ES2255080T3 - Medicamento para prevenir la restenosis asociada a intervencion como consecuencia de una intervencion invasiva sin bypass. - Google Patents

Medicamento para prevenir la restenosis asociada a intervencion como consecuencia de una intervencion invasiva sin bypass.

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ES2255080T3 ES96921645T ES96921645T ES2255080T3 ES 2255080 T3 ES2255080 T3 ES 2255080T3 ES 96921645 T ES96921645 T ES 96921645T ES 96921645 T ES96921645 T ES 96921645T ES 2255080 T3 ES2255080 T3 ES 2255080T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN METODO PARA REDUCIR LA ESTENOSIS TRAS UNA INTERVENCION INVASIVA DISTINTA DE BYPASS. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A METODOS PARA MEJORAR DOLORES PECTORALES ASINTOMATICOS TRAS INTERVENCIONES NO INVASIVAS DISTINTAS DE BYPASS. EL METODO COMPRENDE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD DIARIA DE UN COMPUESTO POTENCIADOR DE DOPAMINA / REDUCTOR DE PROLECTINA EN UN MOMENTO PREDETERMINADO Y LA ADMINISTRACION CONTINUADA DURANTE UN PERIODO DE TIEMPO AL MENOS SUFICIENTE PARA PERMITIR LA CICATRIZACION DE LA LESION VASCULAR.

Description

Medicamentos para prevenir la restenosis asociada a intervención como consecuencia de una intervención invasiva sin bypass.
La presente invención se refiere a la utilización de un compuesto reductor de prolactina, para la preparación de un medicamento para prevenir o limitar la restenosis en un mamífero (incluidos humanos) que ha sido sometido a procedimientos invasivos sin bypass, es decir, angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), aterectomía y endarterectomía.
La invención también se refiere a la utilización de un compuesto reductor de prolactina y un compuesto aumentador de prolactina para la preparación de un medicamento combinado para prevenir o limitar la restenosis que sigue a una ACTP en un mamífero.
Antecedentes Enfermedad cardiovascular e intervención invasiva sin bypass
En los Estados Unidos, los infartos de miocardio (MI) constituyen una de las causas principales de muerte. Prácticamente todos los infartos de miocardio se pueden atribuir completamente a la aterosclerosis. La aterosclerosis es una enfermedad lentamente progresiva que se inicia durante la infancia, pero no se manifiesta hasta una edad más avanzada, cuando origina síntomas clínicos asociados a daños provocados a órganos susceptibles, principalmente el corazón y el cerebro.
La aterosclerosis, a menudo designada como "endurecimiento de las arterias", es la consecuencia de la formación, en la pared arterial interna, de unas lesiones conocidas como ateromas o placas fibrosas. Las placas están compuestas, principalmente, por un núcleo de depósitos de lípidos y colesterol rodeado por tejido conectivo y células de músculo liso. Entre los factores de riesgo importantes para el desarrollo de lesiones ateroscleróticas se encuentran diversos desórdenes metabólicos, tales como hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, diabetes, obesidad, hiperglicemia e hiperinsulinemia. A medida que las lesiones aumentan de tamaño, pueden restringir el flujo de sangre en la arteria, produciendo diversas consecuencias clínicas. Una de estas consecuencias es la isquemia coronaria, que se puede manifestar clínicamente como angina pectoris (dolor de pecho) o como infarto de miocardio. Otra de estas consecuencias es la isquemia cerebral, que puede llevar al infarto cerebral (es decir, apoplejía) o a la encefalopatía isquémica.
La estenosis significativa de las arterias coronarias se puede tratar por angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), también designada angioplastia con balón, o por aterectomía. Estos tratamientos para enfermedades cardíacas coronarias se han convertido en importantes alternativas a la cirugía coronaria por bypass. Similarmente, las estenosis de las arterias carótidas internas, que producen isquemia cerebral y pueden ser causa de apoplejías, se eliminan por endarterectomía, una técnica similar a la aterectomía.
