CN103282035A - 治疗代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病的治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗患有代谢疾病例如代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病以及这些疾病的代谢后遗症（sequale）包括心血管病、脑血管病、肾病和肝病的患者的方法，包括下列步骤：向患有代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病的患者给予药物组合物，所述药物组合物包括：（1）至少一种刺激受试者中的中枢多巴胺能神经元的活性水平增加的化合物，和（2）至少一种刺激受试者中的中枢去甲肾上腺素能神经元的活性水平下降的化合物。

Description

治疗代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病的治疗剂

相关申请的交叉参考

本申请涉及2008年5月28日提交的美国专利申请序列号12/154,907，所述美国专利申请序列号12/154,907是2004年9月17日提交的美国专利申请序列号10/944,660的部分继续申请，是2003年7月25日提交的美国专利申请序列号10/627,014的部分继续申请，要求2002年7月29日提交的临时申请序列号60/399,180的权益。本申请还要求2007年5月29日提交的美国临时申请序列号60/932,071的权益。

发明背景

1.发明领域

本发明涉及治疗代谢综合征、肥胖、前驱糖尿病或其代谢疾病或2型糖尿病的方法，更具体地说，本发明涉及通过对患者给予药物组合物来治疗代谢综合征、肥胖、前驱糖尿病或其代谢疾病或2型糖尿病的方法，该药物组合物增加患者中枢神经系统，特别是患者中枢神经系统下丘脑内的多巴胺能神经元与去甲肾上腺素能神经元活性之比。

肥胖，糖尿病和相关代谢失调已经在21世纪开始前被充分确立为全球性的健康危机。2型糖尿病、肥胖、前驱糖尿病和代谢综合征各自的发病率在世界范围正在达到大范围的比例，并且预计其发病率在接下来的二十年内持续升高，从而进一步恶化了目前世界范围的围绕这些疾病的健康危机，因为诊断患有糖尿病的人的估计值截止到2030年全球可能超过3亿5千万(Wild S,Diabetes Care,2004,27:1047)。糖尿病及其相关共同存在的患病率对患者和医疗保健系统持续需求额外高的费用负担。在美国，糖尿病占美国医疗保健消费的11％，而心血管疾病约占每年直接糖尿病医疗费用的20％(www.diabetes.org)。尽管协调努力降低患有糖尿病的患者的心血管风险因素，但是65％的患有糖尿病的患者会死于心脏病和中风，且仍然存在如下事实：相对于无2型糖尿病的各自性别的人群而言，2型糖尿病对于男性增加了2倍的心血管疾病风险并且对女性的风险增加了3倍(Conroy,EurHeart J,2003,24:987)。肥胖，前驱糖尿病和代谢综合征各自的发病率在世界范围内的人群中也逐步增加，在这些人群中据估计至少存在2倍的2型糖尿病发病率并且这些代谢失调各自携带心血管疾病风险，这是世界上的主要死亡原因(Francischetti EA等人,Int J Clin Pract,2007,61:269;Grundy SM,Arterioscler Thromb Vasc Biol2008,28:629;Stein PK等人,Diabet Med2007,24:855)。显而易见对任一和具体的所有这些病症的安全和有效的治疗可以对人类带来无比的显著有益性，并且研发这类全球性的疗法的任何远景都可以成为卫生保健事业和学术界针对这一确切的原因深入研究和研发的焦点。本发明提供了新的和预先未被认识到的范例，其填补了成功处理这些代谢失调的空白。

2.本领域的简单描述

肥胖(通常定义为体重指数约＞30kg/m²)通常与于各种病理情况相关，所述病理情况例如高胰岛素血症，胰岛素抵抗，糖尿病，高血压和血脂异常。这些疾病各自促成了心血管疾病的风险。

肥胖与胰岛素抵抗，高血压和血脂异常一起被视为代谢综合征(也称作X综合征)的要素，它们彼此协同加重心血管疾病。近来，U.S.National Cholesterol Education Program已经将代谢综合征分类为满足下列5个标准中的三个：空腹葡萄糖水平至少110mg/dl，血浆甘油三酯水平至少150mg/dl(高甘油三酯血症)，HDL胆固醇在男性中低于40mg/dl或在女性中低于50mg/dl，血压至少130/85mm Hg(高血压)和向心性肥胖，其中将向心性肥胖定义为就男性而言腹部的腰围大于40英寸且就女性而言大于35英寸。American Diabetes Association估计每5个超重的人中就有1个患有代谢综合征。

根据American Diabetes Association的指导原则，其被诊断为患有2型糖尿病的个体必须具有空腹血糖水平大于或等于126mg/dl或2-小时口服葡萄糖耐量试验(OGTT)血糖值大于或等于200mg/dl(Diabetes Care,26:S5-S20,2003)。将称作前驱糖尿病的相关疾病定义为具有空腹葡萄糖水平大于100mg/dl、但小于126mg/dl或2-小时OGTT血糖水平大于140mg/dl、但小于200mg/dl。牢固的证据表明前驱糖尿病的病情可以成为发生心血管疾病的风险因素(Diabetes Care26:2910-2914,2003)。前驱糖尿病，也称作葡萄糖耐量降低或空腹葡萄糖降低，是发生2型糖尿病、心血管疾病和死亡率的主要风险因素。大量焦点集中于研发治疗性干预，其通过有效治疗前驱糖尿病预防2型糖尿病的发展(Pharmacotherapy,24:362-71,2004)。

代谢综合征(MS)，也称作X综合征是另一种影响体内其他途径和系统的代谢失调。最初代谢综合征被定义为一组代谢失调(包括肥胖，胰岛素抵抗，高血压和血脂异常，主要是高甘油三酯血症)，它们协同加重心血管疾病。更近来(2001)，U.S.National Cholesterol EducationProgram(NCEP)已经将代谢综合征分类为满足下列5个标准中的3个：空腹葡萄糖水平至少110mg/dl，血浆甘油三酯水平至少150mg/dl(高甘油三酯血症)，HDL胆固醇在男性中低于40mg/dl或在女性中低于50mg/dl，血压至少130/85mm Hg(高血压)和向心性肥胖，其中将向心性肥胖定义为就男性而言腹部的腰围大于40英寸且就女性而言大于35英寸。目前，存在三种如下的对于代谢综合征的其他国际公认的定义：1)World Health Organization2)American HeartAssociation/National Heart,Lung and blood Institute(AHA/NHLBI)和3)International Diabetes Federation(IDF)。WHO，AHA/NHLBI和IDF对代谢综合征的定义与NECP的定义极为相似，并且均使用相同的代谢参数定义该综合征，但WHO还包括评价胰岛素空腹胰岛素水平(Moebus S等，Cardiovascualr Diabetology，6：1-10，2007；AthyrosVG等，Int.J.Cardiology，117：204-210，2007)。而在这些不同定义中分类为具有所述综合征所需的这些代谢参数阈值中的细微差异可以导致根据这些不同定义将特定的对象分类为具有或不具有所述的综合征。此外，具有MS的心血管疾病(CVD)发病率因使用的定义的不同而可变(Moebus S等人,Cardiovascualr Diabetology,6:1-10,2007;Athyros VG等人,Int.J.Cardiology,117:204-210,2007)。值得注意的是，这些广泛使用的MS定义中无一使用血管促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态（pro-oxidant state）或内皮功能障碍来定义所述综合征。然而，这些非代谢性生化紊乱通常与MS相关。用于MS与血管病理生理学的更近期术语(如上所述)已经称作心肌代谢风险。AmericanDiabetes Association估计每5个超重的人中就有1个患有代谢综合征。

尽管这些病症和疾病是相关的，但是显然它们具有各自和不同的病理学情况。就该原因而言，用于治疗一种病症(2型糖尿病)的药物可能对另一种病症(代谢综合征)无效。例如，有效治疗2型糖尿病或前驱糖尿病的药物对有效和安全治疗代谢综合征而言几乎无效。另外，用于治疗2型糖尿病或前驱糖尿病的某些药物可能使得服用该药的个体升高血压(高血压)或导致体重增加。例如，用于治疗2型糖尿病的噻唑啉二酮类导致体重增加和对高血压具有边际效应。另一种抗糖尿病药二甲双胍也对高血压和高甘油三酯血症具有边际效应。作为用于治疗2型糖尿病的激素的胰岛素可以加重高血压和体重增加。此外，抗高血压药并不一定能治疗血脂异常或肥胖，且许多可能恶化胰岛素敏感度而非改善它。因此，不一定放弃如下结论：由于药物是有效抗糖尿病药，所以它会有效治疗代谢综合征的代谢和/或非代谢病理情况。由于具有代谢综合征的人没有存在的疾病，而具有预示随即发生疾病前兆的生物学情况，所以安全性标准远高于认为药剂治疗该综合征时的情况。

由于诊断为具有几个标准(如上所述)的代谢综合征还包括血管异常，例如内皮功能障碍，血管促炎情况和血管促凝情况，所以本发明对代谢综合征的治疗进一步包括：

a.治疗与心血管疾病相关的内皮功能障碍；

b.同时治疗高血压，血管促炎状态和促凝状态。促炎状态血液标记物的实例包括但不限于：C-反应蛋白，血清淀粉样蛋白A，白细胞介素-6，白细胞介素-1，肿瘤坏死因子α，高半胱氨酸和白血细胞计数。促凝状态血液标记物的实例包括但不限于：血细胞比容粘度，红细胞聚集，纤溶酶原激活物抑制剂-1，纤维蛋白原，冯维勒布兰德因子，因子VII，因子VIII和因子IX；

c.同时治疗高血压，血管促炎状态或促凝状态中的至少两种；和

d.治疗高血压，血管促炎状态或促凝状态中的至少一种。

内皮可以改变循环因子以及合成和释放因子，这些因子影响心血管健康和疾病。内皮功能障碍的特征在于有利于或强化血管收缩，促凝状态，和/或促炎状态的脉管系统的内皮调控改变以及促成动脉粥样硬化(Am.J.Cardiol.91(12A):3H-11H,2003;Am.J,Cardiol.115Suppl8A:99S-106S,2003)或动脉硬化(Nigam A等人,Am.J.Cardiol.92:395-399,2003;Cohn JN等人,Hypertension46:217-220,2005;Gilani M等人,J.Am.Soc.Hypertens2007)的生物化学过程的改变。

治疗代谢失调中非常复杂的问题在于代谢综合征的个体病理情况在其性质和强度上不同，无论是单独存在还是作为综合征的组成部分，这是因为该综合征的病理情况倾向于协同产生发病率和死亡率的风险增加(在GM Reaven,Diabetes,Obesity,and Metabolism,4:(Suppl.1)S13-S-18,2002中综述)。换句话说，与无代谢综合征的高血压受试者相比，代谢综合征受试者由于其高血压的结果具有不同的增加的心血管疾病风险。目前，U.S.Food and Drug Administration尚未批准任何药物在治疗代谢综合征中的应用。如上所述NCEP的其他定义目前所定义的代谢综合征涉及代谢紊乱，但未包括与综合征，例如促凝状态、促炎状态、促氧化剂状态或内皮功能障碍相关的非代谢性生化病理学方面。而这些非代谢性生化紊乱因不一定涉及脂质沉积及其附带的在内膜和内部中膜血管壁上斑块形成的结果的机理而明显促成了心血管疾病(即动脉粥样硬化)。而这些非代谢性生化异常可以强化导致不同类型血管损害(称作动脉粥样硬化，定义为血管壁增厚和硬化)的过程，动脉粥样硬化可以对血管健康具有破坏性的后果并且加重血管疾病，例如大血管损害，心肌梗死，中风和外周血管病(Safar ME Frohlich ED(编)Atherosclerosis,Large Arteries and Cardiovascular Risk.McEniery CM等人,Adv.Cardiol.Basel,Karger,vol.44,pp.160-172;Laurent S等人,Eur.Heart J.,27:2588-2605,2006)。这些非代谢性生化病理学情况通过改变壁细胞层内生化结构和构造(即胞外基质成分，例如胶原蛋白和弹性蛋白等)和通过改变其中平滑肌细胞的收缩状态使个体易感血管壁硬化(Safar ME Frohlich ED(编)Atherosclerosis,Large Arteries and Cardiovascular Risk.McEniery CM等人,Adv.Cardiol.Basel,Karger,vol.44,pp.160-172)。这类改变可以通常在远比那些易感动脉粥样硬化的代谢综合征的代谢紊乱短的时间期限内导致血管损害。此外，这些非代谢性紊乱可以附加到确定为代谢综合征的那些代谢紊乱中以恶化血管疾病。并且动脉硬化可以使人易感动脉粥样硬化（XX）。由于动脉硬化通常在先发生并且强化动脉粥样硬化，所以成功治疗动脉硬化或导致动脉硬化的生化事件的能力能够在CVSD年表中的早期时间点进行医学介入并且对患者产生更好的长期临床效果。

涉及血管促炎状态，促氧化剂状态，促凝状态的非代谢性生化紊乱和强化动脉粥样硬化和CVD的内皮功能障碍的机理极度复杂并且更具体地综述在Nigam A等人,Am.J.Cardiol.92:395-399,2003;Cohn JN等人,Hypertension46:217-220,2005;和Gilani M等人,J.Am.Soc.Hypertens2007中。

