CN102283844B - 含有克拉维酸的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗神经退行性疾病特别是帕金森氏病的药物组合物，属于医药领域，具体涉及一种含有克拉维酸或其可药用盐与多巴胺受体激动剂或其可药用盐的药物组合物，其中该组合物为普通片剂、缓/控释片剂、胶囊、颗粒剂等固体制剂。药效学试验证明，该药物组合物在改善帕金森氏病症状以及神经保护方面存在明显协同作用。该组合物不良反应小，治疗成本低，有良好的开发前景。

Description

含有克拉维酸的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其用途，具体的说涉及一种含有克拉维酸或其可药用盐和多巴胺受体激动剂或其可药用盐的药物组合物及其用途，属于医药领域。

背景技术

神经退行性疾病(Neurodegenerative disease)是大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。神经退行性疾按表型分为两组：一类影响运动，如小脑性共济失调。一类影响记忆以及相关的痴呆症。帕金森氏病又称震颤麻痹，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病。震颤是指头及四肢颤动、振摇，麻痹是指肢体某一部分或全部肢体不能自主运动。其得名是因为一个名为帕金森的英国医生首先描述了这些症状，包括运动障碍、震颤和肌肉僵直。一般在50～65岁开始发病，发病率随年龄增长而逐渐增加，60岁发病率约为1‰，70岁发病率达3‰～5‰，我国目前大概有170多万人患有这种疾病。资料显示，帕金森氏病发病人群中男性稍高于女性，迄今为止对本病的治疗均为对症治疗，尚无根治方法可以使变性的神经细胞恢复。PD与纹状体内的多巴胺(DA)含量显著减少有关。关于帕金森氏病的发病机制尚无定论，目前较公认的学说为“多巴胺学说”和“氧化应激说”。前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻痹。后者解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因，即在氧化应激时，PD患者DA氧化代谢过程中产生大量H₂O₂和超氧阴离子，在黑质部位Fe²⁺催化下，进一步生成毒性更大的羟自由基，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物I活性下降，抗氧化物(特别是谷胱甘肽)消失，无法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。谷氨酸、天冬氨酸以及甘氨酸浓度的升高被认为是引起神经细胞产生自由基的原因。因此，谷氨酸受体拮抗剂类药物曾被认为是治疗帕金森氏病较有前途的药物。

目前对于帕金森氏病的药物治疗，临床常用复方左旋多巴或左旋多巴与其他辅助药物联合治疗。左旋多巴是多巴胺的代谢前体，可以通过血脑屏障，进入基底节后经脱羧而成多巴胺，起着补充多巴胺神经递质缺乏的作用。临床上常与外周脱羧酶抑制剂卡比多巴合用，可降低左旋多巴需用的剂量，因为后者的降解代谢被阻滞，减少不良反应(恶心、心悸、面部潮红)，使更多的左旋多巴能有效地进入脑部。但在应用左旋多巴治疗2～5年后，半数以上的病例开始体验到药效的波动性(开-关效应)。每次服药后症状改善持续的时间愈来愈短，附加出现的动作困难的多动现象，使病人经常在严重的动作缺失与无法控制的多动状态之间来回摆动。左旋多巴其他的不良反应包括直立性低血压、幻觉、恶梦以及偶见的中毒性谵妄。幻觉和谵妄最常见于年老且有痴呆的病例。复方左旋多巴虽能延缓这些现象的发生，但并不能从根本上消除左旋多巴治疗所带来的不良反应。产生这些现象的原因尽管目前尚未完全阐明，但与L-dopa本身的缺陷及疾病的不断进展有密切的联系。DA受体激动剂可以克服L-dopa的不足，并可以加强L-dopa的疗效，延缓甚至消除并发症的出现。近期对于DA受体激动剂的研究表明，大多数的DA受体激动剂还有神经保护的作用。DA受体激动剂是目前发展最快的PD治疗药物。

DA受体激动剂最初主要作为辅助药物与L-dopa联合应用，近年来其早期应用及神经保护作用日益受到人们的重视。目前临床使用的DA受体激动剂可分为两大类：(1)麦角类DA受体激动剂：溴隐亭、培高利特(硫丙麦角林，pergolide、商品名协良行，Celance/permax)、麦角乙脲(lisuride)、卡麦角林(cabergoline)；(2)非麦角类DA受体激动剂：吡贝地尔(双哌嘧啶，泰舒达，piribedil，trastal)、罗匹尼罗(ropinirole，SK&F101468，ReQuip)、普拉克索(pramipexole，Mirapex/Sifrol)等。一批新型的DA受体激动剂cabergoline、pmmipexole、ropinirole已应用于临床，并显示了较好的疗效。