Sólo en los Estados Unidos, se someten a ACTP aproximadamente 400.000 personas al año. Desafortunadamente, entre el 25 y el 50% de estos pacientes tratados por ACTP sufren isquemia recurrente, dentro de los seis meses posteriores a la intervención, debido a la restenosis de las arterias.
La restenosis, en parte, es debida a la lesión del endotelio arterial, que se produce durante la angioplastia. Esta lesión tiene como consecuencia un aumento focal de la permeabilidad a los constituyentes del plasma, y permite que las plaquetas y los monocitos se adhieran al endotelio o al tejido conectivo subendotelial. Las plaquetas y monocitos activados segregarán diversas citoquinas potentes (por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF)) que provocan el reclutamiento de fibroblastos y células de músculo liso en la zona y una hiperproliferación de las células de músculo liso. Las células de músculo liso sintetizan componentes de la matriz extracelular, tal como colágeno, fibras elásticas y proteoglicanos. Los monocitos también migran a la capa íntima de los vasos sanguíneos y se transforman en células esponjosas, que son macrófagos activados que acumulan activamente lípidos y los almacenan en forma de pequeñas gotas de lípidos intracelulares. La hiperlipidemia también parece jugar cierto papel, aunque por el momento poco definido, en la generación de lesiones post-tratamiento. La restenosis causa la recurrencia de la isquemia, incluyendo sus síntomas la angina y lecturas anómalas de electrocardiograma, y puede provocar un infarto de miocardio.
Los investigadores han intentado prevenir la restenosis mediante diversos enfoques farmacológicos, biotecnológicos y mecánicos. Hasta la fecha, a pesar de los importantes esfuerzos, todavía no se ha desarrollado ninguna estrategia que reduzca significativamente la proporción de restenosis. De hecho, en los últimos años, se han utilizado sin éxito más de 50 fármacos en intentos de prevenir la restenosis.
Trabajo anterior de los presentes inventores
Los presentes inventores y sus colaboradores han descubierto que la administración de ciertos compuestos potenciadores de la dopamina y/o reductores de la prolactina (por ejemplo, agonistas de la dopamina, tal como la bromocriptina) y/o aumentadores de la prolactina (por ejemplo, antagonistas de la dopamina, tal como la metoclopramida; agonistas de la serotonina y precursores, tal como el 5-hidroxitriptofano) y, particularmente, la administración de dichas sustancias en tiempos predeterminados, reducen las reservas de grasa corporal, la obesidad, los triglicéridos en plasma y el colesterol, y pueden prevenir o aliviar la aterosclerosis, así como la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina. (ver las patentes US-A-4.659.715; 4.749.709; 4.783.469; 5.006.526; 5.344.832; y el documento WO 93/127 93).
Solicitudes relacionadas
La solicitud de patente codependiente US-A-5 731 287 da a conocer métodos para regular los desórdenes en el metabolismo de los lípidos, administrando prolactina (o prolactina y un glucocorticosteroide ("GC")) al flujo sanguíneo de un animal o un humano, a un régimen diario temporizado, en determinada cantidad y durante un periodo de tiempo suficiente para modificar y restituir la oscilación de fase neural del ritmo diario de la prolactina. Se comprobó que esta modificación aumenta la sensibilidad a la insulina. Las inyecciones de prolactina se temporizan de tal modo que se genera un pico en el perfil de secreción diario de prolactina (o tanto de prolactina como de glucocorticosteroide) del sujeto, que coincide en el tiempo con la secreción pico de prolactina (o los picos de prolactina y GC, respectivamente) de un humano delgado, sensible a la insulina, con el objeto de aumentar la sensibilidad a la insulina y reducir las reservas de grasa corporal. El documento WO 93/00092 también da a conocer y reivindica la administración adicional de una hormona tiroidea a sujetos tratados con un agonista de la dopamina y un aumentador de la prolactina, particularmente a aquellos sujetos que son crónicamente o periódicamente hipotiroideos.