早期的研究已经描述了多巴胺激动剂溴隐亭在治疗个体胰岛素抵抗、高血压、高甘油三酯血症病理学情况以及在治疗动脉粥样硬化的脂质斑块中的应用(Meier AH等人,Diabetes Reviews,4:464,1996;美国专利5,006,526和5,565,454)。然而，就我们的知识而言，尚无可得到的文献描述溴隐亭或多巴胺激动剂在同时治疗MS代谢紊乱和与MS相关的非代谢性紊乱或在同时治疗几种与MS相关非代谢性紊乱或在治疗动脉硬化(与动脉粥样硬化相反)或在减轻实际的不良心血管反应，例如心肌梗死或中风或外周血管病中的应用。此外，尽管已经描述定时给药实现了代谢紊乱，例如2型糖尿病和胰岛素抵抗的改善(美国专利US6,004,972；5,866,584；5,756,513；和5,468,755)，但是尚未描述在易感完全不同于如上述文献中所述那些代谢影响的动脉硬化和CVD的非代谢性生化活动时这类昼夜节律的定时施用以使多巴胺激动剂疗法益处最大化。实际上，可获得的文献表明多巴胺激动剂疗法，例如溴隐亭与心血管不良反应，例如心肌梗死，中风和脑血管意外增加相关(Ruch A等人,Obstet Gynecol74:448-451,1989;Iffy L等人,Med Law15:127-134,1996;Katz M等人,Obstet Gynecol66:822-824,1985;Iffy等人,Am J Ther5:111-115,1998;Ddutt S等人,Aust N Z J Obstet Gynaecol38:116-117,1998)。实际上，多巴胺激动剂，例如溴隐亭在增加这些心血管不良反应中的作用严重性足以使得U.S.Food and Drug Administration发出对这些药物多巴胺激动剂的警告标签，其描述这些药物的应用与高血压，中风，脑血管意外和心肌梗死相关(Physicians Desk Reference,Parlodel Package Insert)。在与这种描述的增加的多巴胺激动剂接触与增加的血管疾病之间的相关性完全相反的情况中，本发明证实如果多巴胺激动剂疗法在适当剂量下和一天适当的时间使用时，使得其水平在整天的大部分时间内不升高，而是限于当天的分散的日间间隔，即接近健康个体中枢神经系统多巴胺能活性的天然每日昼夜节律峰值，但无血管疾病或代谢或非代谢性生物标记水平增加并且给予需要治疗心血管疾病的受试者，那么多巴胺激动剂疗法实际上可减轻心血管疾病和不良血管反应，而不会增加它们。在本发明中这类每日定时的多巴胺激动剂改善动脉硬化生物标记，动脉硬化和CVD事件也是在一天的时间里以减少加重这些血管病症的中枢去甲肾上腺素能紧张性扩大的增加。定时的多巴胺激动剂疗法的这些有益的血管作用并非显著降低高血糖症，血浆甘油三酯水平或血压的影响结果(参见下文实施例)。

血管内皮是一种动态的组织，它对浸浴其中的体液环境起反应以影响血管构造和血管收缩紧张性。可以将内皮功能障碍定义为一种生化状态，其中内皮强化血管收缩，血管壁内膜和中层炎症和强化血管壁增厚和硬化的胞外基质的物理重构。在已知刺激生化内皮功能障碍的体液因素中，促炎因子，例如单核细胞化学吸引蛋白质-1(MCP-1)，肿瘤坏死因子α(TNFα)，白细胞介素-6(IL-6)和C-反应蛋白(CRP)的增加均刺激了内皮改变，而这些改变有利于血管壁上的炎症，由此强化血管壁硬化。此外，血浆脂连素，即血管壁上的抗炎因子减少也有利于内皮功能障碍和内皮上的炎症，由此强化了血管壁硬化(即动脉粥样硬化)。血管炎症与动脉硬化结合并且有利于后者(Yasmin MC等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.24:969-974,2004;Duprez DA等人,J.Hum.Hypertens.19:515-519,2005;Booth A等人,Arthritis Rheum.50:581-588,2004)。

血管氧化性应激也可以促成动脉壁硬化。产生活性氧(ROS)的氧化性应激的增加会清除一氧化氮，即一种血管扩张和正常内皮功能的有效内皮刺激物。降低血管一氧化氮(NO)利用度可以强化动脉壁硬化且在冠状动脉和外周循环中观察到动脉硬化与内皮功能之间的直接相关性(Wilkinson IB等人,Circulation105:213-217,2002;Schmitt M等人,Hypertension46:227-231,2005;Ichigi Y等人,J.Am.Coll.Cardiol.45:1461-1466,2005;Ceravolo R等人,J.Am.Coll.Cardiol.41:1753-1758,2003)。内皮功能障碍和降低的NO利用度可以来源于过低的NO合酶活性或活动过度但“解偶联”NO合酶活性的结果。自相矛盾地，血管NO合酶表达可以在内皮功能障碍和血管疾病状态下增加。在解偶联血管NO合酶活性增加的结果中，该酶起导致血管壁中ROS和蛋白质酪氨酸硝化增加的作用，同时减少共同强化血管动脉粥样硬化的可利用的NO量(Upmacis RK等人,Am.J.Physiol.293:H2878-2887,2007;Ginnan R等人,Free Radic.Biol.Med.,Jan22,2008;Landmesser等人,J.Clin.Invest.,111:1201-1209,2003;MunzelT等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25:1551-1557,2005)。上述脂肪因子(增加的TNFα和MCP-1和减少的脂连素)和增加的CRP除了其对炎症的影响外，还可以通过内皮功能和NO合酶紊乱来强化ROS和蛋白质硝化的增加(Rong L等人,Am.J.Physiol.293:E1703-E1708,2007;De Keulenger GW等人,Biochem.J.329:653-657,1998)。在具有动脉硬化增加的年老SHR大鼠中观察到血管内皮NO合酶(eNOS)(Kagota S等人,Life Sciences78:1187-1196,2006)和诱导型NO合酶(iNOS)(Safar ME,In:Swales JD ed.,Textbook ofHypertension,London UK:Blackwell Scientific;1994:85-102)增加。就“解偶联”NO合酶活性增加而言，解偶联NO合酶实际上产生了增加的局部量的超氧化物，同时减少了其NO产生，由此促成动脉硬化，且这种情况的发生特别在糖尿病中明显(Alp NJ等人,J.Clin.Invest.112:725-735,2003)并且可以明显促成糖尿病的动脉硬化和相对于非糖尿病患者来说结果是增加了糖尿病患者的心血管事件(MI，中风和外周血管损害)。eNOS解偶联的关键标志在于eNOS水平或活性增加，同时伴随内皮中可溶性鸟苷酰环化酶水平或活性降低，因为这种酶被NO活化以诱导NO对脉管系统的有益作用。

促凝状态还可以使人易感心血管事件增加。就急性冠状动脉综合征、急性心肌梗死和血栓形成性中风而言，在其发生中的关键参与者是促凝状态，即强化血块形成与血块溶解之间平衡的情况，从而有利于血块形成。促凝状态涉及身体生理学中的许多生化因子，并且强化血块形成和/或抑制血块溶解的因子的增加不仅可以突然发生急性CVD事件，而且还可以起到有利于涉及动脉硬化的机理的作用。内皮缩血管肽-1是这类因子的一个实例。内皮缩血管肽-1是内皮衍生的因子，它极为促凝并且还作为可以强化内皮功能障碍的有效血管收缩剂起作用(Halim A等人,Thromb REs72:203-209,1993;Iwamoto T等人,Nephron73:273-279,1996)，且由此导致动脉硬化。血块形成中的各种因子，例如反应血小板，纤溶酶原激活物抑制剂-1和纤维蛋白原协同改变慢性超凝状态中的内皮和血管壁，可以导致血管壁重构、慢性血管收缩和动脉硬化。

可以将如上所述的内皮功能障碍定义为一种生化状态，其中内皮强化血管收缩、血管壁内膜和中层炎症和硬化血管壁的胞外基质的物理重构，以促进血管壁增厚和硬化。照此，如本文所定义的内皮功能障碍是动脉粥样硬化和CVD的有效促成者(Nigam A等人,Am.J.Cardiol.92:395-399,2003;Cohn JN等人,Hypertension46:217-220,2005;Gilani M等人,J.Am.Soc.Hypertens2007)。这就是重要的差别，因为那些影响动脉硬化与动脉粥样硬化的生化紊乱对CVD后果具有不同的有益影响。动脉硬化通常是在可检测到动脉粥样硬化之前很长时间的晚期CVD事件的极早期的征兆(Nigam A等人,,Am.J.Cardiol.92:395-399,2003;Cohn JN等人,Hypertension46:217-220,2005;Gilani M等人,J.Am.Soc.Hypertens2007)。因此，能够预防性治疗具有动脉硬化征兆的情况，所述动脉硬化征兆例如内皮功能障碍、促炎状态、促凝状态或促氧化剂状态，它们均是在临床上最佳预防CVD发作的尝试中易于评价的，所述治疗通过攻击其最早期的警告性征兆的问题来进行。有几种简单的试验来测定内皮功能障碍，血管促炎状态，促凝状态和促氧化剂状态。此外，有几种可利用的试验来评价动脉硬化的存在和程度。另外确切的是在内皮中某些其他生化紊乱也可能使人易感动脉粥样硬化，但是它涉及本发明并且在本文中定义，内皮功能障碍是强化动脉硬化的因素。可以理解内皮功能障碍的特征在于生化紊乱，包括但不限于“解偶联”诱导型NO合酶，“解偶联”内皮NO合酶增加，ROS增加，血管收缩因子，例如内皮缩血管肽-1的产生和与之接触增加和促炎和促凝因子增加。

如上所定义的定义代谢综合征的代谢紊乱在其对CVD的影响方面不同于上述非代谢性紊乱。已经证实他汀类药物（即通过抑制HMG-CoA还原酶活性减少总的和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇合成的药物）和降低血浆甘油三酯水平的贝特类减少血管斑块和CVD事件(Colhoun H等，Lancet364；685-696，2004)。此外，已经证实抗高血压药减少CVD事件(Sever P等，Lancet361：1149-1158，2003)。然而，心血管疾病仍然是当今世界中死亡的主要原因，且在具有2型糖尿病的受试者中心血管疾病是死亡的主要原因。此外，在这种糖尿病患者群体中，尽管使用了他汀类药物、贝特类和抗高血压药，但是CVD事件在近年中仍然逐步增加(Roglic G等，Diabetes Care，28：2130-2135，2005)。显然，这些药物并非完全有效，并且需要新的预防CVD和治疗CVD的方法。特别地，需要有效治疗代谢综合征的代谢病理学情况和与代谢综合征相关的非代谢性病理学情况，以实现预防、改善、减少动脉硬化和CVD发展或使其逆转。还需要减轻动脉硬化和动脉粥样硬化和这两种血管病症的生物强化剂的方法。此外，这些方法在具有2型糖尿病的受试者中特别需要。认为本发明是对这些需要的答复。多种治疗可用于代谢综合征、肥胖、2型糖尿病和前驱糖尿病和相关病症。例如，美国专利US6,506,799披露了治疗心血管疾病，血脂异常，血脂蛋白异常和高血压的方法，包括给予包含醚化合物的组合物。

美国专利US6,441,036披露了可以用于治疗和/或预防肥胖，脂肪肝和高血压的脂肪酸类似物。

美国专利US6,410,339披露了皮质醇激动剂在制备诊断代谢综合征和相关疾病的系统中的应用，所述的相关疾病为腹部肥胖、胰岛素抵抗，包括发生老年性糖尿病（即II型糖尿病）、高血脂和高血压的风险增加，该系统中皮质醇激动剂的剂量为间隔形式，其中相比正常值，在患有代谢综合征的个体中获得了对皮质醇自动产生的抑制作用的差异。

美国专利US6,376,464披露了模拟人ApoA-I的结构和药理学特性的肽类和肽类似物。所述肽类和肽类似物用于治疗各种与血脂异常相关的病症。

美国专利US6,322,976披露了诊断与胰岛素作用、葡萄糖代谢、脂肪酸代谢和/或儿茶酚胺作用中缺陷相关的疾病的方法等，通过检测CD36基因中的突变来进行。

美国专利US6,197,765披露了通过给予二氮嗪治疗代谢综合征(综合征-X)和产生的并发症的方法。

美国专利US6,166,017披露了通过给予酮康唑医学治疗II型糖尿病和抵抗形成代谢综合征组成部分的风险因素的方法。

美国专利US6,040,292披露了用于治疗糖尿病，包括I型，II型和胰岛素抵抗性糖尿病(I型和II型)的方法。本发明的方法采用对患有糖尿病症状的受试者给予rhIGF-I/IGFBP-3复合物。对患有糖尿病症状的受试者给予rhIGF-I/IGFBP-3导致糖尿病症状改善或稳定。

美国专利US5,877,183披露了用于调节和调控脂质和葡萄糖代谢，但并非代谢综合征的方法，通过下列方式进行：对受试者给予多巴胺D1激动剂，任选与多巴胺D2激动剂、α-1肾上腺素能拮抗剂、α-2肾上腺素能激动剂或血清素能抑制剂组合或任选与多巴胺D2激动剂组合，同时共同给予至少一种α-1肾上腺素能激动剂、α-2肾上腺素能激动剂或血清素能抑制剂，并且进一步给予受试者5-羟色胺5HT_1b激动剂。众所周知多巴胺激动剂既起活化多巴胺受体又起使其失活的作用，且由此降低多巴胺能神经元活性。

美国专利US5,741,503披露了用于调节或改善脂质代谢的方法，包括给予或定时给予多巴胺β羟化酶(DBH)抑制剂。然而，这项技术的焦点仅在于降低去甲肾上腺素能活性水平，而不会增加多巴胺能神经元活性，因为DBH不存在于多巴胺能神经元中，从解剖学上讲，多巴胺能神经元不同于DBH居留的去甲肾上腺素能神经元。

