MX2013005705A - Tratamiento terapeutico para sindrome metabolico, diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para tratar a un paciente que padece del síndrome metabólico, Diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes, que comprende el paso de incrementar la relación de actividad neuronal dopaminérgica a neuronal noradrenérgica dentro del sistema nervioso central y particularmente el hipotálamo del sistema nervioso central del paciente. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar un paciente que padece de un trastorno metabólico tal como el síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes, y las secuelas metabólicas de estas enfermedades incluyendo enfermedades u cerebrovasculares, renales y hepáticas, que comprende el paso de: administra a un paciente que padece del síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes una composición farmacéuticamente que comprende (1) al menos un compuesto que estimula un incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central en el sujeto, y (2) al menos un compuesto que estimula una disminución en el nivel de actividad neuronal noradrenérgica central en el sujeto. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable.

Description

TRATAMIENTO TERAPEUTICO PARA SINDROME METABOLICO, DIABETES TIPO 2, OBESIDAD, O PREDIABETES Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para tratar el síndrome metabólico, obesidad, prediabetes o condiciones metabólicas de estos, o diabetes tipo 2, y de manera más particular a un método para tratar el síndrome metabólico, obesidad, prediabetes o condiciones metabólicas de esto, o diabetes Tipo 2 al administrar a un paciente una composición farmacéutica que incrementa la relación de actividad dopaminérgica neuronal a noradrenérgica neüronal dentro del sistema nervioso central, particularmente el hipotálamo del sistema nervioso central del paciente.

Antecedentes de la Invención La crisis global de salud de obesidad, diabetes y trastornos metabólicos relacionados, está bien establecida antes del cambio de este siglo 21. La prevalencia de cada una de diabetes tipo 2, obesidad, pre-diabetes , y síndrome metabólico está alcanzando proporciones pandémicas a nivel mundial y se espera que su prevalencia continúe aumentando en las siguientes dos décadas exacerbando adicionalmente la crisis actual de salud a nivel mundial que rodea estas enfermedades puesto que las estimaciones de personas diagnosticadas con diabetes excederá probablemente'" 350 Ref.241334 millones globalmente en el 2030 (Wild S, Diabetes Care, 2004, 27:1047). La diabetes y co-morbosidad asociada continúan demandando una cuota excepcionalmente alta tanto de pacientes como del sistema de cuidado de salud. En los Estados Unidos de América, la diabetes representa 11 % del gasto de cuidado de la salud de los Estados Unidos de América con la enfermedad cardiovascular que da cuenta de aproximadamente 20 % de los costos médicos directos anuales para diabetes (www.diabetes.org). A pesas del esfuerzo concertado para reducir los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes, sesenta y cinco por ciento de los pacientes con diabetes morirán de enfermedad del corazón y ataque y el hecho permanece que la diabetes Tipo 2 incremente el riesgo de enfermedad cardiovascular dos veces para hombres y tres veces para mujeres con relación a los mismos individuos de género correspondiente sin diabetes Tipo 2 diabetes (Conroy, Eur Heart J, 2003, 24: 987) . La prevalencia de obesidad, pre-diabetes y síndrome metabólico también se está incrementando cada uno a nivel mundial con estimaciones poblacionales que al menos duplican la prevalencia de diabetes Tipo 2 y cada uno de estos trastornos metabólicos tiene un riesgo de enfermedad cardiovascular, la causa principal de muerte en el mundo ( Francischetti EA et al, Int J Clin Pract, 2007, 61:269; Grundy SM, Arterioscler Thromb Vasc Biol ,2008, 28:629; Stein PK et al, Diabet Med 2007, 24:855)1 Es patentemente obvio que un tratamiento seguro y efectivo para cualquiera y particularmente todos estos trastornos impartirá beneficio significativo sin paralelo a la humanidad y que cualquier prospecto de desarrollo de esta terapia global será el foco de investigación intensa y desarrollo por la industria del cuidado de la salud y academias del cuidado de la salud a nivel mundial por esta razón. Esta invención proporciona un nuevo y previamente no reconocido paradigma que rellena un hueco para el manejo exitoso de estos trastornos metabólicos.

La obesidad (comúnmente definida como un índice de masa corporal de >30 kg/m2) frecuentemente está asociada con una variedad de condiciones patológicas tal ¡. como hiperinsulinemia, resistencia a insulina, diabetes, hipertensión, y dislipidemia. Cada una de estas condiciones contribuye al riesgo de enfermedad cardiovascular.

Junto con la resistencia a insulina, la hipertensión y la dislipidemia, la obesidad se considera que es un componente del Síndrome metabólico (también conocido como Síndrome X) que conjuntamente se catalizan ;: para potencial la enfermedad cardiovascular. Más recientemente, el U.S. National Cholesterol Education Program ha clasificado el Síndrome metabólico como que cumple con tres de' los siguientes cinco criterios: nivel de glucosa en ayuno ;de al menos 110 mg/dl, nivel de triglicéridos en plasma de al ¡menos 150 mg/dl (hipertriglicerdemia) , colesterol HDL por abajo de 40 mg/dl en hombres o por abajo de 50 mg/dl en mujeres, presión sanguínea de al menos 130/85 mm de Hg (hipertensión), y obesidad central, con la obesidad central que se define como una circunferencia del abdomen mayor de 40 pulgadas (101.6 cm) para hombres y mayor de 35 pulgadas (88.9 cm) para mujeres. La American Diabetes Association estima que 1 entre 5 personas con sobrepeso padecen de Síndrome metabólico¿ De acuerdo a las guías de The American Diabetes Association, para que se diagnostique con diabetes Tipo 2, un individuo debe tener un nivel de glucosa en plasma en ayunas mayor que o igual a 126 mg/dl o una valor de glucosa en plasma por prueba de tolerancia a glucosa oral de 2 horas (OGTT) mayor de o igual a 200 mg/dl (Diabetes Care, 26:S5-S20, 2003) . Una condición relacionada llamada pre-diabetes define como que tiene un nivel de glucosa en ayuno mayor de 100 mg/dl pero menor de 126 mg/dl o un nivel de glucosa en plasma de OGTT de 2 horas mayor de 140 mg/dl pero menor de 200 mg/dl. La evidencia creciente sugiere que la condición de pre-diabetes puede ser un factor de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular (Diabetes Care 26:2910-2914, 2-003). La prediabetes, también referida como tolerancia deteriorada a glucosa o glucosa deteriorada en ayuno es un factor principal de riego para el desarrollo de diabetes mellitus Tipo 2, enfermedad cardiovascular y mortalidad. Se ha dado mucho enfoque en desarrollar intervenciones terapéuticas que impiden el desarrollo de diabetes Tipo 2 al tratar de manera efectiva la prediabetes (Pharmacotherapy, 24:362-71, 2004).

El síndrome metabólico (MS, por sus siglas en inglés) , también referido como Síndrome X, es otro trastorno metabólico que afecta otras rutas y sistemas en el cuerpo. Originalmente, se definió el Síndrome Metabólico como una agrupación de trastornos metabólicos (que incluyen obesidad, resistencia a insulina, hipertensión, y dislipidemia principalmente hipertrigliceridemia) , que se catalizan por potenciar la enfermedad cardiovascular. Más recientemente (2001) , The U.S. National Cholesterol Education Program (NCEP) ha clasificado el Síndrome metabólico como que cumple con cualquiera de tres de los siguientes cinco criterios: nivel de glucosa en ayuno de al menos 110 mg/dl, nivel en plasma de triglicéridos de al menos 150 mg/dl (hipertriglicerdemia) , colesterol HDL por abajo de 40 mg/dl en hombres o por abajo de 50 mg/dl en mujeres, presión sanguínea de al menos 130/85 mm Hg (hipertensión), y obesidad central, con la obesidad centra que se define como circunferencia abdominal mayor de 40 pulgadas (101.6 cm) para hombres y mayor de 35 pulgadas (88.9 cm) para mujeres. Actualmente, hay otras tres definiciones internacionalmente reconocidas para Síndrome Metabólico como sigue?; 1) Organización Mundial de la Salud, 2) Asociación Americana del Corazón/Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y sangre (AHA/NHLBI, por sus siglas en inglés) y 3) Federación Internacional de Diabetes (IDF, por sus siglas en inglés) . Las definiciones de Síndrome Metabólico por la WHO, AHA/NHLBI y IDF son muy similares a la definición del NECP y todas usan los mismos parámetros metabólicos para definir el síndrome, pero la WHO también incluye valoración de niveles de insulina en ayuno (Moebus S et al, Cardiovascualr Diabetology, 6: 1-10, 2007; Athyros VG et al, Int. J. Cardiology, 117: 204-210, 2007) . Las diferencias aún sutiles en los umbrales de estos parámetros metabólicos requeridos para clasificarse como que tienen el síndrome entre estas diferentes definiciones pueden dar por resultado una diferente clasificación de un sujeto particular como que tiene o no el síndrome de acuerdo a las diferentes definiciones. También, la prevalenci de enfermedad cardiovascular (CVD, por sus siglas en inglés) con MS varía por la definición usada. (Moebus S et al, Cardiovascualr Diabetology, 6: 1-10, 2007; Athyros VG et al, Int. J. Cardiology, 117: 204-210, 2007). Notablemente, ninguna de estas definiciones ampliamente utilizadas del MS empela un estado pro- inflamatorio vascular, estado pro-coagulativo, estado pro-oxidante, o disfunción endotelial para definir el síndrome. Sin embargo, estos trastornos bioquímicos no metabólicos f ecuentemente están asociados con MS . Un término más reciente para MS más patofisiología de vasos sanguíneos (descrito anteriormente) se ha llamado riesgo cardiometabólico . La American Diabetes Association estima que 1 de cada 5 personas con sobrepeso padece de Síndrome Metabólico.

En tanto que estos trastornos y enfermedades se relacionan, es claro que tienen patologías individuales y distintas. Por esa razón, los fármacos usados para tratar un trastorno (diabetes tipo 2) no pueden ser efectivos contra otro trastorno (síndrome metabólico) . Por ejemplo, los fármacos que son efectivos para tratar diabetes Tipo 2 ó pre-diabetes tiene poco o ningún efecto para tratar de manera efectiva y segura el Síndrome metabólico. Adicionalmente, ciertos fármacos usados para tratar diabetes Tipo 2 o pre-diabetes pueden incrementar la presión sanguínea (hipertensión) o provocar ganancia de peso en los individuos que toman el medicamento. Por ejemplo, las tiazolidinadionas usadas en el tratamiento de diabetes Tipo 2 provocan ganancia de peso y tienen efectos marginales en la hipertensión. Otro agente anti-diabético, la metformina, también tiene efectos marginales en hipertensión y hipertrigliceridemia. La insulina que es una hormona usada para tratar diabetes Tipo 2 puede potenciar la hipertensión y la ganancia de peso. Además, los fármacos anti-hipertensivos no tratan necesariamente la dislipidemia o la obesidad, o pueden empeorar la sensibilidad a insulina en lugar de mejorarla.

Por lo tanto, no es una conclusión inevitable que puesto que un fármaco es un agente anti-diabetes efectivo, que será un tratamiento efectivo para patologías metabólicas y/o no metabólicas del síndrome metabólico. Puesto que las personas con síndrome metabólico no tienen enfermedad existente sino que tienen una biología que presagia una enfermedad resultante, los criterios para seguridad también son mucho mayores cuando se considera un agente farmacéutico para el tratamiento de este síndrome.

Puesto que el Síndrome metabólico se diagnostica como que tiene varios criterios (como se describe anteriormente) también abarca aún anormalidades vasculares tal como disfunción endotelial, condición pro-inflamatoria vascular, y condición pro-coagulativa vascular, el tratamiento del Síndrome metabólico de acuerdo a la presente invención incluye además a. Tratamiento de disfunción endotelial asociadas con enfermedad cardiovascular; b. Tratamiento de hipertensión, estado pro-inflamatorio vascular, y estado pro-coagulátivo, simultáneamente. Los ejemplos de marcadores sanguíneos del estado pro- inflamatorio incluyen pero no se limitan a: proteína C-reactiva, proteína amiloide A sérica, interleucina-6 , interleucina-1 , Factor-alfa de Necrosis Tumoral, homocisteína, y cuenta de células sanguíneas blancas. Los ejemplos de marcadores sanguíneos del estado pro-coagulativo incluyen pero no se limitan a: viscosidad de hematocritos , agregación de células rojas, inhibidor^-l del activador de plasminógeno, fibrinógeno, factor de van Willebrand, Factor VII, Factor VIII, y Factor IX; c. Tratamiento de al menos dos de hipertensión, estado pro-inflamatorio vascular, o estado pro-coagulativo, simultáneamente; y d. Tratamiento de al menos una de hipertensión, estado pro- inflamatorio vascular, o estado pro-coagulativo.

El endotelio puede modificar los factores en circulación así como sintetizar y liberar factores que tienen influencia en la enfermedad y salud cardiovascular. La disfunción del endotelio se caracteriza por alteraciones en la modulación del endotelio de la vasculatura que favorecen o potencian la vasoconstricción, un estado pro-coagulante, y/o un estado pro-inflamatorio así como otros procesos biológicos que contribuyen todos al inicio o progreso dé la aterosclerosis (Am. J. Cardiol . 91{12A): 3H-11H, 2003; Am. J, Cardiol. 115 Suppl 8A:99S-106S, 2003) O de la arteriosclerosis (Nigam A et al,,Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al, Hipertensión 46:217-220, 2005; Giíani M et al, J. Am. Soc . Hypertens 2007) .

Una cuestión complicante significativa en el tratamiento de trastornos metabólicos es que las patologías individuales del síndrome metabólico difieren en su naturaleza y magnitud si se presentan solas o como parte del síndrome debido a que las patologías del síndrome tienden a sinergizarse para producir riesgo incrementado de morbosidad y mortalidad (Revisado en GM Reaven, Diabetes, Obesity, and Metabolism, 4: (Suppl. 1) S13-S-18, 2002). En otras palabras, un sujeto con Síndrome metabólico tiene un diferente riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular como resultado de su hipertensión de modo que lo hace un sujeto hipertenso sin síndrome metabólico. Actualmente, la U. S. Food and Drug Administration no ha aprobado el uso de ningún fármaco para el tratamiento de Síndrome metabólico. La definición actual del Síndrome metabólico por el NCEP de otras definiciones como se describe en anteriormente, se refiere a desarreglos metabólicos y no incluye aspectos de patología bioquímica no metabólicas asociada con el síndrome tal como estado pro-coagulativo, estado pro- inflamatorio , estado pro-oxidante, o disfunción endotelial. Aún estos desarreglos bioquímicos no metabólicos contribuyen de manera significativa a la enfermedad cardiovascular mediante mecanismos que no comprenden necesariamente el depósito de lípidos y sus consecuencias acompañantes de formación de placa en las paredes de vasos, medias e interiores e íntimas (es decir, aterosclerosis) . Más bien, estas anormalidades bioquímicas no metabólicas pueden potenciar un proceso que conduce un diferente tipo de daño vascular llamado arteriosclérosis (definido como engrosamiento y rigidización de la pared del vaso) que puede tener consecuencias desbastadoras en la salud vascular y potenciar una enfermedad vascular tal como un gran daño al vaso, infarto al miocardio, ataque y enfermedad vascular periférica (Safar ME Frohlich ED (eds) Atherosclerosis , Large Arteries and Cardiovascular Risk. McEniery CM et al, Adv. Cardiol . Basel, Karger, vol . 44, pp. 160-172; Laurent S et al, Eur. Heart J. , 27: 2588-2605, 2006) . Estas patologías bioquímicas no metabólicas predisponen al individuo a rigidización incrementada de la pared del vaso al cambiar la estructura bioquímica y arquitectura dentro de las capas celulares de la pared (es decir, componentes de la matriz extracelular tal como colágeno y elastina, etc.) y al cambiar el estado contráctil de las células del músculo liso en la misma (Safar ME Frohlich ED (eds) Atherosclerosis, Large Arteries and Cardiovascular Risk. McEniery CM et al, Adv. Cardiol. Basel, Karger, vol. 44, pp. 160-172) . Estos cambios pueden efectuar un daño vascular frecuentemente en un cuadro de tiempo mucho más corto que aquellos desarreglos metabólicos del síndrome metabólico que predisponen a la aterosclerosis . Además, estos desarreglos no metabólicos pueden ser aditivos a aquellas perturbaciones metabólicas que definen el síndrome metabólico para exacerbar la enfermedad vascular. Y, la arteriosclérosis puede predisponer a uno a la aterosclerosis (XX) . Puesto que la arteriesclerosis frecuentemente precede y precede y potencia la aterosclerosis, la capacidad para tratar de manera exitosa la arteriesclerosis o eventos bioquímicos que conducen a la arteriesclerosis, puede ser capaz de intervenir médicamente en un punto de tiempo temprano en la cronología de la CVSD y producir mejores resultados clínicos para el paciente a largo plazo.

Los mecanismos que comprenden desarreglos bioquímicos no metabólicos de un estado pro- inflamatorio vascular, estado pro-oxidante, estado pro-coagulativo y disfunción endotelial para precipitar a la arteriesclerosis y CVD son bastante complejos y se revisan en mucho detalle en Nigam A et al,,Am. J. Cardiol . 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al, Hipertensión 46:217-220, 2005; y Gilani M et al, J. Am. Soc. Hypertens 2007.