Las solicitudes codependientes US-A-5 585 347 y WO 96/00396 dan a conocer procedimientos para determinar si el perfil diario de prolactina circulante en un sujeto es anómalo, así como procedimientos para normalizar los perfiles de prolactina que hayan resultado ser aberrantes. En la parte pertinente, el procedimiento implica la administración de un compuesto reductor de la prolactina no más tarde de la hora a la que, durante las horas de vigilia, el nivel de prolactina del sujeto a tratar se encuentra en su máximo, y puede implicar también la administración de un aumentador de la prolactina a un tiempo predeterminado para provocar un pico del nivel de prolactina durante la noche. El objetivo de este tratamiento es alterar ("esculpir") el perfil de prolactina del sujeto para que imite o se aproxime, en fase y amplitud, al perfil de un humano delgado y sano, que no sufre ningún desorden.
La solicitud de patente codependiente WO 95/35110 da a conocer procedimientos para regular el metabolismo de lípidos y glucosa mediante la administración temporizada de pirenzepina, metil escopolamina u otro antagonista de receptor muscarínico (preferentemente M1), solos o en combinación con un compuesto reductor de prolactina, como tratamiento de la diabetes. Esta solicitud da a conocer, además, el mantenimiento de la terapia durante un periodo de tiempo suficiente para provocar la restitución de los osciladores de fase neural que controlan el ritmo diario de la prolactina, dando como resultado la mejora metabólica continuada tras la interrupción de la terapia.
La solicitud de patente codependiente WO 96/01561 da a conocer un procedimiento para ajustar la relación de fase entre los ritmos circadianos para la prolactina y para una o más respuestas inmunes. La invención incluye la normalización (o restitución) del ritmo circadiano para la prolactina, de modo que se parezca al de un sujeto joven sano. La invención también incluye la manipulación del ritmo circadiano para la prolactina, de modo que se disponga en una relación de fase y amplitud con una sensibilidad inmunológica a la prolactina tal que se provoca un efecto amplificador en un aspecto predeterminado de la respuesta inmune.
Objetivos de la invención
Un objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un medicamento para prevenir total o parcialmente la restenosis y/o eliminar uno o más síntomas clínicos asociados a la restenosis, tal como dolor de pecho, extendiendo de este modo los beneficios de la ACTP, la aterectomía y/o la endarterectomía.
Un objetivo más específico de la invención consiste en dar a conocer un medicamento para reducir o prevenir el dolor de pecho o la amaurosis fugax, que se pueden producir como consecuencia de la restenosis posterior a la ACTP, la aterectomía y/o la endarterectomía realizadas en un mamífero que requiera este tipo de tratamiento.
Características de la invención
Se da a conocer la utilización de un compuesto reductor de prolactina para la preparación de un medicamento para prevenir o limitar la restenosis en mamíferos (incluyendo los humanos) que han sido sometidos a un procedimiento invasivo sin bypass, seleccionado entre el grupo formado por (i) angioplastia coronaria transluminal percutánea; (ii) aterectomía; y (iii) endarterectomía. El medicamento es adecuado para su administración al mamífero, en una cantidad diaria de compuesto reductor de prolactina, a una hora predeterminada, seleccionándose la hora y la cantidad para reducir el nivel de prolactina en sangre del sujeto, durante todas o parte de las horas del día, de 7.00 h a 22.00 h; y para su administración continuada durante un periodo de tiempo por lo menos suficiente para permitir la curación de una lesión vascular debida a un procedimiento invasivo.