此外，几篇美国专利披露了多巴胺激动剂，例如溴隐亭在治疗于II型糖尿病相关的病理学情况中的应用。例如，参见美国专利US6,855,707，6,004,972；5,866,584；5,756,513；和5,468,755。此外，溴隐亭已经用于治疗2型糖尿病或胰岛素抵抗(Pijl H,等人DiabetesCare,23:1154,2000;Meier AH等人,Diabetes Reviews,4:464,1996)。然而，多巴胺激动剂，例如是多巴胺D2受体激动剂的溴隐亭能够刺激突触前和突触后多巴胺受体。使用多巴胺D2受体激动剂，例如溴隐亭刺激突触前多巴胺受体导致多巴胺释放显著减少和与结合突触后多巴胺受体的多巴胺D2受体激动剂的作用相反的突触后多巴胺结合和活性降低(即如本文所定义的多巴胺能神经元活性降低)。因此，有时并不确定溴隐亭如何确切地通过与多巴胺受体的相互作用起改善胰岛素抵抗的作用(即不能肯定地确定增加或降低多巴胺能神经元活性是否主要负责引起其作用)。无确定地答复作为多巴胺激动剂起作用的溴隐亭如何影响总体多巴胺能神经元活性的问题的可利用的数据。此外，在科学文献中已经证实多巴胺受体激动剂能够改善代谢疾病(Cincotta AH等人,Exp Opin Invest Drugs,1999,10:1683)和恶化的代谢疾病(Arneric SP等人,J Pharmacol Exp Ther,1984,228:551;Schmidt MJ等人,Eur J Pharmacol,1983,90:169;Mohamed HF等人,Life Sci,1985,36:731;Durant S,Rev Diabet Stud,2007,4:185;el-Denshart等人,Life Sci,1987,40:1531)。同样，已经证实多巴胺受体拮抗剂改善和恶化代谢失调(Hajnal等人,Neuroscience,2007,148:584;Baptista T等人,Brain Res,2002,957:144)且减少突触多巴胺的药物（例如利莫那班）减轻肥胖和血糖代谢障碍(Wright SH等人,Curr Atheroscler Rep,2008,10:71)。就体重而言，多巴胺受体激动剂和拮抗剂均用于减少摄食，且多巴胺配体-受体结合与刺激和抑制脑的不同区域中的摄食相关(Hajnal等人,Neuroscience,2007,148:584;Szczypka MS等人,Nat Genet,2000,25:102;Roseberry AG等人,JNeuroSci,2007,27:7021)。多巴胺激动剂-受体结合也与血糖水平增加和血糖水平降低相关(Cincotta AH等人,Exp Opin Invest Drugs,1999,10:1683;Arneric SP等人,J Pharmacol Exp Ther,1984,228:551;Schmidt MJ等人,Eur J Pharmacol,1983,90:169;Mohamed HF等人,Life Sci,1985,36:731;Durant S,Rev Diabet Stud,2007,4:185)。显然我们对涉及调节燃料代谢的多巴胺神经化学和神经生理学的理解尚不完全并且需要改善。此外，多巴胺受体结合，特别是突触后多巴胺D1和D2受体激动剂结合其相应受体位点易感配体-诱导的脱敏(配体-受体诱导的信号转导和突触后细胞效应，例如对神经元动作电位或神经递质释放作用的缺失)，代偿(突触后多巴胺受体数量减少或下调)和抵抗(通过任一方式突触后配体-受体作用缺失和/或在某些情况中突触内内源性神经递质[即多巴胺]减少)(Ng GY等人,Eur J Pharmacol,1994,267:7;Lin CW,J Pharmacol Exp Ther,1996,276:1022;Ng GY等人,Proc Natl Acad Sci U.S.A.,1995,92:10157;So CH等人,MolPharmacol,2007,72:450;Ariano MA,Synapse,1997,27:313;Namkung Y等人,J Biol Chem,2004,279:49533;Amar S等人,Int JNueropsychopharmacol,2008,11:197;Morris SJ等人,Eur JPharmacol,2007,577:44;Cho DI等人,Biochem Biophy ResCommun,2006,350:634;Kim KM等人,J Biol Chem,2001,276:37409;Barton AC等人,Mol Pharmacol,1991,39:650)。多巴胺D2受体激动剂导致突触多巴胺水平降低，正如多巴胺代谢物DOPAC和HVA减少所证实的(Feenstra MG等人,Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol,1983,324:108;Pagliari R等人,J Neural Transm Gen Sct,1995,101:13;Kendler KS等人,Life Sci,1982,30:2063)，且这种作用在其自身中及其自身的作用与本发明的意图相反。脱敏和/或抵抗排除了多巴胺激动剂在其持续应用时产生最大化长期增加的多巴胺神经元活性中的有效性。例如，已经证实持续使用多巴胺D2受体激动剂溴隐亭治疗具有2型糖尿病的受试者，随时间的推移可以导致相比对这些受治疗的受试者的基线升胰岛素控制水平，这类治疗的最大抗糖尿病作用损失(Cincotta AH等人,Exp Opin Invest Drugs,1999,10:1683)。该发明的一个方面在于防止或减弱治疗代谢失调中这种对多巴胺D2受体激动剂给药的脱敏的方法。与使用某些多巴胺受体激动剂的突触后多巴胺受体刺激相比，内源性多巴胺以适当水平释放似乎很少会诱导这些相反的脱敏作用。此外，这类内源性多巴胺能够结合所有突触后多巴胺受体(D1，D2，D3，D4，D5)，这些受体比结合单一特异性多巴胺受体位点类型(例如仅D2)的多巴胺受体配体更有利。理解中枢神经系统内多巴胺能神经元活性涉及在调节代谢中的性质能够研发更好地治疗代谢失调的方法。我们目前已经发现增加多巴胺能神经元活性(如本文所定义的)对代谢失调产生了有利的影响。并且防止或减少脱敏、代偿和抵抗在某些情况下可以增加多巴胺能神经元活性(即避免多巴胺D1或D2受体激动剂应用或低剂量使用(该低剂量不引起或引起不好于中度[低于50％的最大反应]的代谢反应)的多巴胺受体激动剂给药方法会改善这些方法在减轻代谢失调中的有效性并且使得这类方法可实际长期应用。例如，目前已经发现可以增加多巴胺D1或D2受体激动剂在减轻代谢失调中的有效性(有益/不良反应之比)，这通过实际将这些活性剂的剂量降至无效水平并且将它们与增加突触多巴胺水平的活性剂和/或降低去甲肾上腺素能神经元活性的活性剂联用来进行(即诱导协同作用)。即通过定向于增加多巴胺能神经元活性而非多巴胺激动剂-多巴胺受体相互作用自身的直接治疗代谢失调策略，以实现如本文所定义的特定神经生理学情况，可以更有效地减轻代谢失调。因此，最终导致多巴胺能神经元活性增加的多巴胺受体激动剂和/或拮抗剂的任一组合可以用于减轻代谢失调和成为本发明基础的组成部分。反之和同样重要地，最终不会导致多巴胺能神经元活性增加的多巴胺受体激动剂和/或拮抗剂的任一组合的应用不能用于有效治疗代谢失调。通过使用特异性多巴胺受体激动剂和拮抗剂和其他多巴胺神经调控剂来增加多巴胺能神经元活性的具体方法如下所述。这些所述方法的关键方面在于确保维持或增加，但永远不会长期地降低突触多巴胺水平(无论所述方法是否包括给予突触后多巴胺受体激动剂)以对代谢失调产生有益作用。

类似地，去甲肾上腺素配体-结合功能产生广泛的一系列生理反应，这取决于结合的特定受体位点并且也取决于受影响的神经元中心。例如，已经证实了起诱导中枢去甲肾上腺素释放和突触水平增加以刺激体重减轻和治疗肥胖的作用的药物介入，然而，中枢去甲肾上腺素水平增加与肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病相关(Astrup A等人,Obesity,2008,March20:Epub;Gadde KM等人,Expert Rev Neurother,2007,7:17)。刺激去甲肾上腺素释放或突触去甲肾上腺素水平增加的药物已被用于治疗肥胖，但因中度功效和不良副作用，例如活动过度、高血压、瓣膜性心脏病和心率增快而受限(Ioannides-Demos LL等人,DrugSaf,2006,29:302;Florentin M等人,Obesity Rev,2007年11月23日：Epub)。

存在分类为多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂的药物活性剂，例如安非他酮，马吲哚，西布曲明和哌甲酯，但仅有几个实例，它们起阻断突触多巴胺和去甲肾上腺素能神经元再摄取的作用且随后增加多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元活性(如本文所定义的-参见下文)。已经证实这些多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂产生对肥胖的有益作用并且也对糖尿病产生一定程度的有益作用。然而，这些多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂的作用在所有情况中均为中度的，并且与不适当的副作用相关，例如心率增快和高血压。同样，刺激伴随多巴胺和去甲肾上腺素能神经元释放的活性剂已经对肥胖和糖尿病产生了中度的阳性、而又极为混合的效果并且伴随严重副作用。多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂和多巴胺/去甲肾上腺素释放促进剂的不适当副作用也限制了可以对患者给药且随后也可能限制对代谢失调的任何有益性的程度的剂量。反之，本发明提供了由这些多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗代谢疾病的相反的方法，它使用通过实际抑制这些活性剂作用而反向改善多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂的作用的手段。本发明的方法起阻断由这些同时使用的多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂或突触前释放刺激剂增加突触去甲肾上腺素的作用且由此改善代谢。这类手段还减轻了多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂或释放促进剂的不适当副作用。同样，证实多巴胺β羟化酶抑制降低去甲肾上腺素水平和代谢失调，然而，多巴胺β羟化酶不存在于多巴胺神经元中且由此其抑制不能引起任何增加多巴胺能神经元活性的作用且由此对代谢失调产生有益影响。需要有效治疗代谢失调的是可以增加中枢(中枢神经系统)多巴胺能神经元活性和降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性的方法。我们目前出人意料地发现增加多巴胺能神经元活性和降低去甲肾上腺素能神经元活性的方法相互作用且通常协同和以持续方式显著减轻代谢失调及其关键要素，同时将不良反应减少到最低限度。

发明概述

本发明是利用多巴胺和去甲肾上腺素神经生理学和神经病理学治疗代谢失调的新的和改进的方法，所述代谢失调例如肥胖、2型糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征、心肌代谢风险、心血管疾病、动脉硬化和动脉粥样硬化，包括其关键要素(如本文所定义的-参见下文)，它靶向于诱导神经元活性的特异性改变而不是非特异性配体-受体相互作用来产生这些效果。本发明与在先已经使用影响多巴胺和去甲肾上腺素神经化学来治疗代谢失调的方法的手段相反和相对和/或完全不同且优于在先的手段。此外，首次描述了影响多巴胺和去甲肾上腺素神经生理学以治疗几种具体代谢失调的特定新方法，所述代谢失调包括代谢综合征、心肌代谢风险和心血管疾病及其关键要素。

中枢神经系统活性表现为在代谢失调，包括代谢综合征、2型糖尿病、肥胖和前驱糖尿病和代谢失调的关键要素中起显著作用。然而，不存在基于神经元活性的对于这些疾病治疗的方法，这些疾病被视为其中多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元活性以特定相关方式存在。以前尚未描述可以通过增加多巴胺能神经元活性和增加去甲肾上腺素能神经元活性(如本文所定义的，这构成本发明的基础)的方法可以最有效地治疗代谢失调，包括代谢失调的关键要素。这类方法存在几个不同和独特的属性，包括a)协同减轻代谢失调及其关键要素的能力，b)允许使用较低剂量的活性剂来增加多巴胺能神经元活性或降低去甲肾上腺素能神经元活性以实现减轻代谢失调或其关键要素，由此减轻这类活性剂的不适当的副作用，和/或c)将对这类治疗脱敏、代偿或反作用减少到最低限度。本领域中需要的是治疗这些疾病、病症及其关键要素的方法，它们以这些不同的方式治疗多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元活性。认为本发明符合这类需要。

本发明在一个方面中涉及同时治疗与代谢综合征相关的高血压、高甘油三酯血症、促炎状态和胰岛素抵抗的方法，该方法包括对患有代谢综合征的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以同时治疗高血压、高甘油三酯血症、促炎状态和胰岛素抵抗。

本发明在另一个方面中涉及同时治疗与代谢综合征相关的高血压、高甘油三酯血症、促炎状态、促凝状态和胰岛素抵抗的方法，该方法包括对患有代谢综合征的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以同时治疗高血压、高甘油三酯血症、促炎状态、促凝状态和胰岛素抵抗。

本发明在另一个方面中涉及同时治疗与代谢综合征相关的高血压、促炎状态、促凝状态和促氧化剂状态的方法，该方法包括对患有代谢综合征的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以同时治疗高血压、促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态及其任一组合。将促氧化剂状态定义为活性氧或活性氮在组织水平上增加的生化环境。

本发明在另一个方面中涉及同时治疗高血压、促炎状态和促凝状态的方法，该方法包括对患有高血压、促炎状态和促凝状态的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以同时治疗高血压、促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态及其任一组合。

本发明在另一个方面中涉及治疗至少一种与代谢综合征相关的高血压、促炎状态和促凝状态或促氧化剂状态的方法，该方法包括对患有或未患代谢综合征态的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以治疗至少一种高血压、促炎状态、促凝状态和促氧化剂状态。

本发明在另一个方面中涉及治疗高血压、促炎状态和促凝状态中的至少两种的方法，该方法包括对患有至少一种高血压、促炎状态和促凝状态的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以治疗高血压、促炎状态和促凝状态中的至少两种。

本发明在另一个方面中涉及治疗与代谢综合征相关的内皮功能障碍的方法，该方法包括对患有或未患代谢综合征的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以治疗内皮功能障碍。

本发明在另一个方面中涉及治疗与心血管疾病相关的内皮功能障碍的方法，该方法包括对患有内皮功能障碍的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以治疗内皮功能障碍。

本发明在另一个方面中涉及同时治疗与代谢综合征相关或与之无关的高血压、高甘油三酯血症、促炎状态、促凝状态、胰岛素抵抗、促氧化剂状态和内皮功能障碍的方法，该方法包括对患有或未患代谢综合征的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以同时治疗高血压、高甘油三酯血症、促炎状态、促凝状态、胰岛素抵抗、促氧化剂状态和内皮功能障碍。

