CN103933570A

CN103933570A - S1p受体调节剂的给药方案

Info

Publication number: CN103933570A
Application number: CN201410184034.0A
Authority: CN
Inventors: C·博尔顿; P·比尔坦; O·大卫; A·德韦拉; T·迪莫捷; I·亨特; R·施穆德
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2009-09-29
Filing date: 2010-09-20
Publication date: 2014-07-23
Also published as: AU2010101513A6; EP3047848A1; SG178987A1; AU2010300919A1; RU2012117563A; US20200222338A1; TN2012000104A1; CA3129729A1; US20160256416A1; IL218486A0; US20230086687A1; NZ598534A; US20180263929A1; JP2023093482A; IL250439A0; MX2012003740A; EP3061449A1; US20140187516A1; MA33691B1; WO2011041146A2

Abstract

本发明涉及S1P受体调节剂的给药方案。更具体而言，本发明涉及在罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍(例如多发性硬化(MS))的患者的治疗过程中S1P受体调节剂或激动剂的给药方案。

Description

S1P受体调节剂的给药方案

本申请是分案申请，原申请的申请号为201080043488.6，申请日为2010年9月20日，发明名称为“S1P受体调节剂的给药方案”。

技术领域

本发明涉及在罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍(例如多发性硬化(MS))的患者的治疗过程中S1P受体调节剂或激动剂的给药方案。

背景技术

多发性硬化是年轻人神经失能的主要原因并且是最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。可用的治疗法诸如干扰素β和醋酸格拉默对于失能的进展有中等效力和边缘效应。这些生物制品是通过胃肠外给药的，并伴有例如注射部位反应和发热症状诸如流感样症状。因此，在医学上非常需要安全且有效的对多发性硬化的口服治疗。

在接受治疗的患有多发性硬化的那些患者中，非常多的患者不断遭遇临床上的病情活动或出现包括流感样症状、注射后即时反应和注射部位反应在内的副作用。所以，大量的患者未接受治疗，包括许多有活动性疾病的患者。这些MS患者或者已经尝试了现有的治疗但由于不耐受、不良作用或感觉缺乏功效而中断了治疗，或者由于担心不良作用、害怕自我注射、害怕针头或相信现有的选择不足够有效来确保能尝试，而尚未开始任何治疗。因而，对于限制或降低可能的不良事件或副作用的有效的新的MS的治疗法的需求远远未得到满足。

S1P受体调节剂是作为激动剂向一种或多种鞘氨醇-1-磷酸受体例如S1P1至S1P5传导信号的化合物。与S1P受体结合的激动剂可使得例如细胞内的异源三聚体G-蛋白离解成Gα-GTP和Gβγ-GTP和/或增加对激动剂占据的受体的磷酸化和下游信号传导途径/激酶的活化。

S1P受体调节剂是有价值的治疗性化合物，可用于制备用于治疗哺乳动物、特别是人类的多种病症的药剂。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾脏)和猴子(肾脏)模型中证实了在移植中的效力。由于它们的免疫调节作用，S1P受体调节剂还可用于治疗炎性和自身免疫性疾病。治疗这些疾病通常需要长期用药并随时间维持适当的给药方案。

口服芬戈莫德是一类新的治疗剂(称为鞘氨醇1-磷酸酯受体调节剂)中的第一个化合物。据信芬戈莫德通过可逆转地捕获淋巴结中一定比率的淋巴细胞减少血液系统中循环的淋巴细胞的数量。因此到达脑的活化的淋巴细胞数量减少，导致炎症性损害的减少。这对MS而言是新的作用机理。

FTY720已经显示在人中治疗多发性硬化的效力(例如描述于“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis(FTY720治疗对多发性硬化中T细胞亚群产生不同的作用)”.Mehling M,等人,Neurology.2008Oct14；71(16):1261-7；和“Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis(口服芬戈莫德(FTY720)用于复发的多发性硬化)”.Kappos L,Antel J,Comi G,Montalban X,O'Connor P,PolmanCH,Haas T,Korn AA,Karlsson G,Radue EW；FTY720D2201研究组.NEngl J Med.2006年9月14日；355(11):1124-40)。

施用S1P受体调节剂诸如芬戈莫德可引起不良事件，诸如在治疗开始时的心率和心脏传导的短暂降低。特别是已述及施用1.25mg FTY720可诱导心率降低约8次/分钟(“FTY720:Placebo-Controlled Study of the Effecton Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Patients(FTY720:在健康受试者中对心率和心律的作用的安慰剂对照研究)”,Robert Schmouder,DeniseSerra,Yibin Wang,John M.Kovarik,John DiMarco,Thomas L.Hunt andMarie-Claude Bastien.J.Clin.Pharmacol.2006；46；895.)。

由于这些可能的不良事件，向患者施用所述化合物可能必须处于完全和持续的医疗控制下，以检查心节律保持在可接受的水平且没有高度房室传导阻滞发生。患者可能必须住院，这使得治疗变得复杂，并且增加治疗的花费。在药物治疗期间发生不良事件可能导致患者住院治疗或使现有的住院治疗延长。

这些可能的事件还可引起患者中断他们的治疗，在没有任何医疗支持或推荐的情况下自行改变推荐的给药方案或不规则服用药物。然而对于治疗炎性或自身免疫性疾病、例如多发性硬化而言，采取长期的适当的药物治疗(有时伴随患者终生)和在该长期的时间保持适当的药物方案是至关重要的。

因此需要降低或管理由于在所需治疗时期之间施用足以治疗或预防所述疾病的量的所述S1P受体调节剂而可能发生的可能的不良事件。

更具体而言，需要为人数众多的多发性硬化患者提供治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、诸如多发性硬化的有效的疗法，所述患者包括更多地暴露于所述不良事件或对所述不良事件更敏感的患者，之前从未因为炎性或自身免疫性疾病或障碍被治疗或未被诊断为炎性或自身免疫性疾病或障碍的患者。

此外还有改善患者依从性的需要。

发明内容

发明简述

已经令人惊讶地发现通过依据本发明的特定的给药方案或治疗方法施用S1P受体调节剂或激动剂、诸如芬戈莫德，在有效治疗患者的同时控制、降低或消除可能伴随所述化合物的施用的可能的不良事件、例如副作用称为可能。

另一个优点是本发明的特定的给药方案或治疗方法使得可以向在除本发明方案以外的情况下可能不情愿的患者或不可能已被指示服用S1P受体调节剂或激动剂的患者施用S1P受体调节剂或激动剂、诸如芬戈莫德。特别是它们使得可以治疗罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍、诸如多发性硬化的患者，对于他们而言，在不使用本发明的特定的给药方案或治疗方法的情况下，风险/收益比可能较为不利。所述患者为例如易患或罹患一种或多种影响心脏或心律、呼吸功能、眼、肝功能的疾病或障碍的患者。本发明还涉及历经停药或维持给药方案的治疗假期(treatment holiday)、例如超过10天的假期的患者。

此外本发明的给药方案或治疗方法可应用于已经在进行炎性或自身免疫性或疾病治疗、例如在多发性硬化治疗中的患者，以及在服用S1P受体调节剂或激动剂之前从未因为炎性或自身免疫性疾病或障碍被治疗或未被诊断为炎性或自身免疫性疾病或障碍的患者。

本发明的给药方案是用于S1P受体调节剂或激动剂疗法的方案，其能够在被控制的或最小的副作用的情况下实现治疗剂量范围的S1P受体调节剂的施用，所述副作用不使用本发明的方案的情况下可能已经伴随S1P受体调节剂疗法。