También se da a conocer la utilización de un compuesto reductor de prolactina para la preparación de un medicamento para reducir o eliminar el dolor de pecho como consecuencia de la restenosis, en un humano que ha sido sometido a un procedimiento invasivo sin bypass, seleccionado entre el grupo formado por (i) angioplastia coronaria transluminal percutánea; (ii) aterectomía; y (iii) endarterectomía. El medicamento es adecuado para su administración a un humano, en una cantidad diaria de compuesto reductor de prolactina, a una hora predeterminada, seleccionándose la hora y la cantidad para reducir el nivel de prolactina en sangre del sujeto durante todas o parte de las horas del día, de 7.00 h a 22.00 h; y para su administración continuada durante un periodo de tiempo por lo menos suficiente para permitir la curación de una lesión vascular debida a un procedimiento invasivo.
Descripción breve de las figuras
La figura 1 muestra los perfiles normales o sanos de prolactina en los humanos. La curva "a" representa el perfil de los varones sanos, y la curva "b" representa el perfil de las mujeres sanas.
Descripción detallada de la invención
Recientemente, se ha descubierto que la restenosis de los vasos sanguíneos, tras una intervención invasiva sin bypass, se puede eliminar parcial o totalmente mediante un compuesto reductor de prolactina, adecuado para su administración diaria a un sujeto mamífero (incluyendo un humano), a una hora predeterminada durante un periodo de 24 horas, diseñada para reducir el nivel de prolactina en sangre de dicho sujeto, durante, por lo menos, una parte sustancial de las horas del día (de 7.00 h a 22.00 h). Esta administración también sirve para eliminar parcial o totalmente el dolor de pecho que sufren típicamente los humanos como consecuencia de la restenosis de los vasos sanguíneos, que sigue a los procedimientos invasivos sin bypass. La intervención invasiva sin bypass en los vasos sanguíneos (arterias), tal como la ACTP, la aterectomía o la endarterectomía, es una ablación o eliminación mecánica de las placas arteriales. Típicamente, los sujetos sometidos a este tipo de procedimientos sufren anomalías metabólicas.
Los sujetos sanos (normales), es decir, los miembros delgados y jóvenes de una especie que no sufren anomalías metabólicas, presentan unos perfiles diarios de liberación de prolactina muy predecibles que, en los humanos, se caracterizan por un nivel de prolactina bajo y relativamente constante durante las horas de vigilia (horas del día: de 7.00 h a 22.00 h), seguido por un aumento brusco, hasta alcanzar un pico, durante la noche y, a continuación, por un descenso más gradual al nivel de las horas de vigilia, que se produce por la madrugada (de 22.00 h a 7.00 h). La figura 1 representa el perfil de prolactina normal o sano en los humanos (curva -a-: varones; curva -b-: mujeres).
Los sujetos que sufren anomalías metabólicas presentan ritmos circadianos anómalos de prolactina en plasma. La mayoría de estos perfiles anómalos incluyen niveles anormalmente elevados de prolactina durante el día. Los niveles anormalmente elevados durante el día son aquellos que superan el nivel normal, por lo menos, en 1 SEM por encima del punto correspondiente del perfil normal, si se ha generado un perfil completo para el sujeto, y, por lo menos, en 2 SEM si únicamente se han medido 3 ó 4 niveles clave de prolactina. 1 SEM es entre 1 y 2 ng/ml para los varones y entre 1 y 3 ng/ml para las mujeres, durante las horas de vigilia.
En lugar de (o además de) niveles diurnos de prolactina anormalmente elevados, algunos sujetos con anomalías metabólicas muestran niveles nocturnos anormalmente bajos de prolactina, es decir, niveles que se encuentran, por lo menos, 1 SEM por debajo de los correspondientes niveles de los sujetos sanos, si se ha generado un perfil de prolactina completo, y, por lo menos, 2 SEM por debajo de los correspondientes niveles sanos, si únicamente se han medido uno o dos niveles nocturnos clave de prolactina. En los humanos de sexo masculino, 1 SEM para los niveles de prolactina nocturnos corresponden aproximadamente a 3 ng/ml; en humanos de sexo femenino, 1 SEM para los niveles de prolactina nocturnos están comprendidos aproximadamente entre 3 y 6 ng/ml.