本发明在另一个方面中涉及治疗至少一种由胰岛素抵抗或高甘油三酯血症或高血压组成的代谢紊乱和至少一种由促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态或内皮功能障碍组成的非代谢紊乱的方法，该方法包括对患有或未患代谢综合征的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以治疗至少一种由胰岛素抵抗或高甘油三酯血症或高血压组成的代谢紊乱和至少一种由促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态或内皮功能障碍组成的非代谢紊乱。

本发明在另一个方面中涉及治疗至少一种由与代谢综合征相关或与之无关的血管促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态或内皮功能障碍组成的非代谢紊乱的方法，该方法包括对患有或未患代谢综合征的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以治疗至少一种由促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态或内皮功能障碍组成的非代谢紊乱。

本发明在另一个方面中涉及治疗、预防、延迟、阻止或减缓动脉硬化发展的方法，该方法包括对患有或未患代谢综合征的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以治疗或预防动脉硬化。

本发明在另一个方面中涉及治疗、预防、延迟、阻止或减缓血管疾病，包括心血管疾病、心肌梗死、脑血管疾病、中风或外周血管病发展的方法，该方法包括对有这类治疗需要的患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性以治疗这类血管疾病。出人意料地发现来源于使用这类药物制剂疗法的有益作用的程度，其应用在血管疾病极为严重时增加中枢多巴胺活性神经元活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性(参见下文的实施例3)，并大于人们预测的可利用的多巴胺激动剂对高血糖症或血脂异常或高血压的作用。

本发明在另一个方面中涉及同时治疗上述病理情况和病症的方面以治疗2型糖尿病。

本发明在另一个方面中涉及如下方法：a)同时治疗高血压、高甘油三酯血症、促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态和胰岛素抵抗，b)同时治疗高血压、高甘油三酯血症、促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态和胰岛素抵抗中的三种或多种，c)治疗谢综合征，d)同时治疗2型糖尿病和代谢综合征，e)同时治疗2型糖尿病和一种或多种高血压、高甘油三酯血症、促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态和胰岛素抵抗，f)治疗与代谢综合征相关的内皮功能障碍，或g)治疗与心血管疾病相关的内皮功能障碍，该方法包括对患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用在当天的第一个预定时间增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性。且此外，本发明涉及治疗上述血管疾病相关病症的方法，其中以在接近相同种类的健康哺乳动物下丘脑中枢多巴胺能活性的每日峰值时间的分散的日间间隔过程中实现中枢多巴胺能神经元活性峰值的方式给予这类药物制剂。此外，本发明涉及治疗具有上述疾病的人的方法，其中在约0400至1200时刻的分散的日间间隔过程中以达到中枢多巴胺神经元活性峰值的方式给予药物制剂，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和降低中枢去甲肾上腺素神经元活性。此外，本发明涉及治疗具有上述疾病的人的方法，其中在约0400至1200时刻的分散的日间间隔过程中以达到中枢多巴胺神经元活性峰值的方式给予增加中枢多巴胺能神经元活性的化合物。

如本文所定义的术语“非代谢性紊乱”意指血管疾病，包括，但不限于促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态或内皮功能障碍的生物标记。进一步将生物标记定义为诊断或预测未来疾病状态的增加风险的生理情况或生物实体(分子)。

如本文所定义的术语“治疗”包括降低所选疾病状态的发展速度或延长其发作时间以及减少对需要这类治疗的患者血管重建手术的需求。本发明在另一个方面中涉及治疗患有代谢失调(例如代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病，包括这些代谢失调的关键要素)的患者的方法，该方法包括对患者给予治疗有效量的药物制剂的步骤，该药物制剂的应用增加中枢神经元多巴胺活性和/或降低中枢神经元去甲肾上腺素活性。本发明在另一个方面中涉及治疗患有代谢失调(例如代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病，包括代谢失调的关键要素)的患者的方法，该方法包括增加患者中枢神经系统或中枢神经系统下丘脑内多巴胺能神经元与去甲肾上腺素能神经元活性之比的步骤。

术语“代谢失调”包括与物种的全身葡萄糖、脂质和/或蛋白质代谢异常相关的病症，因其产生的病理后果包括代谢综合征、2型糖尿病、肥胖和前驱糖尿病。这些代谢失调可能与每日催乳素分泌水平(和波动)异常模式相关或可能与之无关。

这些代谢失调的“关键要素”包括但不限于空腹葡萄糖降低或葡萄糖耐量降低、腰围增加、空腹血糖升高、空腹血浆甘油三酯升高、空腹高密度脂蛋白水平降低、血压升高、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、心血管疾病(或其要素，例如动脉硬化、冠状动脉疾病、外周血管病或脑血管疾病)、充血性心力衰竭、升高的血浆去甲肾上腺素、心血管相关炎性因子升高、强化血管内皮功能障碍的血浆因子升高、高脂蛋白血症、动脉硬化或动脉粥样硬化、摄食过度、高血糖症、高脂血症和血压升高或高血压、餐后血浆甘油三酯或游离脂肪酸水平升高、细胞氧化性应激或其血浆指示物增加、循环超凝状态增加、肝脂肪变性、肾脏病包括肾衰竭和肾功能不全。

本发明在另一个方面中涉及治疗患有代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病，包括这些代谢失调的关键要素的患者的方法，包括下列步骤：对患有代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病的患者给予增加受试者中枢(中枢神经系统)多巴胺能神经元活性与中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平之比的药物组合物。

本发明在另一个方面中涉及治疗患有代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病，包括这些代谢失调的关键要素的患者的方法，包括下列步骤：对患有代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病的患者给予药物组合物，该药物组合物包含：(1)至少一种刺激受试者中枢(中枢神经系统)多巴胺能神经元活性水平增加的化合物；和(2)至少一种刺激受试者中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物。

本发明在另一个方面中涉及有效治疗代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病，包括这些代谢失调的关键要素的药物组合物，该组合物包含：(1)至少一种中枢多巴能神经元活性激活剂；(2)至少一种中枢去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂；和(3)药学上可接受的载体。

本发明在另一个方面中涉及用于治疗代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病，包括这些代谢失调的关键要素的药物组合物，该组合物包含：至少一种化合物，它同时刺激(1)中枢多巴胺能神经元活性水平增加和(2)中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低，该化合物选自儿茶酚胺调节剂；和药学上可接受的载体。

这些和其他方面在下列发明详述中更具体地描述。

附图简述

从如下详细描述并结合附图更完整地理解本发明，其中：

图1是表示喹洛雷+镰孢菌酸对使用高脂肪膳食的SHR大鼠体重的影响的示意图；

图2是表示喹洛雷+镰孢菌酸对大鼠体重改变的影响的示意图；

图3是表示喹洛雷+镰孢菌酸对使用高脂肪膳食的SHR大鼠血浆CRP的影响的示意图；

图4是表示喹洛雷+镰孢菌酸对使用高脂肪膳食的SHR大鼠血浆内皮缩血管肽1-21片段的影响的示意图；

图5是表示喹洛雷+镰孢菌酸对使用高脂肪膳食的SHR大鼠血浆一氧化氮的影响的示意图；

图6是表示喹洛雷+镰孢菌酸对使用高脂肪膳食的SHR大鼠血糖的影响的示意图；

图7是表示使用西方膳食的小鼠腹内脂肪垫的示意图；

图8是表示安非他酮+镰孢菌酸对ob/ob小鼠腹内脂肪垫的影响的示意图；

图9是表示安非他酮+镰孢菌酸对ob/ob小鼠血糖的影响的示意图；

图10是表示溴隐亭+GBR对ob/ob小鼠血糖的影响的示意图；

图11是表示GBR+镰孢菌酸对使用高脂肪膳食小鼠血糖水平的影响的示意图；

图12是表示GBR+镰孢菌酸对使用高脂肪膳食小鼠血浆胰岛素的影响的示意图；

图13是表示GBR+镰孢菌酸对使用高脂肪膳食小鼠腹内脂肪垫的影响的示意图；

图14是表示GBR+镰孢菌酸对使用高脂肪膳食小鼠一氧化氮血浆水平的影响的示意图；

图15是表示GBR+镰孢菌酸对使用高脂肪膳食小鼠体重的影响的示意图；

图16是表示哌甲酯+泛硫乙胺对使用高脂肪膳食的小鼠HOMA-IR的影响的示意图；

图17是表示安非他酮或GBR对使用高脂肪膳食小鼠腹内脂肪垫的影响的示意图；

图18是表示安非他酮或GBR对使用高脂肪膳食小鼠血糖的影响的示意图；

图19是表示安非他酮或GBR对使用高脂肪膳食的小鼠HOMA-IR的影响的示意图；

图20是表示溴隐亭+GBR对使用高脂肪膳食的小鼠血糖的影响的示意图；

图21是表示溴隐亭+GBR对使用高脂肪膳食的小鼠血浆胰岛素的影响的示意图；

图22是表示溴隐亭+GBR对使用高脂肪膳食的小鼠HOMA-IR的影响的示意图；

图23是表示溴隐亭+AJ76对使用高脂肪膳食的小鼠血糖的影响的示意图；且

图24是表示早晨或下午给予的GBR+镰孢菌酸对使用高脂肪膳食的小鼠血糖的影响的示意图。

发明详述

一般而言，本发明的目的在于提供减轻有治疗需要的脊椎动物受试者，包括人的至少一种高血糖症、糖化血红素Alc(HbAlc)、高胰岛素血症、葡糖耐受不良、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和体脂储存水平的额外改进的方法。本发明的另一个目的在于提供减轻至少一种代谢失调(如本文所定义的)，包括2型糖尿病、代谢综合征、前驱糖尿病和肥胖且包括代谢失调的关键要素(如本文所定义的)的额外改进的方法。本发明的另一个目的在于提供减轻至少一种心肌代谢风险、动脉硬化和血管包括心血管的疾病及其发展的方法。

治疗代谢失调，包括代谢综合征(肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症和高血压)，2型糖尿病、肥胖、和/或前驱糖尿病包括代谢失调的关键要素的新方法由对有这类治疗需要的哺乳动物种类给予药物组合物组成，该药物组合物同时刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增加(特别是在神经支配下丘脑的神经元和下丘脑自身内)和中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低(特别是在神经支配下丘脑的脑干区和下丘脑自身内)。出人意料地发现增加中枢神经系统、特别是中枢神经系统下丘脑内多巴胺能神经元与去甲肾上腺素能神经元活性之比减轻了代谢失调和改善了与代谢综合征、2型糖尿病、肥胖、和/或前驱糖尿病及其关键要素相关的病情。出人意料地发现同时增加中枢多巴胺能神经元活性和降低中枢去甲肾上腺素活性的药理学方法在几种代谢失调中产生了广泛的改善(减轻)，且改善程度比增加中枢多巴胺能神经元活性或降低中枢去甲肾上腺素活性的疗法更广泛、更优(增强或强化)和更为经常地起协同作用。作为本文定义的“神经元活性”意指神经元动作电位的增加或降低。更具体地说，作为本文定义的“神经元活性”意指神经元彼此的突触神经化学信号传导的增加或降低，由此影响动作电位。而从更窄的方面而言，作为本文定义的“神经元活性”意指从另一种(主要[例如突触前])神经元的神经化学信号传递(例如作为通过内源性神经递质)或从任一神经调控化合物(例如外源性神经递质受体调控剂，例如药物活性剂)到(次要[例如突触后])神经元的生化联系，由此影响次要神经元的动作电位或神经递质释放。照此，多巴胺能神经元活性增加的特征在于：a)多巴胺分子从产生多巴胺的(主要)神经元的释放增加，多巴胺分子在突触内通过任一机理增加，和/或多巴胺-模拟物化合物从任一来源(例如药物)增加，导致与其他(次要)神经元的多巴胺能受体位点结合增加，这以与多巴胺配体-多巴胺受体结合信号转导增加一致的方式影响所述其他神经元的动作电位或神经递质释放(例如突触后多巴胺受体激动剂)；和/或b)所述″其他(次要)″神经元对这类多巴胺或多巴胺-模拟物化合物影响所述″其他(次要)″神经元的动作电位或神经递质释放的能力的敏感性或反应性增加(例如作为多巴胺受体数量或亲和力或反应性增加)。相反，结合产生多巴胺的神经元(即突触前多巴胺神经元)的多巴胺-模拟物和/或产生多巴胺的神经元响应神经递质或神经调控剂的敏感性或反应性增加，由此减少多巴胺释放可以被视为导致多巴胺能神经元活性降低的活性[并且，在其自身中及其自身时，是关于本发明的多巴胺能活性的不需要的方面]。并且，使用这类“神经元活性”定义，去甲肾上腺素能神经元活性的降低的特征在于：a)去甲肾上腺素分子从产生去甲肾上腺素的(主要[例如突触前])神经元的释放减少，去甲肾上腺素分子在突触内通过任一机理减少或任一来源(例如药物)的化合物增加，该化合物与其他(次要[例如突触后])神经元的去甲肾上腺素受体位点结合，所述与其他(次要)神经元的这种结合以与去甲肾上腺素配体-受体(例如突触后去甲肾上腺素受体拮抗剂)结合信号转导功能降低、减少或阻滞一致的方式影响所述其他(次要)神经元的动作电位或神经递质释放；和/或b)所述″其他(次要)″神经元对去甲肾上腺素的影响所述″其他(次要)″神经元的动作电位或神经递质释放的能力的敏感性或反应性降低(例如去甲肾上腺素受体配体结合利用度[例如使用拮抗剂的受体阻断]或受体数量或亲和力或配体-受体复合物介导的信号转导降低)。相反，结合产生去甲肾上腺素的神经元的去甲肾上腺素或去甲肾上腺素-模拟物减少和/或产生去甲肾上腺素的神经元对神经递质或神经调控剂的敏感性或反应性降低，由此增加去甲肾上腺素释放可以被视为导致去甲肾上腺素能神经元活性增加的活性(并且，当在其自身中及其自身时，是关于本发明的去甲肾上腺素能活性的不需要的方面)。为清楚起见，突触后多巴胺受体激动剂包括多巴胺D1，D2，D3，D4和D5受体激动剂，且突触后去甲肾上腺素受体拮抗剂包括α2bc和α1拮抗剂。

