ES2897475T3 - Composición y método para el tratamiento de trastornos metabólicos - Google Patents
Composición y método para el tratamiento de trastornos metabólicos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2897475T3 ES2897475T3 ES17721270T ES17721270T ES2897475T3 ES 2897475 T3 ES2897475 T3 ES 2897475T3 ES 17721270 T ES17721270 T ES 17721270T ES 17721270 T ES17721270 T ES 17721270T ES 2897475 T3 ES2897475 T3 ES 2897475T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- bromocriptine
- dosage form
- citrate
- bromocriptine citrate
- pharmaceutical dosage
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/265—Citric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
Abstract
Citrato de bromocriptina.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición y método para el tratamiento de trastornos metabólicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la síntesis de citrato de bromocriptina y a composiciones y formas de dosificación que contienen citrato de bromocriptina que proporcionan una estabilidad y solubilidad en agua aumentadas en comparación con las formas de dosificación de bromocriptina de la técnica anterior. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de estas composiciones y formas de dosificación en el tratamiento de trastornos metabólicos que incluyen diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2).
Antecedentes de la invención
La diabetes, una de las enfermedades más insidiosas, puede aparecer repentinamente o permanecer sin diagnosticar durante años mientras ataca los vasos sanguíneos y los nervios. Los diabéticos, como grupo, padecen ceguera, cardiopatía, ictus, nefropatía, hipoacusia, gangrena e impotencia con mucha más frecuencia. La Asociación Estadounidense de Diabetes estimó el costo total de la diabetes diagnosticada en 245 mil millones de dólares solo en 2012, un aumento de más del 40% durante un período de cinco años (en comparación con 2007) y una cifra que representa aproximadamente el 20 % de todo el gasto sanitario en los Estados Unidos.
La diabetes afecta negativamente la forma en que el cuerpo utiliza los azúcares y almidones que, durante la digestión, se convierten en glucosa. La insulina, una hormona producida por el páncreas, hace que la glucosa esté disponible para las células del cuerpo para obtener energía. La insulina es una hormona con multitud de actividades biológicas, muchas de los cuales son específicas de tejido. Por ejemplo, la insulina puede aumentar la producción de leche en la glándula mamaria, estimular la síntesis de grasa en el hígado, favorecer el transporte de glucosa al tejido muscular, estimular el crecimiento de los tejidos conjuntivos, y similares. Los efectos de la molécula de insulina en un tejido no dependen necesariamente de su efecto en otros tejidos. Es decir, estas actividades de la insulina pueden estar y están molecularmente separadas entre sí. En el tejido muscular, adiposo (grasa) y conjuntivo, la insulina facilita la entrada de glucosa en las células mediante una acción sobre las membranas celulares. La glucosa ingerida normalmente se metaboliza en el hígado a CO2 y H2 (50 %), glucógeno (5 %) y grasa (30 - 40 %), que se almacena en depósitos de grasa. Los ácidos grasos circulan, retornan al hígado y se metabolizan a cuerpos cetónicos para su utilización como fuente de energía en diversos tejidos. Los ácidos grasos también se metabolizan en otros órganos, siendo la formación de grasa una vía importante para la utilización de los hidratos de carbono. El efecto neto de la insulina es favorecer el almacenamiento y uso de hidratos de carbono, las proteínas y la grasa. La deficiencia de insulina es una afección patológica común y grave en el hombre.
En la diabetes de tipo 1, el páncreas produce poca o ninguna insulina, y la insulina debe inyectarse diariamente para la supervivencia del diabético. En la diabetes de tipo 2 (DMT2), el páncreas produce insulina, pero la cantidad de insulina es insuficiente o menos eficaz debido a la resistencia celular, o ambas cosas. Tanto en la diabetes de tipo 1 como en la de tipo 2, los defectos fundamentales a los que se pueden atribuir las anomalías son: (1) una entrada reducida de glucosa en diversos tejidos "periféricos" y (2) una liberación aumentada de glucosa en la circulación desde el hígado (glucogénesis hepática aumentada). Por lo tanto, existe un exceso de glucosa extracelular y una deficiencia de glucosa intracelular que se ha denominado "inanición en medio de la abundancia". Además, hay una disminución en la entrada de aminoácidos en el músculo y un aumento de la lipólisis. Esto da como resultado, como consecuencia de la afección diabética, niveles elevados de glucosa en sangre y niveles altos de azúcar en sangre prolongados, lo cual es indicativo de una afección que provocará daño en los vasos sanguíneos y los nervios. La obesidad o exceso de depósitos de grasa, se asocia a menudo con un aumento de la resistencia celular a la insulina que precede a la aparición de la diabetes franca. Antes de la aparición de la diabetes, el páncreas de los obesos se ve obligado a producir insulina adicional, pero con el tiempo, tal vez durante varios años, la productividad de insulina desciende y se produce diabetes.
La obesidad y la resistencia a la insulina, esta última generalmente acompañada de hiperinsulinemia o hiperglucemia, o ambas, son características de la DMT2. La hiperinsulinemia es un nivel de insulina en sangre más alto de lo normal. La resistencia a la insulina se puede definir como un estado en el que una cantidad normal de insulina produce una respuesta biológica subnormal. En pacientes con diabetes tratados con insulina, se considera que la resistencia a la insulina está presente siempre que la dosis terapéutica de insulina supere la tasa secretora de insulina en personas normales. La resistencia a la insulina también se encuentra en el contexto definido por niveles de insulina más altos de lo normal, es decir, hiperinsulinemia, cuando hay niveles normales o elevados de glucosa en sangre. A pesar de décadas de investigación sobre estos graves problemas sanitarios, se desconoce la etiología de la obesidad y la resistencia a la insulina.
El metabolismo es una orquestación compleja de procesos bioquímicos entre las células y los tejidos del cuerpo que trabajan en conjunto para garantizar la supervivencia del organismo en su conjunto. El sistema nervioso central desempeña un papel importante en la integración de estas actividades metabólicas para mantener la homeostasis biológica normal dentro del organismo. Las alteraciones ambientales y genéticas de este control del metabolismo del
sistema nervioso central pueden manifestarse como una variedad de trastornos metabólicos. Adicionalmente, dado que los procesos metabólicos tienen efectos profundos en todo el cuerpo, las enfermedades y los trastornos que afectan al metabolismo generalmente también afectan a otras áreas del cuerpo. Por ejemplo, las personas que padecen DMT2 a menudo experimentan problemas con varios órganos y sistemas del cuerpo. Normalmente, los niveles de glucosa plasmática están elevados en la DMT2 como resultado de la resistencia del cuerpo a los efectos hipoglucemiantes de la insulina, así como a una capacidad disminuida para secretar cantidades apropiadas de insulina después de una comida. La DMT2 se asocia con daños en diversos órganos, tales como los ojos, nervios y riñones. La enfermedad también se asocia con un riesgo sustancialmente aumentado de enfermedad cardiovascular (ECV), la principal causa de muerte en los diabéticos de tipo 2.