溴隐亭与培高利特均为麦角生物碱，能直接激活基底节内的多巴胺受体。溴隐亭5～60mg/d或培高利特0.1～5.0mg/d口服对疾病各阶段的病例都有用，特别在疾病后期阶段，当左旋多巴的效应明显减弱或者开-关现象比较显著的时候。高发病率的不良反应往往限制了这两个药物的应用，不良反应包括恶心、直立性低血压、精神错乱、谵妄与精神病。降低左旋多巴的剂量可能使不良反应有所控制。在疾病早期应用溴隐亭或培高利特有可能延迟药物诱发的不自主动作与开-关现象的出现，但这种效果未经证实。这种效果可能与这两种药物的半衰期比较长有关：它们对多巴胺受体产生的延长的刺激比左旋多巴(血浆半衰期短)的作用更合乎生理性，能使突触后多巴胺受体的完整性得以保存，而药物效应也更合乎正常。不过，很少能成功地应用溴隐亭或培高利特作为单独的治疗药物。一些新的多巴胺受体激动剂对D2受体具有更高的特异性，例如普拉克索(pramipexole)与罗匹尼罗(ropinirole)。

克拉维酸是棒状链霉菌产生的天然β-内酰胺酶抑制剂，能够不可逆的结合β-内酰胺酶的丝氨酸活性位点而保护β-内酰胺类抗生素的活性。临床上克拉维酸常与β-内酰胺类抗生素复配使用，能够有效地增强β-内酰胺类抗生素的抗菌活性及扩大抗菌谱。其中以阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂应用的最为广泛，曾经连续13年位列世界畅销药排行榜。近年来发现克拉维酸钾在神经保护方面具有十分重要的作用。

中国专利申请97810206.7公开了NAALAD抑制剂类药物具有影响神经元活性、抑制血管生成和治疗谷氨酸异常等疾病的药物用途。

美国专利申请09/782507公开了包含克拉维酸或可药用盐在内的β-内酰胺酶抑制剂类药物具有神经保护功能。

美国专利申请10/620221公开了以克拉维酸或其可药用盐为有效成分且具有神经保护功能的药物组合物。

目前的神经退行性疾病治疗药物特别是帕金森氏病治疗药物中未发现克拉维酸或其可药用盐与多巴胺受体激动剂或其可药用盐的组合物药物。

发明内容

本发明为了解决现有神经退行性疾病治疗药物在临床应用中的缺点，特别是帕金森氏病治疗药物存在副作用大，治疗成本高的缺陷，提供药效时间长，价格低廉，副作用更小的药物组合物。

为了实现本发明的目的，发明人提供了一种含有有效量的如下活性成分的治疗神经退行性疾病的药物组合物：

1)克拉维酸或其可药用盐；

2)多巴胺受体激动剂或其可药用盐。

上述的药物组合物中，克拉维酸或其可药用盐与多巴胺受体激动剂或其可药用盐的重量比为1∶0.001-10000。

所述的药物组合物中克拉维酸的可药用盐为其钾盐、钙盐、钠盐、镁盐或铁盐，优选为克拉维酸钾。

所述药物组合物中多巴胺受体激动剂包括麦角类受体激动剂和非麦角类受体激动剂。麦角类多巴胺受体激动剂为溴隐亭或其可药用盐、培高利特或其可药用盐、麦角乙脲或其可药用盐和卡麦角林或其可药用盐。非麦角类多巴胺受体激动剂包含罗匹尼罗或其可药用盐、普拉克索或其可药用盐、吡贝地尔或其可药用盐。

上述药物组合物中溴隐亭的盐、培高利特的盐、麦角乙脲的盐、卡麦角林的盐、罗匹尼罗的盐、普拉克索的盐、吡贝地尔的盐为其盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐或甲乙酸盐。其中溴隐亭的盐优选为其甲磺酸盐、培高利特的盐优选为其甲磺酸盐、麦角乙脲的盐优选为其马来酸盐、罗匹尼罗的盐优选为其盐酸盐、普拉克索的盐优选为其盐酸盐。

本发明的药物组合物中，克拉维酸或其可药用盐以游离酸计，普拉克索或其可药用盐以游离碱计，克拉维酸或其可药用盐与普拉克索或其可药用盐的重量比为1∶0.001-1000。

本发明的药物组合物中，克拉维酸或其可药用盐以游离酸计，罗匹尼罗或其可药用盐以游离碱计，克拉维酸或其可药用盐与罗匹尼罗或其可药用盐的重量比为1∶0.001-1000。

本发明的药物组合物中，克拉维酸或其可药用盐以游离酸计，吡贝地尔或其可药用盐以游离碱计，克拉维酸或其可药用盐与吡贝地尔或其可药用盐的重量比为1∶10-10000。

本发明的药物组合物剂型可以为片剂、缓/控释片剂、胶囊剂、颗粒剂。所述片剂含有一种或多种如下辅料：淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。所述胶囊剂或颗粒剂含有一种或多种如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶。所述缓释剂或控释剂含有一种或多种如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、卡波姆、海藻酸钠、海藻酸钙、甲壳素。