Los estudios previos han descrito la utilidad del agonista de dopamina, bromocriptina para tratar patologías individuales de resistencia a insulina, hipertensión, hipertrigliceridemia y también para tratar placas de lípidos de la aterosclerosis (Meier AH et al, Diabetes Reviews, 4: 464, 1996; Patentes de los Estados Unidos #s 5,006,526 y 5,565,454). Sin embargo, no se conoce literatura disponible que describa la utilidad de bromocriptina o agonistas de dopamina para tratar de manera simultánea desarreglos metabólicos del MS y desarreglos no metabólicos asociados con MS o para tratar de manera simultánea varios desarreglos no metabólicos asociados con MS o para tratar arteriosclerosis (como lo opuesto a aterosclerosis) o para reducir los eventos cardiovasculares adversos reales tal como infarfe al miocardio o ataque o enfermedad vascular periférica. Además, J aunque se ha descrito (Patente de los Estados Unidoó Nos. 6,004,972; 5,866,584; 5,756,513; y 5,468,755) j" la sincronización de la administración para efectuar mejoras en los desarreglos metabólicos tal como diabetes Tipo ¡ 2 y resistencia a insulina, la significación de la sincronización circadiana para aumentar al máximo el beneficio de la terapia con agonista de dopamma en las actividades bioquímicas no metabólicas que predisponen a la arteriosclerosis y CVb que son completamente diferentes de aquellas influencias metabólicas como se describe previamente en la literatura, no se ha delineado. En realidad, la literatura disponible indica que la terapia con agonista de dopamina tal como bromocriptina se asocia con eventos cardiovasculares adversos incrementados tal como infarto al miocardio, ataque, y accidente cerebrovascular (Ruch A et al, Obstet Gynecól 74: 448-451, 1989; Iffy L et al, Med Law 15: 127-134, 1996;,, Katz M et al, Obstet Gynecol 66: 822-824, 1985; Iffy et al, Am J Ther 5: 111-115, 1998; Ddutt S et al, Aust N Z J Obstet Gynaecol 38: 116-117, 1998). En realidad, el efecto dé los agonistas de dopamina tal como bromocriptina para incrementar estos eventos cardiovasculares adversos fue suficientemente serio para la U.S. Food and Drug Administration para colocar una advertencia en las etiquetas para estos agonistas farmacéuticos de dopamina que señala que su uso sea asociado con incrementos en hipertensión, ataque, accidentes cerebrovasculares , e infarto al miocardio (Physicians Desk Reference, Parlodel Package Insert) . En contraste severo a esta relación descrita entre la exposición incrementada del agonista de dopamina y enfermedad vascular incrementada, la presente invención demuestra que si la terapia con agonista de dopamina se usa a la dosis apropiada y en el momento apropiado del día de modo que sus niveles no se eleven a todo lo largo de una mayor porción del día sino que se confinen a un intervalo diario discreto del día que se aproxima al pico circadiano diario natural de la actividad dopaminérgica del sistema nervioso central en individuos saludables sin ya sea enfermedad vascular o niveles incrementados de biomarcadores metabólicos o no metabólicos de enfermedad vascular y dado a un sujeto en necesidad de tratamiento para enfermedad cardiovascular, entonces la terapia con el agonista de dopamina realmente disminuye la enfermedad vascular y los eventos vasculares adversos, y no los incrementa. Esta sincronización diaria del agonista de dopamina dentro de la presente invención para mejorar los biomarcadores de la arteriosclerosis, la arteriesclerosis y eventos de CVD también es en un momento del día para reducir los incrementos exagerados en el tono noradrenérgico central que potencia estos trastornos vasculares. Y, estos efectos vasculares benéficos de la terapia sincronizada con agonista de dopamina no son el resultado de influencias para reducir de manera marcada la hiperglicemia, niveles de triglicéridos en plasma o presión sanguínea (ver ejemplos posteriores) .

El endotelio vascular es un tejido dinámico, que responde al ambiente humoral en que se baña para tener impacto en la arquitectura vascular, y tono contráctil del vaso sanguíneo. La disfunción endotelial se puede definir como un estado bioquímico en donde el endotelio potencia la vasoconstricción, la inflamación de las capas media e íntima de la pared del vaso, y la reestructuración física de la matriz extracelular de la pared del vaso para potenciar el engrosamiento y rigidización de la pared. Entre los factores humorales conocidos por estimular la disfunción endotelial bioquímica, los incrementos en los factores pro-inflamatorios tal como proteína-1 quimoatrayente de monocitos (MCP-1) , factor-alfa de necrosis tumoral (TNFalfa) , interleucina- 6 (IL-6) y proteína C-reactiva (CRP) todos estimulan cambios endoteliales que facilitan la inflamación en la pared del vaso que a su vez potencia la rigidización de la pared del vaso. Además, las disminuciones en la adiponectina en plasma, un factor anti- inflamatorio en la pared del vaso, también facilita la disfunción endotelial y la inflamación en el endotelio, potenciando de este modo la rigidización de la pared del vaso (es decir, la arteriosclerosis) La inflamación vascular se acopla a y facilita la rigidez arterial (Yasmin MC et al, Arterioscler. Thromb. Vasc . Biol . 24: 969-974, 2004; Duprez DA et al, J. Hum. Hypertens . 19: 515-519, 2005; Booth A et al, Arthritis Rheum. 50: 581-588, 2004) .

El estrés oxidativo vascular también puede contribuir a la rigidez de la pared arterial. Los incrementos en el estrés oxidativo que producen especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) puede eliminar el óxido nítrico, un potente estímulo del endotelio paira la vasodilatación y función normal del endotelio. Una disponibilidad reducida, vascular del óxido nítrico (NO, por sus siglas en inglés) puede potenciar la rigidez de la pared arterial y una correlación directa entre la rigidez arterial y la función endotelial se ha observado tanto en las circulaciones coronarias y periféricas (Wilkinson IB et al, Circulation 105: 213-217, 2002; Schmitt M et al, Hipertensión 46: 227-231, 2005; Ichigi Y et al, J. Am. Coll . Cardiol. 45: 1461-1466, 2005; Ceravolo R et al, J. Am. Coll. Cardiol. 41: 1753-1758, 2003) . La disfunción endotelial y la disponibilidad reducida de NO pueden derivarse de demasiada poca actividad de NO sintasa o de una consecuencia de una actividad sobreactiva pero "desacoplada" de NO-sintasa. De manera paragógica, se puede incrementar la expresión de NO-sintasa vascular en estados de disfunción endotelial y enfermedad vascular. En consecuencia de una actividad incrementada, desacoplada de NO-sintasa vascular, la enzima funciona para generar ROS incrementadas y nitracion de proteína-tirosina en la pared del vaso en tanto que reduce la cantidad de NO disponible que potencia colectivamente la arteriosclerosis vascular (Upmacis RK et al, Am. J. Physiol. 293: H2878-2887, 2007; 5 Ginnan R et al, Free Radie. "Biol. Med. , Jan 22, 2008; Landmesser et al, J. Clin. Invest., 111: 1201-1209, 2003; Munzel T et al, Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol., 25: 1551-1557, 2005). Más allá de su influencia en la inflamación, las adiposinas descritas anteriormente (TNF-alfa y MCP-1 incrementados y adiponectina disminuida) y CRP incrementada, también pueden potenciar incrementos en las ROS y nitracion de proteína mediante perturbaciones de la función endotelial y de la NO-sintasa (Rong L et al, Am. J. Physiol. 293: E1703-E1708, 2007; De Keulenger GW et al, Biochem. J. 329: 653-657, 1998). Los incrementos en la NO-sintasa endotelial del vaso (eNOS, por sus siglas en inglés) (Kagota S et al, Life Sciences 78:1187-1196, 2006) y NO-sihtasa inducible (iNOS, por sus siglas en inglés) se observan en ratas SHR más grandes que tienen rigidez arterial incrementada (Safar ME, In: Swales JO ed. , Textboók of Hipertensión, Londres EU: Blackwell Scientific; 1994:85-102). En el caso de actividad incrementadas "desacoplada" dé N0-sintasa, la NO-sintasa desacoplada produce realmente cantidades locales incrementadas de superóxido en tanto que la reducción de su producción contribuye de este modo a la arteriosclerosis y esta ocurrencia se parece acentuar particularmente en diabetes (Alp NJ et al, J. Clin. Irivest. 112: 725-735, 2003) y puede contribuir de manera significativa a la arteriosclerosis de diabetes y el incremento consecuente en eventos cardiovascular (MI , ataque, y daño vascular periférico) de sujetos diabéticos versus no diabéticos. Una marca clave del desacoplamiento de eNOS es un incremento en el nivel o actividad de eNOS con una disminución concurrente en el nivel o actividad de guani-ciclasa soluble en el endotelio puesto que esta enzima se activa por NO para inducir los efectos benéficos de NO la vasculatura.

Un estado pro-coagulativo también puede predisponer a uno a eventos cardiovasculares incrementados. Con respecto al síndrome coronario agudo, infarto agudo al miocardio, ataque trombótico, un jugador critico en su génesis es un estado pro-coagulativo, una condición que potencia un incremento en el equilibrio entre la formación de coágulos sanguíneos y la disolución de coágulos sanguíneos; que favorece la formación de coágulos sanguíneos. Un estado pro-coagulativo comprende muchos factores bioquímicos dentro de la fisiología del cuerpo y los incrementos en los factores que potencian la formación de coágulos sanguíneos y/o inhiben la disolución de coágulos sanguíneos pueden funcionar no solo para precipitar un evento agudo de CVD, sino también pueden funcionar para facilitar mecanismos comprendidos también en la arteriosclerosis . La endotelina-1 es un ejemplo dé" este factor. La endotelina-1 es un factor derivado de endotelio que es muy pro-coagulativo y que también funciona cómo un potente vasoconstrictor que puede potenciar la disfunción endotelial (Halim A et al, Thromb REs 72: 203-209, 1993; Iwamoto T et al, Nephron 73: 273-279, 1996) y conducir de este modo a rigidez arterial. Vario factores en la formación de coágulos tal como plaquetas reactivas, inhibidor-1 del activador de plasminóeno, y fibrinógeno, se catalizan para alterar la pared del vaso y endotelio en estados h'iper-coagulativos crónicos que pueden conducir a reestructuración de la pared del vaso, a vasoconstricción crónica y arteriosclerosis.

La disfunción endotelial como se describe anteriormente se puede definir como un estado bioquímico en donde el endotelio potencia la vaso constricción, la inflamación de las capas media e íntima de la pared del vaso sanguíneo, y la reestructuración física de la matriz extracelular de la pared del vaso sanguíneo para potenciar el engrosamiento y rigidización de la pared. Como tal, la disfunción endotelial como se define en la presente es un potente contribuyente a la arteriosclerosis y a la CVD (Nigam A et al, Am. J. Cardiol . 92: 395-399, 2003; Cohn JN ét al, Hipertensión 46:217-220, 2005; Gilani M et al, J. Am. Soc . Hypertens 2007) . Esta es una importante distinción debido a que aquellos desarreglos bioquímicos que afectan la arteriosclerosis versus aterosclerosis tendrán distintos impactos benéficos en los resultados de CVD. La arteriosclerosis frecuentemente es un signo muy temprano de eventos posteriores de CVD antes de que sea detectable cualquier aterosclerosis (Nigam A et al,,Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al, Hipertensión 46:217-220, 2005; Gilani M et al, J. Am. Soc. Hypertens 2007) . Por lo tanto, puede ser posible tratar de manera profiláctica a alguien con signos de arteriosclerosis tal como disfunción endotelial, un estado pro- in lamatorio, un estado pro-coagulativo, un estado pro-oxidante, que son todos fácilmente valorables de manera clínica, en un esfuerzo para prevenir mejor el comienzo de CVD para atacar el problema en sus signos más tempranos de advertencia. Hay varias pruebas simples para medir la disfunción endotelial, un estado pro- inflamatorio vascular, un estado pro-coagulativo y un estado pro-oxidante. También, hay varias pruebas disponibles para valorar la presencia y grado de la arteriesclerosis . También es cierto que ciertos desarreglos bioquímicos diferentes dentro del endotelio también pueden predisponer a uno a aterosclerosis, sin embargo, como se relaciona esta invención y como se define en la presente, la disfunción endotelial es un factor que potencia la arteriosclerosis . Se puede apreciar q e la disfunción endotelial se caracterizará por desarreglos bioquímicos que incluyen pero no se limitan a NO-sintasa inducible, "desacoplada" incrementada, NO-sintasa endotelial (desacoplada) ROS incrementadas, producción incrementada de y exposición a factores vasoconstrictivos tal como Endotélina-1, y factores pro-inflamatorio pro-coagulativo incrementados.

Los desarreglos metabólicos que definen el síndrome metabólico como se describe anteriormente difieren en su impacto en la CVD de los otros desarreglos no metabólicos descritos anteriormente. Las estatinas, fármacos que reducen la síntesis de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y total al inhibir la actividad de HMG-CoA-reductasa y fibratos que reducen los niveles de triglicéridos en plasma se ha mostrado que reducen las placas de vasos sanguíneos y los eventos de CVD (Colhoun H et al, Lancet 364,- 685-696, 2004). También, los medicamentos anti-hipertensivos han mostrado que reducen los eventos de CVD (Sever P et al, Lancet 361: 1149-1158, 2003). Sin embargo, la enfermedad cardiovascular permanece aún como la causa principal de morbosidad en el mundo actualmente y en sujetos con diabetes Tipo 2 la enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte. Además, en esta población de pacientes diabéticos, sé están incrementado los eventos de CVD en años recientes a pesar de la disponibilidad de las estatinas, fibratos y medicamentos anti-hipertensivos (Roglic G et al, Diabetes Care, 28: 2130-2135, 2005). Claramente, estos medicamentos no son completamente efectivos y se necesitan nuevos métodos para prevenir la CVD y para tratar la CVD. De manera particular, se necesita un tratamiento efectivo para las patologías metabólicas del síndrome ii metabólico y las patologías no metabólicas asociadas con síndrome metabólico para efectuar una prevención de, una mejora en, una reducción del progreso de, o una regresión de la arteriesclerosis y CVD. También se necesitan métodos que reduzcan la arterosclerosis así como la aterosclerosis y potenciadores biológicos de ambos de estos trastornos vasculares. Además, estos métodos son particularmente necesarios en sujetos con diabetes tipo 2. La presente invención se cree que es una respuesta a estas necesidades. Están disponibles una variedad de tratamientos para el síndrome metabólico, obesidad, diabetes Tipo 2 y pre-diabetes y trastornos relacionados. Por ejemplo, la Patente dé los Estados Unidos No. 6,506,799 describe métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, dislipoproteinemia, e hipertensión, que comprenden administrar una composición que comprende un compuesto de éter.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,441,036 describe análogos de ácido graso que se pueden usar para el tratamiento y/o prevención de obesidad, hígado graso e hipertensión.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,410,339 describe el uso de un agonista de cortisol para preparar un sistema para la diagnosis del Síndrome metabólico y condiciones relacionadas gordura en abdomen, resistencia a insulina que incluye riesgo incrementado de desarrollar diabetes senil, es decir, diabetes tipo II, altos niveles de grasa en sangre y alta presión sanguínea, sistema en el cual la dosis de agonista de cortisol está en un intervalo donde se obtiene una diferencia en el efecto inhibitorio ,de la autoproducción de cortisol en individuos que padecen del síndrome metabólico, en comparación a valores normales.

La patente de los Estados Unidos No. 6,376,464 describe péptidos y análogos peptídicos que imitan las propiedades estructurales y farmacológicas de ApoA-I de humano. Los péptidos y análogos peptídicos son útiles para tratar una variedad de trastornos asociados con dislipidemia.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,322,976 describe, entre otras cosa, métodos para diagnosticar una enfermedad asociada con un defecto en la acción de insulina metabolismo de glucosa, metabolismo de ácidos grasos, y/o acción de catecolamina al detectar una mutación en el gen CD36.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,197,765 describe un tratamiento para síndrome metabólico (síndrome-X) , y complicaciones resultante, por administración de diazóxido.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,166,017 describe un método para el tratamiento médico de diabetes mellitus tipo II y para contrarrestar los factores de riesgo que forman parte del síndrome metabólico mediante administración de quetoxonazol.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,040,292 describe métodos para el tratamiento de diabetes mellitus, incluyendo tipo I tipo II, y diabetes con resistencia a insulina (tanto tipo I como tipo II) . Los métodos de la invención emplean la administración del complejo rhlGF-I/IGFBP-3 a un sujeto que padece de los síntomas de diabetes mellitus. La administración de rhIGF-I/IGFBP-3 a un sujeto que padece de los síntomas de diabetes mellitus da por resultado mejora o estabilización de los síntomas de la diabetes.

La Patente de los Estados Unidos No. 5,877,183 describe métodos para la regularización y modificación del metabolismo de los lípidos y glucosa, pero no el síndrome metabólico, al administra a un sujeto un agonista de dopamina DI, opcionalmente en combinación con un agonista de dopamina D2, un antagonista alfa-l-adrenérgico, un agonista alfa-2-adrenérico, o un inhibidor serotonérgico, u opcionalmente en combinación con un agonista de dopamina D2 co-administrado con al menos uno de antagonista alfa-1 adrenérgico, agonista alfa-2-adrenérgico, o un inhibidor serotonérgico,, y administrar adicionalmente al sujeto un agonista de serotonina 5HTib. Es bien conocido que los agonistas de dopamina funcionan tanto para activar como para desactivar receptores de dopamina y reducir de este modo la actividad neuronal dopaminérgica .

La Patente de los Estados Unidos No. 5,741,503 describe métodos para regular o mejorar el metabolismo de los lípidos que comprende la administración o administración sincronizada de inhibidor de dopamina-beta-hidroxilasa (DBH) . Sin embargo, el enfoque de esta tecnología es la reducción en el nivel de actividad noradrenérgica únicamente y no incrementa la actividad neuronal dopaminérgica en tanto que no está presente DBH en las neuronas dopaminérgicas qu son anatómicamente distintas de las neuronas noradrenérgicas donde reside a DBH.