下面的观点更具体地描述本发明的新特征。

首先，并非用于治疗代谢性疾病的特异性神经化学活性剂来定义本发明，而是如何使用特异性神经化学物质来实现增加中枢神经系统多巴胺与去甲肾上腺素能神经元活性之比，即增加中枢多巴胺神经元活性和降低中枢去甲肾上腺素神经元活性，且其次，这样做的同时不会通过在多个神经元位点上的相互作用诱导脱敏、代偿或同时抵抗这种作用。这一显著的观点的重要的但并非限制性的实例包括如下两种情况：

(A)刺激突触前和突触后多巴胺受体两者的多巴胺D2受体激动剂会刺激突触后D2受体，但减少突触前多巴胺释放，这将倾向于抵抗突触后D2刺激。本发明的一个方面涉及优先刺激突触后D2受体或与另一种抵抗或减少D2激动剂对突触前受体作用的活性剂(降低突触多巴胺水平)联用，由此减少对所需多巴胺能神经元活性增加的脱敏、代偿或同时抵抗。照此，对需要增加多巴胺与去甲肾上腺素活性之比的受试者仅引入或提供多巴胺D2受体激动剂无法完全描述本发明，除非其净作用在于增加多巴胺能神经元活性，而不强化如上所述的脱敏、代偿或同时减缓多巴胺能突触后刺激(例如最小化突触多巴胺水平的任何降低)。这些是两种不同的活性-D2激动剂呈递与增加多巴胺能神经元活性相对比。为了进一步描述神经化学活性剂与神经化学作用的差别，本发明的一个实施方案实际上使用了突触前多巴胺D2受体拮抗剂，由此增加了突触多巴胺释放[结合D2受体的突触前多巴胺抑制多巴胺释放]和多巴胺能神经元活性。可以进一步将这种突触前D2受体拮抗剂加入到多巴胺D2突触后受体激动剂中以进一步强化或增进多巴胺能神经元活性的增加。此外，为了实现多巴胺能神经元活性的增加，可以联用突触后多巴胺受体激动剂与增加突触多巴胺水平的活性剂以使多巴胺能神经元活性增加最大化，同时将突触后多巴胺受体激动剂的剂量和由此的脱敏或抵抗的不良反应的可能性降至最低。

(B)第二种类似的情况是使用去甲肾上腺素能α2受体激动剂。这些化合物结合突触后α2位点，其中它们起刺激去甲肾上腺素能神经元活性的作用，以及结合突触前α2受体，在此它们起到抑制去甲肾上腺素释放和降低去甲肾上腺素活性的作用。本发明的一个方面使用刺激突触前α2位点以减少去甲肾上腺素释放和降低其活性且因此改善代谢。本发明中使用的指定化合物的抵抗作用通常可以通过仅调节剂量与该化合物的有益作用分开，以使所需的作用在使用剂量下得以保护，而不会抵抗或限制该化合物的作用。

其次，能够使用混合的多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂或混合的多巴胺/去甲肾上腺素突触前释放刺激剂，它们与降低去甲肾上腺素能神经元活性的活性剂一起增加多巴胺和去甲肾上腺素能神经元活性，由此增加多巴胺与去甲肾上腺素能神经元活性之比并且改善代谢疾病。按照这种方式，分别与另一种降低去甲肾上腺素能神经元活性的活性剂一起利用化合物的多巴胺再摄取抑制或多巴胺释放特性，同时阻断化合物的不需要的去甲肾上腺素再摄取或去甲肾上腺素释放特性(参见下文的实施例4)。尽管可利用的数据证实了多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂在治疗肥胖和糖尿病中的应用，但是作用有限且在临床上没有意义。本发明克服了这一缺陷，并且通过将去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂加入到混合的多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂或混合的多巴胺/去甲肾上腺素释放刺激剂中、由此增加多巴胺与去甲肾上腺素神经元活性之比而产生了对代谢疾病更显著的作用。

如下可以提供本发明该方面的某些实例的更具体描述。本发明涉及治疗患有代谢失调，包括代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病包括这些代谢失调的关键要素的患者的方法，包括对患有代谢失调，包括代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病，包括这些代谢失调的关键要素的患者给予定义为“增加多巴胺/去甲肾上腺素神经元活性之比的治疗剂”和包含如下成分的任一一种的药物组合物的步骤：

1.至少一种是多巴胺和去甲肾上腺素能神经元再摄取抑制剂的化合物+至少另一种通过任一方式产生中枢去甲肾上腺素能神经元活性降低的化合物。多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂化合物的实例包括安非他酮、马吲哚、诺米芬辛、替索芬辛、西布曲明和哌甲酯。

2.至少一种是多巴胺和去甲肾上腺素释放促进剂的化合物+至少一种通过任一方式产生中枢去甲肾上腺素神经元活性降低的化合物。作为多巴胺和去甲肾上腺素释放促进剂的化合物的实例是苯丙胺和甲基苯丙胺。

3.至少一种在指定剂量下是选择性多巴胺再摄取抑制剂的在这类指定剂量下没有或基本上缺乏去甲肾上腺素再摄取抑制作用的化合物与或不与至少一种通过任一方式产生中枢去甲肾上腺素神经元活性降低的化合物。选择性多巴胺再摄取抑制剂的实例是GBR12909、GBR12935和GBR12783。

4.至少一种多巴胺D2受体激动剂+多巴胺自身受体拮抗剂与或不与至少另一种通过任一方式产生中枢去甲肾上腺素神经元活性降低的化合物。多巴胺自身受体拮抗剂的实例是AJ76。

5.至少一种多巴胺突触后受体激动剂+多巴胺自身受体拮抗剂与或不与至少另一种通过任一方式产生中枢去甲肾上腺素神经元活性降低的化合物。

6.至少一种通过作为多巴胺合成或释放刺激剂，例如脑源性神经营养因子(BDNF)或L-DOPA起作用或通过作为突触多巴胺降解抑制剂，例如，例如单胺氧化酶抑制剂B(例如德普尼林)或多巴胺单氧合酶抑制剂起作用或通过作为选择性多巴胺再摄取抑制剂或突触前多巴胺自身受体拮抗剂起作用增加多巴胺神经元活性的化合物，+至少另一种通过任一方式产生中枢去甲肾上腺素神经元活性降低的化合物。

7.至少一种作为多巴胺D2受体激动剂起作用的化合物+通过增加多巴胺突触水平来增加中枢多巴胺神经元活性的化合物与或不与至少一种通过任一方式产生中枢去甲肾上腺素神经元活性降低的化合物。

8.至少一种作为多巴胺D1受体激动剂起作用的化合物+通过增加多巴胺突触水平增加中枢多巴胺神经元活性的化合物与或不与至少一种通过任一方式产生中枢去甲肾上腺素神经元活性降低的化合物。

9.至少一种作为突触后多巴胺受体激动剂起作用的化合物+通过增加多巴胺突触水平增加中枢多巴胺神经元活性的化合物与或不与至少一种通过任一方式产生中枢去甲肾上腺素神经元活性降低的化合物。

10.至少一种是多巴胺D1或D2受体激动剂的化合物+至少一种通过作为去甲肾上腺素合成或释放抑制剂，例如多巴胺β羟化酶抑制剂起作用降低中枢去甲肾上腺素神经元活性或通过作为去甲肾上腺素再摄取刺激剂或细胞或突触去甲肾上腺素降解刺激剂起作用降低去甲肾上腺素突触水平的化合物。

11.至少一种通过任一方式增加中枢多巴胺神经元活性的化合物+至少一种通过作为去甲肾上腺素合成或释放抑制剂，例如多巴胺β羟化酶抑制剂或通过作为去甲肾上腺素再摄取刺激剂或突触前细胞或突触去甲肾上腺素降解刺激剂起作用降低去甲肾上腺素突触水平而降低中枢去甲肾上腺素神经元活性的化合物。

12.至少一种通过任一方式降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性的化合物和/或至少一种通过除作为多巴胺D1或D2受体激动剂起作用之外的任一方式增加中枢多巴胺能神经元活性的化合物。

13.至少一种是在不引起或引起低于减轻代谢失调的半最大效应的剂量下给予的多巴胺D1或D2受体激动剂的化合物+至少一种通过任一方式降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性的化合物。

14.至少一种增加来自突触前多巴胺能神经元的中枢突触多巴胺水平的化合物和至少一种降低中枢去甲肾上腺素神经元活性的化合物。

15.至少一种通过降低来自突触前去甲肾上腺素能神经元的突触去甲肾上腺素的水平降低中枢去甲肾上腺素神经元活性的化合物和至少一种增加中枢多巴胺能神经元活性而不会导致脱敏或抵抗的化合物。

16.至少一种非多巴胺D1或D2激动剂的增加中枢多巴胺能神经元活性的化合物和/或至少一种降低中枢去甲肾上腺素神经元活性的化合物。

17.至少一种增加中枢多巴胺能神经元活性的化合物和/或至少一种降低中枢去甲肾上腺素神经元活性的化合物。

上述17种方法都是增加中枢神经系统，特别是下丘脑中多巴胺能与去甲肾上腺素能神经元活性之比的神经生理学方式的实例。就此而言，产生上述增加中枢多巴胺能神经元活性和/或降低中枢去甲肾上腺素神经元活性的17种方法中的任一种所列神经元活性作用的任一化合物或化合物的组合会减少代谢失调和代谢失调的关键要素。此外，所述作用对化合物而言并非特异性的，而是针对对本文所述化合物产生的神经元生理学而言的。在上述这些方法中常见的标准在于其增加中枢多巴胺与去甲肾上腺素神经元活性之比且由此减少代谢失调和代谢失调的关键要素的作用。本发明特别关键的方面包括上述增加中枢多巴胺与去甲肾上腺素神经元活性之比的17种方法在长期治疗时不会明显降低突触多巴胺水平且不会明显升高突触去甲肾上腺素水平。在上述这17种方法的实例中，在对代谢失调及其关键要素不产生或不优于中度(低于50％的最大反应)作用的剂量下使用多巴胺D1和/或D2受体激动剂以将脱敏、代偿和/或抵抗减少到最低限度或避免它们。此外，这类增加多巴胺/去甲肾上腺素能神经元活性之比的治疗剂可诱导代谢失调减轻，通过不诱导食欲过盛，而是可以校正摄食过度(即摄食正常)的机理(如果存在的话)进行，但这种作用并非是所有情况中减轻代谢失调及其关键要素表现所需的。此外，就与增加中枢多巴胺能神经元活性的化合物+降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性的化合物的联合疗法而言，就代谢失调及其关键要素减轻的程度而言出现意料之外的协同作用或作用程度。此外，就与增加中枢多巴胺能神经元活性的化合物+降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性的化合物的联合疗法而言，减轻代谢失调或代谢失调关键要素的联合疗法效力比各单独的疗法(即增加多巴胺能神经元活性或降低去甲肾上腺素神经元活性)在同时覆盖几种代谢失调或其关键要素方面产生最大有益作用的能力方面具有独特的多因素性，例如在来自高血糖症、体重、体脂、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、促凝状态、促炎状态、血脂异常、肾脏疾病、内皮功能障碍、血管疾病和/或肝脂肪变性中的多种病症时。增加多巴胺/去甲肾上腺素神经元活性之比的治疗剂以最大限度地减轻代谢失调或代谢失调的关键要素的作用依赖于每日的时间段，并且如果在大约每日运动行为开始时给药(优选在运动行为开始前约4时至运动行为开始后约4小时的时间期限内)是最有效的。

本发明在另一个方面中涉及治疗代谢综合征、2型糖尿病肥胖或前驱糖尿病，包括这些代谢失调要素的方法，包括下列步骤：对患有代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病，包括这些代谢失调要素的患者给予药物组合物，该药物组合物包含至少一种化合物，它同时刺激(1)中枢多巴胺能神经元活性水平增加和(2)中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低。

如上所述，有关多巴胺和去甲肾上腺素参与代谢调节的文献在以下方面十分混乱，即在多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元引起最大限度的对代谢失调的有益和持续作用而同时使这种神经生理学过程的潜在副作用最小化所需何种关键神经生理学方面的表征很少。在先的工作集中于调控特异性神经递质受体位点(即，使用受体激动剂或拮抗剂)，但尚未确定引起最大限度的减轻代谢失调的有益作用中所寻求的或是关键的神经元生理学。本发明目前已经描述了同时增加中枢多巴胺能神经元活性和降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性的方法，这些方法产生对代谢失调的最大的有益和持续作用，同时将这类方法引起这些代谢作用的潜在不良影响减少到最低限度。换句话说，本发明已经确定：1)需要何种神经生理学事件以产生对代谢失调的最大限度的有益和持续作用，同时将这类方法引起这些代谢作用的不良影响减少到最低限度；和2)如何最佳地诱导产生这些最大限度的对代谢失调的有益和持续作用、同时将这类方法引起这些代谢作用的不良影响减少到最低限度的神经生理学过程。照此，本发明能够有利于代谢失调改善，而没有不需要的副作用，这在其他使用影响多巴胺或去甲肾上腺素的调控剂的在先方法中难以获得这类作用。这种治疗手段超过其他影响多巴胺的手段，例如那些在美国专利US6,855,707，6,004,972；5,866,584；5,756,513；和5,468,755中的和多巴胺受体激动剂刺激或多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂或释放刺激剂，但并非是本发明的不同方法的差异和优点包括：

1.功效提高：用于增加中枢多巴胺能神经元活性的方法+用于降低中枢去甲肾上腺素能活性的方法的协同或增强作用的功效远超过多巴胺受体激动剂疗法或多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂或释放刺激剂疗法减轻代谢失调，特别是同时减轻多种代谢失调的最大耐受和有效剂量。因此，本发明减轻代谢失调的这些方法的作用并非实际使用多巴胺受体激动剂疗法可获得。这种更加改善的相当的功效的几个实例在下文实施例部分中给出。