按照本发明所提供的药物组合物制备成的药物剂型中，所述制剂中每一制剂单位含有克拉维酸或其可药用盐的有效量为0.01mg-100mg(克拉维酸或其可药用盐按游离酸计)，含有多巴胺受体激动剂或其可药用盐的有效量为0.1mg-500mg(多巴胺受体激动剂或其可药用盐按游离碱计)。

本发明的目的之二是公开上述药物组合物用于制备治疗神经退行性疾病的药物中的用途，特别是用于制备治疗帕金森氏病的药物中的用途。本药物组合物对帕金森氏病、癫痫、中风、卒中等疾病均有明显治疗效果，尤其是在帕金森氏病的治疗过程中，效果极其显著。

通过实施例22可以看出，本发明的组合物复方高组和组合物复方低组在治疗帕金森氏病时，从细胞形态上，神经元数目明显提高，小胶质细胞数明显降低；从大鼠行为学上，帕金森氏病症状明显改善。组合物对帕金森氏病治疗效果显著优于克拉维酸单药以及多巴胺受体激动剂单药治疗帕金森氏病的效果，克拉维酸与多巴胺受体激动剂存在显著的协同作用。

通过实施例23可以看出，本发明的组合物在治疗左旋多巴致异动性大鼠有显著治疗作用，并在治疗过程中表现出组合物具有神经保护以及降低单药不良反应的作用，提示组合物在治疗其它神经退行性疾病时有明显作用。

本发明所提供的一种治疗神经退行性疾病特别是帕金森氏病的新的治疗药物和治疗方法，打破了神经退行性疾病特别是帕金森氏病临床治疗必须使用左旋多巴的金规则，降低了神经退行性疾病特别是帕金森氏病治疗过程中多巴胺受体激动剂的用量，从而降低了多巴胺受体激动剂治疗帕金森氏病的副作用，特别是麦角类多巴胺受体激动剂的副作用，降低了该类疾病治疗成本，具有良好的医学应用前景。

本发明将克拉维酸或其可药用盐与多巴胺受体激动剂或其可药用盐的组合物用于治疗神经退行性疾病特别是帕金森氏病，取得了意想不到的效果。该组合物能够显著改善帕金森氏病的病情，并对对于左旋多巴不耐性的帕金森氏病患者有显著疗效。组合物在神经保护、降低多巴胺受体激动剂单独用药时的不良反应方面也有重要作用，暗示本组合物亦可用于其他以神经元机能退化的神经退行性疾病。本发明所提供的组合物在治疗帕金森氏病时，具有以下优势：

1、提供了一种治疗神经退行性疾病特别是帕金森氏病的新的治疗药物和治疗方法，打破了神经退行性疾病特别是帕金森氏病临床治疗必须使用左旋多巴的金规则。

2、降低了多巴胺受体激动剂治疗帕金森氏病的副作用，特别是麦角类多巴胺受体激动剂的副作用。

3、降低了神经退行性疾病特别是帕金森氏病治疗过程中多巴胺受体激动剂的用量，降低了治疗成本。

具体实施方式

我们在筛选实验中发现，本发明组合物中克拉维酸的药理活性与其所成的盐、酯或溶剂化物关系很小，其治疗神经性疾病特别是帕金森氏病的活性的大小仅与克拉维酸游离酸的量有关。所以本发明中克拉维酸可以为任何一种可以药用的盐，即合适的克拉维酸生理可接受的盐，包括衍生自无机的和有机的碱所形成的盐，为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、锌盐、铁盐；同理，本发明组合物中多巴胺受体激动剂可以为任何一种可以药用的盐，可药用的盐为其盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐或甲乙酸盐等。

现通过如下实施例进一步说明本发明的组合物及其制备方法以及治疗效果，但本发明的保护范围并不限于实施例。

实施例1克拉维酸吡贝地尔缓释片

克拉维酸                1g

吡贝地尔                500g

淀粉                    25g

海藻酸钠                35g

低取代羟丙基纤维素      5g

60％乙醇                适量

硬脂酸镁                1g

制得                    1000片

制备工艺：称取处方量的克拉维酸、吡贝地尔、淀粉、海藻酸钠和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60％乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混合均匀，压片，即得。

实施例2克拉维酸吡贝地尔片剂

克拉维酸            0.5g

吡贝地尔            5g

淀粉                25g

糊精                35g

低取代羟丙基纤维素  5g

60％乙醇            适量

硬脂酸镁        1g

制得            1000片

制备工艺：称取处方量的克拉维酸、吡贝地尔、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60％乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混合均匀，压片，即得。