Además, varias patentes de los Estados Unidos describen el uso de agonistas de dopamina tal como bromocriptina para el uso en el tratamiento de patologías que se relacionan a diabetes Tipo II. Ver por ejemplo Patente de los Estados Unidos Nos. 6,855,707, 6,004,972; 5,866,5'84; 5,756,513; y 5,468,755. También, se ha empleado bromocriptina para tratar diabetes tipo 2 o resistencia a insulina (Pijl H, et al Diabetes Care, 23:1154, 2000; Meier AH et al, Diábetes Reviews, 4: 464, 1996). Sin embargo, los agonistas de dopamina tal como bromocriptina que son agonistas del receptor de dopamina D2 son capaces de estimular los receptores pre-sináptico y post-sinápticos de dopamina. La estimulación de los receptores pre-sin pticos de dopamina con los agonistas del receptor de dopamina D2 tal como bromocriptina da por resultado liberación marcada, disminuida de dopamina y actividad y unión post-sináptica disminuida de dopamina (es decir, actividad neuronal dopaminérgica disminuida como se define en la presente) que es lo opuesto del efecto del agonista del receptor de dopamina D2 que se une a los receptores post-sinápticos de dopamina. Por lo tanto fue incierto durante algún tiempo como está trabajando realmente la bromocriptina para mejorar la resistencia a insulina mediante interacciones con los receptores de dopamina (es decir, no se puede determinar en forma definitiva si es la actividad neuronal dopaminérgica creciente o en disminución la que es principalmente responsable de la puesta en claro de sus efectos) . o hay datos disponibles que contesten de forma definitiva la pregunta de cómo la bromocriptina, que actúa como un agonista de dopamina, impacta la actividad neural dopaminérgica total. Además, se ha demostrado en la literatura científica que los agonistas del receptor de dopamina son capaces de mejorar la enfermedad metabólica (Cincotta AH et al, Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10:1683) y empeorar la enfermedad metabólica (Arneric SP et al, J Pharmacol Exp Ther, 1984, 228:551; Schmidt MJ et al, Eur J Pharmacol, 1983, 90:169; Mohamed HF eta 1, Life Sci, 1985, 36:731; Durant S, Rev Diabet Stud, 2007, 4:185; el-Denshart et al, Life Sci, 1987, 40:1531). Igualmente, se ha mostrado que lo antagonistas del receptor de dopamina mejoran y empeoran los trastornos metabólicos (Hajnal et al, Neuroscience, 2007, 148:584; Baptista T ét al, Brain Res, 2002, 957: 144) y los fármacos que disminuyen la dopamina siná tica tal como rimonabant reduce en la obesidad y la disglicemia ( right SH et al, Curr Atheroscler Rep, 2008, 10:71). Con respecto al peso corporal, los agonistas y antagonistas del receptor de dopamina se han empleado ambos para reducir la alimentación y la unión ligando-receptor de domina se asocia tanto con la estimulación como con la inhibición de la alimentación en diferentes áreas del cerebro (Hajnal et al, Neuroscience, 2007, 148:584; Szczypka MS et al, Nat Genet, 2000, 25:102; Roseberry AG et al, J NeuroSci, 2007, 27: 7021). La unión agonista-receptor de dopamina también se ha acoplado a incrementos en el nivel sanguíneo de glucosa y a disminuciones en el nivel sanguíneo de glucosa (Cincotta AH et al, Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10:1683; Arneric SP et al, J Pharmacol Exp Ther, 1984, 228:551; Schmidt MJ et al, Eur J Pharmacol, 1983, 90:169; Mohamed HF et al, Life Sci, 1985, 36:731; Durant S, Rev Diabet Stud, 2007, 4:185). Claramente nuestro entendimiento dé la neuroquímica y neurofisiología de la dopamina comprendida en la regulación del metabolismo energético ha sido incompleto y está en necesidad de mejora. Además, el agonista del receptor de dopamina DI y D2 particularmente post-sináptico de la unión al receptor de dopamina, que se une a sus respectivos sitios receptores es susceptible a la desensibilización inducida por ligando (pérdida de transducción de señal inducida por receptor de ligando y efecto celular post-sináptico tal como efecto en el potencial de acción neuronal o liberación de neurotransmisores) , a la compensación (reducción o reducción de la expresión del número de receptores post- sinápticos de dopamina) , y a la neutralización (pérdida del efecto del receptor post-sináptico de ligando y/o en ciertos casos la reducción del neurotransmisor endógeno [es decir, dopamina] en la sinapsis por cualquier medio) . (Ng GY et al, Eur J Pharmacol, 1994, 267:7; Lin C , J Pharmacol Exp Ther, 1996, 276:1022; Ng GY et al, Proc Nati Acad Sci E.U.A., 1995, 92:10157; So CH et al, Mol Pharmacol, 2007, 72: 450; Ariano MA, Synapse, 1997, 27: 313; Namkung Y et al, J Biol Chem, 2004, 279: 49533; Amar S et al, Int J Nuerppsychopharmacol , 2008, 11: 197; Morris SJ et al, Eur J Pharmacol, 2007, 577: 44; Cho DI et al, Biochem Biophy Res Commun, 2006, 350: 634; Kim KM et al, J Biol Chem, 2001, 276: 37409; Barton AC et al, Mol Pharmacol, 1991, 39: 650) . Los agonistas del receptor de dopamina D2 provocan una reducción en el nivel de dopamina sináptica como se evidencia por reducciones en los metabolitos de dopamina, DOPAC y HVA (Feenstra MG et al, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 1983, 324: 108; Pagliari R et al, J Neural Transm Gen Sct, 1995, 101: 13; Kendler KS et al, Life Sci, 1982, 30: 2063) y este efecto, en y de sí mismo es contrario a la intensión de esta invención. La desensibilización y/o neutralización impiden la efectividad de los agonistas de dopamina " para producir actividad neuronal de dopamina, incrementadas a largo plazo, aumentada al máximo, con su uso sostenido. Por ejemplo, se ha mostrado que el tratamiento de sujetos con diabetes tipo 2 durante periodos sostenidos de tiempo con el agonista del receptor de dopamina D2, bromocriptina, puede dar por resultado una pérdida del efecto máximo anti-diabetes de este tratamiento con el paso del tiempo con relación al nivel de control glicémico de línea base para estos sujetos tratados (Cincotta AH et al, Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10:1683). Un aspecto de esta invención es un método . para circunscribir o atenuar esta desensibilización a la administración del agonista del receptor de dopamina D2 en el tratamiento de trastorno metabólico. La liberación de dopamina endógena a niveles apropiados parece ser menor probable que induzca estos efectos desensibilizadores, contrarios versus estimulación del receptor post- sináptico de dopamina con ciertos agonistas del receptor de dopamina. También, esta dopamina endógena es capaz de unirse a todo los receptores post-sinápticos de dopamina (DI, D2 , D3 , D4 , D5) que puede ser más favorable versus la unión del ligando del receptor de dopamina a un tipo de sitio de receptor específico individual de dopamina (por ejemplo, sólo D2) . El entendimiento de la naturaleza de la implicación de la actividad neuronal dopaminérgica dentro del sistema nervioso central en la regulación del metabolismo permitirá el desarrollo de métodos para tratar mejor los trastornos metabólicos. Ahora hemos descubierto que el incremento de la actividad neuronal dopaminérgica (como se define en la presente) produce una influencia favorable en los trastornos metabólicos. Y, los métodos para circunscribir o reducir la desensibilización, compensación y neutralización dé la administración del agonista del receptor de dopamina que puede incrementar bajo ciertas circunstancias la actividad neural dopaminérgica (evitando específicamente el uso del agonista del receptor de dopamina DI o D2 o emplear su uso a bajas dosis para producir ya sea nada o nada mejor que respuestas metabólicas modestas [menos de 50% de la respuesta máxima] ) mejorarán la efectividad de estos métodos para reducir los trastornos metabólicos y hacer estos planteamientos prácticos para el uso a largo plazo. Por ejemplo, ahora se ha encontrado que es posible incrementar la efectividad (relación de beneficio/efecto adverso) dé los agonistas del receptor de dopamina DI o D2 para reducir los trastornos metabólicos al reducir realmente la dosis de estos agentes a niveles inefectivos y al combinarlos con agentes que incrementan el nivel de dopamina sináptica y/o agentes que disminuyen la actividad neuronal de norepinefriña (es decir, inducción de sinergismo) . Es decir, al dirigir estrategias de tratamiento para trastornos metabólicos hacia el incremento de la actividad neuronal dopaninérgica en lugar de hacia la interacción agonista de dopamina-receptor de dopamina per se, para efectuar una neurofisiología particular como se define en la presente, se puede reducir más efectivamente los trastornos metabólicos. Por lo tanto, cualquier combinación de agonistas y/o antagonistas del receptor de dopamina que finalmente de por resultado un incremento en la actividad neuronal dopaminérgica se puede usar para reducir los trastornos metabólicos y en parte es la base de esta invención. Al contrario, e igualmente importante, el uso de cualquier combinación de agonistas y/o antagonistas del receptor de dopamina que finalmente no de por resultado un incremento en la actividad neüronal dopaminérgica no se puede usar para tratar de manera efectiva los trastornos metabólicos. Se describe más adelante métodos específicos para incrementar la actividad neüronal dopaminérgica al utilizar agonistas y antagonistas específicos del receptor de dopamina y otros neuromoduladores de dopamina. Un aspecto clave de estos métodos es asegurarse que los niveles de dopamina sináptica se mantienen o se incrementan pero nunca se reducen de forma crónica (ya sea que el método comprenda la administración de agonistas del receptor post-sináptico de dopamina, o no) para producir efectos benéficos en los trastornos metabólicos.

De manera similar, las funciones de unión a ligando de norepinefriña producen un amplio arreglo de respuestas fisiológicas dependiendo de qué sitio particular de receptor se una y también dependiendo de qué centro neüronal se impacte. Por ejemplo, se ha mostrado que las intervenciones farmacológicas que actúan para inducir incrementos en la liberación central de norepinefriña y niveles sinápticos estimulan la pérdida de peso y tratan la obesidad« sin embargo niveles incrementados de norepinefri a central se han asociado con obesidad, resistencia a insulina y diabetes (Astrup A et al, Obesity, 2008, March 20:Epub; Gadde KM et al, Expert Rev Neurother, 2007, 7:17). Los fármacos' que estimulan la liberación de norepinefrina o que incrementan el nivel de norepinefrina sináptica, se han empleado para tratar obesidad y han tenido éxito limitado debido a la eficiencia modesta y a los efectos secundarios adversos tal como hiperactividad, hipertensión, enfermedad valvular del corazón, y frecuencia cardíaca incrementada (Ioannides-Demos LL et al, Drug Saf, 2006, 29:302; Florentin M et al, Obesity Rev, 2007, November 23: Epub) .

Existen agentes farmacéuticos que se clasifican como inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriña tal como bupropion, mazindol, sibutramina, y metilfeinidato por nombrar unos pocos ejemplos, que funcionan para bloquear la recaptación neuronal de dopamina sináptica y norepinefrina e incrementan en consecuencia las actividades neuronales tanto dopaminérgicas como noradrenérgicas (como se define en la presente, ver más adelante) . Se han mostrado que 'estos inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriña producen efectos benéficos en la obesidad y en algún : :grado también en la diabetes. Sin embargo, los efectos de testos inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriña son modestos en todos los casos y se asocian con efectos secundarios adversos tal como frecuencia cardíaca incrementada e hipertensión. Igualmente, los agentes que estimulan la liberación neuronal concurrente de dopamina y norepinefrina han producido resultados positivos modestos aún muy mezclados en la obesidad y diabetes y efectos secundarios serios, concurrentes. Los efectos secundarios adversos de los inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriña y los intensificadores de liberación de dopamina/norepinefriña también limitan la dosis que se puede administrar al paciente y en consecuencia también pueden limitar la magnitud de cualquier beneficio en los trastornos metabólicos. Por el contrario, la presente invención proporciona un método opuesto para tratar enfermedad metabólica para aquella de estos inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriña que emplean planteamientos que contramej oran intuitivamente los efectos de los inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriña al inhibir realmente los efectos de estos agentes . Los métodos de la presente invención actúan para bloquear los efectos de norepinefri a sináptica incrementada de estos agentes estimuladores de la liberación pre-sináptica o inhibidores de la recaptacióri de dopamina/norepinefriña concurrentes y mejoran de este modo el metabolismo. Este planteamiento también reduce los efectos secundarios adversos de los inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriña o intensificadores de liberación. Igualmente, se ha mostrado que la inhibición de dopamina-beta-hidroxilasa reduce los niveles de norepinefriña y los trastornos metabólicos, sin embargo, la dopamina-be a-hidroxilasa no existe en las neuronas de dopamina y lo tanto su inhibición no puede producir algún efecto para incrementar la actividad neuronal dopaminérgica y producir de este modo un impacto benéfico en los trastornos metabólicos. Lo que se necesita para tratar de manera efectiva los trastornos metabólicos es un método que puede incrementar la actividad neuronal dopaminérgica central (sistema nervioso central) y disminuir la actividad neuronal noradrenérgica central . Ahora se ha encontrado de manera inesperada que los métodos que incrementan la actividad neuronal dopaminérgica y disminuyen la actividad neuronal de norepinefriña interactúan y frecuentemente se catalizan para reducir notablemente de una manera sostenida los trastornos metabólicos y elementos claves de estos en tanto que se reducen al mínimo los eventos adversos .

Breve Descripción de la Invención La presente invención es un nuevo y mejorado método para aprovechas la neurofisiología y neuropatología de la dopamina y de la norepinefriña para tratar trastornos metabólicos tal como obesidad, diabetes tipo 2, pre-diabetes , síndrome metabólico, riesgo cardiometabólico, enfermedad cardiovascular, arteriosclerosis , y aterosclerosis , incluyendo sus elementos clave (como se define en la presente, ver más adelante), que selecciona como objetivo la inducción de cambios específicos en la actividad neuronal en lugar de las interacciones no específicas de ligando-receptor para producir estos efectos.

Esta invención es ya sea contraria a y lo opuesto de y/o completamente diferente de y ventajosa a los planteamientos previos que han empleado métodos que tienen impacto en la neuroquímica de la dopamina y de la norepinefri a para tratar trastornos metabólicos. Además, es la primera descripción de nuevos métodos específicos que tienen impacto en la neurofisiologia de la dopamina y de la norepinefriña para tratar varios trastornos metabólicos específicos que incluyen síndrome metabólico, riesgo cardiometabólico y enfermedad cardiovascular, y elementos clave de estos.

La actividad del Sistema Nervioso Central parece jugar un papel significativo en los trastornos metabólicos que incluyen síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, y pre-diabetes y elementos claves de los trastornos metabólicos. Sin embargo, no hay tratamientos a base de la actividad neuronal para estas enfermedades que consideren tanto la actividad neuronal dopaminérgica como noradrenérgica de una manera interrelacionada particular. No se ha descrito previamente que los trastornos metabólicos que incluyen elementos claves de trastornos metabólicos se puedan tratar de manera más efectiva por los métodos que incrementan la actividad neuronal dopaminérgica y que incrementan la actividad neuronal noradrenérgica (como se define en la presente) que es la base de esta invención. Estos métodos tienen varios atributos distintos y únicos que incluyen a) la capacidad de sinergizar o catalizar para reducir trastornos metabólicos y alimentos clave de los mismos, b) ración de menores dosis de agentes usados ya sea para incrementar la actividad neuronal dopaminérgica o para disminuir la actividad neuronal noradrenérgica para efectuar una reducción en los trastornos metabólicos o elementos claves de éstos, reduciendo de esta manera los efectos secundarios adversos de esto agentes, y/o c) la reducción al mínimo dé la desensibilización, compensación o neutralización a ' este tratamiento. Lo que se necesita en la técnica ; son tratamientos para estas enfermedades, trastornos y elementos claves de estos que traten la actividad neuronal dopaminérgica y noradrenérgica de estas maneras distintas. Se cree que la presente invención es una respuesta a esa necesidad. ;¡ En un aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar simultáneamente hipertensión, hipertrigliceridemia, un estado pro-inflamatorio, y resistencia a insulina asociada con síndrome metabólico, el método que comprende el paso de administrar un paciente que padece de síndrome metabólico o una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de la; cual incrementa la actividad neuronal dopaminérgica central y/o disminuye la actividad neuronal noradrenérgica central para ? 38 tratar simultáneamente la hipertensión, hipertrigliceridemia, un estado pro- infamatorio y resistencia a insulina. ¡j En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar simultáneamente hipertensión, I <! hipertrigliceridemia, un estado pro- infamatorio, un .e IIstado pro-coagulativo y resistencia a insulina asociada don el Síndrome metabólico, el método que comprende el paso de administrar a un paciente que padece de Síndrome metalpólico una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de la cual incrementa la actividad neuronal dopaminérgica central y/o disminuye la actividad i neuronal noradrenérgica central para tratar simultáneamente hipertensión, hipertrigliceridemia, un estado 'i pro-infamatorio, un estado pro-coagulativo y resistencia a insulina.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar simultáneamente hipertensión, un éstado pro- infamatorio, un estado pro-coagulativo, y un estado, prooxidante asociado con el Síndrome metabólico, el método que comprende el paso de: administrar a un paciente que padece de Síndrome metabólico una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de la cual incrementa la actividad neuronal dopaminérgica central y/o disminuye la actividad neuronal noradrenérgica central para tí'ratar simultáneamente hipertensión, un estado pro- infamatorio, un ll estado pro-coagulativo, un estado pro-oxidante y cualquier combinación de esto. Un estado pro-oxidante se define como un ambiente bioquímico de especies reactivas de oxígeno, incrementadas, o especies reactivas de nitrógeno, incrementadas, al nivel de tejido.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar simultáneamente hipertensión, un estado pro- infamatorio, y un estado pro-coagulativo el método que comprende el paso de: administrar a un paciente que padece de hipertensión, un estado pro-infamatorio, y un estado pro-coagulativo, una cantidad terapéuticamente efectiva dé una preparación farmacéutica, el uso de la cual incrementa la actividad de dopamina, neuronal, central y/o disminuye la actividad de norepinefriña neuronal, central para tratar simultáneamente hipertensión, un estado pro-infamatorio, un estado pro-coagulativo, un estado pro-oxidante, y cualquier combinación de esto.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a i un método para tratar al menos uno de hipertensión, un estado pro-infamatorio, y un estado pro-coagulativo, o un estado pro-oxidante asociado con el Síndrome metabólico, el método que comprende el paso de administrar un paciente que padece de Síndrome metabólico o no, una cantidad terapéuticamente efectivo de una preparación farmacéutica, el uso de lá cual incrementa la actividad de dopamina, neuronal, central y/o disminuye la actividad de norepinefriña, neuronal, central para tratar al menos uno de hipertensión, un estado pro-infamatorio, un estado pro-coagulativo, y un estado prooxidante .

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar al menos dos de hipertensión, un estado pro- infamatorio, y un estado pro-coagulativo, el método que comprende el paso de administrar a un paciente que padece de al menos uno de hipertensión, un estado pro- infamatorio, y un estado pro-coagulativo, una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de lá, cual incrementa la actividad neuronal central de dopamina y/o 11 disminuye la actividad neuronal central de norepmefriná para tratar al menos dos de hipertensión, un estado pro-infamatorio, y un estado pro-coagulativo.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar disfunción endotelial asociada con el Síndrome metabolico, el método que comprende el paso de administrar a un paciente que padece de Síndrome metaból'ico o no una cantidad terapéuticamente efectivo de una preparación farmacéutica el uso de la cual incrementa la actividad neuronal central de dopamina y/o disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña para tratar disfunción endotelial .

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar disfunción endotelial asociada con enfermedad cardiovascular, el método que comprende el paso de administrar a un paciente que padece de disfunción endotelial, una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de la cual incrementa la actividad neuronal central de dopamina y/o disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña para tratar disfunción endotelial.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar simultáneamente hipertensión, hipertrigliceridemia, un estado pro-infamatorio, un estado pro-coagulativo, resistencia a insulina, un estado prooxidante y disfunción endotelial, asociados con el Síndrome metabólico o no, el método que comprende el paso de administrar a un paciente que padece de Síndrome metabólico o no una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de la cual incrementa la actividad neuronal central de dopamina y/o disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña para tratar simultáneamente hipertensión, hipertrigliceridemia, un estado pro-infamatorio, un estado pro-coagulativo, resistencia a insulina, un estado pro-oxidante, y disfunción endotelial.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar al menos uno de desarreglos metabólicos que consisten de resistencia a insulina; o hipertrigliceridemia o hipertensión y al menos uno de desarreglos no metabolicos que consisten de un estado pro-infamatorio, un estado pro-coagulativo, un estado¦ prooxidante, o disfunción endotelial, el método que comprende el paso de administrar a un paciente que padece de Síndrome metabólico o no una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de la cual incrementa la actividad neuronal central de dopamina y/o disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña para tratar al menos uno de desarreglos metabolicos que consisten de resistencia a insulina o hipertrigliceridemia o hipertensión y al menos uno de desarreglos no metabolicos que consisten de un estado pro- infamatorio, un estado pro-coagulativo, un estado pro-oxidante, o disfunción endotelial.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar al menos uno de desarreglos no metabólicos que consisten de un estado pro-inf matorio vascular, un estado pro-coagulativo, un estado pro-oxidante, o disfunción endotelial asociada con síndrome metabólico o no el método que comprende el paso de administrar a un paciente que padece de Síndrome metabólico o no una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de la: cual incrementa la actividad neuronal central de dopamina y/o disminuye la actividad neuronal central de norepinefrinái; para tratar al menos uno de desarreglos no metabólicos: que consisten de un estado pro- infamatorio, un estado; pro-coagulativo, un estado pro-oxidante, o disfunción endotelial.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, retrasar, demorar o desacelerar el progreso de arteriosclerosis el método que comprende el paso de administrar a un paciente que padece de Síndrome metabólico o no una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de la cual incrementa la actividad neuronal central de dopaminá y/o disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña para tratar o prevenir arteriosclerosis.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, retrasar, demorar o desacelerar el progreso de enfermedad vascular, que incluye enfermedad cardiovascular, infarto al miocardio, enfermedad cerebrovascular, ataque, o enfermedad vascular periférica, que comprende el paso de administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento una cantidad terapéuticamente 'i efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de lá cual incrementa la actividad neuronal central de dopaminá; y/o disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña para tratar esta enfermedad vascular. De manera sorprendente, se encontró que la magnitud del efecto benéfico derivado de la terapia con esta preparación farmacéutica, el uso de lar cual incrementa la actividad neuronal central de dopaminá y/o disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña, en la enfermedad vascular es muy grande (ver ejemplo 3 posterior) y mayor que lo que se predeciría de evidencia disponible de los efectos de agonistas de dopamina en hiperglicemia o dislipidemia o hipertensión.