Múltiples oscilaciones neuronales centrales circadianas gobiernan la regulación y coordinación de múltiples acontecimientos fisiológicos (por ejemplo, metabólicos) en la periferia en función de su relación de fases circadianas, descrito en la patente de EE. Uu. N.° 5.468.755 e incorporada en el presente documento en su totalidad por referencia. Uno de tales ritmos circadianos que gobiernan el estado metabólico es el ritmo circadiano central (hipotalámico) de la actividad dopaminérgica. Se ha observado previamente que los cambios de fase en el ritmo circadiano de las actividades dopaminérgicas centrales influyen en el estado de enfermedades metabólicas tales como la obesidad o la diabetes. Los cambios de fase que se alejan del ritmo circadiano normal sano de la actividad dopaminérgica central o hipotalámica por el ambiente, la dieta, el estrés, la genética y/u otros factores son, además, también operativos en un sistema regulador fisiológico mucho más amplio y diferente y potencian y conducen a las múltiples y complejas patologías metabólicas de y asociadas con el síndrome metabólico (SM, un síndrome definido como una combinación de tres de hipertrigliceridemia [triglicéridos plasmáticos a > 150mg/dl], hipertensión [tensión arterial a > 130/85], obesidad central, hiperglucemia de glucosa plasmática en ayunas >110 mg/dl o colestero1HDL plasmático bajo de < alrededor de 35 mg/dl y que a menudo incluye la presencia de resistencia a la insulina, hígado graso e inflamación sistémica de bajo grado; ) como se describe en el presente documento. El pico circadiano de la actividad dopaminérgica central está disminuido en individuos con enfermedad metabólica. La administración programada de citrato de bromocriptina está destinada a restablecer el pico circadiano normal de la actividad dopaminérgica central. Adicionalmente, el reajuste de estos ritmos circadianos dopaminérgicos centrales anómalos hacia el estado normal sano da como resultado mejoras simultáneas en las múltiples y complejas patologías de y asociadas con el SM, como se describe en el presente documento. Como se ha descrito anteriormente, El SM y sus patologías asociadas representan una patología distinta de la diabetes o la obesidad, cuya causa se desconoce. Sin embargo, los sujetos con SM tienen un riesgo mucho mayor de contraer enfermedad cardiovascular que los sujetos sin el síndrome. Dado que la obesidad y la DMT2 no siempre se asocian con el SM y viceversa, está claro que este importante riesgo para la salud representa un estado metabólico único y separado con características únicas.
El ajuste del ritmo circadiano de las actividades dopaminérgicas centrales por diversos medios (que incluyen, por ejemplo, la administración de un agonista (o agonistas) de la dopamina central) puede emplearse para reducir las numerosas patologías de este síndrome y asociadas con él, por ejemplo, el tono vascular anómalo, la salud vascular, la función endotelial, el metabolismo de la glucosa y los lípidos, las funciones del sistema inmunitario que influyen específicamente en la vasculatura, la acción de la insulina y la capacidad de coagulación de la sangre. Es decir, la administración de agonistas de la dopamina puede actuar de manera central para reajustar hacia "normales" los acontecimientos neuroendocrinos anómalos (circadianos) que controlan el metabolismo periférico en sujetos con enfermedad metabólica. Esta misma metodología de reajuste dopaminérgico circadiano también se puede utilizar para tratar el riesgo cardiometabólico, un conjunto de patologías fisiológicas de origen común o discordante que convergen para aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular. Estos factores de riesgo incluyen los del SM, pero también de la inflamación, la disfunción endotelial, la hipercolesterolemia, la diabetes (incluida la DMT2), la prediabetes, la obesidad, el tabaquismo, el género y la edad. Además, en lugar de simplemente aumentar la actividad dopaminérgica con agonistas de dopamina centrales para mejorar el SM, el riesgo cardiometabólico y sus patologías asociadas, se puede influir mejor en estas afecciones programando la administración de tales agonistas de la dopamina para que coincida con el pico diario de las actividades dopaminérgicas centrales de sujetos sanos de la misma especie (o una similar) y sexo para obtener el máximo beneficio de tal terapia con agonistas de la dopamina en el tratamiento de estas afecciones. Los agonistas de la dopamina de acción central son conocidos en la técnica e incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, bromocriptina, quinpirol, quinerolano, talipexol, ropinirol, apomorfina, lisurida, tergurida, fenoldopam, dihidroergotoxina (hidergina), erfotoxina, dihidroergocriptina, 6-metil 8 p-carbobenciloxi-aminoetil-10-a-ergolina, 8-acilaminoergolina, 6-metil-8-a-(N-acil)amino-9-ergolina, dihidro-alfa-ergocriptina, dihidro-alfa-ergotoxina, 6-metil-8-a-(N-fenil-acetil)amino-9-ergolina, ergocornina, 9,10-dihidroergocomina, cualquier ergolina D-2-halo-6-alquil-8 sustituida, D-2-bromo-6-metil-8-cianometilergolina y combinaciones de los mismos. De éstos, bromocriptina, lisurida u otros compuestos relacionados con el cornezuelo del centeno con poca o ninguna actividad agonista del receptor de serotonina 5HT2b son los más preferidos.
Debido a su mecanismo de acción central único, la terapia con agonistas de la dopamina (por ejemplo, la bromocriptina) puede combinarse eficazmente con diversos agentes de acción periférica que se dirigen a la bioquímica periférica específica operativa en la manifestación de elementos particulares de la enfermedad metabólica que pueden no aliviarse por completo con la terapia con agonistas de la dopamina, por ejemplo, inhibidores de la HMGCoA reductasa para reducir el colesterol plasmático elevado, antihipertensores para reducir la tensión arterial mediante mecanismos distintos a los de la terapia con agonistas de la dopamina, y agentes antidiabéticos que aumentan el efecto de reajuste de los agonistas de la dopamina sobre el metabolismo de la glucosa, tales como los secretagogos
de insulina posprandial o la propia insulina, agentes antinflamatorios y agentes anticoagulantes. Los ejemplos de tales agentes se conocen en la técnica y se describen en, por ejemplo, solicitud de patente internac. Pub. N.° WO 2009/091576 A2. El documento CN102283844B describe una composición farmacéutica con bromocriptina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
El uso de tales agonistas de la dopamina de acción central para el tratamiento de los trastornos vasculares metabólicos y no metabólicos descritos en el presente documento puede potenciarse mediante su administración en una formulación que, tras la administración, actúa restableciendo el ritmo circadiano del sistema nervioso central de la actividad dopaminérgica como se observa en individuos sanos de la misma especie y sexo. Una forma de lograr este objetivo es administrar las formulaciones de citrato de bromocriptina divulgadas en el presente documento dentro de las 2 horas posteriores al despertar. Se ha demostrado que los ritmos circadianos de la actividad dopaminérgica dentro del sistema nervioso central, y en particular las relaciones de fase de estos ritmos neuronales dopaminérgicos con otras actividades neuronales circadianas, tales como las actividades neuronales serotoninérgicas, regulan el metabolismo periférico de la glucosa y los lípidos de una manera que depende de la fase del pico diario de la actividad dopaminérgica central circadiana. Se pueden administrar agonistas de la dopamina de acción central (por ejemplo, bromocriptina) para producir un pico de agonista de dopamina en la circulación que se puede utilizar para afectar a un sistema neuroscilador circadiano (por ejemplo, el núcleo supraquiasmático) en el cerebro, para influir positivamente en su regulación del metabolismo a través del control de salida sobre otros centros reguladores del metabolismo en el cerebro, para mejorar así el metabolismo periférico, seguido inmediatamente por un breve (1-3 horas) nivel más bajo sostenido de liberación de agonista de la dopamina en la circulación durante un período determinado que puede influir directamente en otros centros reguladores del metabolismo en el cerebro para mejorar el metabolismo.
En consecuencia, los aumentos de la actividad dopaminérgica en determinados momentos del día frente a otros producen una máxima eficacia para mejorar las enfermedades y trastornos metabólicos tales como la DMT2, la obesidad, la prediabetes, el síndrome metabólico, el riesgo cardiometabólico, la hipertensión, la dislipidemia, la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia, la esteatosis hepática, la nefropatía, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad cerebrovascular y la vasculopatía periférica, y biomarcadores de enfermedad vascular inminente. Si (y solo si) la terapia con agonistas de dopamina se utiliza en la dosificación apropiada (0,05 |jg a 0,5 mg/kg de peso corporal) y en el momento apropiado del día (dentro de las 2 horas posteriores al despertar) para que sus niveles no estén elevados a lo largo de la mayor parte del día, sino que se limiten a un intervalo diario discreto del día que se aproxima al pico circadiano diario natural de la actividad dopaminérgica del sistema nervioso central en individuos sanos sin ninguna enfermedad metabólica, vasculopatía o niveles aumentados de biomarcadores metabólicos o no metabólicos de vasculopatía, y se administran a un sujeto que necesita tratamiento para una enfermedad cardiovascular, entonces, la terapia con agonistas de la dopamina disminuye la gravedad de la enfermedad metabólica, la vasculopatía y los acontecimientos vasculares adversos.