实施例3克拉维酸吡贝地尔胶囊剂

克拉维酸                0.1g

吡贝地尔                200g

微晶纤维素              70g

乳糖                    40g

微粉硅胶                0.4g

制得                    1000粒

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取克拉维酸、吡贝地尔与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。

实施例4克拉维酸普拉克索缓释片

克拉维酸                100g

盐酸普拉克索            1g

卡波姆                  180g

羟丙基纤维素            15g

8％淀粉浆               适量

硬脂酸镁                1.5g

制得                    1000片

制备工艺：称取处方量的克拉维酸、盐酸普拉克索、卡波姆、羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的8％淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混合均匀，压片，即得。

实施例5克拉维酸普拉克索片剂

克拉维酸                1g

普拉克索            100g

微晶纤维素          180g

羟丙基纤维素        15g

8％淀粉浆           适量

硬脂酸镁            1.5g

制得                1000片

制备工艺：称取处方量的克拉维酸、普拉克索、微晶纤维素、羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的8％淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混合均匀，压片，即得。

实施例6克拉维酸普拉克索胶囊剂

克拉维酸            1g

普拉克索            500g

微晶纤维素          70g

乳糖                40g

微粉硅胶            0.4g

制得                1000粒

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取克拉维酸、普拉克索与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。

实施例7克拉维酸罗匹尼罗缓释片

克拉维酸            0.05g

罗匹尼罗            50g

乳糖                80g

卡波姆              10g

微粉硅胶            20g

微晶纤维素          100g

交联羧甲基纤维素钠  25g

交联聚乙烯吡咯烷酮  25g

60％乙醇            适量

硬酯酸镁        2g

制得            1000片

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取克拉维酸、罗匹尼罗与乳糖、卡波姆混合均匀后，再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入60％乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，湿颗粒于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例8克拉维酸罗匹尼罗胶囊剂

克拉维酸        10g

罗匹尼罗        1g

微晶纤维素      70g

乳糖            40g

微粉硅胶        0.4g

制得            1000粒

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取克拉维酸、罗匹尼罗与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。

实施例9克拉维酸罗匹尼罗片剂

克拉维酸                0.05g

罗匹尼罗                5g

乳糖                    80g

甘露醇                  10g

微粉硅胶                20g

微晶纤维素             100g

交联羧甲基纤维素钠     25g

交联聚乙烯吡咯烷酮     25g

60％乙醇               适量

硬酯酸镁               2g

制得                   1000片

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取克拉维酸、罗匹尼罗与乳糖、甘露醇混合均匀后，再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入60％乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，湿颗粒于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例10克拉维酸溴隐亭缓释片

克拉维酸            0.05g

溴隐亭              50g

乳糖                80g

甘露醇              10g

微粉硅胶            20g

微晶纤维素          100g

海藻酸钙            25g

交联聚乙烯吡咯烷酮  25g

60％乙醇            适量

硬酯酸镁            2g

制得                1000片

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取克拉维酸、溴隐亭与乳糖、甘露醇混合均匀后，再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钙，混合均匀，加入60％乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，湿颗粒于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例11克拉维酸溴隐亭片剂

克拉维酸            50g

溴隐亭              0.05g

微晶纤维素          150g

乳糖                90g

微粉硅胶            1g

制得                1000片

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取克拉维酸、溴隐亭与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，直接压片，即得。

实施例12克拉维酸溴隐亭胶囊剂

克拉维酸            100g

溴隐亭                0.1g

微晶纤维素            70g

乳糖                  40g

微粉硅胶              0.4g

制得                  1000粒

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取克拉维酸、溴隐亭与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。

实施例13克拉维酸培高利特缓释片

克拉维酸            100g

培高利特            5g

乳糖                160g

卡波姆              60g

可溶性淀粉          450g

8％淀粉浆           适量

硬脂酸镁            2g

制得                1000片

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取克拉维酸、培高利特与可溶性淀粉、乳糖、卡波姆混合均匀后，加入8％淀粉浆制软材，18目筛制粒，于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例14克拉维酸培高利特颗粒剂

克拉维酸            100g

培高利特            0.01g

乳糖                160g

蔗糖                60g

可溶性淀粉          450g

8％淀粉浆            适量

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取克拉维酸、培高利特与可溶性淀粉、乳糖、蔗糖混合均匀后，加入8％淀粉浆制软材，18目筛制粒，于60℃干燥，16目筛整粒，装袋，即得。

实施例15克拉维酸培高利特胶囊剂

克拉维酸            10g

培高利特            50g

微晶纤维素          70g

乳糖                40g

微粉硅胶            0.4g

制得                1000粒

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取克拉维酸、培高利特与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。