本发明的另一个优点是提供用于炎性或自身免疫性或疾病、诸如多发性硬化的治疗方案，所述方案可以被个体化，例如适应于待治疗患者的具体特性和/或该患者的该疾病的状态，其是以所述疾病被治疗(或疾病严重性被降低)、同时使不使用本发明的方案的情况下可能伴随所述S1P受体调节剂或激动剂的施用的不良事件被控制、降低或消除的方式进行的。例如，本发明的治疗方案可鉴于可能影响患者的其它疾病或障碍、所述患者可能服用的其它药物而个体化，例如根据患者是否罹患心脏疾病或障碍。

S1P受体调节剂或激动剂

依据本发明，本发明的特定的S1P受体调节剂是2-氨基-2-十四烷基-1,3-丙二醇。S1P受体调节剂的实例是芬戈莫德(FTY720)，即2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇，为游离形式或可药用盐形式，例如盐酸盐，如下所示:

本发明的另一个特定的S1P受体调节剂是FTY720的磷酸化的衍生物，也被称为芬戈莫德-磷酸酯，如下所示:

优选地，本发明的S1P受体调节剂或激动剂，例如游离形式、可药用盐形式的芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸酯经口服施用。

给药方案

如上文所述，本发明提供了用于在有需要的患者治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍的新的给药方案和方法，其包括以所述疾病被治疗或疾病严重性被降低、同时使可能伴随所述S1P受体调节剂或激动剂的施用的不良事件被控制、限制、降低或消除的方式，向所述患者施用S1P受体调节剂或激动剂，诸如芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐。例如提供了用于在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法，其包括以所述疾病的症状被减少或消除、同时使可能伴随所述S1P受体调节剂或激动剂的施用的不良事件被控制、限制、降低或消除的方式，向所述患者施用S1P受体调节剂或激动剂，诸如芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐。

依据本发明提供了用于向有需要的患者施用FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的方法，其优选涉及用于在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍(例如多发性硬化)、限制其相关症状或其进程的方法。特别是其涉及用于在有需要的患者中治疗RRMS、限制其相关症状或其进程的方法。

依据本发明术语“治疗”是指预防性或防止性治疗以及治愈或缓解疾病的治疗，包括对有罹患所述疾病或障碍风险的患者或对怀疑已患有所述疾病和障碍的患者以及患病或已经被诊断罹患所述疾病或障碍的患者的治疗。

本发明的自身免疫性疾病或障碍优选是慢性长期疾病，例如多发性硬化(MS)，例如复发缓解型多发性硬化(RRMS)或原发进展型多发性硬化(PPMS)，例如RRMS。MS呈现若干种形式，其中新的症状以不连续发作(复发形式)出现或随时间缓慢累积(进行性形式)出现。

本发明的给药方案和治疗方法特别适用于多发性硬化，例如RRMS。

本文所定义的治疗多发性硬化是指但不限于降低临床恶化的频率或延缓由多发性硬化诱导的身体残疾的累积。其还指限制所述疾病的症状。

本文所定义的与多发性硬化相关的症状或障碍包括神经病学症状、身体与认知的残疾和神经精神病学障碍。

本文所定义的不良事件是发生于指接受治疗的患者或在治疗完成后的特定时间内发生的任何健康上不利的变化。控制不良事件是指以患者健康没有风险或治疗可以继续而不使得患者的整体健康恶化的方式限制此类事件的延长、后果、影响或冲击。不良事件不一定与药物本身有关，它们也可能与作为患者进行治疗的原因的炎性或自身免疫性疾病或障碍相关或者与还累及患者的另外的疾病或障碍相关。

依据本发明降低不良事件是指将事件、例如副作用降低至对于患者安全而言可接受的水平，例如不需要特定的治疗和/或特定的医疗护理、住院治疗或医学监测的水平。例如降低不良事件是指将不良事件降低至对于患者的依从性而言可接受的水平。

依据本发明限制不良事件是指在患者中将不良事件、例如副作用的数量或出现限制至患者可接受的数量或出现，例如不需要特定的治疗和/或特定的医疗护理、住院治疗或医学监测的数量或出现。例如限制不良事件是指将不良事件的数量或出现限制至对于患者安全和/或依从性而言可接受的数量或出现。

可以如上文所述监测可能的不良事件。例如可通过眼科检查、皮肤病学检查、肺功能测试、胸部X射线和/或CT、Holter监测和/或超声心动描记术进行监测。在本发明的特定实施方案中，不良事件的监测和报告包括心动过缓、晕厥或晕厥前、严重的传染性、肝毒性和黄斑水肿的监测和报告。

本文所定义的使用芬戈莫德(FTY720)治疗的患者是指接受芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物(即芬戈莫德-磷酸酯)或其可药用盐用于治疗依据本发明的炎性或自身免疫性疾病或障碍(例如MS、例如RRMS)的患者。

本文所定义的需要被开芬戈莫德的处方的患者是指罹患依据本发明的炎性或自身免疫性疾病或障碍的患者、例如MS患者。

使用芬戈莫德(FTY720)治疗的患者和需要处方芬戈莫德的患者可以是从未接受过炎性或自身免疫性疾病或障碍治疗的患者，诸如从未接受过用于治疗或预防MS的治疗的患者，以及之前接受过一种或多种用于炎性或自身免疫性疾病或障碍的治疗的患者，例如之前接受过一种或多种用于MS的治疗的患者。

本发明的S1P调节剂的在治疗多发性硬化中的功效可通过本领域技术人员已知的医学标准和准则进行评价。例如，可以通过多发性硬化的年复发率来评价功效。

例如，当复发率降低超过45％、例如超过50％、例如超过60％时，本发明的S1P受体调节剂或激动剂的剂量可以被认为对治疗疾病或减少其相关症状有效，例如对于治疗多发性硬化有效。

在另一个实施方案中，本发明的S1P受体调节剂或激动剂在治疗多发性硬化中的功效通过残疾进程评价，例如依据Kurtzke扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale，EDSS)评价。Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)是量化多发性硬化中的残疾的方法。EDSS分八个功能系统(FS)量化残疾，并使得神经科医师可在这些系统中的每一个中给出功能系统得分(FSS)。例如，当患者残疾的进程被延缓至少25％、例如至少30％、例如至少32％时，本发明的S1P受体调节剂或激动剂的剂量可以被认为对治疗疾病或减少其相关症状有效，例如对多发性硬化有效。

本发明的给药方案的功效还可通过测定脑损伤而进行评价，例如通过磁共振成像(RMI)扫描评价。

监测

本发明提供了在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍的给药方案和方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的S1P受体调节剂或激动剂，其中所述方法包括以下步骤：

i)在首次施用所述S1P受体调节剂或激动剂之后的特定的时间段监测患者，和

ii)任选地中断所述S1P受体调节剂或激动剂的施用和/或修改其治疗方案和/或施用减轻所述可能的不良事件的第二种药物。

该给药方案特别适用于在例如罹患多发性硬化的患者中施用芬戈莫德。

此外提供了用于治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的S1P受体调节剂或激动剂，例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述治疗包括以下步骤：

在一个特定的实施方案中，本发明提供了用于治疗多发性硬化的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，例如FTY720的盐酸盐，其中所述治疗包括以下步骤：

i)在首次施用FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐之后的特定的时间段监测患者，和

ii)任选地中断FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的施用和/或修改其治疗方案和/或施用减轻所述可能的不良事件的第二种药物。