En otro aspecto, la invención se refiere a aspectos de tratamiento de las patologías y trastornos delineados anteriormente, de forma simultánea para tratar diabetes tipo 2. s En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de a) tratar simultáneamente hipertensión, hipertrigliceridemia, un estado pro-infamatorio, un estado pro-coagulativo, un estado pro-oxidante, y resistencia a insulina, b) tratar simultáneamente tres o más de hipertensión, hipertrigliceridemia, un estado pro-infamatorio, un estado pro-coagulativo, un estado prooxidante, y resistencia a insulina, c) tratar Síndrome metabólico, d) tratar simultáneamente Diabetes Tipo ' 2 y Síndrome Metabólico, e) tratar simultáneamente Diabetes' Tipo y uno o más de hipertensión, hipertrigliceridemia, un estado pro- infamatorio, un estado pro-coagulativo, un estado pro-oxidante, y resistencia a insulina, f) tratar disfunción endotelial asociada con el Síndrome metabólico o g) tratar disfunción endotelial asociada con enfermedad cardiovascular, el método que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de la cual incrementa la actividad neuronal central de dopamina y/o disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña, en una primera ,, hora predeterminadas del día. Y adicionalmente , la presente invención se refiere a un método para tratar las condiciones relacionadas a enfermedad vascular, mencionadas anteriormente, en donde esta preparación farmacéutica se administrar de una manera para efectuar un pico en la actividad neuronal dopaminérgica central durante un intervalo diario discreto que se aproxima al momento del pico diario en la actividad dopaminérgica hipotalámica de un mamífero saludable de la misma especie. Además, la presente invención se refiere a un método para tratar humano con las condiciones mencionadas anteriormente en donde la preparación farmacéutica, el uso de la cual incrementa la actividad neuronal central de dopamina y disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña, se administra deí una manera para efectuar un pico en el nivel central de la actividad neuronal de dopamina durante un intervalo diario discreto de aproximadamente 0400 a 1200 horas, también, la presente invención se refiere a un método para tratar un humano con las condiciones mencionadas anteriormente en donde el compuesto que incrementa la actividad neuronal dopaminérgica central se administra de una manera para efectuar un pico en la actividad neuronal dopaminérgica central durante un intervalo diario discreto de aproximadamente 0400 a 1200 horas.

Como se define en la presente, el término "desarreglo no metabólico" se refiere a biomarcadores¡ para enfermedades vasculares, que incluyen, pero no se limitan a, estado pro- infamatorio, un estado pro-coagulativo, un estado pro-oxidante, o disfunción endotelial. Un biomarcadór se define adicionalmente como una condición fisiológica o entidad biológica (molécula) que es de diagnóstico o predictiva de riesgo incrementado de un estado futuro de ? enfermedad .

Como se usa en la presente, el término "tratar" incluye reducir la velocidad del progreso de, o incrementar el tiempo para el comienzo de, o un estado seleccionado de enfermedad, así como la necesidad reducida de cirugía de revascularización en un paciente en necesidad de este tratamiento. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar a un paciente que padece de un trastorno metabólico (por ejemplo, el síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes, incluyendo elementos claves de estos trastornos metabólicos) , el método que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación farmacéutica, el uso de la cual incrementa la actividad neuronal central de dopamina y/o disminuye la actividad neuronal central de norepinef iña . En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar a un paciente que padece de un trastorno metabólico (por ejémplo, el síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes, incluyendo elementos claves de estos trastornos i metabólicos) , el método que comprende el paso de incrementa la relación de actividad neuronal dopaminérgica a actividad neuronal central noradrenérgica dentro del sistema nervioso central o dentro del hipotálamo del sistema nervioso central del paciente.

El término "trastorno metabólico" incluye trastornos asociados con metabolismo anormal en el cuerpo entero de glucosa, lípidos y/ proteínas de una especie y consecuencias patológicas que surgen de esto, incluyendo síndrome metabólico diabetes tipo 2, obesidad, y prediabetes. Estos trastornos metabólicos pueden estar asociados o no con patrones anormales en los niveles diarios (y fluctuaciones diarias) de la secreción de prolactina.

Los "elementos clave" de estos trastornos metabólicos incluyen pero no se limitan a, tolerancia deteriorada a glucosa en ayuno o tolerancia deteriorada a glucosa, circunferencia incrementada de la barriga, glucosa incrementada en plasma en ayuno, triglicéridos incrementados en plasma en ayuno, nivel disminuido de lipoproteína de ' alta densidad en ayuno, presión sanguínea incrementada, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, enfermedad cardiovascular (o componentes de esta tal como arteriosclerosis , enfermedad de arterias coronarias, enfermedad vascular periférica, o enfermedad cerebrovascular) , falla cardíaca congestiva, norepinéfriña elevadas en plasma, factores inflamatorios elevados relacionados a eventos vasculares, factores elevados en plasma que potencian disfunción endotelial vascular, hiperlipoproteinemia, arteriosclerosis o aterosclerosis, hiperfagia, hiperglicemia, hiperlipidemia, e hipertensión o alta presión sanguínea, niveles incrementados de ácidos grasos libres o triglicéridos post-pandriales en plasma, estrés oxidativo celular incrementado o indicadores en plasma de esto, estado hipercoagulativo incrementado en circulación, esteatosis hepática, enfermedad renal que incluye falla"renal e insuficiencia renal.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar un paciente que padece del síndrome i ¡j metabólico, Diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes, incluyendo elementos clave de estos trastornos metaból'icos , que comprende el paso de: administrar a un paciente que padece del síndrome metabólico, Diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes una composición farmacéutica que incrementa la relación del nivel de actividad neuronal dopaminergica central (sistema nervioso central) al nivel de actividad neuronal noradrenérgico central en el sujeto.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar un paciente que padece del síndrome metabólico, Diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes, incluyendo elementos clave de estos trastornos metabolicos que comprende el paso de: administrar un paciente que padece del síndrome metabólico, Diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes una composición farmacéutica que comprende (1). al menos un compuesto que estimula un incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central (sistema nervioso central) en el sujeto y (2) al menos un compuesto que estimula una disminución en el nivel de actividad neuronal noradrenérgico central en el sujeto.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica efectiva para tratar el síndrome metabólico, Diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes, incluyendo elementos clave de estos trastornos metabolicos la composición que comprende: (1) al menos un activador ; "de la activador de la actividad neuronal dopaminérgica central; (2) al menos un inhibidor de la actividad neuronal noradrenérgica central; y (3) un portador f rmacéuticamente aceptable . ': En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica efectiva para tratar el síndrome metabólico, Diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes, incluyendo elementos claves de estos trastornos metabólicos, la composición que comprende al menos un compuesto que estimula simultáneamente (1) un incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central, y (2) una disminución en el nivel de actividad neuronal noradrenérgico central, el compuesto seleccionado del grupo que consiste de modificadores de catecolamina y un portador farmacéuticamente aceptable .

Estos y otros aspectos se describirán en más detalle en la siguientes descripción detallada de la invención .

Breve Descripción de las Figuras La invención se entenderá más completamente a partir de la siguiente descripción detallada tomada en unión con las figuras anexas, en las cuales: La Figura 1 es una gráfica que muestra el efecto de quinelorano más ácido fusárico en el peso corporal en -ratas SHR en la dieta de alto contenido de grasa; La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto de quinelorano más ácido fusárico en el cambio de peso corporal en ratas; La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto de quinelorano más ácido fusárico en CRP en plasma en ratajs SHR en una dieta de alto contenido de grasa; La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto de quinelorano más ácido fusárico en el fragmento de endotelina 1-21 en plasma es ratas SHR en una dieta con alto contenido de grasa; La Figura 5 es una gráfica que muestra el efeqto de quinelorano más ácido fusárico en óxido nítrico en plasma en ratas SHR en una dieta con alto contenido de grasa; La Figura 6 es una gráfica que muestra el efecto de quinelorano más ácido fusárico en glucosa sanguínea en ratas SHR en una dieta con alto contenido de grasa; Figura 7 es una gráfica que muestra la almohadilla gras intraabdominal en ratones en una dieta oxidental; La Figura 8 es una gráfica que muestra el efecto de bupropion más ácido fusárico en el peso de la almohadilla grasa intraabdominal en ratones ob/ob; La Figura 9 es una gráfica que muestra el efecto de bupropion más ácido fusárico el glucosa sanguínea en ratones ob/ob; La Figura 10 es una gráfica que muestra el efecto de bromocriptina más GBR el glucosa sanguínea en ratones ob/ob; La Figura 11 es una gráfica que muestra el efecto de GBR más ácido fusárico en el nivel de glucosa sanguínea en ratones en una dieta con alto contenido de grasa; La Figura 12 es una gráfica que muestra el efecto de GBR más ácido fusárico en insulina en plasma en ratones en una dieta con alto contenido de grasa; La Figura 13 es una gráfica que muestra el efecto de GBR más ácido fusárico en almohadilla de grasa intraabdominal en ratones en una dieta con alto contenido de grasa ; La Figura 14 es una gráfica que muestra el efecto de GBR más ácido fusárico en el nivel en plasma de óxido nítrico en ratones en una dieta con alto contenido de grasa; La Figura 15 es una gráfica que muestra el efecto de GBR más ácido fusárico en el peso corporal en ratones en un a dieta con alto contenido de grasa; La Figura 16 es una gráfica que muestra el étecto de metilfenidato más pantetina en HOMA-IR en ratones en una dieta con alto contenido de grasa; La Figura 17 es una gráfica que muestra el efecto de bupropion o GBR en la almohadilla de grasa intraabdominal en ratones en una dieta con alto contenido de grasa; !!; La Figura 18 es una gráfica que muestra el efecto de bupropion o GBR en glucosa sanguínea en ratones eri una dieta con alto contenido de grasa; La Figura 19 es una gráfica que muestra el efecto de bupropion o GBR en HOMA-IR en ratones en una dieta con alto contenido de grasa; La Figura 20 es una gráfica que muestra el efecto de bromocriptina más GBR en glucosa sanguínea en ratones en una dieta con alto contenido de grasa; La Figura 21 es una gráfica que muestra el efecto de bromocriptina más GBR en insulina en plasma en ratones en una dieta con alto contenido de grasa; La Figura 22 es una gráfica que muestra el efecto de bromocriptina más GBR en HOMA-IR en ratones en una dieta con alto contenido de grasa; La Figura 23 es una gráfica que muestra el efecto de bromocriptina más AJ76 en glucosa sanguínea en ratones en una dieta con alto contenido de grasa; y La Figura 24 es una gráfica que muestra el efecto MI de GBR más ácido fusárico administrado en la mañana o tarde en la glucosa sanguínea en ratones en una dieta con alto contenido de grasa.

Descripción Detallada de la Invención En general, es un objeto de esta invención proporcionar métodos adicionales mejorados para reducir, en í! sujetos vertebrados, incluyendo humanos, la necesidad de tratamiento de al menos uno de hiperglicemia, hemoglobina Ale glicada (HbAlc) , hiperinsulinemia, intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hipertrigliceridemia, y nivel de almacenamiento de grasa corporal. Es otro objeto de laj; esta invención proporcionar métodos adicionales mejorados! para reducir al menos un trastorno metabólico (como se define en la presente) , incluyendo diabetes tipo 2, síndrome metabólico, pre-diabetes , y obesidad, e incluyendo los elementos claves de los trastornos metabólicos (como se define en la presente) . Es aún otro objeto de esta invención proporcionar métodos para reducir al menos uno de riesgo cardiometabólico, arteriesclerosis, y enfermedad vascular, incluyendo cardiovascular y su progreso.

El nuevo tratamiento para trastornos metabólicos, incluyen el síndrome metabólico (obesidad, resistencia a insulina, hiperlipidemia, e hipertensión), Diabetes tipo 2, obesidad, y/o prediabetes incluyendo elementos clayés de trastornos metabólicos, consiste de administrar a una especie mamífera en necesidad de este tratamiento una composición farmacéutica que estimule simultáneamente un incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central (particularmente dentro de las neuronas que inervan el hipotálamo y el hipotálamo mismo) y una disminución jen el nivel de la actividad neuronal noradrenérgica central (particularmente dentro de la región del tallo cerebral que inerva el hipotálamo y el hipotálamo mismo) . Sé ha descubierto de manera inesperada que el incremento ¡de la relación de actividad neuronal dopaminérgica a actividad neuronal noradrenérgica dentro del sistema nervioso central, particularmente el hipotálamo del sistema nervioso central reduce los trastornos metabólicos y mejora las condiciones asociadas con síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, y/o prediabetes y elementos claves de los mismos. Se ha encontrado de manera sorprendente que los métodos farmacológicos que simultáneamente tanto incrementan la actividad neuronal dopaminérgica central como disminuyen la actividad de norepinefriña central producen mejoras extendidas (reducciones) en varios trastornos metabólicds y a una magnitud de mejora que es más amplia que, superior (aumentada o potenciada) y frecuentemente sinérgica con relación a las terapias que ya sea incrementan la actividad neuronal dopaminérgica central o disminuyen la actividad de norepinefriña central. Como se define en la présente ? "actividad neuronal" se refiere a ya sea un incremento o disminución en el potencial de acción de una neurona. De manera más específica, como se define en la presente, "actividad neuronal" se refiere a ya sea un incremento o disminución en la transmisión de señales neuroquímicas sinápticas de una neurona a otra, afectando de este mqdo el potencial de acción. Más estrechamente aún, como se define en la presente, "actividad neuronal" se refiere a la comunicación bioquímica a una neurona (secundaria [por ejemplo, post-sináptica] ) de ya sea la transmisión de señales neuroquímicas de otra neurona (primaria [por ejemplo, pre-sináptica] ) (por ejemplo, como mediante un neurotransmisor endógeno) o de cualquier otro compuesto neuromodulador-; (por ejemplo, un modulador- de receptor de neurotransmisor exógeno tal como un agente farmacéutico) afectando de este modo el potencial de acción o la liberación del neurotransmisor de la neurona secundaria. Como tal, un incremento en la actividad neuronal dopaminérgica se caracterizará por a) un incremento en la liberación de moléculas de dopamina de una neurona (primaria) productora de dopamina, un incremento en las moléculas de dopamina dentro de la sinapsis por cualquier mecanismo y/o un incremento en los compuestos imitadores de dopamina de cualquier fuente (por ejemplo, farmacéutica) que da por resultado unión incrementada a sitios de receptores dopaminérgicos de otra neurona (secundaria) que afecta el potencial de acción o la liberación de neurotransmisores de la neurona de una manera consistente con una transdúcción incrementada de señales de unión de receptor de dopamina-ligando de dopamina (por ejemplo, agonista del receptor de dopamina post-sináptico) y/o b) un incremento én la sensibilidad o sensibilidad de la "otra" neurona (secundaria) para la capacidad de este compuesto imitador de dopamina o dopamina para efectuar el potencial de acción o liberacijón de neurotransmisor en la "otra" neurona (secundaria) (por ejemplo como un incremento en el número de receptores de dopamina o afinidad o sensibilidad) . Por el contrario, la unión imitadora de dopamina a las neuronas productoras de dopamina (por ejemplo, neuronas pre-sinápticas de dopamina) y/o sensibilidad o sensitividad incrementada de neuronas productoras de dopamina para responder a neurotransmisores o neuromoduladores que reduce de este modo la liberación de dopamina, se considerará una actividad que conduce una disminución en la actividad neuronal dopaminérgica [y, cuando se considera en y de sí mismo, es un aspecto indeseable de la actividad dopaminérgica con respecto a esta invención] . Y, con la definición de "actividad neuronal" , una disminución en la actividad neuronal noradrenérgica se caracterizará por a) una diminución en la liberación de moléculas de norepinefriña de una neurona productora (primaria) [por ejemplo pre- I sináptica] ) de norepinefriña, una disminución eri las moléculas de norepinefriña dentro de la sinapsis' por cualquier mecanismo, o incremento en el compuesto de cualquier fuente (por ejemplo, farmacéutica) que se une a los sitios receptores de norepinefriña de otras neuronas (secundarias [por ejemplo pos- sináptica] ) que afectan el potencial de acción de las otras neuronas (secundarias) o la liberación de neurotransmisores de una manera consistente con una disminución, abatimiento o bloqueo de la función de Í transducción de señales de unión a ligando-recetor de norepinefriña (por ejemplo, antagonista del receptor post-sináptico de norepinef iña) y/o b) una disminución en la sensitividad o sensibilidad de la "otra" neurona (secundaria) a la capacidad de norepinefriña para afectar el potencial de acción o liberación de neurotransmisores en la "otra" neurona í 58 "secundaria" (por ejemplo por una disminución en la capacidad de unión de ligando del receptor de norepinefrinajj [por ejemplo, bloqueo del receptor con antagonista] , o número de receptor o transduccion de señales mediada de ligando-receptor o afinidad) . Al contrario, en la unión de norepinefriña o tipo norepinefriña a las néuronas i productoras de norepinefriña y/o sensitividad o sensibilidad disminuida de las neuronas productoras de norepinef iná para responder a neurotransmisores o neuromoduladores que I n incrementa de este modo la liberación de norepinefrin!a, se considerará una actividad que conduce un incremento ¡¡en la los agonistas del receptor post-sinaptico de dop ! Jamina incluyen agonistas del receptor , y D5 y los antagonistas del de norepinefrma incluyen antagonistas alfa 2bc y alfal. >- Los siguientes puntos describen en más detalléis las nuevas características de la presente invención. ij¡ Primero, no son los agentes neuroquimicos Ü específicos usados para tratar enfermedad metabólica l Mo¡ que define la presente invención sino como usar neuroquimicos específicos para efectuar un incremento en la relación de actividad neuronal de dopamina a noradrenalina del sistema ?? ! "' í ¾ MI nervioso central, es decir, incrementar la actividad ne ronal central de dopamina y disminuir la actividad neuronal central de norepinefri a y segundo hacerlo sin iáducir desensibilización, compensación, o neutralización simultánea a este efecto por medio de interacciones de múltiples sitios neuronales. Los ejemplos importantes pero no limitantes de este punto distintivo incluyen los siguientes dos casos?; (A) Agonistas del receptor de dopamina D2 que estimulan tanto los receptores pre-sinápticos como .post-sinápticos de dopamina estimularán los receptores post-sinápticos D2 pero reducirán la liberación de dopamina pre- i sináptica y esto tenderá a contrarrestar la estimulación post-sináptica D2. Un aspecto de la presente invención se refiere a la estimulación de los receptores post-sinápticos D2 de manera preferente o en combinación con otro agente que contrarrestará o reducirá el efecto agonista D2 erí los receptores pre-sinápticos (lo que reduce los nivel de dopamina sináptica) reduciendo en consecuencia! la desensibilización, compensación o neutralización simultánea al incremento deseado en la actividad neuronal dopaminérjgica . Como tal, el solo introducir o suministrar un agonista del receptor de dopamina D2 al sujeto en necesidad de incrementar la relación de actividad de dopamina a noradrenaliria no describe completamente la presente invención a menos que su efecto neto sea incrementar la actividad neuronal doparainérgica sin potenciar la desensibilización, compensación, o amortiguamiento concurrente de la simulación post-sináptica dopaminérgica (por ejemplo, reducción a mínimo de cualquier reducción en los niveles de dopamina sináptica) como se describe anteriormente. Estas son dos actividades distintas, presentación del agonista D2 versus incremento de la actividad neuronal dopaminérgica. Para delinear adicionalmente esta distinción de agente neuroquímico versus efecto neuroquímico, una modalidad de la presente invención es usar realmente un antagonista del receptor pre-sináptico de dopamina D2 para incrementar de este modo la liberación de dopamina sináptica [unión de dopamina pre-sináptica a receptores D2 inhibe la liberación de dopamina] y la actividad neuronal dopaminérgica. Se puede adicionar adicionalmente este antagonista del receptor pre-sináptico D2 a un agonista del receptor post-sináptico de dopamina D2 para potenciar o aumentar adicionalmente el incremento en la actividad neuronal dopaminérgica. Adicionalmente, para efectuar un incremento en la actividad neuronal dopaminérgica, se pueden combinar agonistas del receptor post-sináptico de dopamina con agentes que incrementan los niveles de dopamina sináptica para aumentar al máximo el incremento en la actividad neuronal dopaminérgica en tanto que se reduce al mínimo la dosis del agonista del receptor post-sináptico de dopamina y por lo tanto la probabilidad de efectos adversos de desensibilización o neutralización.