2.不良反应分布减少：本发明的协同或累加作用能够降低用于增加多巴胺能或降低去甲肾上腺素能神经元活性的活性剂剂量而产生所需的代谢作用。这类活性剂的降低剂量减少了发生不良副作用的可能性。由于增加多巴胺能神经元活性的活性剂，特别是多巴胺受体激动剂的高剂量与可以使得长期疗法对许多受试者不切实际的不适当副作用相关(Cincotta AH等人,Exp Opin Invest Drugs,1999,10:1683)，所以这类方法能够使这类多巴胺激动剂疗法的有益性在预先无效或有效性较低的剂量下表现出来，由此避免高剂量的不适当的副作用。众所周知可以增加多巴胺能神经元活性和可以作为产生任一代谢作用所需的长期治疗的高剂量活性剂例如多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂会产生不希望的副反应，从而排除了它们在治疗代谢失调中的实际和有效应用，而同时通过降低这些活性剂剂量并且使这类疗法与降低去甲肾上腺素能神经元活性的活性剂结合可以避免这些不良反应且维持乃至改善代谢作用。该方法的实例可以使用突触后多巴胺受体激动剂或多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与降低去甲肾上腺素能神经元活性的化合物与或不与增加内源性突触多巴胺水平的活性剂。

3.抵抗作用减少：本发明防止了内源性多巴胺释放减少诱发的问题，它是多巴胺D2受体激动剂结合突触前多巴胺自身受体、由此阻断其在治疗代谢疾病中的有效性的结果。

脱敏减少：本发明的重要优点在于避免如本文所定义的脱敏。在先神经调控治疗，特别是使用多巴胺D2受体激动剂或D1受体激动剂导致神经元活性变得对施用的药物“脱敏”，且最终导致这些治疗无效。相反，本发明将刺激多巴胺能神经元的脱敏减少到最低限度，同时强化了使用抑制去甲肾上腺素能神经元的方法的作用，且由此使得治疗高度有效。通过完全避免或减少多巴胺D2受体或D1受体激动剂的剂量使用(达到不产生或中度产生[低于其自身的50％的最大代谢有益性])减少脱敏。本发明降低了使用多巴胺D2受体激动剂，例如溴隐亭或多巴胺D1受体激动剂观察到的代谢作用脱敏的可能性，通过完全消除其在增加多巴胺能神经元活性中的应用或将其剂量降至最低限度或实际上完全消除脱敏并且作为其自身无效的水平来进行。优选这种干预的净作用是保持为增加的多巴胺与去甲肾上腺素能神经元活性长期性，而没有功效缺失，且这是本发明的另一个关键要素。

4.疗法的有益与风险或不良反应比增加。

在一个实施方案中，本发明的方法包括对需要治疗代谢失调，包括代谢综合征、2型糖尿病、肥胖和/或前驱糖尿病包括代谢失调关键要素的受试者给予药物组合物，其包含：(1)至少一种刺激所述受试者中枢多巴胺能神经元活性水平增加的化合物；和(2)至少一种刺激所述受试者中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物。在一个可替代选择的实施方案中，所述药物组合物可以包括刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增加和刺激中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的单一化合物。还考虑两种、三种、四种或四种以上这类化合物可以用于药物组合物中，它们各自能够同时刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增加和刺激中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低。然而，在所有实施方案中，下丘脑内多巴胺能神经元与去甲肾上腺素能神经元活性之比增加。

中枢多巴胺能神经元活性水平增加可以通过任一机理进行。在优选的实施方案中，中枢多巴胺能神经元活性水平增加通过在药物组合物中包括至少一种刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增加的化合物进行。优选这类化合物包括但不限于特异性多巴胺再摄取抑制剂，与降低去甲肾上腺素神经元活性的化合物联用的多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，多巴胺突触前转运蛋白抑制剂，多巴胺突触前自身受体拮抗剂；突触前多巴胺释放促进剂，与或不与防止激动剂诱导的突触多巴胺水平降低的化合物联用的突触后多巴胺受体激动剂，多巴胺合成刺激剂，和/或多巴胺分解代谢抑制剂。刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增加的有用的化合物的实例包括但不限于GBR-12935(称作1-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪)；BDNF(脑源性神经营养因子)，喹吡罗((4aR-反式)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-5-丙基-1H-吡唑并[3,4-g]喹啉)；喹洛雷，SKF38393(1-苯基-7,8-二羟基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮

盐酸盐)；德普尼林(也称作“司立吉林”)；阿扑吗啡，普拉克索(以“Mirapex”的名称销售)，GBR-12909(“伐诺司林”，1-2-(双(4-氟苯基)-甲氧基)-乙基-4-(3-苯基丙基)哌嗪)；talexipole，二氢麦角毒(氢麦角碱)，溴隐亭，利舒脲，特麦角脲，哌甲酯，安非他酮，诺米芬新，苯基氨基四氢萘类化合物及其组合。

去甲肾上腺素能神经元活性的抑制也可以通过任一机理实现。在优选的实施方案中，刺激中枢去甲肾上腺素能活性水平降低通过给予至少一种导致中枢去甲肾上腺素能活性水平降低的化合物进行。优选这类化合物包括但不限于突触后去甲肾上腺素能受体阻断化合物(拮抗剂)，去甲肾上腺素释放抑制剂，去甲肾上腺素合成抑制剂，去甲肾上腺素突触前再摄取激活剂和突触前和突触中的去甲肾上腺素分解代谢激活剂。降低中枢去甲肾上腺素能活性水平的有用化合物的实例包括，但不限于哌唑嗪(1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪)：普萘洛尔(1-(异丙基氨基)-3-(1-萘氧基)-2-丙醇)；可乐定(2-(2,6-二氯苯胺基)-2-咪唑啉)；镰孢菌酸(5-丁基-2-吡啶甲酸；5-丁基吡啶甲酸)；多巴胺；酚苄明；酚妥拉明，(3-[[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基](4-甲基苯基)氨基]苯酚；2-[N-(间-羟基苯基-对-甲苯胺基甲基)咪唑啉]；胍法辛(以商品名“Tenex”销售)；泛硫乙胺及其组合。

如上所述，本发明的方法还可以包括给予药物组合物，其包括同时刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增加和中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的单一或单个化合物。这类化合物的实例包括儿茶酚胺调节剂，例如多巴胺，和组胺受体1激动剂，例如8R-利舒脲和苯基氨基四氢萘类化合物。还可以使用这些化合物的组合。

由于将代谢综合征被诊断为具有几个标准(如上所述)并且进一步包括血管异常，例如内皮功能障碍、血管促炎状况和血管促凝状况，所以本发明治疗代谢综合征进一步包括：

a.治疗与心血管疾病相关的内皮功能障碍或促氧化剂状态；

b.同时治疗高血压、血管促炎状态、促凝状态和促氧化剂状态。促炎状态的血液标记的实例包括，但不限于：C-反应蛋白，血清淀粉样蛋白A，白细胞介素-6，白细胞介素-1，肿瘤坏死因子-α，高半胱氨酸和血白细胞计数。促凝状态血液标记的实例包括，但不限于：血细胞比容粘度，红细胞聚集，纤溶酶原激活物抑制剂-1，纤维蛋白原，冯维勒布兰德因子，因子VII，因子VIII和因子IX；

c.同时治疗高血压、血管促炎状态、促凝状态或促氧化剂状态中的至少两种；和

d.治疗至少一种高血压、血管促炎状态或促凝状态。

内皮可以改变循环因子并且合成和释放影响心血管健康和疾病的因子。内皮功能障碍的特征在于有利于或强化血管收缩、促凝状态和/或促炎状态的脉管系统内皮调控改变以及均促成动脉粥样硬化开始和发展的其他生化过程(Am.J.Cardiol.91(12A):3H-11H,2003;Am.J,Cardiol.115Suppl8A:99S-106S,2003)。

优选通过体内，例如口服、皮下、透皮、舌下或静脉内以常规的药物组合物形式给予本发明的化合物，例如在常规的肠或胃肠外药学上可接受的赋形剂中，这些赋形剂包含有机和/或无机惰性载体，诸如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、树胶、醇、凡士林等。这些药物组合物可以是常规的固体形式，例如片剂、锭剂、栓剂、胶囊等，或常规的液体形式，例如混悬液、乳剂等。如果需要，可以将它们灭菌和/或它们包含常规的药用佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂或用于调整渗透压的盐。这些药物组合物还可以包含其他治疗活性物质。可以使用制药领域公知的常规方法制备本发明的药物组合物。

本发明的药物组合物应包括有效治疗代谢综合征、肥胖、前驱糖尿病或2型糖尿病的用量的本发明化合物。有效剂量取决于疾病的严重性和所用具体化合物的活性，且由此对任一特定宿主哺乳动物或其他宿主生物体进行确定在本领域技术人员的能力范围内。就人而言，适当的剂量可以在，例如约0.001至约100mg/kg，更优选约0.01至约50mg/kg。

刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增加的化合物与刺激中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物在药物组合物中之比以重量-重量为基准(w∶w)一般在约500∶1至1∶500，且更优选以重量-重量(w∶w)为基准在约100∶1至1∶100范围。

多种昼夜节律的中枢神经振荡控制随其昼夜节律阶段相关性变化的外周多种生理(例如代谢)事件的调节和协调，这一结论描述在美国专利US5,468,755中并且将该文献完整地引入本文作为参考。一种这类控制代谢状态的昼夜节律是多巴胺能活性的中枢(下丘脑)昼夜节律。预先观察到中枢多巴胺能活性的昼夜节律中的相移影响肥胖或糖尿病状态。然而，目前出人意料地发现远离环境、膳食、应激、遗传和/或其他因素使中枢或下丘脑多巴胺能活性的健康正常昼夜节律相移不知何故在非常不同和更宽泛的生理调节系统中运转，并且强化和导致如本文所述的代谢综合征和与之相关的多种复杂代谢病理学情况。此外，目前已经发现重置这些异常中枢多巴胺能昼夜节律返回到健康正常状态会导致如本文所述的代谢综合征和与之相关的多种复杂代谢病理学情况同时改善。如上所述，代谢综合征及其相关病理学情况代表了不同于糖尿病或肥胖的病理学情况，其原因尚不了解。然而，具有代谢综合征的受试者具有远高于不具有该综合征的受试者的心血管疾病发生率。因为肥胖和2型糖尿病并非始终与代谢综合征相关且反之亦然，所以显然这种主要的健康风险代表了具有独特特征的独立和独特的代谢状态。通过各种方式调整中枢多巴胺能活性昼夜节律可以用于减轻这种综合征和与之相关的许多病理学情况，例如异常血管紧张性、血管健康、内皮功能、葡萄糖和脂质代谢、特别影响脉管系统的免疫系统功能、胰岛素作用和血液凝固能力。这种相同的昼夜节律的多巴胺能重置方法还可以用于治疗心肌代谢风险，即一组常见或紊乱来源的生理病理学情况，它们集中于增加心血管疾病风险。这些风险因素包括代谢综合征的那些，还有炎症、内皮功能障碍、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖、吸烟、性别和年龄。通过定时给予这类多巴胺激动剂以与物种的健康受试者中枢多巴胺能活性每日峰值一致而从治疗这些疾病的这类多巴胺激动剂疗法中衍生最大有益性可以更好地影响这些疾病，而非仅是使用中枢多巴胺激动剂增加多巴胺能活性来改善代谢综合征、心肌代谢风险及其相关病理学情况。

进一步根据本发明，在特定的每日间隔在具有或不具有2型糖尿病的所有受试者中施用多巴胺激动剂在治疗代谢综合征(肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症和高血压)，与MS相关的非代谢病理学情况(促炎状态、促凝状态、促氧化剂状态，和/或内皮功能障碍)、动脉硬化、和/或心血管疾病中的应用，以将这类治疗的有效性最大化。这类起中枢作用的多巴胺激动剂在治疗本文所述代谢和非代谢血管病症中的应用可以通过其在一天的适当的时间段给药来强化。已经证实中枢神经系统内多巴胺能活性的昼夜节律且特别是这些多巴胺能神经元节律与其他昼夜节律神经元活性，例如血清素能神经元活性的阶段相关性以依赖于昼夜节律中枢多巴胺能活性的每日峰值期的方式调节外周葡萄糖和脂质代谢。因此，多巴胺能活性在每天具体时间的增加在改善代谢疾病和障碍，例如2型糖尿病、肥胖、前驱糖尿病、代谢综合征、心肌代谢风险、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝脂肪变性、肾脏病、心血管疾病、脑血管病和外周血管病和即将来临的血管疾病生物标记方面产生最大的有效性。照此，可以通过适当每日定时给予起中枢作用的多巴胺激动剂最大限度地成功治疗上述这些病理学情况和异常。因为这类多巴胺激动剂疗法攻击这些代谢失调的根本原因(总体外周代谢的中枢失调)，所以能够以同时的方式实现几种代谢病理学情况的改善，所述的方式一般无法通过其他常规方式获得，这些常规方式通过在特定下游外周靶标，例如肝或肌肉内的生化途径处起作用而攻击代谢疾病的具体症状，例如高血压或高胆固醇或高血糖症。这类治疗作用目前在代谢疾病治疗剂的一般医疗中缺乏。此外，中枢多巴胺激动剂疗法可以与起外周作用的治疗剂结合，例如抗糖尿病药、抗高血压药、降胆固醇药、抗炎药或减肥药，以在代谢疾病，例如肥胖或2型糖尿病或代谢疾病的具体方面，例如与肥胖或2型糖尿病相关的高血压中产生累加的改善。

进一步通过下列实施例详细描述本发明。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均按重量计。

实施例

一般介绍

研究4个不同组的表现出代谢综合征、肥胖、前驱糖尿病或2型糖尿病的动物。在每个疾病组中，将动物随机分入4个不同治疗组之一，并且用盐水作为对照品、中枢多巴胺神经元活性激活剂、中枢去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂或是作为中枢多巴胺能神经元活性激活剂和中枢去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂两者的一种或多种分子实体治疗。