本发明还涉及用于治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的方法的S1P受体调节剂或激动剂，例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述方法包括以下步骤：

在一个特定的实施方案中，本发明涉及用于治疗多发性硬化的方法的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述治疗包括以下步骤：

依据本发明，步骤ii)采取的行动取决于步骤i)获得的结果。

当所述S1P受体调节剂或激动剂选自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐时，修改治疗方案的步骤可由以下构成：施用日剂量低于约0.5mg的所述药物，然后将剂量增加直至约0.5mg的日剂量。然后可将所述药物的日剂量逐步增加，例如通过剂量递增。上述步骤还可以由以下构成：施用日剂量高于0.5mg的所述药物，例如日剂量约1.0mg或约1.25mg。

在本发明的一个特定的实施方案中，例如当所述S1P受体调节剂或激动剂选自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐时，修改治疗方案的步骤可由增加两次连续的药物施用之间的时间构成。

依据本发明，提供了患者监测，即对使用S1P受体调节剂或激动剂、诸如芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐治疗的患者的特定监测，以便控制、限制或消除可能的不良事件，其中所述监测在药物施用之前和/或期间进行。

本发明的患者监测包括

a)在施用所述S1P受体调节剂或激动剂的整个过程中监测感染或侵染，例如病毒感染，和/或

b)进行眼科检查。

患者监测可进一步包括一个或多个以下步骤：

c)至少在首次施用所述S1P受体调节剂或激动剂之后的最初的若干小时期间监测患者的心率，

d)在首次施用所述S1P受体调节剂或激动剂之后的最初的若干小时期间观察患者以监测患者的心率，

e)进行肝功能测试，

f)进行皮肤病学检查，

g)进行肺功能测试。

患者监测可进一步包括一个或多个以下步骤：

h)测定全血细胞计数(CBC)，

i)淋巴细胞计数和/或记录血液关键参数，

j)监测和/或记录生命体征，例如心率、血压，例如动脉血压，

k)监测和/或记录心脏疾病，

l)监测和/或记录其它的不良事件或副作用。

本发明还提供了控制、降低或消除伴随使用S1P受体调节剂或激动剂治疗罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍的患者的可能的不良事件的给药方案和方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的所述S1P受体调节剂或激动剂，其中所述方法包括i)如上文定义的患者监测，和

ii)任选地中断所述S1P受体调节剂或激动剂的施用和/或修改其治疗方案。

在本发明的一个实施方案中，本发明的患者监测可包括一个或多个以下步骤，任选地包括所有的以下步骤，

-全血细胞计数(CBC)，

-淋巴细胞计数，

-肝酶分析，

-监测和/或记录生命体征，例如心率、血压，例如动脉血压，

-测试病毒感染史或病毒血清学，例如关于水痘，

-监测和/或记录感染或侵染，例如病毒感染，

-皮肤病学检查，

-眼科检查，

-肺功能检查，

-监测和/或记录心脏疾病，

-监测和/或记录血液关键参数，

-监测和/或记录肝功能试验，

-监测和/或记录其它的不良事件或副作用。

优选地，本发明的患者监测包括一个或多个以下步骤，任选地包括所有的以下步骤:

-全血细胞计数(CBC)，

-肝酶分析，

-眼科检查，和

-测试病毒感染史或病毒血清学，例如关于水痘，

-监测和/或记录感染或侵染，例如病毒感染。

本发明的患者监测还可以包括

-建立心电图(ECG)，例如在开始施用药物时，和/或

-在开始施用之前对患者接种疫苗，例如针对水痘带状疱疹病毒(VZV)的接种。

本文所定义的本发明的患者监测可包括一种或多种上文所述的监测步骤。

在本发明的一个实施方案中，所述患者监测包括以下步骤：

-监测和/或记录感染或侵染，例如病毒感染，

-进行眼科检查，

且任选地还包括以下步骤：

-监测和/或记录特定类别的患者的心脏疾病，和/或

-进行皮肤病学检查。

在本发明的另一个实施方案中，所述患者监测包括以下步骤：

-监测和/或记录感染或侵染，例如病毒感染，

-眼科检查，

-监测和/或记录心脏疾病，例如对于特定类别的患者进行，

-肝功能测试；

且任选地还包括以下步骤：

-皮肤病学检查。

在本发明的又一个实施方案中，所述患者监测包括以下步骤：

-监测患者的心率，

-监测和/或记录感染或侵染，例如病毒感染，

-进行眼科检查，

且任选地还包括以下步骤：

-进行皮肤病学检查。

-监测和/或记录感染或侵染，例如病毒感染，

-在开始施用之后最初的1至10小时内进行眼科检查，

-在施用首次剂量之后观察患者至少6小时，

且任选地还包括以下步骤：

-皮肤病学检查。

如果患者出现了提示肝功能障碍的症状，则所述患者监测还可包括监测和/或记录肝功能试验的步骤。

在本发明的优选的实施方案中提供了以限制施用芬戈莫德之前或施用期间的可能的不良事件的方式向有需要的患者开芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的处方的方法，其中所述方法包括如上文所述的患者监测。

例如开芬戈莫德的处方的方法，可包括一个或多个以下步骤:

-进行淋巴细胞计数，

-监测和/或记录生命体征，例如血压，例如动脉血压，

-监测和/或记录感染或侵染，例如病毒感染，

-进行皮肤病学检查，

-进行眼科检查，

-进行肺功能检查，

-监测和/或记录心脏疾病，

-监测和/或记录血液关键参数，例如血清ALT水平，

-进行肝功能测试，

-监测和/或记录其它的不良事件或副作用，和

其中在施用药物的时间段之前和/或施用期间进行各个所述步骤达特定的一段时间。

接受治疗的患者的特定的和规律的监测可由一个或多个以下步骤组成：

-进行淋巴细胞计数，

-监测和/或记录生命体征，例如血压，例如动脉血压，

-监测和/或记录感染或侵染，例如病毒感染，

-进行皮肤病学检查，

-进行眼科检查，

-进行肺功能检查，

-监测和/或记录心脏疾病，

-监测和/或记录血液关键参数，例如血清ALT水平，

-进行肝功能测试，

-监测和/或记录其它的不良事件或副作用，和

其中在施用药物的时间段之前和/或施用期间进行所述步骤达特定的一段时间。

各个步骤可如下文进一步解释的那样进行。

优选地，所述患者监测可由一个或多个以下步骤组成：

-在FTY720治疗期间监测和/或记录感染或侵染，例如病毒感染，

-如本文所定义的眼科检查，

-监测和/或记录特定类别的患者的心脏疾病，

-如果患者出现了提示肝功能障碍的症状时进行肝功能测试，

且任选地还包括以下步骤：

-皮肤病学检查。

本发明的患者监测的不同的步骤在施用首次剂量之后的特定的时间段进行。

这些步骤如本文所述那样进行。

在本发明的一个特定的实施方案中，在施用首次剂量之后在医生的监督下对接受治疗的患者监测特定的时间，在首次施用S1P受体调节剂或激动剂、例如芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐之后最初的1至10小时进行监测，在施用首次剂量之后监测至少6小时。