实施例16克拉维酸麦角乙尿缓释片

克拉维酸            100g

麦角乙尿            5g

乳糖                160g

海藻酸钠            60g

可溶性淀粉          450g

8％淀粉浆           适量

硬脂酸镁            2g

制得                1000片

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取克拉维酸、麦角乙尿与可溶性淀粉、乳糖、海藻酸钠混合均匀后，加入8％淀粉浆制软材，18目筛制粒，于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例17克拉维酸麦角乙尿片剂

克拉维酸            5g

麦角乙尿            100g

乳糖                160g

蔗糖                60g

可溶性淀粉          450g

8％淀粉浆           适量

硬脂酸镁            2g

制得        1000片

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取克拉维酸、麦角乙尿与可溶性淀粉、乳糖、蔗糖混合均匀后，加入8％淀粉浆制软材，18目筛制粒，于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例18克拉维酸麦角乙尿胶囊

克拉维酸            0.1g

麦角乙尿            10g

微晶纤维素          70g

乳糖                40g

微粉硅胶            0.4g

制得                1000粒

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取克拉维酸、麦角乙尿与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。

实施例19克拉维酸卡麦角林片剂

克拉维酸            100g

卡麦角林            5g

乳糖                160g

蔗糖                60g

可溶性淀粉          450g

8％淀粉浆           适量

硬脂酸镁            2g

制得                1000片

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取克拉维酸、卡麦角林与可溶性淀粉、乳糖、蔗糖混合均匀后，加入8％淀粉浆制软材，18目筛制粒，于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例20克拉维酸卡麦角林胶囊剂

克拉维酸            100g

卡麦角林            0.5g

微晶纤维素          70g

乳糖            40g

微粉硅胶        0.4g

制得            1000粒

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取克拉维酸、卡麦角林与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。

实施例21克拉维酸卡麦角林缓释片剂

克拉维酸            100g

卡麦角林            5g

乳糖                160g

甲壳素              60g

可溶性淀粉          450g

8％淀粉浆           适量

硬脂酸镁            2g

制得                1000片

制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取克拉维酸、卡麦角林与可溶性淀粉、乳糖、甲壳素混合均匀后，加入8％淀粉浆制软材，18目筛制粒，于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例22药物组合物对帕金森氏病的治疗作用

1PD大鼠模型制作

将大鼠经20％乌拉坦(5ml/kg)腹腔注射麻醉后，将头颅固定于脑立体定向仪上，头顶部剃毛，消毒，取正中直切口切开头皮和筋膜，显露颅骨，确认前囱位置，小颅骨钻钻孔，参照鼠脑立体定向图谱，确定右侧黑质致密部坐标：前囱后4.5mm，矢状缝右1.6mm，颅骨下8.0mm。借助立体定向仪，用微量注射器将含0.2％抗坏血酸的6-OHDA 10μg(2μg/μl)共5μl缓慢注入右侧黑质致密部，注射速度1μl/min，注毕留针10min，按1mm/min的速度退针，缝合头皮，清醒后置笼喂养。对照组用上述同样方法确定坐标，但仅注射含0.2％抗坏血酸的生理盐水5μl。

术后1周开始观察各组大鼠的行为变化及异常行为表现，同时腹腔注射阿朴吗啡(0.5mg/kg)，10min后观察其旋转行为，连续观察30min，以动物向健侧(左侧)旋转为标准，平均旋转圈数超过7r/min为成功的PD模型，连续观察4周。实验组和对照组动物术后均正常存活，无死亡。实验组部分大鼠术后即出现行动迟缓、少动、竖毛、躬身、尾部强直、肢体震颤、嗅探、易激惹等异常行为。对照组动物饮食行为如常。阿扑吗啡诱导时，实验组大鼠出现一种无法控制的旋转行为，表现为向健侧顺时针旋转，首尾相连，以左后肢为支点匀速旋转。术后1周时有80只大鼠在30min内的平均旋转圈数＞7r/min，视为成功模型；随着时间的延长，达到此旋转圈数的大鼠数量逐渐增加，且旋转圈数较前增加，术后4周时，共115只大鼠达到成功模型的标准，模型成功率为82.1％。空白对照组没有观察到诱导后大鼠的旋转行为。

2PD大鼠分组及给药

随机选取造模成功的大鼠110只，分为10个治疗组和1个模型对照组，每组10只，分别给药。给药种类和给药剂量如下所示：

克拉维酸组(克拉维酸钾0.005mg/kg)，

普拉克索复方高组(含克拉维酸钾0.005mg/kg和普拉克索0.05mg/kg)

普拉克索复方低组(含克拉维酸钾0.001mg/kg和普拉克索0.05mg/kg)

吡贝地尔复方高组(含克拉维酸钾0.005mg/kg和吡贝地尔10mg/kg)

吡贝地尔复方低组(含克拉维酸钾0.001mg/kg和吡贝地尔10mg/kg)