Un perfil de prolactina de un sujeto se obtiene recogiendo una serie de muestras de sangre del sujeto en diversos instantes durante un periodo de 24 horas (preferentemente, a intervalos de 3 horas), analizando el contenido de prolactina en cada muestra de sangre, representando la hora de toma de muestras de sangre en función de la cantidad de prolactina presente en cada muestra para generar un punto de datos para cada muestra, y conectando los puntos de datos (o ajustando una curva a través de los mismos) para generar el perfil de prolactina del sujeto. La generación de los perfiles de prolactina ha sido descrita en detalle en las solicitudes relacionadas US-A-5 585 347 y
WO 96/00396.
Preferentemente, se genera un perfil de prolactina de línea de base antes de la intervención invasiva. Si ello no es posible, se debe generar un perfil de prolactina tan pronto como sea posible tras la intervención, dentro de los 30 días posteriores al procedimiento y, preferentemente, dentro de los 10 días posteriores al procedimiento.
Para prevenir la posible restenosis o el dolor de pecho en un sujeto que se ha sometido a una intervención invasiva sin bypass, se puede administrar un compuesto reductor de prolactina (por ejemplo, bromocriptina) después de dicha intervención. De hecho, si se desea, la terapia puede iniciarse antes de la intervención. En este último caso, la terapia puede iniciarse tan pronto como se produce el diagnóstico que conduce a la intervención.
La expresión "compuesto reductor de prolactina" puede incluir sustancias que, directa o indirectamente, inhiben la secreción de prolactina o aceleran la reducción de prolactina en un sujeto (mamíferos, incluidos los humanos).
Ejemplos de compuestos reductores de prolactina incluyen los compuestos potenciadores de la dopamina, los agonistas de la dopamina (particularmente los agonistas de la dopamina d2), tal como la dopamina y algunos compuestos inhibidores de la prolactina relacionados con el ergot.
Ejemplos de agonistas de la dopamina d2 incluyen 2-bromo-alfa-ergocriptina; 6-metil-8-beta-carbobenziloxiaminoetil-10-alfa-ergolina; 8-acilaminoergolinas, 6-metil-8-alfa-(N-acil)amino-9-ergolina; 6-metil-8-alfa-(N-fenilacetil)amino-9-ergolina; ergocornina; 9,10-dihidroergocornina; y ergolinas D-2-halo-6-alquil-8-sustituidas, por ejemplo la D-2-bromo-6-metil-8-cianometilergolina. Además, las sales no tóxicas de los compuestos inhibidores de la prolactina relacionados con el ergot, formados a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, también son útiles en la práctica de la presente invención. La bromocriptina, o 2-bromo-alfa-ergocriptina, se ha mostrado particularmente útil en la práctica de la presente invención.
Si el sujeto que se ha sometido a una intervención invasiva sin bypass presenta niveles nocturnos de prolactina anormalmente bajos, se puede administrar un aumentador de la prolactina (es decir, un compuesto que incrementa los niveles de prolactina circulante). Esta terapia se puede utilizar de forma autónoma o como suplemento a la administración de un compuesto reductor de la prolactina, si dicha combinación está justificada (es decir, si el sujeto, tal como se ha diagnosticado, presenta tanto niveles diurnos de prolactina anormalmente elevados como niveles nocturnos de prolactina anormalmente bajos, o si el tratamiento del sujeto con un compuesto reductor de la prolactina para reducir sus niveles diurnos de prolactina provoca también una reducción de los niveles nocturnos de prolactina). Nuevamente, la terapia debe iniciarse inmediatamente después de la intervención, aunque puede iniciarse tan pronto como se produce el diagnóstico que conduce a la intervención invasiva sin bypass.