依据本发明，在施用首次剂量之后，将一个或多个这些步骤(例如监测和/或记录心脏疾病)进行至少4小时，例如在施用首次剂量之后至少进行6小时，或者在施用首次剂量之后至少进行8小时，例如在施用首次剂量之后进行3至8小时，例如在施用首次剂量之后进行4至6小时，例如在施用首次剂量之后进行4至6小时。在施用首次剂量之后，心脏疾病的监测和/或记录优选地进行约6小时。监测和/或记录心脏疾病的步骤可由在施用首次剂量之后的那段时间段观察患者构成，例如在施用首次剂量之后的至少4小时的时间段，例如在施用首次剂量之后的至少6小时的时间段，或在施用首次剂量之后的至少8小时的时间段。

依据本发明，所监测和/或记录的心脏疾病包括但不限于心动过缓和高度AV阻滞。

依据本发明，所记录或监测的感染为例如病毒感染，例如水痘带状疱疹病毒(VZV)、流感病毒感染、疱疹病毒感染、下呼吸道感染、例如支气管炎和肺炎。

在本发明的一个实施方案中，感染或侵染的监测在施用首次剂量之后的前三个月中进行，例如在施用首次剂量之后的前两个月中进行。在本发明的另一个实施方案中，感染或侵染的监测在药物施用的整个过程中进行。

在开始施用S1P受体调节剂或激动剂之前，可测试患者的感染史，例如病毒感染，特别是水痘。如果调查的血清学为阴性，则可对该患者接种疫苗，例如针对水痘带状疱疹病毒或流感病毒的接种。

可使用可采用的医疗技术、例如通过全血细胞计数(CBC)和/或淋巴细胞计数进行感染或侵染、例如病毒感染的监测或记录。

依据本发明，眼科检查优选地包括检查和/或监测视敏度障碍(disturbances in visual acuity)，例如黄斑水肿的出现。

在本发明的一个特定的实施方案中，眼检查包括以下至少一种：眼病史、视敏度、散瞳眼底检查(dilated ophthalmoscopy)、光学相干断层扫描(OCT)、眼底评价。所述检查优选由眼科医师进行。

依据本发明，眼科检查可在S1P受体调节剂或激动剂开始施用之后、例如在开始FTY720治疗之后的例如最初的1至12个月之内、例如2至10个月、例如2至6个月、例如2至5个月、例如3至4个月之内进行。其它的眼科检查可基于患者症状根据需要在例如由眼科医师确定的间隔进行。

依据本发明，眼科检查可包括以下步骤：

1)在开始使用FTY720治疗之前确定待治疗患者的眼病史，

2)在例如开始使用FTY720治疗之后的3至4个月进行如上文所提及的眼科检查，优选地由眼科医师进行，和任选地

3)基于患者症状在例如由眼科医师确定的间隔进行其它的眼科检查。

眼科检查还可在开始施用S1P受体调节剂或激动剂之前、例如开始FTY720治疗之前进行。该实施方案特别适于特定的患者类别，例如患有眼部疾病或障碍和/或有糖尿病或眼色素层炎病史的患者的情况。

依据本发明，皮肤病学检查可包括检查例如瘤、皮肤恶性肿瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌的出现。皮肤病学筛选可在治疗开始之前或在治疗开始之后不久进行。在本发明的一个特定的实施方案中，在接受S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的患者中每年进行皮肤病学筛选。

皮肤病学筛选可由医生、例如皮肤科医师进行。在另一个实施方案中，更频繁地进行该筛选，例如由患者自己进行。

依据本发明，肺功能检查可通过肺活量测定法、肺功能测试、例如FEV1、FVC、FEF25-75％、DLCO、一氧化碳弥散量或胸高分辨率计算机断层扫描(HRCT)进行。

在本发明的一个特定的实施方案中肺功能测试(PFT)在首次施用之后的几小时至几天进行，例如首次施用的当天进行，例如在首次施用药物之后的2至12小时进行，例如在首次施用药物之后的2至8小时进行，例如在首次施用之后的2至6小时进行，例如在首次施用之后的6小时进行。第二次PFT可在首次施用之后的几天进行，例如在首次施用药物之后的2至10天进行，例如首次施用药物之后的3至8天进行，例如在首次施用药物之后约一周时进行。

在本发明的一个特定的实施方案中在治疗的开始对肝酶水平、例如血清ALT的水平进行评价并任选地在其后周期性地进行评价。连续评价特别适于出现了提示肝功能障碍的症状的患者的情况。

依据本发明，可对特定类别的患者进行肝功能测试，例如出现了提示肝功能障碍的症状例如恶心、呕吐、腹痛、食欲缺乏或黄疸的患者。

依据本发明，监测和/或记录肝功能测试可包括以下步骤中的任何一项：

1)在首次施用S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐之前确定待治疗患者的肝酶水平、例如血清ALT水平，仅在当丙氨酸转氨酶(ALT)水平没有超过正常范围的上限(ULN)的两倍时，施用首次剂量，

2)确定治疗中的患者的肝酶水平例如血清ALT水平，并对遇到黄疸或肝酶升高超过正常范围的上限(ULN)的5倍的患者中断所述治疗。

本发明的患者监测可包括在首次施用S1P受体调节剂或激动剂、例如芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐之后最初的1至10个小时观察患者的步骤，例如从首次施用之后最初的2至8个小时，例如从首次施用之后最初的3至9个小时，例如从首次施用之后最初的2至8个小时，例如从首次施用之后最初的4至7个小时，例如在首次施用所述S1P受体调节剂或激动剂、例如芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐之后最初的6个小时，例如最初的5个小时，例如最初的4个小时。例如，本发明的患者监测可包括在首次施用所述S1P受体调节剂或激动剂、例如芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐之后观察患者至少2小时的步骤，例如在首次施用之后观察至少4小时，例如在首次施用之后观察至少6小时。

本发明提供了在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的S1P受体调节剂或激动剂，其中在开始所述治疗之前检查患者的特定参数，且如过需要，则修改治疗方案和/或施用减轻可能会发生的不良事件的第二种药物。

本发明还涉及用于治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的方法的S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述方法包括以下步骤：在开始所述治疗之前检查患者的特定参数，且如过需要，则修改其治疗方案和/或施用减轻可能会发生的不良事件的第二种药物。

所述参数选自感染或侵染(例如病毒感染)的征兆、视敏度、眼部疾病的存在、肝酶、血压、血液分析(例如全血细胞计数)、心电图(ECG)、肺功能、皮肤疾病或障碍的存在和肝功能。

在一个特定的实施方案中，这些参数选自感染或侵染(例如病毒感染)的征兆、视敏度、肝酶和血压以及任选选自心率。

例如，ECG在开始施用所述S1P受体调节剂或激动剂之前进行。

还可在使用所述S1P受体调节剂或激动剂治疗的整个过程中检查这些参数。

在本发明的一个特定的实施方案中提供了

1-在有需要的患者中施用S1P受体调节剂或激动剂、例如芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：

a.)在开始使用所述S1P受体调节剂或激动剂治疗之前确定待治疗患者的眼病史，

b.)在例如开始使用所述S1P受体调节剂或激动剂治疗之后的例如3至4个月进行如上文所提及的眼科检查，优选地由眼科医师进行，和任选地

c.)基于患者症状在例如由眼科医师确定的间隔进行其它的眼科检查。

2-在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍(例如多发性硬化)并限制其相关症状或降低所述疾病的严重性的方法，其包括如上文所定义的步骤a.)、b.)和c.)。

3-用于治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的方法中的S1P受体调节剂或激动剂，例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述方法包括如上文所定义的步骤a.)、b.)和c.)。

4-用于治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的S1P受体调节剂或激动剂，例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述治疗包括如上文所定义的步骤a.)、b.)和c.)。

