것인, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 앓는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720 히드로클로라이드로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720 히드로클로라이드로부터 선택되는 화합물을 상기 정의된 환자 모니터링을 통해 투여하는 것인, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 앓는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, FTY720 히드로클로라이드로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
조합물
본 발명의 또 다른 실시양태에서, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 핀골리모드 히드로클로라이드는 핀골리모드 투여와 관련하여 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물과 함께 투여된다.
상기와 같은 제2 약물은 오직 유해 사례, 예를 들어, 부작용이 발생한 경우에만, 또는 예를 들어, 본원 상기에서 기술된 바와 같이, 강도 또는 빈도가 더 이상 허용될 수 없을 정도의 수준으로까지 증가한 경우에만 투여될 수 있다.
제2 약물은 황반 부종을 치료 또는 예방하는 약물, 항암제 (예를 들어, 화학요법제), 항감염제, 항고혈압 약물, 항서맥 제제, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
제2 약물의 예로는 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 딜티아젬), 아테놀올, 발사르탄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 핀골리모드 히드로클로라이드를 핀골리모드 투여와 관련하여 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물과 함께 투여하는 경우, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 1일 투여량은 0.5 mg 초과일 수 있고, 예를 들어, 약 1.00 mg, 예를 들어, 약 1.25 mg, 예를 들어, 약 1.5 mg일 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 핀골리모드 히드로클로라이드, 및 항암제, 항감염제, 항미생물제, 항바이러스 요법, 및 항고혈압 약물로부터 선택되는 제2 약물을 함유하고, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량은 0.5 mg 초과, 예를 들어, 약 1.25 mg인 조합물, 예를 들어, 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료, 그와 관련된 증상 또는 그의 진행의 제한을 필요로 하는 환자에게 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 투여량으로 투여함으로써 말초 림프구 계수를 약 70 내지 75%, 예를 들어, 약 73%, 75% 또는 76% 감소시키는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료, 그와 관련된 증상 또는 그의 진행의 제한을 필요로 하는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하고, 그와 관련된 증상 또는 그의 진행을 제한하기 위한 FTY720의 특정 투여 요법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료, 그와 관련된 증상 또는 그의 진행의 제한을 필요로 하는 환자에게 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 투여량으로 투여함으로써 감염의 발병률을 제어, 제한, 또는 제거하면서 말초 림프구 계수를 상기 질환에 대한 치료학적 효과를 얻는 데 충분할 정도의 낮은 수준으로 감소시키는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료, 그와 관련된 증상 또는 그의 진행의 제한을 필요로 하는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애, 예를 들어, 다발성 경화증을 치료하고, 그와 관련된 증상 또는 그의 진행을 제한하기 위한 FTY720의 특정 투여 요법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 1일 투여량은 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 그의 히드로클로라이드 염 0.5 mg 이하이다.
본원의 상기에서 명시된 질환 및 병태를 치료하는 데 있어 본 발명의 투여 요법의 유용성은 예를 들어, 이하 기술하는 방법에 따라 표준 동물 또는 임상 시험으로 입증될 수 있다.
실시예 1:
연구: 24개월 동안 재발 완화형 다발성 경화증 환자에게 상이한 2가지의 1일 투여량 (0.5 mg 및 1.25 mg)으로 핀골리모드를 경구로 투여하였다.
18개국의 172개의 센터로부터 1,292명의 RRMS 환자를 임의 추출하여 0.5 mg/일 또는 1.25 mg/일의 용량으로 핀골리모드를 경구 투여하거나, 또는 인터페론 베타1-a 30 ㎍을 주 1회에 걸쳐 근육내로 투여하였다. 핀골리모드 군으로 임의 추출된 환자에게는 주 1회에 걸쳐 위약을 주사하고, 인터페론 베타1-a군으로 임의 추출된 환자에게는 매일 1회에 걸쳐 위약 환제를 투여하였다.
환자를 임상적으로 3개월 동안은 매달, 및 그 이후 매 3개월 마다 관찰하였다. 확장 장애 상태 척도 (EDSS)를 매 3개월 마다 수행하고, MS 기능 복합 지수 (MS Functional Composite; MSFC)를 매 6개월 마다 수행하고, MRI는 매년 수행하였다. 안과 검사, 피부과 검사, 폐 기능 검사, 흉부 X선 촬영 및/또는 CT, 홀터 모니터링, 및 심장초음파검사에 의한 모니터링을 수행하였다.