La expresión "aumentador de la prolactina" puede incluir sustancias que, directa o indirectamente, estimulan la secreción de prolactina o inhiben la eliminación de prolactina. Ejemplos de aumentador de prolactina incluyen la prolactina; la melatonina; antagonistas de la dopamina, tal como metoclopramida, haloperidol, pimozida, fenotiazina, domperidona, sulpirida y clorpromazina; agonistas de la serotonina (es decir, inhibidores de la MAO), por ejemplo, pargilina, análogos sintéticos de la morfina, metadona; antieméticos, por ejemplo, metoclopramida; estrógenos; y diversos otros agonistas de la serotonina, por ejemplo, triptofano, 5-hidroxitriptofano (5-HTP), fluoxitano y dexfenfluramina. Además, las sales no tóxicas de los compuestos aumentadores de la prolactina anteriores, formados a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, también son útiles en la práctica de la presente invención. La metoclopramida se ha mostrado particularmente útil en la práctica de la presente invención.
La expresión "modulador de la prolactina" se refiere a aumentadores de la prolactina, a reductores de la prolactina o a ambos.
Las dosis de compuesto reductor de prolactina (por ejemplo, bromocriptina) y/o de aumentador (por ejemplo, metoclopramida) pueden administrarse, de forma general, una vez al día. La terapia debe mantenerse, como mínimo, hasta que se cura el tejido lesionado por la intervención, generalmente entre 6 y 24 meses. El compuesto reductor de prolactina preferente (por ejemplo, bromocriptina) se puede administrar diariamente a dosis comprendidas entre aproximadamente 3 microgramos y aproximadamente 200 microgramos, preferentemente entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente 100 microgramos, por Kg. de peso corporal, y el aumentador de prolactina (por ejemplo, metoclopramida) se puede administrar diariamente a dosis comprendidas entre aproximadamente 5 microgramos y aproximadamente 100 microgramos; preferentemente entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente 50 microgramos, por Kg. de peso corporal y por día, para modificar o alterar el perfil de secreción de prolactina, y se puede continuar durante un periodo suficiente como para restituir el ritmo circadiano de prolactina en plasma.
Este tipo de tratamiento (utilizando uno o los dos tipos de fármaco) se continúa típicamente a lo largo de un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 10 días y, habitualmente, aproximadamente 180 días, pero se puede continuar durante periodos más largos, tal como varios años.
Un compuesto reductor de prolactina y/o un aumentador de prolactina son adecuados para su administración diaria a un sujeto de forma preferentemente oral, o por inyección subcutánea, intravenosa o intramuscular. Cada modulador de la prolactina es adecuado para su administración en una o en múltiples dosis, a una hora predeterminada o a más de una hora u horas predeterminadas, para reducir los niveles diurnos de prolactina. Las cantidades y horas de administración del modulador de prolactina se pueden ajustar, si es necesario, en base al perfil (o a los niveles) de prolactina medida subsecuentemente en el paciente y a los criterios y directrices descritos en el documento WO 96/00396. Por ejemplo, si el aumentador de prolactina provoca que los niveles de prolactina se mantengan elevados durante el día, se ajustará la cantidad o la hora de administración, o ambos, para evitarlo. El objetivo consiste en reducir los niveles diurnos de prolactina anormalmente elevados y/o aumentar los niveles nocturnos anormalmente bajos, para imitar o aproximarse a los correspondientes niveles normales. Se puede efectuar una valoración de la eficacia del tratamiento, sustrayendo un nivel "clave" de prolactina del sujeto al correspondiente nivel normal (o viceversa), y determinando si la diferencia excede en dos errores estándar del promedio. Si se genera un perfil completo de prolactina, esta valoración se puede efectuar sustrayendo la diferencia entre cualquier punto del perfil del paciente al punto correspondiente de la curva normal de prolactina, y determinando si excede en SEM; alternativamente, la valoración se puede efectuar comparando la diferencia de superficies bajo la curva entre el perfil del paciente y el perfil normal.