(B) Un segundo caso similar con agonistas de receptor noradrenérgico alfa 2. Estos compuestos se unen a los sitios alfa 2 post-sinápticos donde funcionan!) para estimular la actividad neuronal noradrenérgica y a receptores alfa 2 pre-sinápticos donde funcionan para inhibiír la liberación de norepinefriña y reducir la actividad neuronal ij de norepinefriña . Un aspecto de la presente invención emplea estimulación de los sitios alfa 2 pre-sinápticos para reducir la liberación de norepinefriña y la actividad de norepinefriña y mejorar de este modo el metabolismo. Frecuentemente los efectos contrarrestadores de un compuesto determinado para el uso en la presente invención se pueden separar de los efectos benéficos del compuesto al ajustar solamente la dosis de modo que se conserve el efecto deseado a la dosis utilizada pero no el efecto contrarrestador o limitante de los compuestos.

Segundo, es posible usar un inhibidor mezclado de la recaptación de dopamina/ norepinefriña o un estimulador mezclado de la liberación pre-sin ptica ¡j de dopamina/noradrenalina, que incrementa tanto la actividad neuronal de dopamina y de noradrenalina, con un agente que reduce la actividad neuronal de norepinefriña ; para incrementar de este modo la relación de actividad neuronal de dopamina a noradrenalina y mejorar la enfermedad metabólica.

L f ? I' De esta manera, toma ventaja de las propiedades de liberación de dopamina o inhibición de la recaptación de dopamina del compuesto en tanto que bloquea las propiedades indeseables de liberación de norepinefriña o recaptación de norepinefriña del compuesto, respectivamente con otro agente que rediice la actividad neuronal de norepinefriña (ver Ejemplo 4 posterior) . En tanto que están disponibles datosj que demuestran la utilidad de los inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriña en el tratamiento de obesidad y diabetes, los efectos son limitados y clínicamente no significativos. La presente invención corrige , este inconveniente y produce un efecto más fuerte en la enfermedad metabólica al adicionar un inhibidor de la actividad neuronal noradrenérgica al inhibidor mezclado de la recaptación de dopamina/noradrenalina o estimulador mezclado dé la liberación de dopamina/noradrenalina, incrementando de:: este modo la relación de actividad neuronal de dopamina a noradrenalina . !? Una descripción más detallada de ciertos ejemplos de esta invención se puede proporcionar como sigue'. La presente invención se refiere a un método para tratar un paciente que padece de un trastorno metabólico que incluye el síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes, incluyendo elementos claves de estos trastornos metabólicos, que comprende los pasos de administrar ;a un paciente que padece de trastornos metabólicos , que incluyen el síndrome metabólico, Diabetes tipo 2, obesidad, i! o prediabetes incluyendo los elementos claves de estos trastornos metabólicos, una composición farmacéutica definida como un "compuesto terapéutico que incrementa la relación de actividad neuronal de dopamina/norepinefriña" y que comprende cualquiera de los siguientes . 1. - Al menos un compuesto que es un inhibidor de la recaptación neuronal de dopamina y norepinefriña más al .menos otro compuesto que produce una disminución en la actividad neuronal central de norepinefriña por cualquier medio;. Los ejemplos de los compuestos inhibidores de la recaptación de dopamina y norepinefriña incluyen bupropion, mazindol, nomifensina, tesofensina, sibutramina, y metilfenidato . 2. Al menos un compuesto que es un intensifi'cador de la liberación de dopamina y norepinefriña más al menos un compuesto que produce una disminución en la actividad neuronal central de norepinefriña por cualquier medió» Los ejemplos de compuestos que son intensificadores del la liberación de dopamina y norepinefriña son anfetamina y metanfetamína . 3. Al menos un compuesto que a una dosis determinada es un inhibidor selectivo de la recaptacion de dopamina que está desprovisto de o sustancialmente carente de cualquier inhibición de la recaptación de norepinefriña, a esta dosis dada con o sin al menos un compuesto que disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña por cualquier medio. Los ejemplos de inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina son GBR 12909, GBR 12935 y GBR 1-2783.

. Al menos un agonista del receptor de dopamina D2 más un antagonista del auto-receptor de dopamina con o sin al menos otro compuesto que produce una disminución en la i <i actividad neuronal central de norepinefriña por cualquier medio. Un ejemplo de los antagonistas del auto- receptor de dopamina es AJ76. 5. Al menos un agonista del receptor post-sináptico de dopamina más un antagonista del auto- receptor de dopamina con o sin al menos otro compuesto que produce una disminución en la actividad neuronal central de norepinefriña por cualquier medio. 6. Al menos un compuesto que incrementa la actividad neuronal de dopamina al actuar como un estimulador de la síntesis o liberación de dopamina tal como el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) o L-DOPA o al actuar como un inhibidor jle la degradación de dopamina sináptica, por ejemplo tal como inhibidor B de monoamina-oxidasa (por ejemplo, depreniio) o inhibidor de dopamina mono-oxigenasa, o al actuar como un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina un antagonista del autoreceptor presináptico de dopamina, más al menos otro compuesto que produce una disminución en la actividad neuronal central de norepinefriña por cualquier medio . 7. - Al menos un compuesto que actúa como un agonista del receptor de dopamina D2 más un compuesto que incrementa la actividad neuronal central de dopamina al incrementar niveles sinápticos de dopamina con o sin alómenos un compuesto que disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña por cualquier medio. 8. - Al menos un compuesto que actúa como un agonista del receptor de dopamina DI más un compuesto que incrementa la actividad neuronal central de dopamina al incrementar los niveles sinápticos de dopamina con o sin al menos un compuesto que disminuye la actividad neu(ronal central de norepinefriña por cualquier medio. 9. - Al menos un compuesto que actúa como un agonista del receptor post-sináptico de dopamina más un compuesto que incrementa la actividad neuronal central de dopamina al incrementar los niveles sinápticos de dopamina con o sin al menos un compuesto que disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña por cualquier medio. 10. - Al menos un compuesto que es un agonista del receptor de dopamina DI o D2 más al menos un compuesto que disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña al actuar como un inhibidor- de la síntesis de norepinefriña> por ejemplo un inhibidor de dopamina beta-hidroxilasa o liberación o al disminuir los niveles sinápticos de norepinefriña al actuar como un estimulador de la recaptación de norepinefriña o estimulador de la degradación de norepinefriña sináptica o celular. 11. - Al menos un compuesto que incrementa la actividad neuronal central de dopamina por cualquier medio más al menos un compuesto que disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña al actuar como un inhibidor de la síntesis o liberación de norepinefriña por ejemplo, un inhibidor de dopamina-beta-hidroxilasa, o al disminuir los niveles sinápticos de norepinefriña al¦ actuar como un estimulador de la recaptación de norepinefriña o estimulador de la degradación de norepinefriña sináptica o celula pre-sináptica. 12. - Al menos un compuesto que disminuye la actividad neuronal noradrenérgica central por cualquier ?medio y/o al menos un compuesto que incrementa la actividad neuronal dopaminérgica central por cualquier medio diferente al de actuar como un agonista del receptor de dopamina' DI o D2. : 13. - Al menos un compuesto que es un agonista del receptor de dopamina DI o D2 administrado a dosis que no producen o producen menos de los efectos medio máximos para reducir los trastornos metabólicos más al menos un compuesto i que disminuye la actividad neuronal noradrenérgica central por cualquier medio. ¡. 14. - Al menos un compuesto que incrementa los niveles de dopamina sináptica central de una neurona dopaminérgica pre-sináptica y al menos un compuesto que disminuye la actividad neuronal central de norepinef inaj. 15. - Al menos un compuesto que disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña al disminuir los niveles de norepinefriña sináptica de una neurona noradrenérgica pre-sináptica y al menos un compuesto que incrementa la actividad neuronal dopaminérgica central sin provocar desensibilización ni neutralización. 16. - Al menos un compuesto que no es un agonista de dopamina DI o D2 que incrementa la actividad neuronal dopaminérgica central y/o al menos un compuesto que disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña . 1 17. - Al menos un compuesto que incrementa la actividad neuronal dopaminérgica central y/o al menos un compuesto que disminuye la actividad neuronal central de norepinefriña . ;¡' Los 17 métodos anteriores son todos ejemplos de medios neurofisiológicos para incrementar la relación de actividad neuronal dopaminérgica a noradrenérgica en el sistema nervioso central, particularmente en el hipotáilamo. Cualquier compuesto o combinación de compuestos, como puede ser el caso, que produzcan los efectos mencionados de actividad neuronal en cualquiera de los 17 métodos anteriores para incrementar la actividad neuronal dopaminérgica central y/o para disminuir la actividad neuronal central de norepinefriña reducirán los trastornos metabólicos y elementos claves de los trastornos metabólicos. Nuevamente, el efecto no es específico a un compuesto sino más bien a la fisiología neuronal que se produce por los compuestos como se describe en la presente. El dominador común entre estos métodos anteriores es su efecto para incrementar la relación de actividad neuronal central de dopamina a norepinefriña y reducir de este modo trastornos metabólicos y elementos claves de trastornos metabólicos. Particularmente los aspectos claves de esta invención incluyendo los 17 métodos anteriores para incrementar la relación de actividad neuronal central de dopamina a norepinefriña son que estos métodos no reducen de manera apreciable los niveles de dopamina ; i sináptica y no aumentan de manera apreciable los nivei'es de norepinefriña sináptica con tratamiento a largo plazo. En estos 17 métodos de ejemplo anteriores, se utilizan agonistas del receptor de dopamina DI y/o D2 a dosis que no producen o en lo mejor producen efectos modestos (menos de 50 % :&e la respuesta máxima) en los trastornos metabólicos y elerrientos claves de los mismos para reducir al mínimo evitar la desensibilización, compensación y/o neutralización.

Adicionalmente, estos productos terapéuticos que incrementan la relación de actividad neuronal de dopamina/norepinéfriña pueden inducir reducción de trastornos metabólicos por mecanismos que no incluyen hipofagia, sin embargo que corregir la hiperfagia (es decir, a eufagia) si existe pero este efecto no se requiere en todos los casos para la manifestación de la reducción de trastornos metabólicos y elementos clave de los mismos. Además, en los casos de terapia combinada con compuestos que incrementan la actividad ¡i neuronal dopaminérgica central más compuestos que disminuyen la actividad neuronal noradrenérgica central, se presenta un sinergismo imprevisto o magnitud de efecto con respectó» a la magnitud de la reducción de los trastornos metabólicos y elementos claves de estos. Adicionalmente, en los cas s de ¡i terapia combinada con compuestos que incrementan la actividad neuronal dopaminérgica central más compuestos que disminuyen la actividad neuronal noradrenérgica central, los efectos de la terapia combinada para reducir trastornos metabólicos o elementos claves de trastornos metabólicos son únicamente multifactoriales en comparación a ya sea terapia individual sola (es decir, incremento de la actividad neuronal dopaminérgica o disminución de la actividad neuronájjl de norepinefriña) , en la capacidad para producir efectos benéficos máximos a través de varios trastornos metabólicos o elementos claves de los mismos, simultáneamente, tal como en múltiples trastornos de entre hiperglicemia, peso corporal, grasa corporal, hiperinsulinemia, resistencia a insuliri'a, un estado pro-coagulativo, un estado pro-infamatorio, dislipidemia, enfermedad vascular, disfunción endotielial, II enfermedad renal y/o esteatosis hepática. Los efectos de un producto terapéutico que incrementa la relación de actividad neuronal de dopamina/norepinefriña para reducir al máximo los trastornos metabólicos o elementos claves de los trastornos metabólicos son dependientes de la hora del día y son más efectivos y se administran en aproximadamente el momento del comienzo de la actividad locomotriz diaria (de manera preferente dentro de un período de tiempo de aproximadamente 4 horas antes a aproximadamente 4 horas después del comienzo de la actividad locomotriz) .

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar el síndrome metabólico, Diabetes tipo 2 obesidad, o prediabetes, incluyendo elementos claves de 'estos trastornos metabólicos, que comprende el paso de: administra a un paciente que padece del síndrome metabólico, Diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes incluyendo elementos claves de estos trastornos metabólicos, una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto que estimula simultáneamente (1) un incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central y (2) una disminución en el nivel de actividad neuronal noradrenérgica central. [;', Como se describe anteriormente, la literatura de la implicación de dopamina y norepinefriña en la regulación del metabolismo es bastante confusa con una pobre caracterización de que eventos neurofisiológicos críticos se requieren con respecto a las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas para producir un efecto sostenido y benéfico máximo en los trastornos metabólicos en tanto que se reduce al mínimo las influencias adversas potenciales de estos eventos neurofisiológicos . El trabajo anterior se ha enfocado en la modulación de los sitios del receptor del neurotransmisor específico (es decir, utilizando agonistas antagonistas de receptores) pero no ha definido la fisiología neuronal que se busca después o que es crucial para producir un efecto benéfico máximo para deducir los trastornos metabólicos . La presente invención ahora ha delineado métodos' de simultáneamente incrementar la actividad neuronal dopaminérgica central y disminuir la actividad neuronal noradrenérgica central que produce efectos sostenidos y benéficos máximos en los trastornos metabólicos en tanto que i reduce al mínimo las influencias adversas potenciales de estos métodos para producir estos efectos metabólicos. En otras palabras, la presente invención ha determinado tanjto 1) que se requieren eventos neurofisiológicos para producir efectos sostenidos y benéficos máximos en los trastprnos metabólicos en tanto que se reducen al mínimo las influencias adversas potenciales de estos métodos para producir gestos efectos metabólicos y 2) como mejor inducir estos eventos neurofisiológicos que producen efectos sostenidos y benéficos máximos en los trastornos metabólicos en tanto que se reducen al mínimo las influencias adversas potenciales de ¡estos métodos para producir estos efectos metabólicos. Como tal, la presente invención es capaz de facilitar mejoras en los trastornos metabólicos sin efectos adversos, no logrables con otros métodos previos que utilizan moduladores que afectan la dopamina o norepinefriña . Las diferencias y ventajas dé este planteamiento terapéutico con respecto a otros métodos : S '! diferentes que son planteamientos que afectan la dopamina tal como aquellos en las patentes de los Estados Unidos, Nos. 6,855,707, 6,004,972; 5,866,584; 5,756,513; y 5,468,755 y estimulación del agonista del receptor de dopamina o inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriina o estimuladores de la liberación, pero que no son esta invención, incluyen: !: 1.- Potencia Incrementada: Efectos sinérgicos o mejoradores de los métodos usados para incrementar la actividad neuronal dopaminérgica central más métodos Usados para disminuir la actividad noradrenérgica central son [mucho más potentes que la dosis máxima efectiva tolerada de la terapia con agonista del receptor de dopamina o inhibidor de la recaptación de dopamina/norepinefriña o terapia" con estimulador de liberación para reducir trastornos metabólicos, particularmente para reducir simultáneamente múltiples trastornos metabólicos. En consecuencia, los efectos de estos métodos de la invención para reducir trastornos metabólicos no son prácticamente logrables con terapia con agonista del receptor de dopamina. En la sección de ejemplo posterior se dan varios ejemplos de esta eficiencia comparativa muy mejorada. 2.- Perfil Disminuido de Efectos Adversos: Los efectos sinérgicos o aditivos de la presente invención permiten una disminución en la dosis de agentes usados para incrementar la actividad neuronal dopaminérgica o para disminuir la actividad neuronal noradrenérgica para producir el efecto metabólico deseado. Las dosis disminuidas de estos agentes reducen el potencial y la ocurrencia de efectos secundarios adversos. Puesto que las dosis altas de agentes que incrementan la actividad neuronal dopaminérgica, particularmente agonistas del receptor de dopaminá, se asocian con efectos secundarios adversos que pueden hacer impráctica la terapia a largo plazo para muchos sujetos (Cincotta AH et al, Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10:1683), esto método permite que los beneficios de esta terapia con agonista de dopamina se manifiesten a dosis bajas previamente inefectivas o menos efectivas, evitando de este modo los efectos secundarios adversos de las altas dosis. Las Taitas dosis de agentes tal como inhibidores de la captación de dopamina/norepinefriña que pueden incrementar la actividad neuronal dopaminérgica y que pueden necesitarse como un tratamiento solo para producir algún efecto metabólicój, son bien conocidos por producir efectos adversos indeseables que impiden su uso práctico y efectivo para tratar trastornos metabólicos y estos efectos adversos se pueden evitar en tanto que se mantiene o aún mejora el efecto metabólico al disminuir la dosis de estos agentes y al acoplar eta terapia con un agente que disminuye la actividad neuronal noradrenérgica . Los ejemplos de este método serán el uso de agonistas del receptor post-sináptico de dopamina o inhibidores de de la recaptación de dopamina y norepine'friña con compuestos que disminuyen la actividad neuronal noradrenérgica con o sin agentes que incrementan el 'inivel endógeno de dopamina sináptica. 3.- Neutralización Disminuida: La présente invención circunscribe el problema inducido por la liberación disminuida de dopamina endógena que es el resultado de la unión del agonista del receptor de dopamina D2 a los ^auto-receptores pre-sinápticos de dopamina que bloquean de este modo su efectividad en el tratamiento de enfermedad metabólica.