Así pues, el tratamiento satisfactorio aprovechado al máximo de estas patologías y anomalías anteriormente mencionadas puede lograrse mediante la administración diaria de un agonista (o agonistas) de la dopamina de acción central, programada adecuadamente, que dé como resultado el restablecimiento del ritmo circadiano central natural de la actividad dopaminérgica. Dado que tal tratamiento con agonistas de la dopamina ataca una causa fundamental de estos trastornos metabólicos (la desregulación central del metabolismo periférico global), es posible efectuar mejoras en varias patologías metabólicas de forma simultánea, lo que generalmente no se consigue con otros medios convencionales que atacan síntomas específicos particulares de la enfermedad metabólica, por ejemplo, la hipertensión, el colesterol alto y/o la hiperglucemia, el hígado graso, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, forma siglada de non-alcoholic steatotic hepatitis), al actuar en dianas periféricas específicos aguas abajo, tales como rutas bioquímicas dentro del hígado o el músculo. Además, la terapia con agonistas de la dopamina centrales puede combinarse con agentes terapéuticos de acción periférica directa o indirecta, por ejemplo, agentes antidiabéticos, agentes antihipertensores, agentes reductores del colesterol, agentes antinflamatorios o agentes antiobesidad para producir mejoras aditivas o sinérgicas en enfermedades metabólicas tales como la obesidad o la DMT2, o en aspectos particulares de la enfermedad metabólica, por ejemplo, la hipertensión asociada con la obesidad o DMT2. Lopez V.F. et al. (Pharmacol. Res. Vol. 109, 2015, pág. 74-80) es una revisión de los fármacos dopaminérgicos en la DMT2 y la homeostasis de la glucosa; enseña que la bromocriptina se puede utilizar dentro de las 2 horas posteriores al despertar, para imitar y resincronizar el ritmo circadiano dopaminérgico natural que puede ser defectuoso en pacientes diabéticos.
De acuerdo con esta invención, el uso de agonistas de la dopamina, en particular el agonista de la dopamina D2 bromocriptina ((5'a)-2-bromo-12'-hidroxi-2'-(l-metiletil)-5'-(2-metilpropil)-ergotaman-3',6',18-triona, N.° de registro CAS 25614-03-3) o una formulación de sal del mismo, para tratar las múltiples y complejas patologías de y asociadas con el SM (incluyendo, por ejemplo, la obesidad, la resistencia a la insulina, la hiperlipidemia, la hipertensión y la hipertrigliceridemia), patologías no metabólicas asociadas con el SM (por ejemplo, un estado proinflamatorio, un estado procoagulativo, estado prooxidante y/o disfunción endotelial), arteriesclerosis y/o enfermedad cardiovascular, todo en sujetos con o sin DMT2, se aplica durante intervalos diarios específicos para maximizar la eficacia de tal tratamiento. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente de Estados Unidos publicada 2008-0293735 A1.
La bromocriptina se formula normalmente como una sal de mesilato (denominada mesilato de bromocriptina) en preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de una diversidad de trastornos metabólicos, reproductivos y
endocrinos. Las preparaciones sólidas de mesilato de bromocriptina oral están disponibles en el mercado (por ejemplo, comprimidos CYCLOSET® que contienen una dosis terapéutica total de 0,8 mg de mesilato de bromocriptina o comprimidos o cápsulas PARLODEL® que contienen una dosis terapéutica total de 2,5-5,0 mg de mesilato de bromocriptina). Las sales de mesilato son generalmente conocidas en la técnica por conferir interacciones más favorables con el agua con respecto a otras sales, incluyendo, por ejemplo, las sales de ácido fórmico, de esilato, de bisulfato, de citrato, de napsilato, de besilato, de fosfato, de tartrato, de tosilato, de oxalato y de clorhidrato. El documento WO 2013/165902 divulga el uso de mesilato de bromocriptina para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2).
Sin embargo, la sal de mesilato de bromocriptina presenta aún así una solubilidad en agua muy mala (en términos absolutos) y, además, es muy susceptible a la degradación por agua, dos propiedades que limitan significativamente la optimización de la estabilidad de las formulaciones de bromocriptina y su uso en medicina clínica. Como resultado de la alta susceptibilidad de la sal de mesilato de bromocriptina a la degradación por agua, el tiempo de conservación del compuesto es limitado en micro- y macroambientes que puedan contener agua de cualquier tipo. El mesilato de bromocriptina es más susceptible a la degradación por calor, particularmente en ambientes acuosos/con agua. Adicionalmente, como resultado directo de la muy mala solubilidad en agua de la sal de mesilato de bromocriptina, este compuesto presenta mala absorción a través de las membranas celulares biológicas (por ejemplo, los epitelios). Para compensar estas limitaciones del mesilato de bromocriptina en un contexto in vivo (es decir, un ambiente acuoso y cálido en que la eficacia del fármaco depende de la absorción/difusión a través de las membranas celulares biológicas) se han necesitado dosificaciones más altas de las que serían necesarias.
Sumario de la invención
La presente divulgación proporciona citrato de bromocriptina y composiciones que contienen citrato de bromocriptina, y un tratamiento de trastornos metabólicos utilizando citrato de bromocriptina y/o una o más composiciones que contienen citrato de bromocriptina.
Más específicamente, la presente divulgación proporciona citrato de bromocriptina. El citrato de bromocriptina se puede proporcionar como una forma de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica) que contiene citrato de bromocriptina y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables.
La forma de dosificación puede ser, por ejemplo, una forma de dosificación oral. La forma de dosificación puede incluir uno o más rellenos de bajo contenido de humedad, agentes captadores de agua y/o lubricantes. La forma de dosificación puede incluir uno o más excipientes (por ejemplo, un agente disgregante) que afectan la velocidad de liberación de citrato de bromocriptina de la forma de dosificación. La forma de dosificación puede incluir almidón de maíz, manitol, dióxido de silicio coloidal y/o ácido esteárico. La forma de dosificación puede incluir cantidades eficaces de citrato de bromocriptina para tratar los trastornos metabólicos divulgados en el presente documento de entre aproximadamente 0,05 |jg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal de citrato de bromocriptina y preferentemente de entre aproximadamente 0,1 jg y aproximadamente 0,3 mg/kg de peso corporal de citrato de bromocriptina, y en una realización especialmente preferida de entre aproximadamente 2 jg y 0,1 mg/kg de peso corporal de citrato de bromocriptina. La forma de dosificación puede incluir ácido cítrico como excipiente. La forma de dosificación puede tener un peso total (incluidos los excipientes) de entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 2000 mg.
Además, la presente divulgación proporciona la modificación desde el punto de vista terapéutico y el reajuste del ritmo circadiano central de la actividad dopaminérgica de un vertebrado, para imitar el de un individuo sano de la misma especie y sexo, mediante la administración de citrato de bromocriptina al vertebrado. Esto puede incluir la administración oral y/o parenteral de citrato de bromocriptina al vertebrado.
La presente divulgación también presenta un tratamiento de trastornos metabólicos que incluyen la DMT2 en un sujeto que necesite tal tratamiento, incluyendo el tratamiento la administración al sujeto de citrato de bromocriptina. Esto puede incluir la administración oral y/o parenteral de citrato de bromocriptina al sujeto.
Otro aspecto que presenta la presente divulgación es un tratamiento de la DMT2 en un sujeto que necesite tal tratamiento, incluyendo el tratamiento la administración al sujeto de una cantidad eficaz para tratar la DMT2 de citrato de bromocriptina. El tratamiento puede incluir la administración oral y/o parenteral de citrato de bromocriptina al sujeto.
Cualquiera de los tratamientos descritos anteriormente puede incluir la administración de cualquiera de las formas de dosificación que contienen citrato de bromocriptina descritas anteriormente. Cualquiera de los tratamientos descritos anteriormente puede incluir la administración de entre aproximadamente 0,05 jg y aproximadamente 0,5 mg/kg por día de citrato de bromocriptina al sujeto.