Durante la terapia, se miden perfiles de prolactina o niveles clave adicionales para valorar la eficacia del modulador o moduladores administrados a la hora de ajustar los niveles de prolactina. Preferentemente, dichas mediciones se efectúan, o dicho perfil se genera, cada 4 semanas, durante los primeros 3 meses de terapia y, posteriormente, cada 24 semanas.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención:
Ejemplo 1 Efecto directo de la bromocriptina sobre la proliferación de células de músculo liso
Se cultivó una preparación in vitro de células (5 x 10^{3}) de músculo liso de rata en DMEM más suero bovino (2%), y prolactina, PDGF, o prolactina más PDGF. Se incubó cada una de estas preparaciones de medio con o sin bromocriptina.
Se añadió bromocriptina (de 10^{-7} a 10^{-5} M) a cada cultivo y se incubaron las células a 37ºC durante 24 horas. Se analizó la proliferación de células de músculo liso por incorporación de timidina 3H y comparación con los controles (a los que no se añadió bromocriptina).
Los resultados fueron los siguientes:
La bromocriptina, en una dosis de 10^{-7} M, inhibió la proliferación de células de músculo liso estimulada por suero fetal bovino y, en una dosis de 10^{-5} M, inhibió la proliferación de células de músculo liso estimulada por prolactina, PDGF y prolactina más PDGF entre un 30 y un 50%.
Este experimento demuestra que la bromocriptina tiene un efecto inhibidor directo sobre la proliferación de células de músculo liso de la pared arterial. Aunque no esté sometido a la teoría, los inventores creen que la bromocriptina actúa a nivel celular (es decir, directamente sobre las células de músculo liso) bloqueando el flujo de Ca^{++} e inhibiendo la actividad de la proteína quinasa C, posiblemente, en parte, enlazándose a los receptores D_{2} de la superficie de las células. Este efecto directo se añade a la capacidad de la bromocriptina de reducir los niveles de prolactina, y es independiente de la misma, y se cree que es un factor que contribuye a la capacidad de la bromocriptina de prevenir la restenosis.
Ejemplo 2 Estudio de un caso humano de prevención de restenosis y eliminación de dolor de pecho
El paciente SC (42 años, 180 libras) sufrió un infarto agudo del miocardio inferior, diagnosticado en base a los síntomas y electrocardiograma. Se trató con TPA y, ocho días más tarde, se le realizó un angiograma que reveló una aterosclerosis entre moderada y grave con un 99% de estenosis en la arteria circunfleja izquierda y un 50% de estenosis en la arteria coronaria izquierda.
Dos días más tarde, se realizó una ACTP que reabrió el lumen de la arteria circunfleja hasta aproximadamente un 80% de la superficie de sección transversal original de la arteria circunfleja (es decir, un 20% de estenosis post-ACTP), tal como se determinó por angiografía.
Una semana después de la angiografía post-ACTP, se llevó a cabo un ensayo de tensión con talio que confirmó el flujo de sangre a la zona dañada, pero resultó en anomalías BCG aproximadamente a los 9 minutos de ensayo. Las anomalías se asociaron a la zona cardíaca dañada distal al infarto.
El análisis de lípidos en el plasma mostró niveles elevados de triglicéridos (aproximadamente 400 ng/dl) y de colesterol total (aproximadamente 250 ng/dl). Se medicó el sujeto con Cardizam a 30 mg/día, Mevacor (40 mg/día) y aspirina (325 mg/día).
A las seis semanas de iniciarse la medicación, no se observaron cambios significativos en los niveles de triglicéridos y colesterol, pero el sujeto empezó a experimentar dolor de pecho inducido por un ejercicio suave (caminar 1/2 milla). Durante las dos semanas siguientes, el dolor de pecho se incrementó y, por ello, se interrumpió el ejercicio. El clima frío también indujo un dolor de pecho intenso. Entonces, se administró bromocriptina (1,25 mg/día a las 8.00 h) y metoclopramida (5 mg/día a las 23.00 h) al sujeto, después de que un perfil de prolactina mostró niveles elevados de prolactina durante el periodo comprendido entre las 8.00 y las 21.00 h.