5-用于治疗多发性硬化的方法中的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，例如FTY720的盐酸盐，其中所述治疗包括以下步骤：

a‘)在开始使用FTY720、其磷酸酯衍生物或可药用盐治疗之前确定待治疗患者的眼病史，

a.)在例如开始使用FTY720、其磷酸酯衍生物或可药用盐治疗之后的例如3至4个月进行如上文所提及的眼科检查，优选地由眼科医师进行，和任选地

b.)基于患者症状在例如由眼科医师确定的间隔进行其它的眼科检查。

6-用于治疗多发性硬化的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，例如FTY720的盐酸盐，其中所述治疗包括如上文所定义的步骤a’.)、b’.)和c’.)。

在本发明的一个特定的实施方案中提供了

7-在有需要的患者中施用S1P受体调节剂或激动剂、例如芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：

d)在首次施用所述S1P受体调节剂或激动剂之前确定待治疗患者的肝酶水平、例如血清ALT水平，且仅在当ALT水平不>2x ULN时施用首次剂量，和

e)确定治疗中的患者的肝酶水平、例如血清ALT水平，并对遇到黄疸或肝酶升高>5x ULN的患者中断所述治疗。

8-在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍(例如多发性硬化)并限制其相关症状或降低所述疾病的严重性的方法，其包括如上文所定义的步骤d.)和e.)。

9-用于治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的方法中的S1P受体调节剂或激动剂，例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述方法包括如上文所定义的步骤d.)和e.)。

10-用于治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的S1P受体调节剂或激动剂，例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述治疗包括如上文所定义的步骤d.)和e.)。

11-用于治疗多发性硬化的方法中的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，例如FTY720的盐酸盐，其中所述方法包括以下步骤：

d’)在首次施用FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐之前确定待治疗患者的肝酶水平、例如血清ALT水平，且仅在当ALT水平不>2x ULN时施用首次剂量，和

e’)确定治疗中的患者的肝酶水平、例如血清ALT水平，并对遇到黄疸或肝酶升高>5x ULN的患者中断所述治疗。

12-用于治疗多发性硬化的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，例如FTY720的盐酸盐，其中所述治疗包括如上文所定义的步骤d’.)和e’.)。

在本发明的又一个实施方案中提供了

13-用于在有需要的和接受共存的β-受体阻滞剂治疗的患者中施用S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：

f)在开始使用所述S1P受体调节剂或激动剂治疗之前测量待治疗患者的心率和/或血压，

g)此后每隔3至5小时测量心率，例如每隔4小时，进行至少6小时，和/或在给药后3至6小时、例如4至6小时进行ECG，和

h)如果在步骤g)中观察到缓慢性心律失常相关的症状，则进行适当的治疗，例如阿托品或异丙肾上腺素。

在一个实施方案中，所述方法涉及在罹患多发性硬化的患者中施用FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如FTY720的盐酸盐的方法。

14-在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍(例如多发性硬化)并限制其相关症状或降低所述疾病的严重性的方法，其包括如上文所定义的步骤f.)、g.)和h.)。

15-用于治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的方法中的S1P受体调节剂或激动剂，例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述方法包括如上文所定义的步骤f.)、g.)和h.)。

16-用于治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的S1P受体调节剂或激动剂，例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述治疗包括如上文所定义的步骤f.)、g.)和h.)。

17-用于治疗多发性硬化的方法中的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，例如FTY720的盐酸盐，其中所述方法包括以下步骤：

f’)在开始使用FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐治疗之前测量待治疗患者的心率和/或血压，

g’)此后每隔3至5小时测量心率，例如每隔4小时，进行至少6小时，和/或在给药后3至6小时、例如4至6小时进行ECG，和

h’)如果在步骤g)中观察到缓慢性心律失常相关的症状，则进行适当的治疗，例如阿托品或异丙肾上腺素。

18-用于治疗多发性硬化的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，例如FTY720的盐酸盐，其中所述治疗包括如上文所定义的步骤：f’.)、g’.)和h’.)。

在本发明的又一个实施方案中提供了

19-用于在有需要的患者中施用S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：

i)在施用首次剂量之后观察患者达上文所定义的观察时间，例如至少6小时

j)在该时期后测量患者的心率，

k)如果心率>40bpm或40-60bpm、例如如果该值不是6小时观察期中的最低心率，则使患者自由；或者将患者保持在适合的环境中。

该方法特别适于静息心率(例如低于50)低的患者或服用β-受体阻滞剂的那些患者或者具有高度房室传导(AV)阻滞或病窦综合征的患者。

在一个特定的实施方案中，所述方法涉及用于在罹患多发性硬化的患者中施用FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如FTY720的盐酸盐的方法。

本发明还提供了

20-用于治疗多发性硬化的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，例如FTY720的盐酸盐，其中所述治疗包括如上文所定义的步骤i.)、j.)和k.)。

21-用于治疗多发性硬化的方法中的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，例如FTY720的盐酸盐，其中所述方法包括如上文所定义的步骤i.)、j.)和k.)。

在特定的情况下，例如当患者遇到的具有与缓慢性心律失常相关的症状的事件未在6小时观察的末尾解决，则第2天的剂量的施用也可与例如如上文所述的首次施用一样具有观察期。

如果在药物中断超过4天、例如超过6天、例如超过8天、例如超过10天、例如超过12天、例如超过14天、例如超过18天、例如超过21天后，患者重新开始施用S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，则也可进行如上文所定义的观察期、例如6小时的观察。

在本发明的另一个实施方案中提供了向有需要的患者施用FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、同时控制、限制或消除伴随所述施用或与所述施用有关的可能的不良事件的方法，其中在施用药物之前对可能处于显示所述事件的风险的患者进行鉴别，并对接受治疗的患者进行特定的和规律的监测，例如通过适合的医生进行。

风险可能增加的患者可以是选自以下患者：有眼部疾病或障碍的患者；显示高ALT水平的患者、有肝功能障碍的患者、有高血压的患者；和有心力衰竭或心律不齐的患者。还可能涉及罹患哮喘、例如中度哮喘的患者和/或糖尿病患者。

在另一个实施方案中，可以是孕妇。

本文所定义的眼部疾病或障碍涉及影响眼睛的疾病或障碍，例如眼色素层炎、糖尿病。

显示高ALT水平的患者是指显示2倍于ULN的ALT水平或高于2倍ULN的ALT水平的患者，例如在FTY720治疗开始之前如此。

有心脏障碍的患者涉及一种或多种障碍，其选自高度AV阻滞、病窦综合征、缺血性心脏病、充血性心力衰竭和心律不齐。例如，其涉及罹患缓慢性心律失常或有缓慢性心律失常风险的患者、有高度房室传导阻滞或病窦综合征的患者、有晕厥发作史的患者或进行β-受体阻断剂或抗心律失常治疗的患者、诸如服用抗心律失常药物的患者。