罗匹尼罗复方高组(含克拉维酸钾0.005mg/kg和罗匹尼罗0.1mg/kg)

罗匹尼罗复方低组(含克拉维酸钾0.001mg/kg和罗匹尼罗0.1mg/kg)

普拉克索组(含普拉克索0.05mg/kg)

吡贝地尔组(含吡贝地尔10mg/kg)

罗匹尼罗组(含罗匹尼罗0.1mg/kg)。

实验中药品均用蒸馏水配制，各组药物均灌胃给药，模型对照组给与同等剂量的生理盐水。每组大鼠每天给药两次，早6:00，晚18:00。

3检测指标

治疗30天后处死观察大鼠行为学变化后处死，观察大鼠黑质部DA神经元数量以及小胶质细胞数。

大鼠行为学变化：观察给药组大鼠每0.5时旋转圈数

DA神经元数量：观察每只DA神经元数量，每只大鼠取10张切片，每张切片在高倍镜下(×200)选取5个视野，用图像分析仪(Q550CW，德国莱卡公司)，计数单位面积神经元的数量。

HE染色：选黑质部组织切片常规脱蜡至水，苏木素和伊红染色，酒精分色.镜下控制.中性树胶封片。观察小胶质细胞并计数。

表1复方对大鼠帕金森氏病模型的治疗效果

与对照组相比，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与克拉维酸组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

与普拉克索组相比^％P＜0.05，^％％P＜0.01；与罗匹尼罗组相比^￥P＜0.05，^￥￥P＜0.01

与吡贝地尔组相比⁺P＜0.05，⁺⁺P＜0.01

由上述实验结果可以看出，克拉维酸组、普拉克索组、罗匹尼罗组以及吡贝地尔组与正常对照组相比，小胶质细胞数有所减少，神经元数量有所增加，这说明克拉维酸、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔具有神经保护作用，可以改善多巴胺缺少以及氧自由基对神经细胞的损害。但普克拉索复方低组，普克拉索复方高组，罗匹尼罗复方低组，罗匹尼罗复方高组，吡贝地尔复方低组以及吡贝地尔复方高组与单药组相比，可显著降低小胶质细胞数，明显提高神经元的数量，并可显著减少大鼠在半小时内旋转圈数。特别是各组合物复方高组，其对帕金森氏病的治疗作用大于克拉维酸组和各单药组治疗帕金森氏病的效果(P＜0.01)，提示克拉维酸与普克拉索、罗匹尼罗、吡贝地尔之间存在协同作用。

实施例23药物组合物对左旋多巴诱发异动性大鼠模型的治疗作用

1、L-dopa诱导异动性大鼠模型建立

1.1、PD大鼠模型制作：同实施例22.1。

1.2、异动性大鼠模型建立：将帕金森氏病模型大鼠分3组：LID诱导组(左旋多巴诱导多动症)、PD对照组、正常对照组。其中90只PD大鼠模型随机分配到LID诱导组(66只)、PD对照组(22只)。20只正常大鼠分配到正常对照组。LID诱导组和正常对照组给予左旋多巴甲酯(30mg/kg)+苄丝肼(10mg/kg)腹腔注射，每日一次，连续用药21d。PD对照组给予等量生理盐水腹腔注射。

1.3、不自主运动形式观察及评分标准AIM评分：

在给药的第1、3、6、9、12、15、18、21天对实验动物AIM评分，自给药后开始，每30min 1次，每次1min，每只动物评6次(3h)，观察方式采用录像，由2人盲评(不知道动物分组情况)。AIM评分标准：分头面部、肢体、躯干、行走4项，每项0～4分，0分：无不自主运动；1分：偶尔不自主运动，不自主运动总体时间＜50％观察时问；2分：频繁的不自主运动，不自主运动总体时间＞50％观察时间；3分：持续的不自主运动；4分：持续的不自主运动且不能被外界刺激中断(如刺激毛发、声音)。

PD组及正常对照组用药前后均未见不自主运动。不自主运动累及躯干、肢体、头面部和行走活动，躯干AIM主要表现为头颈、躯干向损毁灶对侧弯曲及扭转；肢体AIM主要表现为损毁灶对侧上肢节律性不自主拍击行为；头面部AIM主要表现为不自主咀嚼、舔食动作等；行走主要表现为步态不稳，严重时会跌倒。有时不自主动作伴随对侧旋转行为发生，旋转时四肢着地，首尾相接，原地转圈。单次给药后LID组大鼠AIM多于给药后30min达到高峰，持续约90min，之后逐渐回落，颇似剂峰多动(peak-dose dyskinesia)。各个体间不自主运动开始出现的时间、表现形式等均有不同程度差异，但每只大鼠于每次用药后的不自主运动表现形式总是相对固定的。