Cualquiera de los tratamientos descritos anteriormente puede incluir además tratar al sujeto con uno o más regímenes terapéuticos adicionales. Los regímenes terapéuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, administrar uno o más agonistas del receptor de dopamina D1, antagonistas adrenérgicos alfa-1, agonistas adrenérgicos alfa-2, inhibidores serotoninérgicos y/o agonistas de la serotonina 5HT1b. De forma alternativa o adicional, los regímenes terapéuticos
adicionales pueden incluir, por ejemplo, administrar uno o más agentes de acción periférica.
El período de un día se expresa generalmente en términos de 2400 horas. "PC" designa el peso corporal, "kg" representa kilogramos, "g" representa gramos, "mg" representa miligramos y "|jg" representa microgramos. Todas las partes y porcentajes son en peso a menos que se indique explícitamente otra cosa. Como se usa en el presente documento, salvo que se indique otra cosa, los términos "aproximadamente" y "alrededor" se definen dentro de más o menos (±) el 15 %, preferentemente dentro de ± el 10 %, aún más preferentemente dentro de ± el 5 % del valor divulgado.
Las expresiones "cantidad eficaz" y "eficaz para tratar", como se usa en el presente documento, se refieren a una cantidad o concentración de uno o más compuestos o de una composición farmacéutica descritos en el presente documento, utilizada durante un período (incluida la administración única o crónica y la administración periódica o continua), que es eficaz dentro del contexto de su administración para provocar un efecto o un resultado fisiológico pretendido (por ejemplo, el tratamiento de trastornos metabólicos que incluyen la DMT2).
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. En el presente documento se describen métodos y materiales para su uso en la presente invención; también pueden utilizarse otros materiales y métodos adecuados conocidos en la técnica. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones, prevalecerá.
Las características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y la figuras, y de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es un esquema que muestra una representación química del citrato de bromocriptina.
Descripción detallada
Después de una sustancial experimentación con diversos regímenes de dosificación, y contrariamente a la enseñanza general en la técnica de que las sales de mesilato confieren una mayor solubilidad en agua en comparación con otras sales, incluido el citrato, sorprendentemente, se ha descubierto que la bromocriptina formulada como una sal de citrato (denominada citrato de bromocriptina) tiene la capacidad única de mejorar notablemente la estabilidad térmica (es decir, protege contra la degradación por calor), la estabilidad acuosa/en agua (es decir, protege contra la degradación acuosa/en agua de la bromocriptina) y la solubilidad acuosa/en agua de la bromocriptina en comparación con la sal de mesilato de bromocriptina. Como resultado, en comparación con el mesilato de bromocriptina, el citrato de bromocriptina presenta un mejor tiempo de conservación (estabilidad de almacenamiento) en preparaciones farmacéuticas y, adicionalmente, proporciona perfiles de estabilidad a más largo plazo (es decir, mayor duración de la actividad farmacológica) en preparaciones farmacéuticas con respecto a la disolución de la bromocriptina, permitiendo un período de almacenamiento más largo entre la fabricación y la administración del fármaco, y/o condiciones de almacenamiento menos estrictas (por ejemplo, en términos de humedad o temperatura). Esta característica permite un procedimiento de fabricación más flexible (y, por tanto, menos costoso).
El citrato de bromocriptina se puede preparar directamente a partir de la base libre de bromocriptina o de la sal de mesilato de bromocriptina después de desalar a la base libre de bromocriptina. El mesilato de bromocriptina, así como la base libre, están disponibles en el mercado de varias fuentes (por ejemplo, Sigma Aldrich y Euticals). El desalado del mesilato de bromocriptina para generar la base libre de bromocriptina se puede lograr mediante cualquiera de una diversidad de técnicas de desalado conocidas. Tales técnicas son generalmente conocidas en la técnica e incluyen el desalado mediante, por ejemplo, filtración en gel (por ejemplo, columna de filtración de Sephadex (gel de dextrano reticulado)), diálisis, purificación por columna de intercambio iónico (que efectúa la eliminación del mesilato mediante la unión a la columna cargada) y/o diafiltración o ultrafiltración (uso de membranas permeables para separar moléculas según el tamaño). El disolvente para el proceso de desalado puede ser una diversidad de disolventes orgánicos y/o combinaciones de disolventes, tales como, por ejemplo, metanol, etanol y/o cloroformo. Además, el proceso de desalado puede emplear adicionalmente la separación de fases entre las fases acuosa y de disolvente orgánico, quedando la sal aislada en la fase acuosa y la bromocriptina aislada en la fase orgánica. Adicionalmente, la base libre de bromocriptina se puede generar a partir de la sal de mesilato mediante la extracción del mesilato a partir de la bromocriptina disolviendo el mesilato de bromocriptina en un disolvente orgánico (no miscible con agua) que forma una bicapa tras la adición de una solución acuosa de un pH en el que el mesilato migra a la fase acuosa mientras que la bromocriptina permanece en la fase orgánica. La base libre de bromocriptina se puede lavar posteriormente con separaciones orgánicas/acuosas repetidas y secar hasta que esté pura.
El ácido cítrico es un compuesto tribásico con valores de pKa de 3,13, 4,76 y 6,40. Así pues, el citrato de bromocriptina descrito en el presente documento puede ser de las formas mono-, di- o tricitrato o combinaciones de las mismas. Comenzando con la base libre de bromocriptina, la preparación de la sal de citrato puede realizarse mediante cualquiera de los siguientes métodos generales.
Método 1: El ácido cítrico (alrededor de 1-3 gramos) se disuelve en etanol absoluto (es decir, a alrededor del 100 %) a temperatura ambiente en un recipiente de reacción, a lo que se añade luego una solución etanólica de bromocriptina (aproximadamente 2-10 gramos) en una cantidad equimolar al ácido cítrico. El ácido cítrico también puede estar presente en exceso de la base libre de bromocriptina. La solución resultante se agita durante un tiempo, por ejemplo, 2-24 horas a temperatura ambiente, y luego se evapora al vacío, por ejemplo, en un rotavapor. El producto semisólido o sólido resultante se disuelve luego en, por ejemplo, una mezcla de tipo etanólica, por ejemplo, etanol puro o mezcla de acetona-etanol (por ejemplo, una mezcla 50:50) y posteriormente se seca al vacío. Pueden utilizarse otras mezclas (por ejemplo, otros sistemas de disolventes orgánicos, tales como metanol) y/u otras relaciones de mezcla (por ejemplo, una mezcla 5:95, 10:90, 20:80, 25:75, 30:70, 40:60, 60:40, 70:30, 75:25, 80:20, 90:10 o 95:5). El precipitado resultante es citrato de bromocriptina.
Método 2: Se disuelve ácido cítrico (aproximadamente 1-3 gramos) en metanol. La bromocriptina (aproximadamente 2-10 gramos) también se disuelve en metanol y luego se añade directamente a la solución de citrato de ácido cítrico en una cantidad equimolar al ácido cítrico. El ácido cítrico también puede estar presente en exceso de la base libre de bromocriptina. Las dos soluciones luego se mezclan y luego se agitan (aproximadamente 2-24 horas a temperatura ambiente) y luego se evaporan a sequedad (por ejemplo, al vacío, por ejemplo, utilizando un rotavapor). El residuo resultante es citrato de bromocriptina.
Método 3: Se disuelve ácido cítrico (aproximadamente 1-3 gramos) en butanol y a continuación se añade a esta solución bromocriptina (aproximadamente 2-10 gramos) disuelta en butanol en una cantidad equimolar con respecto al ácido cítrico (el ácido cítrico también puede estar presente en exceso de la base libre de bromocriptina), y se agita a temperatura ambiente durante unas 2-24 horas. El disolvente se elimina al vacío; el precipitado resultante es citrato de bromocriptina. El precipitado aislado se puede redisolver en butanol y agua para crear un sistema de dos fases. Las fases se separan y la fase orgánica se evapora a sequedad para producir citrato de bromocriptina purificado.