1년간의 치료법을 완수한 참가자들에게 선택적인 확장 단계를 부여하였다. 핀골리모드 군으로 임의 추출된 참가자는 그의 지정된 투여로 계속하여 수행되었고, 인터페론 베타1-a 군 중의 참가자는 2개의 핀골리모드 투여군으로 임의 추출되었다.
결과:
인터페론 베타1-a 군과 비교하였을 때 2개의 핀골리모드 군 모두에서 재발이 감소된 것으로 나타났다. 보다 소량을 투여한 경우, 인터페론 베타1-a 군과 비교하였을 때 재발이 52% 감소하였고, 보다 다량을 투여한 경우, 38% 감소한 것으로 나타났다. 2개의 핀골리모드 군 모두에서 얻은 결과는 인터페론 베타1-a 군과 비교하였을 때 고도로 통계학상 유의적이지만, 통계학상 서로 상이하지는 않았다.
Figure pct00003
무재발 환자의 비율은 인터페론 베타1-a 군의 경우 69%인 것과 비교하여, 핀골리모드 군의 경우 83%였다.
MRI 병변 활성은 2개의 핀골리모드 군 모두에서 신규의 또는 새로운 확대된 T2 병변의 수 및 12개월째의 가돌리늄 증강 T1 병변의 수가 감소한 것으로 나타났다.
관찰된 유해 사례로는 서맥 및 방실 (AV) 차단, 및 3개의 헤르페스 바이러스 감염을 비롯한 감염을 포함하였다.
Figure pct00004
실시예 2:
연구: 중등도의 천식 환자를 각각 12명의 환자로 구성된 3개의 투약 코호트로 나누었다. 각 코호트에서, 12명의 환자를 3:1의 비율로 FTY720 (코호트 1, 2, 및 3에서 각각 0.5 mg, 1.25 mg, 및 2.5 mg) 또는 위약으로 임의 추출하여 9명의 환자를 각 용량 수준의 FTY720으로 처리하고, 9명의 환자를 위약으로 처리하였다.
연구는 12 내지 26일간의 스크리닝 기간, 기준선, 및 10일간의 처리 기간, 이어서, 연구 종료 평가 (마지막 투여 후 1-7일째 수행)로 이루어졌다.
최초 스크리닝 방문 및 -7일째 (+/- 1일)의 2차 방문인, 2회에 걸친 스크리닝 방문을 수행하였다. 최초 스크리닝 방문 (방문 1)을 사용하여 폐 기능 검사 (PFT) 모니터링을 개시함으로써 연구에 대한 적격성을 평가하고, 관련 배경 정보와 사전 동의서를 얻었다. 1일째 투여 후 6시간 경과 시점과 유사한 시계 시간에 PFT를 수행하였다. -7일째에 지정 시간에 다시 PFT를 수행하였다. 연구용 의약을 사용하는 치료법을 수행하기 전의 단기 작용성 β2 효능제 사용에 대해 상기 14일의 기간에 걸쳐 기록하였다.
기준선 평가를 위해 투여 1일 또는 2일전 환자는 진료소로 복귀하였다. 방문 동안 7개의 시점에서 PFT 프로파일링을 평가하고, 통상의 기준선 평가를 수행하였다. 1일째, 환자를 3:1의 비율로 FTY720 또는 위약으로 임의 추출하고, 8개의 시점 (즉, 투여 전, 이어서, 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 12시간째)에서 PFT 프로파일링을 평가하였다. 또한, 2, 3, 7일째 (이들 모두 1일째의 PFT 평가를 위한 투여 후 6시간째인 것과 대략적으로 동일한 시계 시간에 단일 시점에서 평가) 및 10일째 (7개의 시점, 즉, 투여 전, 이어서, 투여 후 1, 2, 3, 4, 5 및 6시간째)에 PFT 평가를 수행하였다. PFT 평가를 수행한 각 당일날, 당일 최종 PFT 평가 후 가역성 검사를 수행하였다. 최대 11일째 (최종 투여 후 24시간)까지를 포함하는 처리 기간 동안 내내 단기 작용성 β2 효능제 사용에 대해 기록하였다.
1일째 투여 전 및 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 및 24 h, 2, 3 및 7일째 투여 후 6시간, 및 10일째 투여 전 및 투여 후 1, 2, 4, 및 6 h에 혈액 샘플을 수집하였다.