结果显示，66只LID组大鼠中有54只出现了不自主运动，表明该54只大鼠造左旋多巴致异动性大鼠模型成功，造模成功率为81.8％。

2异动性大鼠分组及给药

从54只PD造模成功的大鼠中分为10个治疗组(每组5只)和1个模型对照组(4只)，各组分别给与下列处方药品：

克拉维酸组(含克拉维酸钾10mg/kg)，

普拉克索复方高组(含克拉维酸钾50mg/kg和普拉克索0.05mg/kg)

普拉克索复方低组(含克拉维酸钾10mg/kg和普拉克索0.05mg/kg)

吡贝地尔复方高组(含克拉维酸钾50mg/kg和吡贝地尔10mg/kg)

吡贝地尔复方低组(含克拉维酸钾10mg/kg和吡贝地尔10mg/kg)

罗匹尼罗复方高组(含克拉维酸钾50mg/kg和罗匹尼罗0.1mg/kg)

罗匹尼罗复方低组(含克拉维酸钾10mg/kg和罗匹尼罗0.1mg/kg)

普拉克索组(含普拉克索0.05mg/kg)

吡贝地尔组(含吡贝地尔10mg/kg)

罗匹尼罗组(含罗匹尼罗0.1mg/kg)

各组药物均灌胃给药，模型对照组给与同等剂量的生理盐水。治疗90天后处死观察大鼠行为学变化(观察给药组大鼠每小时旋转圈数、前肢应用不对称试验)后处死。

3检测指标：

前肢应用不对称试验(圆筒试验，cylindertest)目的是了解运动功能改善情况。90天给药后进行前肢应用不对称试验，了解各治疗组对大鼠运动功能改善情况。动物放置在一圆筒(直径20cm，高25cm)，计数3min内后肢支撑身体时两前肢抓爬桶壁次数，观察结果以左侧肢体爬壁次数占两前肢总爬壁次数的百分比表示。

旋转行为：给药90天后，检测各给药组对左旋多巴致异动性大鼠帕金森氏病模型治疗效果，给药后30min开始，观察1h向对侧净旋转次数(向对侧旋转总次数一同侧旋转次数)，以观察行为敏感化。

表2组合物对左旋多巴致异动性大鼠帕金森氏病模型的治疗效果

与模型对照组相比，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与克拉维酸组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

与普拉克索组相比^％P＜0.05，^％％P＜0.01；与罗匹尼罗组相比^￥P＜0.05，^￥￥P＜0.01

与吡贝地尔组相比⁺P＜0.05，⁺⁺P＜0.01

由上述试验可以看出，克拉维酸组、普克拉索组、罗匹尼罗组、吡贝地尔组与对照组相比旋转试验结果和前肢不对称性试验结果差异不大，提示单药使用治疗左旋多巴致异动性大鼠作用不大。而当克拉维酸与普克拉索、罗匹尼罗、吡贝地尔制备成复方时则显著降低了旋转试验中大鼠的旋转次数以及提高了大鼠前肢活动中左肢的利用率，改善了大鼠的不自主活动，提示克拉维酸与普克拉索、罗匹尼罗、吡贝地尔组合在治疗左旋多巴所致异动性大鼠方面存在协同作用。特别是各组合物的复方高组，克拉维酸与各单药间协同作用明显(P＜0.01)。

另外，在普克拉索治疗组、罗匹尼罗治疗组、吡贝地尔治疗组的试验过程中，大鼠出现呕吐、嗜睡等现象发生率较高，而克拉维酸组及各复方组在治疗过程中则发生率较低或无，提示克拉维酸与普克拉索、罗匹尼罗、吡贝地尔制备成组合物后降低了该化合物本身用于治疗帕金森氏病的副作用。

实施例24药物组合物对帕金森氏病的治疗作用

1PD大鼠模型制作

制作方法同实施例22中PD大鼠模型制作

2PD大鼠分组及给药

随机选取造模成功的大鼠110只，分为10个治疗组和1个模型对照组，每组10只，分别给药。给药种类和给药剂量如下所示：

克拉维酸组(克拉维酸钾0.005mg/kg)，

溴隐亭复方高组(含克拉维酸钾0.005mg/kg和溴隐亭0.05mg/kg)

溴隐亭复方低组(含克拉维酸钾0.001mg/kg和溴隐亭0.05mg/kg)

培高利特复方高组(含克拉维酸钾0.005mg/kg和培高利特10mg/kg)

培高利特复方低组(含克拉维酸钾0.001mg/kg和培高利特10mg/kg)

麦角乙脲复方高组(含克拉维酸钾0.005mg/kg和麦角乙脲0.1mg/kg)

麦角乙脲复方低组(含克拉维酸钾0.001mg/kg和麦角乙脲0.1mg/kg)

溴隐亭组(含溴隐亭0.05mg/kg)