Tras el inicio de la terapia de modulación de prolactina, el dolor de pecho disminuyó rápidamente. Tras 4 semanas, se incrementó la dosis de bromocriptina hasta 2,5 mg/día. Tras seis meses más, el colesterol total se redujo en un 60% y los triglicéridos se mantuvieron inalterados. Los niveles diurnos de prolactina también se redujeron en un 50%. En este momento, un ensayo de tensión con talio y un ECG no mostró ninguna reducción del flujo sanguíneo en comparación con el ECG realizado tras la ACTP, y el periodo de tiempo anterior a la aparición de anomalías ECG se incrementó ligeramente (de 9 a 11,5 minutos). Durante el ensayo de tensión, no se experimentó ningún dolor de pecho. El dolor de pecho inducido por el clima frío también desapareció. El sujeto ha proseguido la terapia con modulador de prolactina durante 2,5 años sin experimentar cambios en su condición.
El estudio de este caso indica que los moduladores de prolactina tienen un efecto beneficioso en la reducción o eliminación del dolor de pecho y en la prevención de la restenosis.

Claims (16)

1. Utilización de un compuesto reductor de prolactina para la preparación de un medicamento para prevenir o limitar la restenosis en un mamífero, que ha sido sometido a un procedimiento invasivo sin bypass, seleccionado entre el grupo formado por (i) angioplastia coronaria transluminal percutánea, (ii) aterectomía y (iii) endarterectomía, en la que el compuesto está destinado a ser administrado en una cantidad diaria a una hora predeterminada, seleccionándose dicha hora para reducir el nivel de prolactina en sangre de dicho sujeto durante todas o parte de las horas del día, de 7.00 h a 22.00 h.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el mamífero mencionado sufre angina pectoris.
3. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el mamífero mencionado sufre amaurosis fugax.
4. Utilización, según las reivindicaciones 1 a 3, en la que el mencionado mamífero ha sido sometido a un procedimiento invasivo sin bypass, seleccionado entre el grupo formado por (i) angioplastia coronaria transluminal percutánea; (ii) aterectomía; y (iii) endarterectomía.
5. Utilización, según la reivindicación 4, en la que el compuesto está destinado a ser administrado durante un periodo de tiempo por lo menos suficiente para permitir la curación de una lesión vascular debida a un procedimiento invasivo.
6. Utilización, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto está destinado a ser administrado durante un periodo de tiempo superior aproximadamente a un año.
7. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el mencionado compuesto reductor de prolactina está destinado a ser administrado en forma de dosis única.
8. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el mencionado compuesto reductor de prolactina está destinado a ser administrado en forma de múltiples dosis.
9. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el compuesto reductor de prolactina mencionado es bromocriptina.
10. Utilización, según la reivindicación 9, en la que la cantidad diaria de bromocriptina mencionada está comprendida dentro de un intervalo entre 0,8 y 8,0 mg.
11. Utilización, según la reivindicación 9, en la que la cantidad diaria mencionada está comprendida dentro de un intervalo entre 0,2 y 15 mg.
12. Utilización de un compuesto reductor de prolactina y un compuesto aumentador de prolactina para la preparación de un medicamento combinado para prevenir o limitar la restenosis en un mamífero.
13. Utilización, según la reivindicación 12, en la que el compuesto aumentador de prolactina mencionado es metoclopramida.
14. Utilización, según la reivindicación 13, en la que la cantidad diaria de metoclopramida mencionada está comprendida dentro de un intervalo entre 0,5 y 2,0 mg.
15. Utilización, según la reivindicación 12, en la que el compuesto aumentador de prolactina mencionado es metoclopramida y la cantidad diaria mencionada está comprendida dentro de un intervalo entre 0,5 y 5,0 mg.
16. Utilización, según una de las reivindicaciones 4 a 15, en la que el mencionado procedimiento invasivo sin bypass es una angioplastia coronaria transluminal percutánea.
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