안전성 평가는 신체 검사, ECG, 활력 징후, 폐활량측정법 평가, 표준 임상적 실험용 평가 (혈액학적 성질, 혈액 화학적 성질, 요검사), 유해 사례 및 중증 유해 사례 모니터링을 포함하였다.
안전성에 관한 이유로 임의의 지정된 날에 각각의 처리 코호트 중 오직 절반만이, 최대 6명의 환자가 치료법을 개시할 수 있도록 하였다. 제1군의 환자에 대한 최초 투약과 제2군의 투약 사이에는 적어도 1일 (24시간)이라는 시간 간격을 두고 진행되었다 (제2군의 투약과, 각 코호트를 완성하는 데 필요한 임의의 후속 군의 투약 사이에는 적어도 추가의 1일이라는 시간 간격을 두고 진행되었다).
FEV1 및 다른 폐 기능 검사 (FVC, FEF25-75%, 및 FEV1/FVC)에 대해 FTY720이 미치는 효과를 그 크기와 시간 경과에 따라 측정하였다.
결과:
먼저, 1일째 기준선-조정 FEV1 AUC0-6h에 의해 기관지수축 크기에 대해 평가하였다. 상기 1차 PD 변수는 1일째 6시간 동안 PFT 프로파일에 대한 AUEC FEV1의 비를 기준선에서의 (-1일째의) 동일의 변수로 나눈 값으로서 정의된다.
상기 1차 PD 변수를 (로그-변환된) 기준선 FEV1 AUC0-6h 및 고정 효과로서의 치료군에 대해 조정된 선형 모델에 의해 로그-척도로 분석하였다. 기하 평균 기준선-조정된 FEV1 AUC0-6h를 각 처리군에 대한 모델로부터 수득하고; 각 FTY720 군과 위약 사이의 기하 평균비 또한 수득하였고 (그의 CI는 95%), 역-변환시켜 위약으로부터 변화율(%)에 대한 기하 평균 (그의 CI는 95%)을 수득하였다.
추가의 PD 변수를 계산하였다: 10일째 기준선-조정된 FEV1 AUC0-6h 및 1 및 10일째 기준선-조정된 FEV1 E최대1-6h. E최대 변수는 투여 후 1 내지 6시간째로 지정된 6개의 시점에서 수행된 평가로부터 얻은 최소값에 관한, 1일째 (또는 10일째)와 -1일째 사이의 비로서 정의된다. 상기 변수는 FEV1 뿐만 아니라, 다른 PFT 파라미터 (FVC, FEF25 -75%, 및 FEV1/FVC)에 대해서도 정의되며, 상기 변수는 1차 PD 종점에 대한 것과 동일한 모델을 사용하여 분석하였다.
1일째 12시간 동안의 프로파일, 및 10일째 6시간 동안의 프로파일 상에서 시간 경과에 따른 PFT 프로파일에 대해 분석하였다. 각 방문/시점에서의 기술 통계에 의해 FEV1, FVC, FEF25 -75%, 및 FEV1/FVC에서 시간 매치된 기준선으로부터의 변화율(%)을 요약하였다. 별도로 각 기준선 이후 방문/시점에서 시간 매치형의 로그-변환된 기준선 값 및 고정 효과로서의 치료군에 대해 조정된 선형 모델에 의해 시간 매치된 기준선으로부터의 로그 변환된 비를 분석하였다. 위약과의 비교를 통해 각 FTY720 군에 대한 평균 처리군 차이에 대한 예측치 (그의 CI는 95%)를 모델로부터 수득하고, 역-변환시켜 위약으로부터 변화율(%)에 대한 기하 평균 (그의 CI는 95%)을 수득하였다. 다중 검정의 경우, P값을 조정하지는 않았다.
본 결과를 통해, 0.5 mg인 1일 투여량의 FTY720은 안전하고, 중등도의 천식 환자에서 잘 용인되는 것으로 나타났다.