Método 4: Se disuelve ácido cítrico (aproximadamente 1-3 gramos) en un disolvente de agua/metanol, a lo que se añade una solución de agua/etanol que contiene bromocriptina (unos 2-10 gramos) en una cantidad equimolar al ácido cítrico. El ácido cítrico también puede estar presente en exceso de la base libre de bromocriptina. Se pueden utilizar diversas soluciones orgánicas que contienen bromocriptina. Por ejemplo, la bromocriptina se puede disolver en uno o más disolventes orgánicos, por ejemplo, metanol, propanol o butanol. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2-24 horas; luego, la solución se evapora a sequedad. El sólido seco se puede lavar en metanol y reprecipitar por evaporación a sequedad. El residuo resultante es citrato de bromocriptina.
Método 5 Se disuelve ácido cítrico (aproximadamente 1-3 gramos) en cualquier disolvente orgánico o disolvente acuoso/orgánico en el que sea soluble la bromocriptina. La bromocriptina (aproximadamente 2-10 gramos) se disuelve en el mismo disolvente orgánico o disolvente acuoso/orgánico que el ácido cítrico o en un disolvente que sea miscible con el disolvente utilizado para solvatar el ácido cítrico y luego se añade y se mezcla con la solución de ácido cítrico/orgánica en una cantidad equimolar con respecto al ácido cítrico. El ácido cítrico también puede estar presente en exceso de la base libre de bromocriptina. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2-24 horas. La solución se evapora a sequedad para producir citrato de bromocriptina.
En cada uno de los ejemplos anteriores, se prefiere utilizar las soluciones de ácido cítrico y bromocriptina cerca de su punto de saturación). Se pueden realizar una o más modificaciones químicas generalmente conocidas en la técnica a los métodos descritos anteriormente para potenciar u optimizar la pureza y/o el rendimiento del citrato de bromocriptina. Por ejemplo, el pH de las soluciones de bromocriptina y ácido cítrico puede ajustarse para optimizar la formación del citrato de bromocriptina. Como ejemplos adicionales no limitantes, pueden utilizarse uno o más disolventes orgánicos (por ejemplo, metanol, propanol o butanol) para disolver, resuspender y/o reprecipitar el ácido cítrico, la bromocriptina y/o el citrato de bromocriptina. El pKa de la bromocriptina y el ácido cítrico se puede ajustar, por ejemplo, cambiando el disolvente utilizado para preparar las soluciones de ácido cítrico o bromocriptina. Las formas básicas de ácido cítrico también se pueden emplear en estos métodos (por ejemplo, citrato de sodio), aunque se prefiere la forma de ácido cítrico. Se pueden llevar a cabo una o más etapas en cualquiera de los métodos descritos anteriormente a una temperatura o pH distinto (es decir, más bajo o más alto); de forma alternativa o adicional, la temperatura se puede variar con el tiempo durante una o más etapas. El producto final (es decir, citrato de bromocriptina) se puede reprecipitar para reducir y/o eliminar cualquier impureza (tal como, por ejemplo, la base libre de bromocriptina o el ácido cítrico no asociado/no unido, o agua). En cada método, el producto se puede "limpiar" (por ejemplo, utilizando una o más de las técnicas descritas anteriormente, por ejemplo, disolución, resuspensión y/o reprecipitación) para eliminar la bromocriptina o el citrato sin reaccionar. El agua se puede eliminar mediante destilación fraccionada u otras técnicas convencionales de deshidratación conocidas por los expertos en la materia.
Además, el citrato de bromocriptina proporciona preparaciones farmacéuticas con una absorción más eficaz a través de las membranas celulares biológicas en comparación con el mesilato de bromocriptina. Aún más, debido a la resistencia a la degradación inesperadamente mejorada del citrato de bromocriptina al calor y en agua (por ejemplo, en un medio fisiológico) y su solubilidad acuosa aumentada simultáneamente (un fenómeno no predicho por la técnica) con respecto al mesilato de bromocriptina, las dosificaciones mínimas y preferidas de citrato de bromocriptina para el tratamiento de vertebrados son más bajas que las dosificaciones mínimas y preferidas de mesilato de bromocriptina
para un efecto terapéutico y duración de tratamiento equivalentes. En conjunto, las ventajas imprevistas del citrato de bromocriptina proporcionan una mejora sustancial con respecto al uso de mesilato de bromocriptina en las preparaciones farmacéuticas de bromocriptina comerciales actuales (por ejemplo, CYCLOSET® o pAr LODEL®), proporcionando un compuesto más estable, más eficaz y más compatible desde el punto de vista biológico, con efectos más predecibles y reproducibles, para preparaciones farmacéuticas de bromocriptina para el tratamiento de cualquiera de una diversidad de trastornos médicos, incluida la prediabetes, la obesidad, la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia, la hiperglucemia y la diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2). Las propiedades potenciadas de las preparaciones farmacéuticas de citrato de bromocriptina no pueden imitarse mediante la simple adición de citrato a las preparaciones farmacéuticas de mesilato de bromocriptina. Debido a su solubilidad aumentada en agua, el citrato de bromocriptina presenta una absorción in vivo aumentada en comparación con el mesilato de bromocriptina.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un procedimiento o método más eficaz, para regular y mejorar los trastornos metabólicos de los vertebrados, es decir, animales, incluyendo los seres humanos.
En particular, es un objeto adicional proporcionar un procedimiento más eficaz para reajustar los centros neuronales circadianos de los animales, incluyendo los seres humanos, para producir cambios duraderos en la cantidad de reservas de grasa corporal, el hígado graso, la NASH, la sensibilidad de la respuesta celular de una especie a la insulina, y superar la hiperinsulinemia y/o la hiperglucemia que generalmente acompaña a la resistencia a la insulina.
Otro objeto más específico es proporcionar un procedimiento más eficaz para reajustar los centros neuronales circadianos centrales (cerebrales) de los animales, incluyendo los seres humanos, para tratar trastornos metabólicos que incluyen la DMT2 u otros trastornos o enfermedades endocrinas o inmunitarias a largo plazo.
Estos y otros objetos se consiguen en conformidad con la presente invención mediante la administración de dosificaciones diarias programadas a un vertebrado, animal o ser humano, del compuesto inhibidor de la prolactina, relacionado con el cornezuelo del centeno, citrato de bromocriptina, o citrato de 2-bromo-alfa-ergocriptina. Las dosificaciones se continúan a diario durante un período suficiente para tratar los trastornos metabólicos.
Puede administrarse citrato de bromocriptina, con o sin agonista del receptor de dopamina D1 , tal como SKF-38393, SKF-82958 o SKF-82957, para tratar uno o más de los trastornos metabólicos asociados con el SM, incluyendo, por ejemplo, la DMT2, la hipertensión, la hipertrigliceridemia, un estado proinflamatorio, la resistencia a la insulina, el hígado graso, la NASH, la ECV y/o la obesidad. El citrato de bromocriptina puede además administrarse opcionalmente junto con uno o más de un antagonista adrenérgico alfa-1, un agonista adrenérgico alfa-2 o un inhibidor serotoninérgico, además opcionalmente en combinación con un agonista de la serotonina 5HT1b. Los ejemplos de tales agentes se conocen en la técnica y se describen en, por ejemplo, la patente de EE. UU n.° 5.877.183. El citrato de bromocriptina también puede administrarse opcionalmente junto con diversos agentes de acción periférica, por ejemplo, inhibidores de la HMGCoA reductasa, antihipertensores, agentes antidiabéticos, entre ellos, por ejemplo, secretagogos de insulina posprandial o la propia insulina, agentes antinflamatorios y agentes anticoagulantes. Los ejemplos de tales agentes se conocen en la técnica y se describen en, por ejemplo, solicitud de patente internac. Pub. N.° WO 2009/091576 A2.