Desensibilización Disminuida: Una importante ventaja de la presente invención es la evasión dé la desensibilización como se define en la presente.! Los tratamientos neuromoduladores anteriores, particularmente el uso de agonistas del receptor de dopamina D2 o agonistas del receptor de dopamina DI, dan por resultado que la actividad neuronal se llegue a "desensibilizar" a la aplicación de fármacos, y finalmente conduzca a inefectividad de l(estos tratamientos. En contraste, la presente invención reduce al mínimo la desensibilización de la estimulación de neuronas dopaminérgicas en tanto que potencia este efecto con métodos para la inhibición de neuronas noradrenérgicas , y de. esta manera hace altamente efectivos los tratamientos . Se reduce la desensibilización por la evasión completa de o el uso reducido de dosis (a dosis que producen nada o muy ' poco [menos de 50 % de beneficio metabólico máximo por sí mismo] ) de agonistas del receptor DI o receptor D2 de dopamina. Esta invención reduce el potencial de desensibilización de efléctos metabólicos observados con agonistas del receptor de dopamina D2 tal como bromocriptina o agonistas del receptor de dopamina DI ya sea al eliminar completamente su uso , para incrementar la actividad neuronal dppaminérgica o reducir su uso a niveles que reducen al mínimo o prácticamente eliminan la desensíbilización y que son efectivos por sí mismo. De manera preferente, el efecto neto de la intervención es retener incrementada la actividad neuronal de dopamina a noradrenalina, a largo plazo, sin pérdida de potencia, yj¡ esto es otro componente crítico de la presente invención. 4.- Relación incrementada de beneficio a riesgo o efecto adverso para la terapia.

En una modalidad, el método de la presente invención incluye administrar a un sujeto de necesidad de tratamiento de un trastorno metabólico, que incluye el síndrome metabólico, Diabetes tipo 2, obesidad, y/o prediabetes, incluyendo elementos claves de trastornos metabólicos, una composición farmacéutica que comprende (1) al menos un compuesto que estimula un incremento en el, ¡¡nivel de la actividad neuronal dopaminérgica central en el sujeto, y (2) al menos un compuesto que estimula una disminucijón en el nivel de la actividad neuronal noradrenérgica central en el sujeto. En una modalidad alternativa, la composición farmacéutica puede incluir un compuesto individual que simula un incremento en el nivel de actividad neuronal dopamin'érgica central así como estimula una disminución en el nivel de actividad neuronal noradrenérgica central. También se contempla que dos, tres, cuatro o más de estos compuestos, cada uno capaz de estimular simultáneamente un incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central así como estimular una disminución en el nivel de actividad neuronal noradrenérgica central, se puede usar en la composición farmacéutica. Sin embargo, en todas las modalidades, se incrementa la relación de actividad neuronal dopaminérgica a neuronal noradrenérgica dentro del hipotálamo.

El incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central puede tomar lugar por cualquier mecanismo. En modalidades preferidas, el incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central se presenta al incluir en la composición farmacéutica al menos un compuesto que estimula en incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central. De manera preferente, estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores específicos de la recaptación de dopamina, inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriña usados en unión con compuestos que reducen la actividad neuronal! de norepinefriña, inhibidores del trasportador pre-sináptico de dopamina, antagonistas del auto-receptor pre-sináptico de jj dopamina; intensificadores de la liberación de dopamina' pre-sináptica, agonistas del receptor post-sináptico de dopamina usados en unión con o sin compuestos que circunscriben la disminución inducida por agonista en el nivel de dopamina sináptica, estimuladores de síntesis de dopamina, e inhibidores del catabolismo de dopamina. Los ejemplos de compuestos útiles que estimulan un incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central incluyen, pero «no se limitan a, GBR-12935 (conocido como 1- [2- (difenilmetoxi) etil] -4- (3-fenilpropil)piperazina) ; :: BDNF (Factor Neurotrófico Derivado de Cerebro), quinpirol (;(4aR- trans) -4,4a,5,6,7,8(8a, 9-octahidro-5-propil-lH-pirazolo[3 , 4-g] quinolina) ; quinelorano, SKF38393 (clorhidrato de 1-fenil- 7 , 8-dihidroxi-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina) ; deprenilo (también conocido como "Selegilina" ) ; apomorfina, pramipexol (vendido comercialmente bajo el nombre "Mirapex" ) , GBRT 12909 i ( "Vanoxerina" , 1-2- (bis (4-fluorofenil) -metoxi) -etil÷4- (3-fenilpropil) iperazina) ; talexipol, dihidroergoíoxina (hidergina) , bromocriptina, lisurida, tergurido, metilfenidato, bupropion, nomefensina, fenilaminotetralinas , y combinaciones de estos. 1 La inhibición de actividades neuronales noradrenérgicas también se puede lograr mediante cualquier li mecanismo. En modalidades preferidas, la estimulación de una disminución en el nivel de actividad noradrenérgica central se presenta mediante la administración de al menos un compuesto que da por resultado una disminución en el nivel de actividad noradrenérgica central. De manera preferente, i«estos compuestos . incluyen, pero no se limitan a, compuestos de bloqueo del receptor noradrenérgico post-sináptico (antagonistas) , inhibidores de la liberación í de noradrenalina, inhibidores de la síntesis de noradrenalina, activadores de la recaptación pre-sináptica de noradrenalina, y activadores del catabolismos de noradrenalina de manera presináptica y en la sinapsis. Los ejemplos de compuestos útiles que disminuyen el nivel de actividad noradrenérgica I central incluyen, pero no se limitan a, prazosin (l-(4-ámino-6, 7-dimetoxi-2-quinazolinil) -4- (2- furanilcarbonil) piperizina) : propranolol (1- ( isopropilamino) - 3- (1-naftiloxi) -2 -propanol) ; clonidina (2:÷(2,6-dicloroanilino) -2-imidazolina) ; ácido fusárico (ácido 5-butil-2-piridincarboxílico; ácido 5 -butilpicolínico) ; dopamina; fenoxibenzamina; fentolamina, (3- [ [ (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il)metil] (4 -metilfenil) -amino] fenol ; 2- [N- (m-hidroxifenil-p-toluidineometil) imidazolina) ; guanfacina (vendido bajo la marca comercial "Tenex" ) ; pantetina, y combinaciones de esto.

Como se indica anteriormente, el método de la invención también puede incluir la administración de una composición farmacéutica que incluye un compuesto !!único individual que estimula simultáneamente un incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central y una disminución en el nivel de actividad neuronal noradrenérgica central. Los ejemplos de estos compuestos incluyen modificadores de catecolaminas , tal como dopamina, y agonista del receptor 1 de histamina, tal como 8R-lisurida y fenilaminotetralinas . También se pueden emplear combinaciones de estos compuestos.

Puesto que el síndrome metabólico se diagnostica como que tiene varios criterios (como se describe anteriormente) , y además abarca anormalidades vasculares tal como disfunción endotelial, condición pro- inflamatoria vascular y condiciones pro-coagulativo vasculares, el tratamiento de Síndrome metabólico de acuerdo a la présente invención incluye además a. Tratamiento de disfunción endotelial o estado pro-oxidante asociado con enfermedad cardiovascular; b. Tratamiento de hipertensión, estado vascular pro- inflamatorio vascular, estado pro-coagulativo, y estado pro-oxidante simultáneamente. Los ejemplos de marcadores sanguíneos del estado pro- inflamatorio incluyen pero no se limitan a: proteínas C-reactiva, proteína amiloide .A en suero, interleucina-6 , interleucina-1, Factor-alfa de Necrosis Tumoral, homocisteína, y cuenta de células sanguíneas blancas. Los ejemplos de marcadores sanguíneos del estado pro-coagulativo incluyen, pero no se limitan a-. viscosidad de hematocritos , agregación de células rojas, inhibidor-1 del activador de plasminógeno, fibrinógeno, ! ¡i factor de van illebrand, Factor VII, Factor VIII, y Factor IX; c. Tratamiento de al menos dos de hipertensión, estado vascular pro- inflamatorio, estado pro-coagulativo, o estado pro-oxidante simultáneamente; y ¡; d. Tratamiento de la menos uno de hipertensión, estado vascular pro- inflamatorio vascular, o estado i¡ pro-coagulativo.

El endotelio puede modificar factores de circulación asi como sintetizar y liberar factores que tienen influencia en la enfermedad y salud cardiovascular. La disfunción endotelial se caracteriza por alteraciones en la modulación del endotelio de la vasculatura que favor cen o potencian la vasoconstricción, un estado pro-coagulante, y/o un estado pro-inflamatorio así como otro procesos bioquímicos que contribuyen todos al inicio y progreso de la aterosclerosis (Am. J. Cardiol. 91(12A): 3H-11H, 2003; Am. J, Cardiol. 115 Suppl 8A:99S-106S, 2003). 11 Los compuestos de la invención se administran de manera preferente de forma interna, por ejemplo, oralmente, de forma subcutánea, de manera transdérmica, sublingualmente 5 o de forma intravenosa, en la forma de composiciones farmacéuticas convencionales por ejemplo en excipientes farmacéuticamente aceptables entérales o parenterales que contienen portadores inertes orgánicos y/o inorgánicos tal como agua gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, gomas, alcohol, vaselina o similares. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en formas sólidas convencionales, por ejemplo, tabletas, ij grageas, supositorios, cápsulas o similares, o formas líquidas convencionales, tal como suspensiones, emulsiones o similares. Si se desea, se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes farmacéuticos convencionales tal ": como conservadores, agentes estabilizadores, agentes humectántes, agentes emulsionadores , amortiguadores, o sales usadas! para el ajuste de la presión osmótica. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener otros materiales terapéuticamente activos. Las composiciones farmacéuticas de la invención sé pueden hacer métodos convencionales conocidos en la técnica de elaboración farmacéutica. „ Las composiciones farmacéuticas de la invención deben incluir una cantidad de los compuestos de la invención efectiva para el tratamiento del síndrome metaioólico obesidad, prediabetes, o diabetes tipo 2. La dosis efectiva dependerá de la severidad de la enfermedad y de la actividad ¡i de los compuestos particulares empleados, y de esta manera está dentro de la habilidad ordinaria de la té'cnica determinar para cualquier mamífero hospedador particular u otro organismo hospedador. Por ejemplo, las dosis adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg para un ser humano, y de manera preferente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg por kg para un ser humano. : La relación de los compuestos que estimula un incremento en el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central a los compuestos que estimulan una disminución en el nivel de actividad neuronal noradrenérgica central en la composición farmacéutica varía en general de aproximadamente ii 83 500:1 a 1:500 en una base de peso peso (p:p) , y de manera más preferente de aproximadamente 100:1 a 1:100 en una base de peso a peso (p:p) .

Múltiples oscilaciones neurales céndrales circadianas gobiernan la regulación y coordinación de múltiples eventos fisiológicos (por ejemplo, metabólicos) en la periferia como una función de su relación de fase circadiana, descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,468,755 e incorporado en la presente en su totalidad como referencia. Otro ritmo circadiano que gobierna el estado metabólico es el ritmo circadiano central (hipotal mico) de i! ; i la actividad dopaminérgica . Previamente es observado que los cambios de fase en el ritmo circadiano de las actividades dopaminérgicas centrales tienen influencia en el estado de I obesidad o diabetes. Sin embargo, ahora se ha encontrado de ¡i forma sorprendente que los cambios de fase lejos del [ciclo circadiano normal saludable de la actividad dopaminéjrgica central o hipotalámica por el ambiente, dieta, estrés, genética y/u otros factores también son algo operativos en un sistema regulador fisiológico muy diferente y más amplio y potencian y conducen a las múltiples patologías metabólicas complejas de, y asociadas con, el síndrome metabólico,' como se describe en la presente. Adicionalmente, ahora se ha encontrado que el reajuste de estos ritmos circad'ianos dopaminérgicos , centrales, anormales de regreso hacia ;jaquel Hi i, II del estado normal saludable da por resultado mejoras simultáneas en las múltiples patologías complejas de, y asociadas con, el síndrome metabólico como se describe! ¡jen la presente. Como se describe anteriormente, el síndrome metabólico y sus patologías asociadas representa una diferente patología de la diabetes u obesidad, la causa ;;de lo cual se desconoce. Sin embargo, sujetos con síndrome metabólico tienen mucho mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular que sujetos sin el síndrome. En tanto que la obesidad y la diabetes tipo 2 no siempre se asocian con síndrome metabólico y viceversa, es claro que este riesgo principal de salud representa un estado metabólico único y separado con características únicas. El ajuste del ritmo circadiano de las actividades dopaminérgicas centrales por varios métodos se puede emplear para reducir las muchas patologías de, y asociadas con, este síndrome, por ejemplo, tono vascular anormal, salud vascular, función endotelial, metabolismo de glucosa y lípidos, funciones del sistema inmunitario que tiene influencia específicamente en la vasculatura, acción de insulina, y capacidad de coagulación de la sangre. Esta misma metodología de reajuste dopaminérgico circadiano también se puede utilizar; para tratar riesgo cardicometabólico, una agrupación de patologías fisiológicas de origen común o discordante que convergen para incrementar el riesgo de enfermedad cardiovascular. 'jjEstos factores de riesgo incluyen aquellos del síndrome metabólico, pero también inflamación, disfunción endotielial, hipercolesterolemia, diabetes, obesidad, fumar, género y edad. En lugar de solo incrementar la actividad dopamiriérgica con agonistas de dopamina central para mejorar el síndrome metabólico, el riesgo cardiometabólico y sus patologías asociadas, se puede mejor tener influencia en estas condiciones al sincronizar la administración de 1 estos agonistas de dopamina para coincidir con el pico diario en las actividades dopaminérgicas centrales de sujetos saludables de la misma especie para derivar un beneficio máximo de esta terapia con agonista de dopamina al tratar (i estas condiciones.

Además de acuerdo con esta invención, el uso de agonistas de dopamina para tratar el síndrome metabólico (obesidad, resistencia a insulina, hiperlipidemia e hipertensión) , las patologías no metabólicas asociadas con MS (un estado pro-inflamatorio, un estado pro-coagulativo, estado pro-oxidante, y/o disfunción endoteíkal) , arteriesclerosis, y/o enfermedad cardiovascular, todo en sujetos con sin diabetes tipo 2, se aplica durante inteí];valos diarios específicos para aumentar al máximo la efectividad de este tratamiento. El uso de estos agonistas de dopamina de acción central para el tratamiento de trastornos vasculares metabólicos y no metabólicos, descritos en la presentle se i í puede potenciar por su administración en el momento apropiado del día. Se ha demostrado que los ritmos circadianos de la actividad dopaminérgica dentro del sistema nervioso central, y particularmente las relaciones de fase de estos ritmos neuronales dopaminérgicos con otras actividades neuronales circadianas tal como actividades neuronales serotonérgicas regulan el metabolismo de glucosa y lípidos, periférico, de una manera dependiente de la fase del pico diario en la actividad dopaminérgica central circadiana. En consecuencia, los incrementos en la actividad dopaminérgica en momentos particulares del día versus otros producen efectividad máxima al mejorar las enfermedades y trastornos metabólicos tapí como diabetes tipo 2, obesidad, pre-diabetes , síndrome metabólico, riesgo cardiometabólico, hipertensión, dislipidemia, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, esteátosis hepática, enfermedad renal, enfermedad cardiovascular, s enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica y biomarcadores de enfermedad vascular eminente. Como tal, el tratamiento exitoso aumento al máximo de estas patologías y anormalidades mencionadas anteriormente se puede lográr al sincronizar apropiadamente de forma diaria la administración de agonistas de dopamina de acción central . Debido a que la i terapia con agonista de dopamina ataca una causa raíz de estos trastornos metabólicos (desregulación central» del metabolismo periférico global) es posible efectuar mejoras en varias patologías metabólicas de una manera simultánea que no se puede lograr en general por otros medios convencionales que atacan síntomas específicos particulares de la enfermedad i metabolica por ejemplo, hipertensión o colesterol álto o hiperglicemia al actuar en objetivos periféricos específicos de etapa posterior tal como rutas bioquímicas dentro del hígado o músculo. Este efecto de tratamiento actualmente está carente en el armamento general de productos terapéuticos para enfermedades metabólicas. Además, la terapiaj con agonista de dopamina central se puede acoplar a agentes terapéuticos de acción periférica tal como agentes ¡antidiabetes, agentes anti-hipertensivos, agentes disminuidores de colesterol, agente anti-inflamatorios , o agentes ''antiobesidad para producir mejoras aditivas en la enfermedad metabólica tal como obesidad o diabetes tipo 2 o asp'ectos particulares de enfermedad metabólica tal como hipertensión asociada con obesidad o diabetes tipo 2.

La presente invención se describe adicionalmente en detalle por medio de los siguientes ejemplos. Todas las partes y porcentajes están en peso a menos que se ¿'eñale específicamente de otro modo.

E emplos j¡ Aspectos Generales Se estudiaron cuatro grupos diferentes de animales que exhiben el síndrome metabólico, obesidad, prediabetes o Diabetes tipo 2. Dentro de cada grupo de enfermedad), los animales se asignaron al azar a uno de cuatro grupos diferentes de tratamiento y se trataron con ya sea solución salina como control, activadores de la actividad neuronal central de dopamina, inhibidores de la actividad neuronal noradrenergica central, o una entidad molecular o entidades moleculares que son tanto un activador de la actividad neuronal dopaminérgica central como un inhibidor de la actividad neuronal noradrenergica central, respectivamente. t Dentro de cada modelo de enfermedad de estudio y con relación al grupo de control, el grupo de activador neúronal dopaminérgico/inhibidor de actividad neuronal noradrenergica exhibe la mayor mejora en el metabol obesidad, dislipidemia, hipertensión, función vascular, glucosa deteriorada en ayuno, tolerancia deteriorada de glucosa, y/o hiperglicemia) que también es significativamente mayor que aquella de ya sea los grupos de I! activador dopaminérgico o inhibidor noradrenérgico que pueden ser cada uno mejores que (es decir, demuestran mejora en la enfermedad metabólica con respecto a) controles. Se observa un sinergismo inesperado entre los estimuladores de la actividad neuronal dopaminérgica y los inhibidores de la actividad neuronal noradrenergica con relación a los efectos en la mejora de la obesidad, el síndrome metabólico con condiciones asociadas prediabetes y/o diabetes tipo 2. ' Adicionalmente, en estudios del uso de inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina en comparación a ¡i inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriña en trastornos metabólicos, se demuestra que el inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina es más efectivo en el tratamiento de trastornos metabólicos que son los inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefriña . También, los inhibidores de la recaptación a dopamina/norepinefrin más compuestos que reducen la actividad neuronal de norepinefriña (y por lo tanto bloquean el efecto de la norepinefrinal! a la recaptación de dopamina/norepinefriña) .