Claims (37)

  1. 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여와 가능하게 관련이 있을 수 있는 유해 사례를 제어, 제한, 감소, 또는 제거하는 방식으로 치료 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법이며, 상기 방법은
    i) S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 지정된 기간 동안 상기 환자를 모니터링하고,
    여기서, 상기 환자 모니터링은
    a) 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 동안 내내 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하는 단계, 및
    b) 안과 검사를 수행하는 단계
    중 하나 이상의 단계를 포함하는 것인 단계, 및
    ii) 임의로 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 중단하고/거나, 그의 치료 요법을 변형시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 앓는 환자에게 치료 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 S1P 수용체 조절제 또는 효능제로 치료하는 것과 관련하여 발생가능성 있는 유해 사례를 제어, 감소, 또는 제거하는 방법이며, 상기 방법은
    a) 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하는 단계, 및
    b) 안과 검사를 수행하는 단계,
    ii) 임의로 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 중단하고/거나, 그의 치료 요법을 변형시키는 단계
    중 하나 이상의 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자 모니터링이
    c) 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 적어도 처음 몇시간 동안, 예를 들어, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 1 내지 10시간 동안 환자의 심박수를 모니터링하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    d) 환자의 심박수를 모니터링하기 위해 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 1 내지 10시간 동안, 예를 들어, 처음 6시간 동안 환자를 관찰하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 안과 검사를 투여 개시 후 적어도 3 내지 4개월에 수행하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자 모니터링이 간 기능 검사를 수행하는 단계, 피부과 검사를 수행하는 단계, 폐 기능 검사를 수행하는 단계 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것인 방법.
  7. 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여와 가능하게 관련이 있을 수 있는 유해 사례를 제어, 제한, 감소, 또는 제거하는 방식으로 치료 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법이며, 상기 방법은
    i) 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여를 개시하기 전 및/또는 투여하는 동안 상기 환자의 특정 파라미터를 체크하고, 여기서, 상기 파라미터는
    a) 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염의 징후,
    b) 시력,
    c) 간 효소,
    d) 혈압
    중 하나 이상을 포함하는 것인 단계, 및
    ii) 필요한 경우, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 중단하고/거나, 그의 치료 요법을 변형시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 감염 또는 침입의 징후를 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 동안 내내 모니터링하는 것인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 시력을 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 개시시, 또는 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 전 수개월 이내에, 예를 들어, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 전 6개월 이내에 모니터링하는 것인 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 시력을 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 다음 수개월 이내에, 예를 들어, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 1 내지 12개월 이내에 모니터링하는 것인 방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 간 효소를 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 개시시, 및 임의로 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 동안 내내 모니터링하는 것인 방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 개시시, 및 임의로 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 1 내지 10시간 이내에 환자의 심박수를 체크하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여 개시시 및/또는 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 동안 내내 환자의 호흡 기능을 체크하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 피부과 장애 또는 피부암의 존재에 대해 체크하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 그의 치료 요법을 변형시키는 단계가 1일 투여량을 증가 또는 감소시키는 단계, 및/또는 2회에 걸친 연속 투여 사이의 기간을 증가시키는 단계로 이루어진 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)가 상기 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물을 투여하는 것, 예를 들어, 항감염 약물인 제2 약물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)가, 모니터링을 통해 감염 또는 눈 질환이 밝혀진 경우에 수행되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 분석 (예를 들어, 전 혈구 계수), 간 효소, 안과 검사, 심전도 (ECG), 폐 기능 검사, 피부과 검사, 및 간 기능 검사로부터 선택되는 환자의 특정 파라미터를 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 개시 전에 체크하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)이 환자가 베타 차단제하에 안정시 서맥, 고등급 AV 차단 또는 동 기능부전 증후군을 보이는지 여부를 측정하는 단계 중 하나 이상의 단계를 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  21. 제20항에 있어서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 약 0.5 mg을 초과하지 않는 1일 투여량, 예를 들어, 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여하는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 0.5 mg을 초과하는 1일 투여량, 예를 들어, 1.25 mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여하는 것인 방법.
  23. 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 앓는 환자의 치료법과 관련하여 발생가능성 있는 유해 사례를 제어, 감소, 제한 또는 제거하는 방법이며, 여기서 상기 치료법은 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 약물을 약 0.5 mg을 초과하지 않는 1일 투여량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은 상기 약물을 첫번째 투여한 후 지정된 기간 동안 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 앓는 환자를 모니터링하는 단계, 및 필요한 경우, 상기 약물 투여를 중단하고/거나, 그의 치료 요법을 변형시키고/거나, 상기 환자의 치료법과 관련하여 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물을 투여하는 단계를 포함하며,
    여기서, 상기 모니터링은
    a) 약물 투여 동안 내내 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하는 단계, 및
    b) 투여 개시 후 안과 검사를 수행하는 단계
    중 하나 이상의 단계를 포함하는 것인 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법을 변형시키는 단계가 0.5 mg 미만인 1일 투여량으로 핀골리모드, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여한 후, 이어서, 최대 약 0.5 mg의 1일 투여량까지 투여량을 증가시키거나, 2회에 걸친 그의 연속 투여 사이의 기간을 증가시키는 것으로 이루어진 것인 방법.