本发明提供了对使用S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐治疗的患者的特定的监测，其中所述患者罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化，其包括以下步骤中任何步骤:

i)观察期，例如至少6小时，例如4至6小时，在此期间或在观察期末尾检查心率，如本文所定义，

ii)在施用首次剂量之后的每年的皮肤检查，如本文所定义，

iii)肝酶例如血清ALT的定期复查，如本文所定义，

iv)在施用首次剂量之后2至12个月、例如3至4个月的眼科检查，如本文所定义，

v)患者视觉功能的定期检查，如本文所定义。

还提供了向罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的患者施用S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720形式的芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的方法，其包括

a)进行以下步骤中的任何步骤:

ii)在施用首次剂量之后的每年的皮肤检查，如本文所定义，

iii)肝酶例如血清ALT的定期复查，如本文所定义，

iv)在施用首次剂量之后3至4个月的眼科检查，如本文所定义，

v)患者视觉功能的定期检查，如本文所定义；

和

b)如过需要，则基于一项或多项以上步骤的结果中断施用芬戈莫德或改变治疗方案和/或施用第二种药物。

步骤b)可对应于不良事件的出现。第二种药物可以是减轻所述可能的不良事件的药物。

如果出现任何的以下状况，则可中断施用芬戈莫德、改变治疗方案和/或施用第二种药物:心动过缓或房室传导异常、黄斑水肿或其它的视觉障碍、皮肤癌、肝功能改变或肝损伤、感染或高血压。中断的持续时间由医生确定。

如果患者的淋巴细胞计数变得异常低下或变成低于200/mL时，则可中断施用芬戈莫德、改变治疗方案和/或施用第二种药物。

例如，步骤a)可包括一个或多个以下步骤

i)监测患者的心率，

ii)监测感染或侵染，例如病毒感染，和

iii)在开始施用之后最初的1个月至10个月进行眼科检查。

治疗剂量

在本发明的优选的实施方案中，在有需要的患者中施用如上文所定义的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的方法，特别是治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍(例如多发性硬化)、限制其相关症状或其进程的方法,包括施用不超过0.5mg、例如约0.5mg的日剂量的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如FTY720盐酸盐。

本发明提供了用于治疗或预防炎性或自身免疫性疾病的选自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如芬戈莫德盐酸盐的化合物，由此将所述化合物以控制、限制、降低或消除可能伴随所述化合物的施用的不良事件的方式施用于患者。例如，芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如芬戈莫德盐酸盐的日剂量不超过0.5mg，例如为约0.5mg。

在本发明的一个特定的实施方案中提供了在有需要的患者中治疗多发性硬化、控制或限制其相关症状或降低所述疾病的严重性的方法，其包括施用日剂量的芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如芬戈莫德盐酸盐，其中所述日剂量不超过0.5mg，例如为约0.5mg，且其中所述患者还患有哮喘(例如中度哮喘)、影响眼睛的疾病或障碍，或有眼部疾病或障碍史(例如患有眼色素层炎或糖尿病)、显示高度AV阻滞、病窦综合征、肝功能障碍或高血压。

在本发明的另一个实施方案中提供了在有需要的患者中治疗多发性硬化、控制或限制其相关症状或降低所述疾病的严重性的方法，其包括施用日剂量的芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如芬戈莫德盐酸盐，其中所述日剂量不超过0.5mg，例如为约0.5mg，且其中所述患者是孕妇。

在本发明的又一个实施方案中提供了在有需要的患者中治疗多发性硬化、限制其相关症状或降低所述疾病的严重性的方法，其包括施用日剂量的芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如芬戈莫德盐酸盐，其中所述日剂量不超过0.5mg，例如为约0.5mg，且其中所述患者是从未接受过MS治疗的MS患者，例如初治患者。

依据本发明，修改治疗方案可由减少剂量或者增加两次连续的S1P受体调节剂或激动剂、例如芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的施用之间的时间构成。例如修改治疗方案可有以下构成：施用0.25mg的芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，每日两次。修改治疗方案还可以由以下构成：在首次施用期间将药物的剂量逐步增加直至日剂量0.5mg或1.25mg，例如采取逐步施用，例如剂量递增。

本发明涉及治疗多发性硬化的方法，其包括：

(a)在有需要的患者中施用不同剂量的选自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的药物，

(b)监测在所述患者中出现的不良事件，

(c)监测与多发性硬化相关的症状的减少或消失，和

(d)为所述患者确定最佳剂量

所述药物的日剂量可不超过0.5mg。

在另一个实施方案中，所述药物的日剂量为0.5mg以上，例如为约1.00mg，例如约1.25mg，例如约1.5mg。

还提供了用于治疗炎性或自身免疫性疾病、例如多发性硬化的方法中的S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述方法包括

(a)在有需要的患者中施用不同剂量的所述S1P受体调节剂或激动剂，

(b)监测在所述患者中出现的不良事件，

(c)监测与所述炎性或自身免疫性疾病相关的症状的减少或消失，和

(d)为所述患者确定最佳剂量。

该方法特别适于用于治疗多发性硬化的FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如FTY720盐酸盐。

当所述S1P受体调节剂或激动剂选自FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，例如是FTY720盐酸盐，且所述疾病是多发性硬化时，所述药物的日剂量可能不超过0.5mg。

在另一个实施方案中，所述S1P受体调节剂或激动剂选自FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如FTY720盐酸盐，且日剂量超过0.5mg，例如为约1.00mg，例如约1.25mg，例如约1.5mg。

在本发明的又一个实施方案中提供了在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的个体化方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的S1P受体调节剂或激动剂，

其中所述方法包括

(a)向所述患者施用不同剂量的所述药物，

(b)监测在所述患者中出现的不良事件，

(c)监测与多发性硬化相关的症状的减少或消失，和

(d)为所述患者确定最佳剂量，

其中所述方案适于治疗所述疾病或障碍并控制、降低或消除伴随施用所述S1P受体调节剂或激动剂的可能的不良事件。

以上的步骤(a)至(d)还可用于在罹患炎性或自身免疫性疾病、例如多发性硬化的患者中制定选自芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的药物的个体化的治疗性治疗方案的方法。

本发明还涉及用于在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法中的选自FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的化合物，例如FTY720盐酸盐，其中所述方法被个体化，例如以使可能伴随所述S1P受体调节剂或激动剂的施用的不良事件被控制、降低或消除的方式使治疗所述疾病或障碍适应患者的具体特性。在该情况下，待治疗患者可选自以下患者：从未接受过所述疾病或障碍的治疗的患者、罹患心力衰竭或心律不齐或有心力衰竭或心律不齐风险的患者、患有哮喘的患者、有眼部疾病或障碍、肝功能障碍或高血压的患者。

本发明提供了用于治疗罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的患者的选自FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的化合物、例如FTY720盐酸盐，其中所述化合物通过上文定义的施用模式施用。

本发明还提供了用于治疗罹患炎性或自身免疫性疾病或障碍、例如多发性硬化的患者的选自FTY720、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的化合物、例如FTY720盐酸盐，其中所述化合物通过上文定义的所述患者监测进行施用。

组合

在本发明的另一个实施方案中，S1P受体调节剂、例如芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如芬戈莫德盐酸盐与减轻伴随施用芬戈莫德的可能的不良事件的第二种药物一起施用。

可仅在不良事件、例如副作用发生或其强度或频率增加至不能再接受的水平(例如如上文所述的那样)的情况下施用所述第二种药物。

第二种药物可选自治疗或预防黄斑水肿的药物、抗癌药物(例如化学治疗药物)、抗感染药物、抗高血压药物、抗心动过缓药物和其组合物。

第二种药物的实例包括但不限于钙通道阻滞剂(例如地尔硫卓)、阿替洛尔、缬沙坦。

当本发明的S1P受体调节剂或激动剂、例如芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如芬戈莫德盐酸盐与减轻伴随施用芬戈莫德的可能的不良事件的第二种药物一起施用时，所述S1P受体调节剂或激动剂的日剂量可为0.5mg以上，例如可以是约1.00mg，例如约1.25mg，例如约1.5mg。