El citrato de bromocriptina se administra al vertebrado, animal o ser humano, preferiblemente por vía oral o sublingual, opcionalmente por vía parenteral, para el tratamiento de uno o más síntomas deseables de cambio, por ejemplo, obesidad o hiperglucemia. Las formas de dosificación (farmacéuticas) son sólidas o fluidas. Las formas de dosificación para administración sublingual o bucal incluyen, pero sin limitación, pulverizaciones orales, gotas, soluciones, suspensiones coloidales, cápsulas duras o blandas, comprimidos recubiertos o sin recubrir, pomadas, pastillas para chupar, películas, chicles, comprimido masticable y/o gárgaras líquidas. "Por vía parenteral" se define en el presente documento como la administración y absorción de una cantidad sustancial de citrato de bromocriptina a través de otra mucosa que no sea la gástrica y/o intestinal del tubo gastrointestinal. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente internac. Pub. N.° WO 2009/091576 A2 para ejemplos de formulaciones parenterales. Las rutas de administración parenteral incluyen, sin limitación, la bucal, sublingual, subcutánea, intravenosa, nasal, ótica, ocular, rectal, vaginal o las mucosas de las vías respiratorias altas, o a través de la piel o los pulmones. Por consiguiente, las formas de dosificación incluyen, sin limitación, inyección, la oral, ótica, oftálmica, o gotas o pulverización nasales, inhaladores respiratorios, pulverizaciones sublinguales y/o bucales, gotas, comprimidos, soluciones, suspensiones coloidales y/o pomadas, cápsulas duras o blandas, comprimidos recubiertos o sin recubrir, sobres, pastillas para chupar, películas, chicle, comprimidos masticables, gárgaras líquidas, parches cutáneos, pomadas, lociones, cremas, aerosoles o supositorios rectales o vaginales.
Las formas de dosificación para administración nasal incluyen pulverizaciones nasales, gotas y pomadas. Las formas de dosificación para administración auricular u ocular incluyen pulverizaciones, gotas, pomadas, lociones y cremas. Las formas de dosificación para administración rectal incluyen supositorios, pulverizaciones, gotas, pomadas, lociones y cremas. Las formas de dosificación para administración vaginal incluyen supositorios, pulverizaciones, gotas, pomadas, lociones y cremas. Las formas de dosificación para la mucosa de las vías respiratorias altas o la administración pulmonar incluyen inhaladores respiratorios, por ejemplo, nebulizadores. Las formas de dosificación para la administración transdérmica incluyen parches cutáneos, pulverizaciones dérmicas, gotas, pomadas, lociones y cremas.
Las formas de dosificación pueden comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, uno o más de un relleno de bajo contenido de humedad, tal como almidón de maíz anhidro, un agente captador de agua tal como dióxido de silicio y/o un lubricante tal como ácido esteárico. Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables útiles en la preparación de formulaciones farmacéuticas de citrato de bromocriptina incluyen, por ejemplo, almidón de maíz, manitol, dióxido de silicio coloidal y ácido esteárico. Los excipientes farmacéuticamente aceptables también pueden incluir, por ejemplo, uno o más agentes (por ejemplo, un agente desintegrante tal como, por ejemplo, Pharmaburst ®, un agente de control de la liberación tal como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, , a, un potenciador de la penetración celular tal como, por ejemplo, palmitato de sodio, un bioadhesivo tal como, por ejemplo, Kollidon, quitosano, derivados de celulosa, Carbopol 934P o 974P, resinas de carbolpol, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico o polivinilpirrolidona, y/o un potenciador de la estabilidad tal como ácido cítrico, ácido ascórbico, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, citrato de sodio, ácidos grasos, alcoholes grasos y alcoholes polivinílicos) que afectan la velocidad de liberación de citrato de bromocriptina de la forma farmacéutica. Otros ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica y se divulgan en, por ejemplo, solicitud de patente internac. Pub. N.° WO 2009/091576 A2.
Las composiciones farmacéuticas de la invención deben incluir una cantidad del compuesto (o compuestos) de la invención eficaz para el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos tales como, pero sin limitación, la DMT2, la obesidad, la prediabetes, el SM, el riesgo cardiometabólico, la hipertensión, la dislipidemia, la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia, la esteatosis hepática, la nefropatía, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad cerebrovascular y la vasculopatía periférica, y biomarcadores de enfermedad vascular inminente. La dosificación eficaz dependerá de la gravedad de las enfermedades y de la actividad del compuesto (o compuestos) particular empleado y, por tanto, está dentro de los conocimientos de los expertos en la materia determinarla para cualquier mamífero hospedador particular u otro organismo hospedador. Las dosificaciones adecuadas de citrato de bromocriptina para un vertebrado (por ejemplo, un ser humano) pueden estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0,05 |jg a aproximadamente 0,5 mg por kg de PC, opcionalmente en el intervalo de aproximadamente 0,1 jg a aproximadamente 0,3 mg por kg de PC o en una realización preferida entre aproximadamente 2 jg y 0,1 mg/kg, de PC por día. Una forma de dosificación farmacéutica adecuada que comprende citrato de bromocriptina puede tener un peso total de, por ejemplo, (incluyendo los excipientes) entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 2000 mg.
Las formas de dosificación divulgadas en el presente documento son útiles para tratar enfermedades y trastornos médicos que incluyen trastornos metabólicos que incluyen la diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2), mediante el ajuste del ritmo circadiano de la actividad dopaminérgica central para imitar el de un individuo sano de la misma especie y sexo. Por ejemplo, en seres humanos, tales formas de dosificación se utilizan preferentemente para aumentar la actividad dopaminérgica central aproximadamente dentro de las 4 horas desde el momento del despertar por la mañana, más preferentemente dentro de aproximadamente 2 horas desde el despertar por la mañana.
En los siguientes Ejemplos, se describen experimentos para comparar la solubilidad acuosa del citrato de bromocriptina frente al mesilato de bromocriptina, y la velocidad de degradación del citrato de bromocriptina frente al mesilato de bromocriptina a diversas temperaturas y concentraciones acuosas (incluidas las temperaturas y concentraciones dentro, respectivamente, del intervalo fisiológico y de tratamiento clínico habitual).
Ejemplos
Ejemplo 1. Se disolvió ácido cítrico, en recipientes de reacción separados, en uno de metanol, etanol o butanol, a aproximadamente 4 mg por ml a temperatura ambiente (soluciones 1-3). La base libre de bromocriptina se disolvió en recipientes de reacción separados en metanol, etanol o butanol, a aproximadamente 12 mg por 5-30 ml (soluciones 4-6). Las soluciones orgánicas similares de ácido cítrico y de bromocriptina (es decir, etanol - etanol, metanol-metanol, butanol-butanol) se mezclaron luego en una cantidad equimolar de bromocriptina y citrato. Las tres soluciones resultantes se agitaron durante aproximadamente 2-24 horas con calor bajo (aproximadamente a 40 C) hasta que el disolvente se evaporó a sequedad. El producto sólido resultante en cada recipiente de reacción contiene citrato de bromocriptina.
Ejemplo 2: Solubilidad del citrato de bromocriptina con respecto al mesilato de bromocriptina
Se añadieron muestras sólidas de cantidades iguales de mesilato de bromocriptina y citrato de bromocriptina, en diversas condiciones de pH, a volúmenes iguales de agua o soluciones de agua/orgánicas en distintos recipientes y se evaluó la disolución de las muestras de bromocriptina (solubilidad acuosa) a lo largo del tiempo. Se encontró que el citrato de bromocriptina se disuelve mucho más rápidamente y con una solubilidad significativamente mayor (aumento de mg de bromocriptina disueltos por ml de agua en la forma de sal de citrato frente a de mesilato) en comparación con el mesilato de bromocriptina.
Ejemplo 3: Estabilidad del citrato de bromocriptina con respecto al mesilato de bromocriptina
Las preparaciones farmacéuticas de mesilato de bromocriptina y citrato de bromocriptina se exponen a condiciones
atmosféricas (40 °C y el 70 % de humedad relativa) y se evalúa la degradación de la bromocriptina a lo largo del tiempo. Se encuentra que la degradación de la bromocriptina a partir del compuesto de sal citrato (citrato de bromocriptina) es sustancialmente menor que la degradación de la bromocriptina a partir del compuesto de sal de mesilato (mesilato de bromocriptina) durante un período de tres meses.
Claims (18)
1. Citrato de bromocriptina.
2. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende citrato de bromocriptina.
3. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 2, donde la forma de dosificación farmacéutica comprende excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende una forma de dosificación oral.
5. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende además un relleno de bajo contenido de humedad, un agente captador de agua o un lubricante.
6. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende además al menos un excipiente que afecta la velocidad de liberación del citrato de bromocriptina de dicha forma de dosificación.
7. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende además un agente disgregante.
8. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende entre aproximadamente 0,05 |jg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal de citrato de bromocriptina.
9. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende además uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido cítrico, almidón de maíz, manitol, dióxido de silicio coloidal y ácido esteárico.
10. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 2, donde dicha forma de dosificación tiene un peso total de entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 1000 mg.
11. Citrato de bromocriptina para su uso en un método para modificar terapéuticamente y reajustar el ritmo circadiano central de la actividad dopaminérgica de un vertebrado.
12. Citrato de bromocriptina para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno metabólico en un sujeto.
13. El citrato de bromocriptina para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno metabólico es DMT2.
14. El citrato de bromocriptina para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno metabólico es esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
15. El citrato de bromocriptina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde dicho citrato de bromocriptina se administra por vía oral o vía parenteral a dicho sujeto.
16. El citrato de bromocriptina para su uso de acuerdo con la reivindicación 11-15, que comprende administrar a dicho sujeto entre aproximadamente 0,05 jg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día de citrato de bromocriptina.
17. El citrato de bromocriptina para su uso de acuerdo con la reivindicación 11-14, donde el citrato de bromocriptina comprende una forma de dosificación oral.
18. El citrato de bromocriptina para su uso de acuerdo con la reivindicación 11-14, donde dicho citrato de bromocriptina se administra para reajustar el ritmo circadiano de la actividad dopaminérgica central al de un individuo sano de la misma especie y sexo, preferentemente, dicho citrato de bromocriptina se administra dentro de las 2 horas posteriores al despertar por la mañana.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662325342P | 2016-04-20 | 2016-04-20 | |
PCT/US2017/028656 WO2017184875A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-04-20 | Composition and method for treating metabolic disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2897475T3 true ES2897475T3 (es) | 2022-03-01 |
Family
ID=58668986
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES17721270T Active ES2897475T3 (es) | 2016-04-20 | 2017-04-20 | Composición y método para el tratamiento de trastornos metabólicos |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20170305898A1 (es) |
EP (2) | EP3445362B1 (es) |
CN (1) | CN109689057A (es) |
AU (1) | AU2017254650A1 (es) |
DK (1) | DK3445362T3 (es) |
ES (1) | ES2897475T3 (es) |
HR (1) | HRP20211488T1 (es) |
PL (1) | PL3445362T3 (es) |
WO (1) | WO2017184875A1 (es) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8431155B1 (en) | 2012-04-30 | 2013-04-30 | Veroscience Llc | Bromocriptine formulations |
HRP20211488T1 (hr) | 2016-04-20 | 2022-02-18 | Veroscience Llc | Sastav i metoda za liječenje metaboličkih poremećaja |
CA3079522A1 (en) * | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Veroscience Llc | Improved bromocriptine formulations |
EP4034128A4 (en) | 2019-09-23 | 2024-02-07 | Veroscience Llc | TUMOR REGRESSION INDUCTION METHOD |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US941005A (en) | 1906-03-24 | 1909-11-23 | Brandt Company | Designating, recording, and registering mechanism. |
CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
GB8426922D0 (en) | 1984-10-24 | 1984-11-28 | Sandoz Ltd | Galenic formulation |
US4783469A (en) | 1986-03-07 | 1988-11-08 | Meier Albert H | Method of inhibiting body fat stores |
US4659715A (en) | 1986-03-07 | 1987-04-21 | Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method of inhibiting body fat stores |
US4749709A (en) | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method of inhibiting body fat stores |
DE3722383A1 (de) * | 1986-07-14 | 1988-01-28 | Sandoz Ag | Neue verwendung von bromocriptin |
US6004972A (en) | 1988-05-10 | 1999-12-21 | The Board Of Supervisiors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Therapeutic process for the treatment of the pathologies of type II diabetes |
US5716933A (en) | 1988-05-10 | 1998-02-10 | Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, and hyperinsulinemia in vertebrates |
US5468755A (en) | 1988-05-10 | 1995-11-21 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Therapeutic process for the treatment of the pathologies of Type II diabetes |
US5668155A (en) | 1988-05-10 | 1997-09-16 | The General Hospital Corporation | Administration of pirenzepine, methyl scopolamine and other muscarinic receptor antagonists for treatment of lipid metabolism disorders |
US5700800A (en) | 1988-05-10 | 1997-12-23 | Ergo Science Incorporated | Methods for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates with a prolactin stimulatory compound |
US5344832A (en) | 1990-01-10 | 1994-09-06 | The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College | Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates |
US5830895A (en) | 1988-05-10 | 1998-11-03 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms |
US5585347A (en) | 1988-05-10 | 1996-12-17 | Ergo Science Incorporated | Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms |
US5744477A (en) | 1988-05-10 | 1998-04-28 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method for treatment of obesity using prolactin modulators and diet |
US5006526A (en) | 1988-10-17 | 1991-04-09 | Louisiana State University | Method of treating a vertebrate animal to reduce plasma triglycerides and cholesterol levels and to alleviate and prevent atherosclerosis |
JPH02121919A (ja) | 1988-10-28 | 1990-05-09 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 柔軟性を有する錠剤 |
IT1235053B (it) | 1989-04-07 | 1992-06-17 | Poli Ind Chimica Spa | Metodi per la preparazione di composizioni farmaceutiche a base di bromocriptina dotate di elevata stabilita' e prodotti derivanti. |
CA2030174C (en) | 1990-01-10 | 1996-12-24 | Anthony H. Cincotta | Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypoglycemia in vertebrates |
FR2680106B1 (fr) | 1991-08-09 | 1994-03-11 | Corbiere Gerome | Procede de realisation de formes pharmaceutiques stables d'un derive d'ergoline et les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues. |
US5186420A (en) | 1991-11-08 | 1993-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Articulated fin/wing control system |
US5696128A (en) | 1994-07-07 | 1997-12-09 | The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College | Method of regulating immune function |
DE4322826A1 (de) | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
IL112106A0 (en) | 1993-12-22 | 1995-03-15 | Ergo Science Inc | Accelerated release composition containing bromocriptine |
US5565454A (en) | 1995-05-31 | 1996-10-15 | Ergo Science, Incorporated | Method for preventing intervention-associated stenosis and other symptoms associated with stenosis of blood vessels following non-bypass, invasive interventions |
US5792748A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-11 | The General Hospital Corporation | Method for inhibiting neoplastic disease in mammals |
US5714519A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | Ergo Science Incorporated | Method for regulating glucose metabolism |
US5626860A (en) | 1995-06-07 | 1997-05-06 | The Board Of Supervisors Of Louisana State And Agricultural And Mechanical College | Method for regulating metabolism with dopamine beta hydroxylase inhibitors |
WO1997026885A1 (en) | 1996-01-23 | 1997-07-31 | The General Hospital Corporation Doing Business As Massachusetts General Hospital | Benzophenothiazine and benzoporphyrin dye combination photodynamic therapy of tumors |