在每个疾病研究模型内和与对照组相比，多巴胺能神经元激活剂/去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂组表现出代谢(肥胖、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、血管功能、空腹葡萄糖降低、葡萄糖耐量降低和/或高血糖症减轻)的最大改善，也明显优于多巴胺能激活剂或去甲肾上腺素能抑制剂组，而这些组各自优于对照组(即与之相比表现出代谢疾病改善)。就对肥胖、与疾病相关的代谢综合征、前驱糖尿病和/或2型糖尿病改善的作用而言，观察到多巴胺能神经元活性刺激剂与去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂之间出人意料的协同作用。

另外，在研究选择性多巴胺再摄取抑制剂与多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂相比在代谢失调中的应用的过程中证实选择性多巴胺再摄取抑制剂在治疗代谢失调方面比多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂更有效。此外，多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂+降低去甲肾上腺素能神经元活性的化合物(且由此阻断对多巴胺/去甲肾上腺素再摄取的去甲肾上腺素作用)。

实施例1

介绍

GBR12909(1-(2-[双(4-氟苯基)甲氧基]乙基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐)是特异性多巴胺再摄取抑制剂。GBR12909的全身给药可以增加中枢神经系统中多巴胺能与去甲肾上腺素能神经元活性之比。进行研究以确定GBR12909对在肥胖糖尿病小鼠(ob/ob品系)中血糖和血浆游离脂肪酸水平的作用。该基因中突变的结果是ob/ob小鼠不存在功能性瘦蛋白而表现出食欲过盛、肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和血脂异常。这些小鼠的饥饿或热量限制可以导致长期起恶化糖尿病作用的血浆游离脂肪酸水平增加。作为其代谢异常的结果，这种动物模型还表现出肾、肝脂肪变性、脑血管和心血管疾病。

方法和结果

将不同组的维持在12小时每日光照期、每个笼子寄居1只和允许随意取食的肥胖、糖尿病雌性(ob/ob)小鼠(体重约33g)随机每日一次使用30mg/kg体重剂量的特异性多巴胺再摄取抑制剂GBR12909(n＝5-7)或媒介物(对照组；n＝5-7)治疗14天期限。在本研究的第15天和最终治疗后约24小时，处死动物并且获得血样用于血糖和血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平分析。与对照组相比，GBR12909治疗将血糖从455+/-50mg/dl降至145+/-25mg/dl。与对照组相比，GBR12909治疗将血浆游离脂肪酸水平从780+/-40uM降至450+/-20uM。与对照组相比，GBR12909治疗将最终体重水平从42+/-2g降至28+/-0.5g并且将血浆甘油三酯降低了约32％。

讨论

本研究证实使用通过选择性增加突触多巴胺水平增加多巴胺与去甲肾上腺素能神经元活性之比的特异性多巴胺再摄取抑制剂GBR12909治疗肥胖糖尿病动物导致2型糖尿病、肥胖和代谢综合征改善。

实施例2.

介绍

GBR12909是特异性多巴胺再摄取抑制剂。其应用可以增加中枢神经系统中多巴胺能与去甲肾上腺素能神经元活性之比。然而，通过联用GBR12909与对突触前α2位点具有优先亲和力的去甲肾上腺素能α2受体激动剂可乐定，可以进一步增加中枢神经系统中多巴胺能与去甲肾上腺素能神经元活性之比。进行研究以确定GBR12909和可乐定对ob/ob小鼠血糖水平的作用。

方法和结果

将具有轻度糖尿病的肥胖、糖尿病雌性ob/ob小鼠(体重约28g)维持每日14小时光照期，每只笼子寄居1只并且允许随意取食。将不同组的这些动物随机每日一次使用约20mg/kg体重剂量(n＝4)的特异性多巴胺再摄取抑制剂GBR12909或约0.1mg/kg(n＝5)剂量的可乐定，相同剂量的GBR12909+可乐定(n＝3)或媒介物(对照组；n＝5-7)治疗14天期限。在本研究的第15天和最终治疗后约24小时，处死动物并且获得血样用于血糖水平分析。与对照组相比，GBR12909治疗对血糖没有影响(202+/-41与221+/-31mg/dl)，可乐定也没有(202+/-41与250+/-35mg/dl)，然而，GBR12909+可乐定将血糖水平从202+/-41降至121+/-15mg/dl。

讨论

这些研究表明增加多巴胺能与去甲肾上腺素能神经元活性之比(在这种情况中通过抑制突触多巴胺的突触前多巴胺再摄取+通过刺激突触前α2受体减少去甲肾上腺素释放)导致以协同作用方式改善高血糖症和2型糖尿病。这种正面的相互作用能够降低待给予的化合物的有效剂量，由此还可以减少这些化合物对受试者的剂量依赖性副作用。

实施例3.

介绍

苯丙胺是选择性突触前多巴胺释放促进剂。它还作为突触前去甲肾上腺素能释放促进剂起作用，但在较高剂量下可抵抗多巴胺再摄取抑制活性在改善代谢中的作用。然而，添加多巴胺D2受体激动剂会起到减少任何苯丙胺-诱导的突触去甲肾上腺素水平增加的作用，且由此应该对于代谢疾病产生比单独的苯丙胺或D2受体激动剂更显著的所需作用。进行研究以确定低剂量苯丙胺(3mg/kg)与或不与多巴胺D2受体激动剂溴隐亭(5-＜10mg/kg剂量)对肥胖糖尿病小鼠(ob/ob品系)体重增加、血糖、血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平的作用。文献中预先证实溴隐亭在该剂量下治疗对这些动物的摄食、体重或血糖没有影响(Life Sciences61:951,1997)。该基因中突变的结果是ob/ob小鼠不存在功能性瘦蛋白而表现出食欲过盛、肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和血脂异常。这些小鼠的饥饿或热量限制可以导致长期起恶化糖尿病作用的游离脂肪酸水平增加。

方法和结果

将维持在12小时每日光照期、每个笼子寄居1只和允许随意取食的肥胖、糖尿病雌性(ob/ob)小鼠(体重约33g)随机每日一次使用3mg/kg体重剂量的选择性多巴胺再摄取抑制剂苯丙胺(n＝5-7)或苯丙胺(3mg/kg)+溴隐亭(5-＜10mg/kg；n＝5-7)或媒介物(对照组；n＝5-7)治疗14天期限。在本研究的第15天和最终治疗后约24小时，处死动物并且获得血样用于血糖、血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平分析。与对照组ob/ob小鼠相比，溴隐亭在本研究所用剂量下治疗未表现出降低血糖或体重。与对照组相比，苯丙胺将血糖水平从422+/-46mg/dl降至348+/-22mg/dl，然而，苯丙胺+溴隐亭治疗将血糖从422+/-46mg/dl降至250+/-20mg/dl。与对照组相比，苯丙胺治疗将血浆甘油三酯水平从175+/-21mg/dl降至70+/-7mg/dl，然而苯丙胺+溴隐亭治疗将血浆甘油三酯水平进一步降至60+/-4mg/dl。与对照组相比，苯丙胺治疗将血浆游离脂肪酸水平从900+/-100uM降至510+/-30uM，然而，苯丙胺+溴隐亭治疗进一步将血浆甘油三酯水平降至495+/-25mg/dl。苯丙胺对最终体重没有影响，然而，苯丙胺+溴隐亭将最终体重从44+/-1g降至39+/-1.5g。

讨论

这些发现表明通过选择性增加突触多巴胺水平增加多巴胺与去甲肾上腺素能神经元活性之比(在这种情况中，通过使用混合的多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂在优先影响多巴胺再摄取的剂量下与可以减少苯丙胺对增加突触去甲肾上腺素的影响的多巴胺D2受体激动剂结合在其释放后抑制其再摄入突触前神经元)可以改善2型糖尿病，血脂异常和代谢综合征指数。此外，这两种化合物的相互作用对改善糖尿病、肥胖和代谢综合征起协同作用。这种正面的相互作用能够降低给予的化合物的有效剂量，由此还可以减少这些化合物对受试者的任何副作用。这些结果进一步证实混合的多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制和多巴胺D2激动剂活性的协同相互作用增加多巴胺与去甲肾上腺素能神经元活性之比且由此改善代谢疾病。

实施例4.

介绍

镰孢菌酸是减少去甲肾上腺素能神经元中去甲肾上腺素合成的多巴胺β羟化酶抑制剂。它不存在于多巴胺能神经元中且由此无法在其中发挥这类作用。SKF38393是对去甲肾上腺素能神经元没有显著影响的突触后多巴胺D1受体激动剂。进行研究以确定镰孢菌酸+SKF38393对ob/ob小鼠体脂储存水平和血糖和血浆甘油三酯水平的相互作用。该基因中突变的结果是ob/ob小鼠不存在功能性瘦蛋白而表现出食欲过盛、肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和血脂异常。

方法和结果

将维持在14小时每日光照期、每个笼子寄居1只和允许随意取食的肥胖、糖尿病雌性(ob/ob)小鼠(体重约33g)随机每日一次使用镰孢菌酸(15mg/kg；n＝6-8)、SKF38393(10mg/kg；n＝6-8)、镰孢菌酸(15mg/kg)和SKF38393(10mg/kg)(n＝6-8)或媒介物(对照组；n＝6-8)治疗14天期限。在本研究的第15天和最终治疗后约24小时，处死动物并且获得血样用于血糖和血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平分析。与对照组相比，镰孢菌酸将血糖从380+/-30mg/dl升至430+/-30mg/dl且SKF38393将血糖降至290+/-55mg/dl。然而，镰孢菌酸+SKF38393将血糖降至180+/-20mg/dl。镰孢菌酸治疗将血浆甘油三酯水平从155+/-15mg/dl升至170+/-27mg/dl，而SKF38393将血浆甘油三酯水平降至130+/-7mg/dl且镰孢菌酸+SKF38393治疗将血浆甘油三酯水平降至115+/-4mg/dl。镰孢菌酸和SKF38393均对腹膜后脂肪垫重量没有影响(与对照组的727+/-25mg值相比分别为735+/-43mg和735+/-50mg)，然而，镰孢菌酸+SKF38393的组合将腹膜后脂肪垫重量降至680+/-25mg。

讨论

这些发现表明通过刺激突触后多巴胺D1受体+抑制在多巴胺β羟化酶步骤时的去甲肾上腺素合成增加多巴胺与去甲肾上腺素能神经元活性之比可以改善2型糖尿病、肥胖和代谢综合征。此外，这两种化合物的相互作用对改善糖尿病、肥胖和代谢综合征起协同作用。这种正面的相互作用能够降低给予的化合物的有效剂量，由此还可以减少这些化合物对受试者的剂量依赖性副作用。

实施例5.

本实施例证实突触后多巴胺激动剂+多巴胺β羟化酶抑制剂对高脂肪饲喂的高血压SHR大鼠代谢失调的作用。将雄性SHR大鼠维持每日14小时光照期并且饲喂高脂肪膳食(60％来自脂肪的能量；5.24kcal/克重量)3周且然后分成不同的组并且用喹洛雷(Q；多巴胺D2/D3混合受体激动剂)(0.075mg/kg)、镰孢菌酸(FA；多巴胺β羟化酶抑制剂)(12.5mg/kg)、喹洛雷(0.075mg/kg)+FA(Q/FA)(12.5mg/kg)或媒介物在光照开始后13小时治疗，持续17天。将Q和FA的剂量设定在低于以分别影响中枢多巴胺受体结合功能和多巴胺β羟化酶活性的最大值的一半。这类使用高脂肪膳食的治疗导致明显比标准食物饲喂的动物体重增加。在治疗14天时取血压测量值，并且在治疗18天时处死动物以分析体脂和体液因子和代谢物。与Q或FA组相比，Q/FA组在从体重基线改变方面产生明显和协同的降低(x相对于y)，而媒介物对照组完全不降低体重增加。重要的是，Q组表现出对治疗方案早期体重减轻的作用脱敏，使得该组到治疗结束时的体重减轻平均值恢复至基线。如果有的话，Q和FA组中度的体重减轻作用可以在联合用药组扩大几倍，表明对体重减轻的明显协同作用(图1和2)。此外，这类Q/FA治疗比媒介物降低了血浆内皮缩血管肽-1(图3)、一氧化氮(图4)和C-反应蛋白水平(图5)，并且因为Q对一氧化氮或内皮缩血管肽1-21片段血浆水平没有显著影响并且FA对CRP没有显著影响，所以这类Q/FA对一氧化氮、内皮缩血管肽-1和CRP的减少高于各个化合物对这些参数的累加作用(0+X＞X)。就血糖而言，尽管Q和FA与媒介物相比降低了葡萄糖水平，但是仅Q/FA方案在这些动物中比媒介物正常化了血糖(图6)。Q/FA组是在所有测试参数中产生显著性降低的唯一的组。

实施例6

将雌性C57Black小鼠维持在每日12小时光照期，并且饲喂高单糖/中度脂肪膳食(西方膳食)几周，以诱导肥胖，且然后用GBR12909(25mg/kg)、FA(10mg/kg)、可乐定(0.075mg/kg)、GBR(25mg/kg)+FA(10mg/kg)、GBR(25mg/kg)+可乐定(0.075mg/kg)、溴隐亭(10mg/kg)+SKF38393(10mg/kg)或媒介物治疗不同组动物(n＝5-8/组)，并且在治疗14天后处死动物以分析体脂储存水平。与媒介物和BC/SKF组相比，在GBR+FA和GBR+可乐定组中观察到体脂储存水平的最大降低。此外，在这两个联合用药组中，在联用时作用程度均高于每一相应化合物单独作用的累加作用。可乐定自身对体脂储存水平没有影响。结果表明选择性多巴胺再摄取抑制剂+和突触前去甲肾上腺素α2A激动剂或选择性多巴胺再摄取抑制剂+多巴胺β羟化酶抑制剂在每种情况中均可以起协同作用以在饲喂高单糖/中度脂肪膳食的动物中减少体脂。图7表示了GRB、FA、GBR+FA、可乐定、可乐定+GBR和BC/SKF对饲喂西方膳食的小鼠体脂的作用。正如图7中所示，星号表示与对照组的显著性差异，且NS＝与对照组相比无显著性差异。