例如提供了包含本发明的S1P受体调节剂或激动剂、例如芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如芬戈莫德盐酸盐和第二种药物的组合产品，例如药盒，所述第二种药物选自抗癌药物、抗感染药物、抗微生物药物、抗病毒治疗剂和抗高血压药物，其中所述S1P受体调节剂或激动剂的剂量为0.5mg以上，例如为约1.25mg。

本发明还提供了用于在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍(例如多发性硬化)、限制其相关症状或其进程的FTY720的特定的给药方案，其包括向所述患者施用日剂量的芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，所述给药方案使得外周淋巴细胞计数减少约70至75％、例如约73％、75％或76％。

在本发明的另一个实施方案中提供了用于在有需要的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍(例如多发性硬化)、限制其相关症状或其进程的FTY720的特定的给药方案，其包括向所述患者施用日剂量的芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，所述给药方案使得外周淋巴细胞计数减少至足以获得对疾病的疗效并同时控制、限制或消除感染的发生的低的水平。优选地该日剂量不超过0.5mg芬戈莫德(FTY720)、其磷酸酯衍生物或其可药用盐、例如其盐酸盐。

本发明的给药方案在治疗如上文所说明的疾病和病症中的效用可在标准动物或临床试验中证实，例如依据下文所述的方法。

实施例

实施例1:

研究:在24-个月内向患有复发缓解型多发性硬化的患者口服施用两个不同的日剂量的芬戈莫德(0.5mg和1.25mg)。

来自18个国家的172个中心的1292位RRMS患者随机口服接受剂量为0.5mg/天或1.25mg/天的芬戈莫德，或每周肌内施用30μg干扰素β1-a。随机接受芬戈莫德的患者每周接受一次安慰剂注射，且那些随机接受干扰素β1-a的患者每天接受一次安慰剂药丸。

每个月对患者进行临床观察，进行3个月，之后每隔3个月进行观察。每隔3个月制作扩展残疾状态量表(EDSS)，每6隔个月进行MS综合功能评分(MSFC)，且每年进行MRI。通过眼科检查、皮肤病学检查、肺功能测试、胸部X射线和/或CT、Holter监测和超声心动描记术进行监测。

为完成1年治疗的受试者提供任选的延长期。那些随机接受芬戈莫德的患者继续接受分配给他们的剂量，干扰素β1-a组的那些随机接受所述的2种芬戈莫德剂量。

结果:

与干扰素β1-a相比两个芬戈莫德组的复发均有减少。就较低剂量组而言，与干扰素β1-a相比复发减少52％，且较高剂量组减少38％。两个芬戈莫德组的结果相比于干扰素β1-a均有高度统计学显著性，但这两组彼此之间没有统计学差异。

使用芬戈莫德无复发患者的比率是83％，而干扰素β1-a组中为69％。

MRI损伤活动显示，在两个芬戈莫德组中新的或新扩大的T2病变和数量以及在12个月时钆增强T1病变数量降低。

观察到的不良事件包括心动过缓和房室性传导(AV)阻滞和感染，包括3例疱疹病毒感染。

实施例2:

研究:

将患有中度哮喘的患者分成3个给药同期组群，每个同期组群12位患者。在每个同期组群中，以3:1的比率使12位患者随机接受FTY720(在同期组群1、2和3中分别为0.5mg、1.25mg和2.5mg)或安慰剂，结果为9位患者使用各自剂量水平的FTY720治疗，且9位患者使用安慰剂治疗。

该研究由以下组成：12至26天的筛选期、基线和10天的治疗期，随后是研究完成评价(施用最后剂量之后进行1-7天)。

进行两次筛检诊视，包括最初的筛检诊视以及在第-7天(+/-1天)的第二次诊视。最初筛检诊视(诊视1)用于开始肺功能测试(PFT)监测，来评价参加研究的资格，并获得有关的背景资料和知情同意。在第一天给药后约6-小时的时钟时间进行PFT。在第-7天在该特定时间再次进行PFT。在这14天期间在使用研究药物治疗之前应用短效β2激动剂也被记录。

患者在给药前1或2天返回门诊进行基线评价。在该诊视的7个时间点评价PFT表现，并进行常规基线评价。在第1天，将患者以3:1的比率随机分配至FTY720或安慰剂组，并在8个时间点(即给药前，然后在给药后1、2、3、4、5、6和12小时)评价PFT表现。PFT评价还在第2、3、7天(所有的评价的单个时间点与第1天给药后6小时的PFT的时钟时间大致相同)和第10天(7个时间点，即给药前，然后在给药后1、2、3、4、5和6小时)进行。在进行PFT评价的每一天中，在进行当天最后一次PFT评价之后进行可逆性测试(reversibility test)。在整个治疗治疗期中(直至并包括第11天(最后一次给药后24小时))短效β2激动剂的使用也被记录。

在第1天给药前收集血样，并在给药后1、2、4、6、8、12、16和24小时收集血样，在第2、3和7天给药后6小时收集血样，在第10天在给药前收集血样，并在给药后1、2、4和6小时收集血样。

安全性评价包括身体检查、ECG、生命体征、肺活量测定法评价、标准的临床实验室评价(血液学、血液化学、尿分析)、不良事件和严重的不良事件监测。

为安全起见，在任何给定日期，只允许每个治疗同期组群的一半患者、最多6位患者开始治疗。至少有1天(24小时)将第一组患者的初始给药与第二组的给药分开(且至少还有1天将第二组与任何之后的完成各自同期群组所需要的组分开)。

测定FTY720对FEV1和其它的肺功能测试(FVC、FEF25-75％和FEV1/FVC)的影响的大小和时程。

结果:

在第1天通过基线校正的FEV₁AUC0-6h首先评价支气管收缩的强度。该初始PD变量被定义为6-小时PFT表现的AUEC FEV₁除以在基线的相同变量(–1天)的比率。

利用适用于(log-转化)基线FEV₁AUC0-6h和治疗组(作为固定效应)的线性模型以log-标尺分析该最初PD变量。由各治疗组的模型获得几何平均基线校正的FEV₁AUC0-6h；各FTY720组和安慰剂之间的几何平均比率也与其95％CI一起获得，且将其逆转换来获得根据安慰剂的几何平均百分比变化和其95％CI。

计算另外的PD变量:在第10天的基线校正的FEV₁AUC0-6h和在第1和第10天的基线校正的FEV₁Emax1-6h。Emax变量定义为第1天(或第10天)与第–1天之间的比率，其关于来自安排在给药后1至6小时的评价的最小值。这些变量为FEV₁以及为其它的PFT参数(FVC、FEF_25-75％和FEV₁/FVC)而定义，且使用与用于最初PD终点的模型相同的模型进行分析。

在第1天历经12-小时分析且在第10天历经6-小时分析研究PFT参数的时程。利用在每一次诊视/时间点的描述性统计，总结FEV₁、FVC、FEF_25-75％、和FEV₁/FVC根据时间匹配的基线的百分比变化。利用适用于时间匹配log-转化基线值和治疗组的线性模型，在各个基线诊视/时间点后单独地分析根据时间匹配的基线的log-转化比率。对于每一个FTY720组，相对于安慰剂的平均治疗差异及其95％CI的评价由模型获得，且将其逆变换来获得根据安慰剂的几何平均百分比变化及其95％CI。没有对多个测试的P值进行校正。