Ejemplo 1 J Introducción GBR 12909 (diclorhidrato de 1- (2- [bis (4-Fluorofenil) metoxi] etil) -4 - (3 -fenilpropil) iperazina) es un > i: inhibidor específico de la recaptación de dopaminá'. La administración sistémica de GBR 12909 puede incrementar la actividad neuronal dopaminérgica a noradrenérgica én el sistema nervioso central. Se llevó a cabo un estudio!; para ¦ ! í determinar los efectos de GBR 12909 en glucosa sanguínea y niveles, en plasma de ácidos grasos libres en ratones ii diabéticos obesos (raza ob/ob) . El ratón ob/ob; es hiperfágico, obeso, resistente a insulina, diabético y dislipidémico debido a la ausencia de leptina funcional como resultado de una mutación en este gen. La inanición restricción de calorías de estos ratones conduce a incrementos en los niveles en plasma de ácidos grasos libres que puede funcionar durante el largo plazo para empeorar la diabetes. Este modelo animal también exhibe enfermedad renal, hepática, esteatosis, cerebrovascular y cardiovascular como resultado de sus desarreglos metabólicos. '! Métodos y Resultados i Diferentes grupos de ratones obesos, diabéticos, hembras (ob/ob) (peso corporal de aproximadamente 213 g) mantenidos en fotoperiodos diarios de 12 horas, alojados uno por jaula y que se les permite alimentarse ad libithm se aleatorizaron al tratamiento diario de una vez con ya sea un inhibidor específico de la recaptación de dopamina, GBR¦ ¡¡12909 a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal (n = 5-7) o vehículo j (grupo de control; n = 5-7) durante un período de 14 días. En el quinceavo día del estudio y aproximadamente 24 horas después del tratamiento final, los animales se sacrificaron y se obtuvieron muestras sanguíneas para los análisis de glucosa en sangre y niveles en plasma de ácidos grasos libres y triglicéridos . Con relación a los controles, el tratamiento con GBR 12909 redujo la glucosa sanguínea de 455 +/- 50 mg/dl a 145 +/- 25 mg/dl. Con relación a los controles!, el tratamiento con GBR 12909 redujo los niveles en plasma de ácidos grasos libres de 780 +/- 40 uM a 450 +/- 20 uM 1 Con relación a los controles, el tratamiento con GBR 12909 redujo el peso corporal final de 42 +/- 2 g a 28 +/- 0.5 g y el nivel en plasma de triglicéridos por aproximadamente 32%·.

Análisis El presente estudio demuestra que el tratamiento de animales diabéticos obesos con un inhibidor específico de la recaptación de dopamina, GBR 12909, que incrementa la relación de actividad neuronal de dopamina a noradrenalina al incrementar selectivamente los niveles de dopamina sináptica da por resultado mejoras en diabetes tipo 2, obesidad y síndrome metabólico.

Ejemplo 2 Introducción : í GBR 12909 es un inhibidor específico de la recaptación de dopamina. Su uso puede incrementar la ¡í actividad neuronal dopaminérgica a noradrenérgica en el sistema nervioso central. Sin embargo, al combinar GBR :12909 con clonidina, un agonista del receptor alfa 2 noradrenérgico con afinidad preferencial para los sitios alfa 2 pre-sinápticos, es posible incrementar adicionalmente la relación de actividad neuronal de dopamina a noradrenalina én el sistema nervioso central. Se llevó a cabo un estudio para determinar los efectos interactivos de GBR 12909 y cloíiidina en el nivel en sangre de glucosa en ratones ob/ob.

Métodos y Resultados Ratones ob/ob hembras, diabéticos, obesos H(peso corporal de aproximadamente 28 g) con diabetes benigna se mantuvieron en fotoperiodos diarios de 14 horas, alojados uno por jaula y se les dejó alimentar ad libitum. Diferentes grupos de estos animales se aleatorizaron al tratamiento una vez al día con ya sea un inhibidor específico de la recaptación de dopamina, GBR 12909 a una dosis aproximada de 20 mg/kg de peso corporal (n = 4) , o clonidina a una dosis aproximada de 0.1 mg/kg (n = 5), estas mismas dosis de GBR 12909 más clonidina (n = 3), o vehículo (grupo de control; n = 5-7) durante un período de 14 días. En el quinceavo díjja del estudio y aproximadamente 24 horas después del tratamiento final, los animales se sacrificaron y se obtuvieron muejstras sanguíneas para los análisis de los niveles en sangre de glucosa. Con relación a los controles, el tratamiento con GBR 12909 no tiene efecto en la glucosa sanguínea (202 +/- 41 a 221 +/- 31 mg/dl) como no lo tiene la clonidina (202 +/- 41 versus 250 +/- 35 mg/dl) , sin embargo GBR 12909 más clonidina redujeron el nivel de glucosa sanguínea de 202 +/- 41 la 121 +/- 15 mg/dl.

Análisis Estos estudios indican que el incremento de la relación de actividad neuronal dopaminérgica a noradrenéirgica, en este caso al inhibir la recaptación de dopamina presináptica de dopamina sináptica más la reducción de la liberación de noradrenalina por estimulación de los receptores alfa 2 pre-sinápticos da por resultado un efecto siriergico para mejorar la hiperglicemia y la diabetes tipo 2*¡ Este efecto interactivo positivo permite dosis efectivas j í potenciales menores de los compuestos que se van a administrar que a su vez también puede reducir los efectos secundarios dependientes de la dosis de estos compuestos al sujeto.

Ejemplo 3 Introducción La anfetamina es un intensificador selectivo í'de la liberación de dopamina pre-sináptica. También actúa copo un intensificador de la liberación noradrenérgica pre-sináptica 1 pero a mayores dosis que contrarrestarán el efecto de la actividad de inhibición de la recaptación de dopamináí para mejorar el metabolismo. Sin embargo, la adición de un I agonista del receptor de dopamina D2 actuará para reducir ¦ i¡ cualquier incremento inducido por anfetamina en el nivel de noradrenalina sináptica y por lo tanto debe producir un efecto deseado más pronunciado en la ica que la anfetamina o el agonista del Se llevó a cabo un estudio para determinar los efectos de la anfetamina a baja dosis (3 mg/kg) con o sin el agonista del receptor de dopamina D2, bromocriptina (dosis 5- <10 mg/kg) en la ganancia de peso corporal, glucosa sanguínea, niveles en plasma de ácidos grasos libres y triglicéridos en rátones diabéticos, u obesos (raza ob/ob) . Previamente sé ha '¦ 'í demostrado en la literatura que el tratamiento con ¡i bromocriptina a esta dosis no tiene efecto en la alimentación, peso corporal, o glucosa sanguínea en !; estos animales (Life Sciences 61:951, 1997). El ratón ob/bb es hiperfágico, obeso, resistente a insulina, diabético y dislipidémico debido a la ausencia leptina funcional' como resultado de una mutación en este gen. La inanición o restricción de calorías de estos ratones conduce a : i. incrementos en los niveles en plasma de ácidos grasos libres que puede funcionar durante el largo plazo para empeorar la diabetes .

Métodos y Resultados l Ratones ob/ob hembras, diabéticos, obesos (peso l¡ corporal de aproximadamente 33 g) mantenidos en fotoperiodos diarios de 12 horas, alojados uno por jaula y que se le^ deja alimentar ad libitum se aleatorizaron al tratamiento una vez al día con ya sea un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina, anfetamina a una dosis de 3 mg/kg de peso (n = 5-7) , o anfetamina (3 mg/kg) más bromocriptina mg/kg; n = 5-7) o vehículo (grupo de control; n durante un período de 14 días . En el quinceavo día del estudio y aproximadamente 24 horas después del tratamiento ' final, los animales se sacrificaron y se obtuvieron muestras sanguíneas para los análisis de glucosa sanguínea, niveljes en plasma de ácidos grasos libres y triglicéridos . Con relación MI a los ratones ob/ob de control, el tratamiento? con bromocriptina a la dosis empleada en este estudio se ha mostrado que no reduce la glucosa sanguínea ni el j peso corporal. Con relación a los controles, la anfetamina redujo los niveles de glucosa sanguínea de 422 +/- 46 mg/dl a 348 +/- 22 mg/dl sin embargo, el tratamiento de anfetamina más bromocriptina redujo la glucosa sanguínea de 422 +/- 46 mg/ál a 250 +/- 20 mg/dl. Con relación a los controles, el tratamiento con anfetamina redujo los niveles en plasma de I triglicéridos de 175 +/- 21 mg/dl a 70 +/- 7 mg/dl, sin embargo, la anfetamina más el tratamiento con bromocriptina redujo los niveles en plasma de triglicéridos adicionalmente a 60 +/- 4 mg/dl. Con relación a los controles, el .1 tratamiento con anfetamina redujo los niveles en plasma de ácidos grasos libres de 900 +/- 100 uM a 510 +/- 30 uM, sin embargo, el tratamiento con anfetamina más bromocriptina redujo los niveles en plasma de triglicéridos adicionalmente a 495 +/- 25 mg/dl. La anfetamina no tiene efecto en elí peso corporal final, sin embargo, la anfetamina más bromocriptina redujo el peso corporal final de 44 +/- il 1 g a 39 =/- 1.5 g.

Análisis ¡; Estos hallazgos indican que el incremento de la relación de actividad neuronal de dopamina a noradrenalina al incrementar selectivamente los niveles de dopamina sináp ica, en este caso al inhibir su recaptación en las neuronas; pre-sinápticas después de su liberación con un inhibidor mezclado de la recaptación de dopamina/noradrenalina a una dosijís que efectúa de manera preferencial la recaptación de dopamina en combinación co un- agonista del receptor de dopamina D2 que puede reducir el impacto de anfetamina para incrementar la noradrenalina sináptica, puede mejorar la diabetes tipo 2, dislipidemia, e indicias de síndrome metabólico. Sin embargo, los efectos interactivos de estos dos compuestosj son sinérgicos en la mejora de la diabetes, obesidad y síndrome metabólico. Este efecto interactivo positivo permite menores ji dosis efectivas de los compuestos que también puede réducir cualquier efecto secundario de estos compuestos al sujeto. Estos resultados demuestran adicionalmente la interacción sinérgica de la inhibición mezclada de la recaptación de dopamina/noradrenalina y la actividad del agonista de dopamina D2 para incrementar la relación de actividad neuronal de dopamina a noradrenalina y mejorar de estéf modo la enfermedad metabólica.

Ejemplo 4 · íii Introducción El ácido fusárico es un inhibidor de dopamina-j-íbeta-hidroxilasa que reduce la síntesis de noradrenalina en neuronas noradrenérgicas . No está presente en neuronas dopaminérgica y de esta manera ejerce este efecto ' ahí.

SKF38393 es un agonista del receptor pos-sináptico de ? dopamina DI sin influencia marcada en las neuronas noradrenérgicas . Se llevó a cabo un estudio para determinar los efectos interactivos de ácido fusárico más SKF 38393 en los niveles de almacenamiento de grasa corporal, y glucosa í sanguínea y niveles de triglicéridos en plasma en rátones ob/ob. El ratón ob/ob es hiperf gico , obeso, resistente a ¦i insulina, diabético y dislipidémico debido a la ausencia de leptina funcional como resultado de una mutación en estej gen.

Métodos y Resultados , Ratones ob/ob hembras, diabéticos, obesos (peso corporal de aproximadamente 33 g) mantenidos en fotoperiodos diarios de 14 horas, alojados uno por jaula y que se les deja ¡I alimentar ad libitum se aleatorizaron al tratamiento una vez al día con ya sea ácido fusárico (15 mg/kg; n = 6- ¦'¦ 5 8), SKF 38393 (10 mg/kg; n = 6-8), tanto ácido fusárigo (15 mg/kg) como SKF 38393 (10 mg/kg) (n = 6-8) , o vehículo (grupo de control; n = 6-8) durante un período de 14 días, iEn el quinceavo día del estudio y aproximadamente 24 horas después del tratamiento final, los animales se sacrificaron ;y se obtuvieron muestras sanguíneas para los análisis de glucosa sanguínea, niveles en plasma de ácidos grasos libres y til triglicéridos. Con relación a los controles, el 'ácido fusárico aumentó la glucosa sanguínea de 380 +/- 30 mg/dl a 430 +/- 30 mg/dl y SKF 38393 redujo la glucosa sanguínea a ji¡ 290 +/- 55 mg/dl. Sin embargo, el ácido fusárico más SKF 38393 redujeron la glucosa sanguínea a 180 +/- 20 mg/dl. El Tratamiento con ácido fusárico aumento el nivel en plasma de triglicéridos de 155 +/- 15 mg/dl a 170 +/- 27 mg/d il, en tanto que SKF 38393 disminuyó el nivel en plasma de triglicéridos a 130 +/- 7 mg/dl y el tratamiento con ¡ácido fusárico más SKF 38393 disminuyó el nivel en plasma de j triglicéridos a 115 +/- 4 mg/dl. Ni el ácido fusárico ni SKF 38393 tiene ningún efecto en el peso de la almohadilla de grasa retroperitoneal (735 +/- 43 mg y 735 +/- 50 mg, respectivamente versus valor de control de 727 +/- 25 mg) , : i; sin embargo, la combinación de ácido fusárico más SKF 38393 redujo el peso de la almohadilla de grasa retroperitoii'éal a 680 +/- 25 mg. ;c Análisis Estos hallazgos indican que el incremento de la relación de actividad neuronal de dopamina a noradrenalina al estimular los receptores pos-sinápticos de dopamina DI más la MI inhibición de la síntesis de noradrenalina en el paso de dopamina-beta-hidroxilasa, puede mejorar diabetes tipo 2, obesidad y síndrome metabólico. Además, los efectos interactivos de estos dos compuestos son sinérgicos en la mejora de diabetes, obesidad y síndrome metabólico. Este efecto interactivo positivo permite menores dosis efectivas de los compuestos que también puede reducir cualquier efecto i secundario dependiente de la dosis de estos compuestos al sujeto.

Ejemplo 5 , :ii Este .ejemplo demuestra el efecto del agonista de dopamina pps-sináptica más inhibidor de dopamina beta-hidroxilasa en trastornos metabólicos en ratas SHR hipertensas alimentadas con alto contenido de grasa. «Ratas SHR machos se mantuvieron en fotoperiodos diarios de 14 horas y se alimentaron en una dieta alta en grasa (60% de eriergía de grasa; 5.24 kcal/gramo de peso) durante 3 semanas y luego se dividieron en diferentes grupos y se trataron con yja sea quinelorano (Q; un agonista del receptor mezclado de dopamina D2/D3) (0.075 mg/kg), ácido fusárico de dopamina-beta-hidroxilasa) (12.5 mg/kg) 075 mg/kg) más FA (Q/FA) (12.5 mg/kg), o vehículo a 13 horas después del comienzo de la luz durante 17 días. Las dos¡is de Q y FA se ajustaron a menos del medio máximo para efectuar las funciones de unión al receptor central de dopamina y actividad de dopamina-beta-hidroxilasa, respectivamente. Este ¡ ]i tratamiento con una dieta alta en grasa dio por resultado ganancia significativa de peso corporal con relación a animales alimentados con dieta normal. Se tomaron medicjiones de presión sanguínea a los 14 días de tratamiento y los animales se sacrificaron a los 18 días de tratamiento por análisis de la grasa corporal y factores humorales y metabolitos. Con relación a los grupos de Q o FA, el grüpo de Q/FA produjo reducciones fuertes y sinérgicas en el cambio del peso corporal desde línea base (x vs y) en tanto que el grupo de control con vehículo no redujo para nada la ganancia de peso. De forma importante, el grupo Q exhibió desensibilización a los efectos en la pérdida de peso de forma temprana en el régimen de tratamiento de modo que este grupo volvió a obtener en promedio pérdida de peso "a. los valores de línea base por el final del tratamiento. Los efectos modestos, si los hay, de la pérdida de peso en los grupos Q y FA se amplificaron varias veces en el grupo de combinación indicando una clara sinergia en la pérdiáa de peso (Figuras 1 y 2) . También, el tratamiento con Q/FA con relación al vehículo redujo los niveles en plasma de endotelina-l (Figura 3), óxido nítrico (Figura 4), y próteína C-reactiva (Figura 5) en tanto que Q no tiene efecto significativo en los niveles en plasma de óxido nítrico y fragmento de endotelina 1-21 y FA no tiene éfecto significativo en CRP, estas reducciones de Q/FA en el óxido nítrico, endotelina-l y CRP fueron más que aditivas de los compuestos individuales para estos parámetros (0 + X ¡> X) . Con respecto a la glucosa sanguínea, aunque tanto Q cómo FA redujeron el nivel de glucosa con relación al vehículo, ¡. solo el régimen de Q/FA normalizó la glucosa sanguínea en gestos animales con relación al vehículo (Figura 6) . El grupo de Q/FA fue el único grupo que produjo reducciones significativas en todos los parámetros probados. j Ejemplo 6 Ratones negros C57 hembras se mantuvieron en un fotoperiodo diario de 12 horas y se alimentaron con una dieta moderada en grasa/alta en azúcar simple (dieta occidental) durante varias semanas para inducir obesidad y luego diferentes grupos de animales (n = 5-8/grupo) se trataron con ya sea GBR 12909 (30 mg/kg), FA (10 mg/kg) , clonidina (0.075 mg/kg) , GBR (25 mg/kg) más FA (10 mg/kg) , GBR (25 mg/kg) más clonidina (0.075 mg/kg), bromocriptiha (10 mg/kg) más SKF38393 (10 mg/kg) , o vehículo y se sacrificaron después de 14 días de tratamiento para analizar los niveles de almacenamiento de grasa corporal. Con relación al vehículo y los grupos de BC/SKF, la reducción más grande en el 'nivel de almacenamiento de grasa corporal se observó en los grupos de GBR más FA y GBR más clonidina. Dentro de estos dos grupos de combinación, la magnitud de los efectos fue más que aditiva con relación a los efectos de cada compuesto respectivo de manera individual cuando se combina. La ¡i clonidina no tiene efecto en el nivel de almacenamiento de grasa corporal, por sí misma. Los resultados demuestran que un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina más un agonista de norepinefriña alfa 2A pre-sináptica \'p un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina más un inhibidor de dopamina-beta-hidroxilasa pueden caso sinergizar o catalizarse para reducir la grasa corporal en animales alimentados con una dieta moderada en grasa/alta en azúcar simple. La Figura 7 muestra el efecto de GRB, FÁ, GBR + FA, clonidina, clomidina + GBR, y BC/SKF en la grasa corporal en ratones alimentados con una dieta occidental. Como se muestra en la Figura 7, un j asterisco denota una diferencia significativa de control y NS = no significativo con relación al control.