实施例7

给6周龄的雌性肥胖糖尿病小鼠(ob/ob品系)饲喂标准啮齿动物食物，并且用安非他酮(40mg/kg)、FA(10mg/kg)、安非他酮(40mg/kg)+FA(10mg/kg)或媒介物将不同组动物(n＝5-7/组)治疗14天，且然后处死以分析血糖和体脂储存水平。与对照组相比，安非他酮+FA组表现出血糖(高血糖症或糖尿病)和体脂储存水平的最大降低。此外，这些降低在程度上高于合并的单个化合物单独的累加作用。仅FA/安非他酮(Buprop)组表现出比媒介物对照组显著的体脂减少(图8)。FA/安非他酮组表现出血糖的最大降低，并且这种作用高于合并的FA和安非他酮组的累加作用。FA治疗对血糖没有产生显著作用(图9)。

实施例8

在使用媒介物、溴隐亭(BC)(10mg/kg)、GBR12909(20mg/kg)或溴隐亭(10mg/kg)+GBR12909(20mg/kg)治疗的ob/ob小鼠中，检验在防止D2受体激动剂作用对减少内源性多巴胺的影响和由此改善代谢失调的作用的尝试中将GBR(选择性多巴胺再摄取抑制剂)加入到溴隐亭(可以降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性的多巴胺D2受体激动剂)中的作用。给雌性ob/ob肥胖糖尿病小鼠饲喂标准食物并且每日用溴隐亭(降低去甲肾上腺素能神经元活性)(10mg/kg)、GBR12909(增加多巴胺能神经元活性)(20mg/kg)或溴隐亭(10mg/kg)+GBR12909(20mg/kg)或媒介物治疗不同组动物(n＝5-7组)14天。与对照组相比，BC+GBR组表现出血糖水平(即高血糖症或糖尿病)的最大降低，且该组中的作用高于单独的BC和GBR组的累加作用。BC/GBR组表现出血糖水平的最大降低。BC对血糖水平没有影响。BC/GBR对血糖水平的作用高于合并的BC和GBR的单个作用的累加作用(图10)。

实施例9

给雌性4周龄小鼠饲喂高脂肪膳食20周以诱导糖尿病和胰岛素抵抗，并且持续这种膳食，同时用GBR12909(10mg/kg)、FA(15mg/kg)、GBR12909(10mg/kg)+FA(15mg/kg)或媒介物治疗14天，且在治疗14天后处死动物以分析体脂、血糖、血浆胰岛素和血浆一氧化氮水平。在GBR/FA组中总体脂储存水平、血糖和血浆胰岛素降低得最大，且程度高于合并的各GBR和FA组的累加水平。仅GBR/FA组正常化了血浆胰岛素水平。该GBR/FA组还表现出比媒介物对照组一氧化氮最大的降低。GBR/FA组表现出对血糖的最大作用。单独的GBR对血糖水平没有显著影响，由此GBR+FA对血糖的作用高于合并的GBR和FA的单独作用的累加作用(图11)。仅GBR/FA组将血浆胰岛素水平正常化至并非明显不同于消瘦的胰岛素敏感性非糖尿病小鼠的水平。单独的GBR和FA组在与消瘦对照组比较时在治疗后具有显著较高的血浆胰岛素水平(图12)。GBR/FA组表现出对体脂储存减少的最大的作用，该组明显优于GBR或FA组(图13)。GBR/FA组表现出一氧化氮的最大降低(图14)。GBR/FA治疗饲喂高脂肪膳食20周并且在治疗过程中维持额外的2周高脂肪膳食的肥胖小鼠导致接近正常化的体重(就年龄相当的对照组而言正常＝28克)。使用单独的GBR或FA治疗未观察到这种作用。此外，对这种多巴胺强化治疗的这种体重减轻作用无脱敏效果，正如使用多巴胺D2受体激动剂观察到的(图15)。

实施例10

给体重约为40克的雄性C57Black小鼠从5周龄开始饲喂高脂肪膳食，持续20周，以诱导肥胖和胰岛素抵抗，然后用哌甲酯(多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)(5mg/kg)、泛硫乙胺(多巴胺β羟化酶抑制剂)(3mm)、相应剂量的哌甲酯+泛硫乙胺或媒介物治疗12天，然后处死动物以分析体脂和胰岛素敏感度(通过HOMA-IR分析；HOMA-IR值与胰岛素敏感度成反比)。与媒介物对照组相比，哌甲酯+泛硫乙胺组表现出胰岛素敏感度的最大改善，并且这种作用明显高于各个化合物的作用。泛硫乙胺抵抗哌甲酯的去甲肾上腺素强化作用的作用(通过抑制去甲肾上腺素合成)导致哌甲酯的作用增强(图16)。

实施例11.

在从4周龄开始直到24周龄时饲喂高脂肪膳食的雄性小鼠中研究增加中枢多巴胺神经元活性与增加中枢多巴胺+去甲肾上腺素能神经元活性相比对体脂、血糖、血浆胰岛素和胰岛素敏感度的作用。将这些小鼠维持这种高脂肪膳食，同时使用GBR(20mg/kg)(选择性多巴胺再摄取抑制剂)或安非他酮(20mg/kg)(多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)在近似其用于这些啮齿动物体内功能的最大有效剂量的50％剂量下治疗。对高脂肪膳食饲喂小鼠给予等剂量的这些化合物表明GBR在降低体脂、血糖、血浆胰岛素和胰岛素抵抗方面的有效性远高于安非他酮。这些结果表明增加中枢多巴胺神经元活性(通过选择性多巴胺再摄取抑制剂)比增加中枢多巴胺和去甲肾上腺素能神经元活性(通过多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)在减轻代谢失调方面更有效，且如果除去这些多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂化合物的去甲肾上腺素的神经元活性强化作用，那么可以改善其对代谢失调的作用。GBR比媒介物和安非他酮治疗显著降低了体脂(图17)。GBR治疗比媒介物和安非他酮治疗组显著降低了血糖(高血糖症和糖尿病)(图18)。GBR治疗比媒介物和安非他酮治疗组显著降低了HOMA-IR值(图19)。

实施例12.

在饲喂高脂肪膳食20周的小鼠中检验在防止D2受体激动剂作用对减少内源性多巴胺和由此改善代谢失调的影响作用的尝试中，将GBR(选择性多巴胺再摄取抑制剂)加入到溴隐亭(可以降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性的多巴胺D2受体激动剂)的作用，然后使用媒介物、溴隐亭(BC)(5mg/kg)、GBR12909(5mg/kg)或溴隐亭(5mg/kg)+GBR12909(5mg/kg)治疗。BC/GBR组是表现出血糖水平降低的唯一的组(即高血糖症和糖尿病)，表明了这些化合物的明显的协同作用。BC/GBR组也表现出胰岛素抵抗的最大降低。由于BC对胰岛素抵抗的作用不是明显不同于对照组，所以BC/GBR对胰岛素抵抗的作用高于合并的各个治疗的累加作用。此外，增加中枢多巴胺能神经元活性和降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性同时对代谢失调产生了协同的减轻作用。仅BC/GBR治疗组降低了血糖水平，并且这种作用也明显高于BC或GBR组(图20)。在BC/GBR治疗组中观察到血浆胰岛素的最大降低。单独的BC对血浆胰岛素水平没有影响(图21)。在BC/GBR治疗组中观察到了HOMA-IR最大的显著降低。单独的BC对HOMA-IR没有明显影响(图22)。

实施例13.

在饲喂高脂肪膳食20周的小鼠中检验在防止D2受体激动剂作用对减少内源性多巴胺和由此改善代谢失调的影响的作用的尝试中，将AJ76(选择性多巴胺自身受体拮抗剂)加入到溴隐亭(可以降低中枢去甲肾上腺素神经元活性的多巴胺D2受体激动剂)中的作用，然后使用媒介物、溴隐亭(BC)(10mg/kg)、AJ76(10mg/kg)、(BC)(10mg/kg)+AJ76(10mg/kg)或媒介物治疗。与媒介物对照组相比，仅BC/AJ76组表现出血糖水平的显著降低(即高血糖症和糖尿病)，表明两种化合物对血糖控制(即糖尿病)的明显的协同作用。仅BC/AJ76治疗导致血糖比对照组显著性降低。该组中的血糖降低也高于AJ76或BC组(图23)。

实施例14.

在通过饲喂高脂肪膳食形成糖尿病的小鼠中研究每日的时间段对使用非-多巴胺D2受体激动剂增加中枢多巴胺能神经元活性和降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性的作用。将保持12小时每日光照期并且饲喂高脂肪膳食20周的小鼠分入不同组，并且用GBR(10mg/kg)+FA(10mg/kg)在光照开始(早晨)或光照偏离时治疗或使用媒介物治疗持续14天，同时维持该膳食且然后分析对血糖和甘油水平的作用。与媒介物对照组和早晨治疗组相比，下午治疗组表现出血糖水平的最大降低(即对减轻高血糖症和糖尿病而言)。实际上，早晨治疗比对照组不会产生血糖的任何显著改变。这些结果表明使用非-多巴胺D2受体激动剂增加中枢多巴胺能神经元活性和降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性对代谢失调的作用依赖于每日的时间段。下午治疗也降低了血浆甘油水平。仅GBR/FA的下午(PM)治疗比对照组减轻了这些小鼠的高血糖症(图24)。

总之，上述14个实施例表明共有增加中枢多巴胺能神经元活性水平和降低中枢去甲肾上腺素神经元活性水平的神经生理学方面的各种不同方式和化合物导致对各种代谢失调的显著和通常的协同改善。可以得出结论：通过任一方式增加中枢多巴胺能神经元活性水平和降低中枢去甲肾上腺素神经元活性水平会导致这类代谢失调及其关键要素减轻。药物，例如多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂可以与阻断这些药物去甲肾上腺素能神经元活性强化方面的化合物联用以进一步增强其对代谢失调的作用。此外，组合并增加中枢多巴胺能神经元活性水平的化合物与降低中枢去甲肾上腺素神经元活性水平的那些化合物能够降低这些药物的剂量水平，而对代谢产生相互作用的增强效果。由此导致副作用减少。在所有上述研究中，就较高剂量的这些化合物而言，未观察到严重中枢神经系统副作用。因此，这种可以使用大量不同化合物实现增加中枢多巴胺能神经元活性水平和降低中枢去甲肾上腺素神经元活性水平的治疗策略形成了治疗代谢失调的安全而有效的方法。

另外的公开：慢性肾病（CKD）的治疗与与年龄有关的退行性疾病 的预防和治疗

本发明的方法也可通过使用每日给予的起中枢作用的多巴胺激动剂或神经递质调控剂，用于治疗慢性肾病（CKD，治疗或不治疗2型糖尿病和/或心血管疾病）或与年龄有关的退行性疾病（包括但不限于神经变性疾病、骨退行性疾病、生殖系统退行性疾病和免疫退行性疾病），所述多巴胺激动剂或神经递质调控剂在每日的适当时候导致中枢多巴胺与去甲肾上腺素的活性之比的增加。基本上，人们（1）给予起中枢作用的多巴胺受体激动剂（优选多巴胺D1加多巴胺D2受体激动剂），所述多巴胺受体激动剂具有短的半衰期（小于8小时），具有低的Tmax（小于180分钟）和快速消除时间以达到短的持续时间的多巴胺激动剂的循环水平，且在早晨醒来2小时内给予；或（2）提供其他递送系统，其达到在早晨醒来大约2小时之内短的持续时间的循环的起中枢作用的多巴胺受体激动剂增加，以治疗这些疾病中的每一种。类似地，人们可以使用方法和活性剂，以达到在早晨醒来大约2小时内中枢神经系统多巴胺与去甲肾上腺素活性之比增加，以治疗同样的疾病。

在这两种情况下，原理是“重置”中枢昼夜节律神经内分泌途径，调节外周生理学的组构（包括肾功能），并减少促炎症、产生活性氧物质的化学物质，其由生物钟混乱导致。这并不是说，本发明或结果受限于作用机理，但据认为是由于以下原因：效果（和本发明）依赖于每日的时间段。

许多年来已知，起外周作用的多巴胺激动剂可以改善肾功能。然而，现有技术没有公开或暗示：起中枢作用的多巴胺激动剂可用于治疗慢性肾病，特别是如果只在离散的每日时间间隔给予和具有短的持续时间的循环水平。类似地，在现有技术似乎并没有公开或暗示只在一天的适当的时间间隔给予起中枢作用的多巴胺/去甲肾上腺素的活性之比增强剂可用于这些疾病或与年龄有关的退行性疾病。

虽然已结合其实施方式描述了本发明，但明显的是，许多替换、修改和变化对于本领域技术人员根据前面的描述来说是显而易见的。因此，意图包括落入所附的权利要求书的精神和范围内的所有这些替换、修改和变化。

Claims (4)

1.一种用于治疗患者的慢性肾病（CKD）或与年龄有关的退行性疾病的方法，包括以下步骤：以达到在早晨醒来大约两小时内循环中枢多巴胺受体激动剂水平增加的方式，或以导致在所述患者早晨醒来大约两小时内中枢神经系统多巴胺与去甲肾上腺素的活性之比增加的方式，给予起中枢作用的多巴胺激动剂或神经递质调控剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述起中枢作用的多巴胺激动剂具有小于8小时的半衰期和小于180分钟的Tmax。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述起中枢作用的多巴胺受体激动剂是D1激动剂、D2激动剂或D1加D2激动剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述起中枢作用的神经递质调控剂通过本文中公开的方法增加中枢神经系统多巴胺与去甲肾上腺素的活性之比。

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