结果显示0.5mg日剂量的FTY720是安全的，且在有中度哮喘的患者中耐受良好。

Claims

1.S1P受体调节剂或激动剂在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中以使可能伴随所述S1P受体调节剂或激动剂的施用的不良事件被控制、限制、降低或消除的方式治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍，其包括以下步骤：

i)在首次施用所述S1P受体调节剂或激动剂之后的特定的时间段监测患者，

其中所述患者监测包括一个或多个以下步骤：

a)在施用所述S1P受体调节剂或激动剂的整个过程中监测感染或侵染，

b)进行眼科检查，

2.依据权利要求1的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中所述患者监测还包括以下步骤：

c)至少在首次施用所述S1P受体调节剂或激动剂之后的最初的若干小时期间监测患者的心率。

3.依据权利要求1的S1P受体调节剂或激动剂的用途，所述方法还包括以下步骤：

d)在首次施用所述S1P受体调节剂或激动剂之后的1至10小时期间观察患者以监测患者的心率。

4.依据权利要求2的S1P受体调节剂或激动剂的用途，所述方法还包括以下步骤：

5.依据权利要求1至4中任意一项的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中所述眼科检查在开始施用之后的至少3至4个月进行。

6.依据权利要求1至4中任意一项的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中所述患者监测还包括进行肝功能测试、进行皮肤病学检查、进行肺功能测试的步骤中的一个或多个。

7.依据权利要求1的S1P受体调节剂或激动剂在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中以使可能伴随所述S1P受体调节剂或激动剂的施用的不良事件被控制、限制、降低或消除的方式治疗炎性或自身免疫性疾病或障碍，其包括

i)在所述S1P受体调节剂或激动剂开始施用之前和/或其施用期间检查患者的特定参数，其中所述参数包括一个或多个以下参数：

a)感染或侵染的征兆

b)视敏度

c)肝酶

d)血压

和ii)任选地，中断所述S1P受体调节剂或激动剂的施用和/或修改其治疗方案。

8.依据权利要求7的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中在施用所述S1P受体调节剂或激动剂的整个过程中监测感染或侵染的征兆。

9.依据权利要求7或8的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中视敏度在所述S1P受体调节剂或激动剂开始施用时被监测或在所述S1P受体调节剂或激动剂首次施用之前的6个月内被监测。

10.依据权利要求7或8的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中视敏度在所述S1P受体调节剂或激动剂首次施用之后的接下来的1至12个月内被监测。

11.依据权利要求7或8的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中肝酶在所述S1P受体调节剂或激动剂开始施用时被监测，并任选地在施用所述S1P受体调节剂或激动剂的整个过程中被监测。

12.依据权利要求7或8的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其还包括在所述S1P受体调节剂或激动剂开始施用时检查患者的心率，并任选地在所述S1P受体调节剂或激动剂首次施用之后的1至10小时内检查患者的心率。

13.依据权利要求7或8的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其还包括在所述S1P受体调节剂或激动剂开始施用时检查患者的呼吸功能，和/或在施用所述S1P受体调节剂或激动剂的整个过程中检查患者的呼吸功能。

14.依据权利要求7或8的S1P受体调节剂或激动剂的用途，所述方法还包括检查皮肤病学障碍或皮肤癌的存在。

15.依据权利要求1至4和7至8中任意一项的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中修改其治疗方案由增加或减少日剂量和/或增加两次连续的药物施用之间的时间构成。

16.依据权利要求1至4和7至8中任意一项的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中所述步骤ii)包括施用减轻所述可能的不良事件的第二种药物。

17.依据权利要求16的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中所述第二种药物是抗感染药物。

18.依据权利要求1至4和7至8中任意一项的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中在所述监测显示感染或眼病的情况下进行步骤ii)。

19.依据权利要求1至4和7至8中任意一项的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中在所述S1P受体调节剂或激动剂开始施用之前检查患者的特定参数，所述参数选自血液分析、肝酶、眼科检查、心电图、肺功能测试、皮肤病学检查和肝功能测试。

20.依据权利要求1至4和7至8中任意一项的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中步骤i)包括一个或多个以下步骤：确定患者是否服用β-受体阻滞剂、显示静息心动过缓、高度AV阻滞或病窦综合征。

21.依据权利要求1至4和7至8中任意一项的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中所述S1P受体调节剂或激动剂是芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐。

22.依据权利要求21的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中所述S1P受体调节剂或激动剂以不超过约0.5mg的日剂量施用于患者。

23.依据权利要求21的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中所述S1P受体调节剂或激动剂以约0.5mg的日剂量施用于患者。

24.依据权利要求21的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中修改治疗方案由以下构成：施用日剂量低于0.5mg的芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，然后将剂量增加直至约0.5mg的日剂量，或者增加其两次连续的施用之间的时间。

25.依据权利要求21的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐与减轻所述可能的不良事件的且选自抗癌药物、抗感染药物和抗高血压药物的第二种药物共同施用。

26.S1P受体调节剂或激动剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗多发性硬化，其包括：

(a)在有需要的患者中施用不同剂量的选自芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐的药物，

(b)监测在所述患者中出现的不良事件，

(c)监测与多发性硬化相关的症状的减少或消失，和

(d)为所述患者确定最佳剂量，

其中所述药物的日剂量不超过0.5mg。

27.权利要求26的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中步骤(b)包括一个或多个以下步骤：

i)监测病毒感染或侵染，

ii)在药物开始施用之后的3至4个月，进行眼科检查。

28.依据权利要求26或27的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中所述不良事件选自心动过缓、房室传导异常、黄斑水肿、皮肤癌、肝功能改变、感染和高血压。

29.依据权利要求1的S1P受体调节剂或激动剂的用途，所述药物用于在有需要且还罹患缓慢性心律失常或有缓慢性心律失常风险的患者中治疗炎性或自身免疫性疾病，其包括施用治疗有效量的S1P受体调节剂或激动剂，且包括以下步骤：

ii)任选地中断所述S1P受体调节剂或激动剂的施用和/或修改其治疗方案，

其中所述患者监测包括以下步骤：

b)进行眼科检查，

c)至少在首次施用所述S1P受体调节剂或激动剂之后的最初的若干小时期间监测患者的心率，和任选地

d)在首次施用所述S1P受体调节剂或激动剂之后的1至10小时观察患者以监测患者的心率。

30.依据权利要求1至4、7至8、26至27和29中任意一项的S1P受体调节剂或激动剂的用途，其中在开始施用所述S1P受体调节剂或激动剂之前对所述患者接种疫苗。

31.包含作为S1P受体调节剂或激动剂的选自芬戈莫德、其磷酸酯衍生物和其可药用盐的第一种药物和选自治疗或预防黄斑水肿的药物和抗感染药物的第二种药物的组合产品在制备药物中的用途，其中第一种药物的日剂量不超过约0.5mg。

32.依据权利要求1至4、7至8、26至27、29和31中任意一项的用途，其中所述药物用于治疗多发性硬化。

33.依据权利要求1至4、7至8、26至27、29和31中任意一项的用途，所述药物用于治疗炎性或自身免疫性疾病，其中所述疾病是复发缓解型多发性硬化。

34.依据权利要求1至4、7至8、26至27、29和31中任意一项的用途，其中所述S1P受体调节剂或激动剂选自芬戈莫德、其磷酸酯衍生物或其可药用盐，其中所述方法被个体化。

35.依据权利要求34的用途，其中所述的芬戈莫德的可药用盐是芬戈莫德盐酸盐。