  25. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 핀골리모드, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 발생가능성 있는 유해 사례를 완화시키는 제2 약물, 예를 들어, 항암제, 항감염제, 및 항고혈압 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 약물과 함께 공동 투여하는 것인 방법.
  26. (a) 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 다양한 용량으로 투여하는 단계,
    (b) 상기 환자에서 발생하는 유해 사례를 모니터링하는 단계,
    (c) 다발성 경화증과 관련된 증상의 감소 또는 제거를 모니터링하는 단계, 및
    (d) 상기 환자에 대한 최적의 용량을 결정하는 단계
    를 포함하며, 여기서, 약물의 1일 용량은 0.5 mg을 초과하지 않는 것인, 다발성 경화증을 치료하는 방법.
  27. (a) 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 다양한 용량으로 투여하는 단계,
    (b) 상기 환자에서 발생하는 유해 사례를 모니터링하는 단계,
    (c) 다발성 경화증과 관련된 증상의 감소 또는 제거를 모니터링하는 단계, 및
    (d) 상기 환자에 대한 최적의 용량을 결정하는 단계
    를 포함하며, 여기서, 약물의 1일 투여량은 0.5 mg을 초과하는 것인, 예를 들어, 약 1.25 mg인, 다발성 경화증을 치료하는 방법.
  28. 염증성 또는 자가면역 질환을 앓는 환자에서 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 사용하는 개인 맞춤형의 치료학적 치료 요법을 결정하는 방법이며, 상기 방법은
    (a) 상기 환자에게 상기 약물을 다양한 용량으로 투여하는 단계,
    (b) 상기 환자에서 발생하는 유해 사례를 모니터링하는 단계,
    (c) 다발성 경화증과 관련된 증상의 감소 또는 제거를 모니터링하는 단계, 및
    (d) 상기 환자에 대한 최적의 용량을 결정하는 단계
    를 포함하고, 여기서, 상기 요법은 상기 질환 또는 장애를 치료하고, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여와 관련하여 발생가능성 있는 유해 사례를 제어, 감소 또는 제거하도록 적합화된 것인 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가
    i) 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하는 단계,
    ii) 안과 검사를, 예를 들어, 약물 투여 개시 후 3 내지 4개월에 수행하는 단계
    중 하나 이상의 단계를 포함하는 것인 방법.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 유해 사례가 서맥, 방실 전도 이상, 황반 부종, 피부암, 간 기능 변경, 감염 및 고혈압으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하고, 추가로 서맥성 부정맥을 앓거나 그의 위험이 있는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이며, 상기 방법은 치료 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 것을 포함하고,
    i) 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 지정된 기간 동안 상기 환자를 모니터링하는 단계, 및
    ii) 임의로 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여를 중단하고/거나, 그의 치료 요법을 변형시키는 단계
    를 포함하며,
    여기서, 상기 환자 모니터링은
    a) 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 동안 내내 감염 또는 침입, 예를 들어, 바이러스 감염을 모니터링하는 단계,
    b) 안과 검사를 수행하는 단계,
    c) 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 적어도 처음 몇시간 동안, 예를 들어, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 1 내지 10시간 동안 환자의 심박수를 모니터링하는 단계, 및 임의로
    d) 환자의 심박수를 모니터링하기 위해 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 첫번째 투여 후 1 내지 10시간 동안, 예를 들어, 처음 6시간 동안 환자를 관찰하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환자를 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 투여 개시 전에 백신화시키는 것, 예를 들어, 바이러스 감염에 대해 백신화시키는 것인 방법.
  33. 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 약물, 및 황반 부종을 치료 또는 예방하는 약물, 항암제, 항감염제, 및 항고혈압 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 약물을 함유하고, 제1 약물의 1일 투여량은 약 0.5 mg을 초과하지 않는 것인 조합물.
  34. 핀골리모드 (FTY720), 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 약물, 및 항암제, 항감염제, 및 항고혈압 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 약물로 이루어진 의약의 1일 단위(daily unit)를 함유하고, 제1 약물의 1일 투여량은 0.5 mg 초과인 키트.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법이 장기간의 만성 질환, 예를 들어, 다발성 경화증을 위한 것인 방법, 조합물, 또는 키트.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이며, 여기서, 상기 질환은 다발성 경화증, 예를 들어, RRMS인, FTY720, 그의 포스페이트 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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