培高利特组(含培高利特10mg/kg)

麦角乙脲组(含麦角乙脲0.1mg/kg)。

实验中药品均用蒸馏水配制，各组药物均灌胃给药，模型对照组给与同等剂量的生理盐水。每组大鼠每天给药两次，早6:00，晚18:00。

3检测指标

治疗30天后处死观察大鼠行为学变化后处死，观察大鼠黑质部DA神经元数量以及小胶质细胞数。

大鼠行为学变化：观察给药组大鼠每0.5时旋转圈数

DA神经元数量：观察每只DA神经元数量，每只大鼠取10张切片，每张切片在高倍镜下(×200)选取5个视野，用图像分析仪(Q550CW，德国莱卡公司)，计数单位面积神经元的数量。

HE染色：选黑质部组织切片常规脱蜡至水，苏木素和伊红染色，酒精分色.镜下控制.中性树胶封片。观察小胶质细胞并计数。

表1复方对大鼠帕金森氏病模型的治疗效果

与对照组相比，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与克拉维酸组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

与溴隐亭组相比^％P＜0.05，^％％P＜0.01；与麦角乙脲组相比^￥P＜0.05，^￥￥P＜0.01

与培高利特组相比⁺P＜0.05，⁺⁺P＜0.01

由上述实验结果可以看出，克拉维酸组、溴隐亭组、麦角乙脲组以及培高利特组与正常对照组相比，小胶质细胞数有所减少，神经元数量有所增加，这说明克拉维酸、溴隐亭、麦角乙脲、培高利特具有神经保护作用，可以改善多巴胺缺少以及氧自由基对神经细胞的损害。但溴隐亭复方低组，溴隐亭复方高组，麦角乙脲复方低组，麦角乙脲复方高组，培高利特复方低组以及培高利特复方高组与单药组相比，可显著降低小胶质细胞数，明显提高神经元的数量，并可显著减少大鼠在半小时内旋转圈数。特别是各组合物复方高组，其对帕金森氏病的治疗作用大于克拉维酸组和各单药组治疗帕金森氏病的效果(P＜0.01)，提示克拉维酸与溴隐亭、麦角乙脲、培高利特之间存在协同作用。

Claims (18)

1.一种药物组合物，其特征在于，含有如下活性成分：

a)克拉维酸或其可药用盐；和

b)多巴胺受体激动剂或其可药用盐；

其中所述多巴胺受体激动剂为溴隐亭、培高利特、麦角乙脲、罗匹尼罗、普拉克索或吡贝地尔。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，克拉维酸的可药用盐为钾盐、钙盐、钠盐、镁盐或铁盐。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，克拉维酸的可药用盐为钾盐。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述多巴胺受体激动剂的可药用盐是其盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐或甲乙酸盐。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，溴隐亭的盐为甲磺酸盐，培高利特的盐为甲磺酸盐，麦角乙脲的盐为马来酸盐，罗匹尼罗的盐为其盐酸盐，普拉克索的盐为普拉克索盐酸盐。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，克拉维酸或其可药用盐以游离酸计，多巴胺受体激动剂或其可药用盐以游离碱计，克拉维酸或其可药用盐与多巴胺受体激动剂或其可药用盐的重量比为1:0.001-10000。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，多巴胺受体激动剂为普拉克索或其可药用盐。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，克拉维酸或其可药用盐以游离酸计，普拉克索或其可药用盐以游离碱计，克拉维酸或其可药用盐与普拉克索或其可药用盐的重量比为1:0.001-1000。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，多巴胺受体激动剂是罗匹尼罗或其可药用盐。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，克拉维酸或其可药用盐以游离酸计，罗匹尼罗或其可药用盐以游离碱计，克拉维酸或其可药用盐与罗匹尼罗或其可药用盐的重量比为1：0.001-1000。

11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，多巴胺受体激动剂为吡贝地尔或其可药用盐。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，克拉维酸或其可药用盐以游离酸计，吡贝地尔或其可药用盐以游离碱计，克拉维酸或其可药用盐与吡贝地尔或其可药用盐的重量比为1：10-10000。

13.如权利要求1-12任一所述的药物组合物，其特征在于，它是片剂、胶囊剂、颗粒剂。

14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂为缓释或控释片剂。

15.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，克拉维酸或其可药用盐按游离酸计，多巴胺受体激动剂或其可药用盐按游离碱计，所述制剂中每一制剂单位含有克拉维酸或其可药用盐的有效量为0.01mg-100mg，含有多巴胺受体激动剂或其可药用盐的有效量为0.1mg-500mg。

16.权利要求1所述药物组合物在制备预防或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。

17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述的神经退行性疾病是帕金森氏病、癫痫、中风、卒中。

18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述的神经退行性疾病是帕金森氏病。