Ejemplo 7 Ratones diabéticos obesos hembras (raza ob/ob)jj de 6 semanas de edad se alimentaron con alimento normal de roedor y diferentes grupos de animales (n = 5-7/grupo) se trataron con (40 mg/kg) , FA (10 mg/kg) , bupropion (40 mg/kg) más FA (10 mg/kg) , o vehículo durante 14 días y luego se sacrificaron para los análisis de glucosa sanguínea y nivel :8 de almacenamiento de grasa corporal. Con relación al grupo de control el grupo de bupropion más FA exhibió la reducc más grande tanto en la glucosa sanguínea (hiperglicemia o diabetes) como en el nivel de almacenamiento de ¡grasa corporal. Además, estas reducciones fueron más que aditivas en magnitud con relación a los efectos de los compuestos individuales combinados. Solo el grupo de FA/Buproprion (Buprop) exhibió una reducción a significativa en la jgrasa corporal con relación al grupo de control con vehículo Ü ií II (Figura 8) . El FA/Bupropion exhibió la reducción más grande y la glucosa sanguínea y este efecto fue más que aditivo en comparación a los grupos de FA y Bupropion. El tratamiento con FA no produjo efecto significativo en la glucosa sanguínea (Figura 9) .

Ejemplo 8 Los efectos de adicionar GBR (un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina) a bromocriptiña (un agonista del receptor de dopamina D2 que puede reducir la actividad neuronal central de norepinefriña) en un esfuerzo para circunscribir el impacto del efecto del agonista del receptor D2 para reducir dopamina endógena y mejorar por lo tanto los trastornos metabólicos, se examinaron en rltones ob/ob tratados con ya sea vehículo, bromocriptiña (BC) (10 mg/kg) , GBR 12909 (20 mg/kg) o bromocriptiña (10 mg/kg') más GBR 12909 (20 mg/kg) . Ratones diabéticos, obesos, ob/ob, hembras se alimentaron con alimento normal y diferentes grupos de animales (n = 5-7/grupo)se trataron diariamente ' durante 14 días con bromocriptiña (para reducir la actividad neuronal de norepinefriña) (10 mg/kg) , GBR 12909 : (para incrementar la actividad neuronal dopaminérgica) (20 mg/kg) o con bromocriptiña (10 mg/kg) más GBR 12909 (20 mg/kg) , o vehículo. Con relación a los controles con vehículo, el "grupo de BC más GBR exhibió la reducción más grande en el nivel del glucosa sanguínea (es decir, hiperglicemia o diabetes)1' y el efecto en este grupo fue más que aditivo en comparación a los grupos de BC y GBR solos. El grupo de BC/GBR exhibió la reducción más grande en el nivel de glucosa sanguínea. ¦ ij1BC no tiene efecto en el nivel de glucosa sanguínea. El efecto de BC/GBR en el nivel de glucosa sanguínea fue más que aditivo de los efectos individuales de BC y GBR combinados (Figura 10) ¡I E emplo 9 Ratones hembra de 4 semanas de edad se alimentaron con una dieta alta en grasa durante 20 semanas para inducir diabetes y resistencia a insulina y continuaron en este dieta en tanto que se tratan durante 14 días con ya sea GBR »12909 (10 mg/kg) , FA (15 mg/kg) , GBR 12909 (10 mg/kg) más FÁ (15 mg/kg) , o vehículo y se sacrificaron después de 14 días de tratamiento para los análisis de grasa corporal, gl!iicosa sanguínea, insulina en plasma, y niveles en plasma de óxido nítrico . El compuesto del nivel de almacenamiento de grasa caporal, glucosa sanguínea e insulina en plasma se redujjo más en el grupo de GBR/FA y por una magnitud más que aditiva de los grupos individuales de GBR y FA, combinados. Solo el grupo de GBR/FA normalizó los niveles en plasma de insulina. Este grupo de GBR/FA también exhibió la reducción más grande en el óxido nítrico en comparación a los controleé: con vehículo. El efecto más grande en la glucosa sanguínea se exhibió por el grupo de GBR/FA. GBR solo no tiene efecto significativo en el nivel de glucosa sanguínea, de modo que el efecto de BGR más FA en la glucosa sanguina fue más que aditivo en comparación a los efectos individuales de !iGBR y FA combinados (Figura 11) . Solo el grupo de GBR/FA '¦t normalizó los niveles en plasma de insulina a niveles no significativamente diferentes de ratones delgados sensibles a insulina, no diabéticos. Tanto los grupos solos de GBR como de FA tuvieron niveles significativamente mayores de insulina en plasma después del tratamiento en comparación a los controles delgados (Figura 12) . El efecto más grande en la reducción de almacenamiento de grasa corporal se exhibió por el grupo de GBR/FA que fue significativamente mejor que ya sea los grupos de GBR o FA (Figura 13) . La reducción más grande en el óxido nítrico se exhibió por el grupo de GBR/FA (Figura 14) . El tratamiento con GBR/FA de ratones obesos, alimentados con una dieta alta en grasa durante 20 semanas y mantenidos en una dieta alta en grasa durante 2 semanas adicionales durante el tratamiento dio!; por resultado una casi normalización de peso corporal .(peso normal para controles correspondidos en edad = 28 gramos) . Este efecto no se observó con ya sea los tratamientos de GBR o FA solos. También, no hubo desensibilización a este ? tratamiento mej orador de dopamina en el efecto de reducción de peso corporal como se observa con los agonistas! del receptor de dopamina D2 (Figura 15) .

E emplo 10 Ratones negros C57 machos que pesan aproximadamente 40 gramos se alimentaron con una dieta alta en grasa desde las 5 semanas de edad durante 20 semanas para obesidad y resistencia a insulina y luego se trataron sea metilfenidato (un inhibidor de la recaptación de dopamina i¡ y norepinefriña) (5 mg/kg) , pantetina (un inhibidcjr de dopamina-beta-hidroxilasa) (3 mm) , metilfenidato más pantetina a las dosis respectivas, o vehículo durante 12 días y luego se sacrificaron para los análisis de grasa corporal y sensibilidad a insulina (mediante análisis HOMA-IR; los valores de HOMA-IR se correlacionan de manera inversa con la sensibilidad a insulina) . Con relación al grupo de control con vehículo, el grupo de metilfenidato más pantetina exhibió la mejora más grande en la sensibilidad a insulina y, este efecto fue más significativo que el efecto de los compuestos individuales. El efecto de pantetina para contrarrestar el efecto mej orador de norepinefriña del metilfenidato (mediante inhibición de la síntesis de norepinefriña) dio por resultado un aumento del efecto de metilfenidato (Figura 16) .

Ejemplo 11 El efecto de incrementar la actividad nejúronal central de dopamina versus incrementar la actividad neuronal central de dopamina más norepinefriña en la grasa corporal, glucosa sanguínea, insulina en plasma y sensibilidad a i li insulina, se estudió en ratones macho alimentados con un adieta alta en grasa desde las 4 semanas de edad hasta las 24 semanas de edad. Estos ratones se mantuvieron en esta dieta alta en grasa en tanto que se tratan con ya sea GBR (20 mg/kg) (un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina) o (20 mg/kg) (un inhibidor de la recaptación de dopamina y norepinefriña) a dosis que se aproximan a su 50% de dosis máxima efectiva para estas funciones in vivo en roedores. La administración de dosis iguales de estos compuestos a ratones 1 alimentados con alto contenido de grasa demostró que GBR fue mucho más efectivo en reducir la grasa corporal, glucosa sanguínea, insulina en plasma, y resistencia a insulina que el bupropion. Estos resultados indican que el incremento de la actividad neuronal central de dopamina (mediante un I' inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina) es más efectivo que incrementar la actividad neuronal central de dopamina y norepinefriña (mediante un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina y norepinefriña) en la reducción de trastornos metabólicos y que si uno remueve los efectos mejoradores de la actividad neuronal de norepine riña de estos compuestos inhibidores de la recaptacióri de dopamina/norepinefriña, se pueden mejorar sus efectos en los trastornos metabólicos. GBR redujo significativamente la ii grasa corporal en comparación con el tratamiento con vehículo y Bupropion (Figura 17) . El tratamiento con GBR redujo significativamente la glucosa sanguínea (hiperglicemia y t diabetes) don relación a los grupos de tratamiento con vehículo y Bupropion (Figura 18) . El tratamiento con GBR redujo significativamente los valores de HOMA-ÍR en comparación a los grupos de tratamiento con vehículo y Buppropion (Figura 19) .

Ii Ejemplo 12 Los efectos de adicionar GBR (un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina) a bromocriptina (un agonista del receptor de dopamina D2 que puede reducir la actividad neuronal central de norepinefriña) en un esfuerzo para circunscribir el impacto del efecto del agonista del receptor D2 para reducir la dopamina endógena y mejorar por lo tanto los trastornos metabólicos, se examinaron en ratones alimentados con una dieta alta en grasa durante 20 semanas y luego se trataron con ya sea vehículo, bromocriptina (BC) (5 I mg/kg) , GBR 12909 (5 mg/kg) o bromocriptina (5 mg/kg) mas GBR 12909 (5 mg/kg) . El grupo de BC/GBR fue el único grupo que exhibió una reducción en el nivel de glucosa sanguínea (es decir, hiperglicemia y diabetes) indicando un claro é"fecto sinérgico de estos compuestos. El grupo de BC/GBR exhibió la reducción más grande en la resistencia a insulina también. Puesto que el efecto de BC en la resistencia a insulina no fue significativamente diferente del control, el efecto de BC/GBR en la resistencia a insulina fue más que aditivo en comparación a los tratamientos individuales combinados. Nuevamente, el incremento de la actividad neuronal dopaminérgica central y la disminución de la actividad neuronal central de norepinefriña produce simultáneamente reducciones sinérgicas en los trastornos metabólicos. Sólo el grupo de tratamiento con BC/GBR redujo el nivel de glucosa sanguínea y el efecto también fue significativamente mayor que en los grupos de BC o GBR también (Figura 20) . La reducción más grande en la insulina en plasma se observó en el grupo de tratamiento con BC/GBR. BC solo no tiene éfecto en el nivel en plasma de insulina (Figura 21) . La reducción significativa más grande en HO A-IR se observó en el grüpo de tratamiento con BC/GBR. BC solo no tiene efecto significativo en HOMA-IR (Figura 22) .

Ejemplo 13 ! Los efectos de adicionar AJ76 (un antagonista selectivo del autoreceptor de dopamina) a bromocriptiña (un agonista del receptor de dopamina D2 que puede reducir la actividad neuronal central de norepinefriña) en un esfuerzo para circunscribir el impacto del efecto del agonista del receptor D2 para reducir la dopamina endógena y mejorar por lo tanto los trastornos metabólicos, se examinaron en ratones alimentados con una dieta alta en grasa durante 20 semanas y luego tratados con ya sea vehículo, bromocriptiña ? (BC) (10mg/kg) , AJ76 (10 mg/kg) , (BC) (10mg/kg) más AJ76 (10 mg/kg) , o vehículo. Con relación a los controles con vehículo, solo el grupo de BC/AJ76 exhibió una reducción significativa en el nivel de glucosa en plasma (es decir, hiperglicemia y diabetes) demostrando un claro efecto I sinérgico de los dos compuestos en el control de glucosa sanguínea (es decir, diabetes) . Solo el tratamientos con BC/AJ76 dio por resultado una reducción significativa ,;en la i! glucosa sanguínea con relación a los controles . La reducción en la glucosa sanguínea en este grupo fue mayor que ya sea en el grupo de AJ76 o BC también (Figura 23) .

Ejemplo 14 Los efectos de la hora del día en el impacto del incremento de la actividad neuronal dopaminérgica central y j¡ en la reducción de la actividad neuronal central de norepinefriña sin agonistas del receptor de dopamina D2, se investigaron en ratones hechos diabéticos al ser alimentados con una dieta alta en grasa. Ratones mantenidos en fotoperiodos diarios de 12 horas y alimentados con un aídieta alta en grasa durante 20 semanas se dividieron en diferentes i í grupos y se trataron con GBR (10 mg/kg) más FA (10 mg/kg) al comienzo de la luz (mañana) o en el cambio de luz, o vehlículo durante 14 días en tanto que se mantienen en esta y luego se analizan los efectos en los niveles de gl y glucosa . sanguínea. Con relación a los grupos de control con vehículo y tratados en la mañana, el grupo tratado en la ? ? tarde exhibió la reducción más grande en el nivel de glucosa en plasma (es decir, en la reducción de hiperglicémia y diabetes) . Realmente, el tratamiento en la mañana no produce ningún cambio significativo en el nivel de glucosa sanguínea con relación al control . Estos resultados demuestran que los efectos de incrementar la actividad neuronal dopaminérgica central y de reducir la actividad neuronal central de norepinefriña sin agonistas del receptor de dopamina D2 en los trastornos metabólicos es dependiente del día. El tratamiento en la tarde también redujo los niveles en plasma de glicerol. Solo el tratamiento en la tarde (PM) de GBR/FA redujo la hiperglicemia en estos ratones con relación al control (Figura 24) .

En total, los 14 ejemplos anteriores demuestran que una variedad de diferentes medios y compuestos que comparten todos el aspecto neurofisiológico de incrementar el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central y de disminuir el nivel de actividad neuronal central de norepinefriña da por resultado mejoras marcadas y frecuentemente sinérgicas en una amplia variedad de trastornos metabólicos. Se puede concluir que el incremento del nivel de actividad neuronal dopaminérgica central y la disminución del nivel de actividad : i! neuronal central de norepinefriña por cualquier medio· dará por resultado estas reducciones en los trastornos metabólicos y elementos claves de los mismos. Los fármacos tal comd los I(! inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefrlna se pueden combinar con compuestos que bloquean el aspecto mejorador de la actividad neuronal de norepinefriña de ¡(estos fármacos para mejorar adicionalmente sus efectos en los trastornos metabólicos. También, la combinación de compuestos que incrementan el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central con aquellos que disminuyen el nivel de actividad neuronal central de norepinefriña permite la reducción en los niveles de dosis de estos compuestos para generar el efecto interactivo aumentado en el metabolismo. Esto a su vez da por resultado reducciones de los efectos secundarios. En ¾todos los estudios anteriores, no se observaron efectos secundarios principales en el sistema nervioso central como puede ser el caso con mayores dosis de estos compuestos. Por lo tanto, esta estrategia de tratamiento que puede emplear una mediada de diferentes compuestos para lograr el objeto de incrementar el nivel de actividad neuronal dopaminérgica central ;¡ y de disminuir el nivel de actividad neuronal central de norepinefriña da por resultado un medio seguro y efe'ptivo para tratar trastornos metabólicos. i! Descripción Adicional: Tratamiento de Enfermedad Crónica de Riñon (CKD) y Prevención o Tratamiento de Enfermedades Degenerativas Relacionadas al Envejecimiento.

El método de la presente invención también es:': útil para tratar enfermedad crónica de riñón (CKD, con o; sin tratamiento de diabetes tipo 2 y/o enfermedad cardiovascular) o enfermedades degenerativas relacionadas a la edad1 (que comprenden pero no se limitan a enfermedades neurodegenerativas, enfermedades degenerativas esqueléticas, enfermedades degenerativas reproductoras y enferrríédades inmunodegenerativas) por el uso de la administración una vez al día de agonistas de dopamina de acción central o moduladores de neurotransmisores que producen un incremento en la relación de actividad central de dopamina a norepinefriña en la hora apropiada del día. Básicamenté, uno (1) dará un agonista del receptor de dopamina de acción central (de manera preferente un agonista del receptpr de dopamina DI más dopamina 2) que tiene una corta vida umedia (menos de 8 horas) , tiene una Tmax corta (menos de 180 minutos) y un más rápido tiempo de eliminación para efectuar una duración corta de los niveles en circulación de agonista de dopamina, y se administra en un plazo de 2 horas de despertarse en la mañana, o (2) proporcionar otros sistemas de distribución que efectúen un incremento de corta duración en la circulación del agonista del receptor de de acción central en un plazo de aproximadamente de estar despierto en la mañana para tratar cada una de estas enfermedades. De manera similar, se pueden usar métodos y i ¡i agentes para efectuar un incremento en la relación de actividad de dopamina a norepinefriña en el CNS en un !plazo de aproximadamente 2 horas de de estar despierto en la mañana para tratar los mismos trastornos. j El concepto en ambos casos es "reajustar" las rutas neuroendocrinas circadianas centrales que regulan la organización de la fisiología periférica que incluyen función 1 el riñon y disminuir las especies reactivas de oxígenoj pro-inflamatorias, que generan químicas que resultan de la desorganización del reloj biológico. Se señala que la invención o resultado se limita por este mecanismo de acción, pero se cree que es una razón que los efectos (y la invención) sean dependientes de la hora del día.

Se ha conocido durante muchos años que los agonistas de dopamina de acción periférica pueden mejorar la función del riñon. Sin embargo, la técnica anterior no parece describir ni sugerir que un agonista de dopamina de acción central se pueda usar para tratar CKD, especialmente si se da solo durante un intervalo diario discreto y con ; corta duración de niveles en circulación. De manera similar, la técnica anterior no parece describir ni sugerir que un mej orador de la relación de actividad ,1, de dopamina/norepinefriña de acción central, dado solo en el intervalo apropiado del día, se puede usar para festos trastornos o enfermedades degenerativas relacionadas a la si edad. rj: En tanto que la invención se ha descrito en i li combinación con modalidades de la misma, es evidente que j| serán evidentes muchas alternativas, modificaciones y variaciones para aquellos expertos en la técnica en vista de la descripción anterior. Por consiguiente, se propone abarcar todas estas alternativas, modificaciones y variaciones" como que caen dentro del espíritu y alcance amplio dé las I reivindicaciones anexas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se jl reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: '

1. Un método para tratar enfermedad crónica de riñon (CKD) o enfermedades degenerativas a la edad en un paciente, caracterizado porque paso de administrar un agonista de dopamina de acción centjral o modulador de neurotransmisores de una manera para efect ar un incremento en los niveles del agonista el receptor de dopamina central en circulación en un plazo de aproximadamente dos horas de estar despierto en la maffana o de una manera para provocar un incremento en la relación de actividad de dopamina a norepinefriña en el CNS en un plazo de aproximadamente dos horas de estar despierto en la m ¡iañana en el paciente. ¡í

2. El método de conformidad con la reivindicación íjj 1, caracterizado porque el agonista de dopamina de ¿cción centra tiene una vida media de menos de 8 horas y una Tmax de menos de 180 minutos. ¡

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista del receptor de dopamina ; (j de acción central es un agonista ;': DI, un agonista D2 , o un agonista de DI más D2. |,

4. El método de conformidad con la reivindicación il II 1, caracterizado porque el modulador de neurotransmisores de acción central incrementa la relación de activida id de dopamina a norepinefriña en el CNS por los métodos descritos en esta descripción. »