DK0910365T3 (da) | 1996-05-01 | 2003-10-20 | Harvard College | Væksthæmning og udslettelse af faste tumorer ved at anvende en prolactinmodulator og en fotosensibilisator |
US20010016582A1 (en) | 1997-04-28 | 2001-08-23 | Anthony H. Cincotta | Method and composition for the treatment of lipid and glucose metabolism disorders |
US5877183A (en) | 1996-06-06 | 1999-03-02 | Ergo Research Corporation | Treatment of lipid and glucose metabolism disorders with dopamine and serotonin agonists |
EP0834308A1 (en) | 1996-09-30 | 1998-04-08 | LG Chemical Limited | Ophthalmic formulation for treating myopia comprising dopamine agonist and cyclodextrin |
US20020146400A1 (en) | 2000-01-07 | 2002-10-10 | Cincotta Anthony H. | Composition for reducing plasma triglycerides, platelet aggregation, and oxidative capacity |
WO2002083141A1 (en) * | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
US20040028613A1 (en) * | 2001-06-25 | 2004-02-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc | Dopamine agonist formulations for enhanced central nervous system delivery |
US9655865B2 (en) | 2002-07-29 | 2017-05-23 | Veroscience, Llc | Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes |
US20040077679A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-04-22 | Cincotta Anthony H. | Therapeutic treatment for the metabolic syndrome and type 2 diabetes |
US20080200453A1 (en) | 2002-07-29 | 2008-08-21 | Cincotta Anthony H | Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists |
US20050054652A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-03-10 | Cincotta Anthony H. | Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists |
US20040220190A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-11-04 | Cincotta Anthony H. | Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists |
US20040081678A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-04-29 | Anthony Cincotta | Therapeutic process for the treatment of obesity and associated metabolic disorders |
US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
US8137994B2 (en) | 2004-03-25 | 2012-03-20 | Veroscience Llc | Methods of identifying responders to dopamine agonist therapy and treating metabolic conditions thereof |
US8137993B2 (en) | 2004-03-25 | 2012-03-20 | Veroscience Llc | Methods of identifying responders to dopamine agonist therapy and treating metabolic conditions thereof |
US20050215558A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-29 | Cincotta Anthony H | Methods of identifying responders to dopamine agonist therapy |
CA2605651C (en) | 2005-04-26 | 2013-10-08 | Ambryx Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing overweight or obesity with zinc-charged protein fragments |
US20210401824A1 (en) | 2007-06-21 | 2021-12-30 | Veroscience Llc | Parenteral Formulations of Dopamine Agonists |
US20100035886A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-02-11 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
EP3524248A1 (en) | 2007-06-21 | 2019-08-14 | VeroScience LLC | Method of treating metabolic disorders and depression with dopamine receptor agonists |
US8741918B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-06-03 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
US8877708B2 (en) | 2009-06-05 | 2014-11-04 | Veroscience, Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
US9352025B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-05-31 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
RU2012157977A (ru) | 2010-06-08 | 2014-07-20 | ВЕРОСАЙЕНС ЭлЭлСи | Терапевтическое лечение метаболического синдрома, диабета 2 типа, ожирения или предиабета |
CN102283844B (zh) * | 2010-06-21 | 2014-06-25 | 山东新时代药业有限公司 | 含有克拉维酸的药物组合物及其用途 |
CN103282035A (zh) | 2010-11-23 | 2013-09-04 | Vero科学有限责任公司 | 治疗代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病的治疗剂 |
CN102727894B (zh) | 2011-04-01 | 2015-10-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用 |
US8431155B1 (en) | 2012-04-30 | 2013-04-30 | Veroscience Llc | Bromocriptine formulations |
MX2015017253A (es) | 2013-06-13 | 2016-04-19 | Veroscience Llc | Composiciones y metodos para tratar trastornos metabolicos. |
JP6370630B2 (ja) | 2014-07-31 | 2018-08-08 | 株式会社ニューフレアテクノロジー | 気相成長装置および気相成長方法 |
HRP20211488T1 (hr) | 2016-04-20 | 2022-02-18 | Veroscience Llc | Sastav i metoda za liječenje metaboličkih poremećaja |
US20170340271A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Veroscience Llc | Methods for identifying responders to dopaminergic neuronal enhancing therapies for the treatment of elevated heart rate and metabolic or cardiovascular conditions |
CA3079522A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Veroscience Llc | Improved bromocriptine formulations |
EP4034128A4 (en) | 2019-09-23 | 2024-02-07 | Veroscience Llc | TUMOR REGRESSION INDUCTION METHOD |
-
2017
- 2017-04-20 HR HRP20211488TT patent/HRP20211488T1/hr unknown
- 2017-04-20 PL PL17721270T patent/PL3445362T3/pl unknown
- 2017-04-20 CN CN201780038243.6A patent/CN109689057A/zh active Pending
- 2017-04-20 US US15/492,891 patent/US20170305898A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-20 WO PCT/US2017/028656 patent/WO2017184875A1/en active Application Filing
- 2017-04-20 EP EP17721270.1A patent/EP3445362B1/en active Active
- 2017-04-20 ES ES17721270T patent/ES2897475T3/es active Active
- 2017-04-20 DK DK17721270.1T patent/DK3445362T3/da active
- 2017-04-20 EP EP21189773.1A patent/EP3925610A1/en active Pending
- 2017-04-20 AU AU2017254650A patent/AU2017254650A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-27 US US15/796,362 patent/US10894791B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-10 US US17/117,999 patent/US11560375B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-14 US US17/149,017 patent/US11878974B2/en active Active
-
2022
- 2022-12-12 US US18/079,564 patent/US20230150999A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-19 US US18/199,827 patent/US20230286974A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210130344A1 (en) | 2021-05-06 |
US20170305898A1 (en) | 2017-10-26 |
WO2017184875A1 (en) | 2017-10-26 |
EP3925610A1 (en) | 2021-12-22 |
US20230150999A1 (en) | 2023-05-18 |
EP3445362A1 (en) | 2019-02-27 |
US11878974B2 (en) | 2024-01-23 |
US20180051019A1 (en) | 2018-02-22 |
AU2017254650A1 (en) | 2018-11-15 |
US10894791B2 (en) | 2021-01-19 |
US11560375B2 (en) | 2023-01-24 |
DK3445362T3 (da) | 2021-10-11 |
EP3445362B1 (en) | 2021-09-22 |
CN109689057A (zh) | 2019-04-26 |
US20210094946A1 (en) | 2021-04-01 |
PL3445362T3 (pl) | 2022-05-30 |
US20230286974A1 (en) | 2023-09-14 |
HRP20211488T1 (hr) | 2022-02-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11560375B2 (en) | Composition and method for treating metabolic disorders | |
ES2402522T3 (es) | Composiciones y procedimientos para aumentar la sensibilidad a la insulina | |
ES2731601T3 (es) | Composiciones de dosificación oral de liberación retardada que contienen CDDO-Me amorfo | |
ES2728948T3 (es) | Tratamiento de la inflamación cerebral usando Fenilacetato de L-Ornitina | |
US20210275482A1 (en) | Compounds for the treatment of obesity and methods of use thereof | |
JP6837835B2 (ja) | トレハロースの非経口投与によるタンパク質凝集ミオパシーおよび神経変性疾患の治療 | |
JP2008509145A (ja) | 抗糖尿病性経口インスリン−ビグアニドの組み合わせ | |
PT1885333E (pt) | Formulação farmacêutica de apomorfina para administração bucal | |
TW200924757A (en) | Modified absorption formulation of gaboxadol | |
US7834056B2 (en) | Pharmaceutical composition for gout | |
WO2019038586A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF MELATONIN | |
US20230263796A1 (en) | Pharmaceutical solution for oral dosage | |
JP2008509914A (ja) | 5,5−ジフェニルバルビツル酸の改良されたバイオアベイラビリティ及び高められた脳送達のための組成物及び方法 | |
JP2018513204A (ja) | 神経保護および神経変性の治療のための組成物および方法 | |
US20230136824A1 (en) | N-n-dimethyltryptamine (dmt) and dmt analog compositions, methods of making, and methods of use thereof | |
WO2022104022A1 (en) | Rapidly infusing compositions with methotrexate and treatment methods | |
JP2007112735A (ja) | 鎮痛用組成物 | |
CN111247148B (zh) | Wnt通路调节剂 | |
BR102014006730A2 (pt) | métodos terapêuticos e composições para tratamento de diabetes | |
TW201909902A (zh) | 預防及/或治療代謝疾病的醫藥組合物及其用途 | |
WO2019086744A1 (es) | Uso de un agonista de melatonina para inducir adipocitos beige en el tejido adiposo blanco | |
US20170105959A1 (en) | Compositions containing nitric oxide amino acid esters and methods for improving sexual performance | |
KR20150109773A (ko) | 디테르페노이드 화합물을 이용하여 당뇨병을 치료하기 위한 치료 방법 및 조성물 |