CN102264359A - S1p受体激动剂的给药方案 - Google Patents

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Abstract

将S1P受体调节剂或激动剂以其中治疗的起始阶段的每日剂量低于标准每日剂量的给药方案进行给药。

Description

S1P受体激动剂的给药方案
本发明涉及S1P受体调节剂或激动剂的给药方案。更具体地讲，本发明涉及用S1P受体调节剂或激动剂对患有自身免疫疾病或病症例如多发性硬化的患者进行治疗的给药方案。
S1P受体激动剂是作为激动剂向一种或多种1-磷酸-鞘氨醇受体例如S1P1至S1P8发信号的化合物。激动剂与S1P受体结合可使得例如细胞内的异源三聚体G-蛋白离解成Gα-GTP和Gβγ-GTP和/或增加激动剂占据的受体的磷酸化作用和下游信号途径/激酶的活化。
S1P受体调节剂或激动剂是有用的治疗性化合物，可用于治疗哺乳动物、特别是人类的各种病症。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾脏)和猴子(肾脏)模型中证实了S1P受体调节剂或激动剂在预防移植排斥中的效力。此外，由于它们的免疫调节作用，S1P受体调节剂或激动剂还可用于治疗炎性和自身免疫疾病。具体地讲，已经在人类中证实了S1P受体激动剂FTY720在治疗多发性硬化中的效力(记载于例如“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis”。Mehling M，Brinkmann V，Antel J，Bar-Or A，Goebels N，Vedrine C，Kristofic C，Kuhle J，Lindberg RL，Kappos L.Neurology。2008年10月14日；71(16)：1261-7；和“Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiplesclerosis”。Kappos L，Antel J，Comi G，Montalban X，O′Connor P，PolmanCH，Haas T，Korn AA，Karlsson G，Radue EW；FTY720 D2201研究小组。N Engl J Med.2006年9月14日；355(11)：1124-40.)。
多发性硬化是年轻人神经残疾的主要原因并且是最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。现有的治疗药物例如干扰素α和醋酸格拉替雷仅有中等效力，因此对于疾病的进展仅显示边缘效应。此外，这些生物学试剂是通过胃肠外给药的，因此伴有一些不利的作用例如在注射部位的局部反应和发热症状。因此，在医学上强烈需要一种有效的口服治疗多发性硬化的方法。
S1P受体调节剂或激动剂可产生负性频率作用，即，它们可降低心脏节律，如例如“FTY720：安慰剂对照的在健康个体中进行的对心率和心脏节律的影响的研究”，Robert Schmouder，Denise Serra，Yibin Wang，JohnM.Kovarik，John DiMarco，Thomas L.Hunt和Marie-Claude Bastien。J.Clin.Pharmacol.2006；46；895中所述。施用1.25mg的FTY720可使心率降低约8次/分(BPM)。
作为该副作用的一个结果，S1P调节剂或激动剂疗法可能不得不在密切的医学监视下开始以确保心律保持在可接受的水平。这可能涉及患者的入院治疗，从而使得治疗更加昂贵和复杂。
因此，需要减少可由施用S1P受体调节剂或激动剂引起的负性频率副作用，并且仍能保证施用足够的剂量以治疗或预防通过施用该化合物来治疗或预防的疾病。此外，还需要增强患者的依从性。
发明概述
现已出人意料地发现，通过按照特定的给药方案施用S1P受体调节剂或激动剂，可降低与施用所述化合物有关的副作用。例如，按照本发明的特定给药方案施用S1P受体激动剂或调节剂可显著降低或者甚至完全消除负性频率副作用。特别是它可避免心率的突然下降。
按照本发明的特定给药方案施用S1P受体激动剂或调节剂还可显著降低或者甚至完全消除服用S1P受体激动剂或调节剂的患者发生房室传导阻滞或心脏停博的风险。
此外，本发明的特定给药方案还允许向在其它情况下风险/获益比可能不太有利的患者类型施用S1P受体激动剂或调节剂。所述患者是例如易患或患有心衰或心律失常的患者、患有高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征的患者、有晕厥史的患者、或服用β阻滞剂或进行抗心律失常治疗的患者，例如服用抗心律失常药的患者；或经历过停药或使用维持给药方案的治疗假期(treatment holiday)，例如大于4天、大于6、8、10、12或14天的假期的患者。
本发明的给药方案是用于开始S1P受体调节剂或激动剂治疗的方案，其能够获得S1P受体的标准每日治疗剂量范围并具有最低的可能与S1P受体调节剂治疗有关的负性频率作用和/或房室传导阻滞作用。
S1P受体调节剂或激动剂
优选的S1P受体激动剂或调节剂是那些例如除其S1P结合性外还具有加速淋巴细胞复位特性的化合物。例如可引起由于淋巴细胞从循环系统向次级淋巴组织的再分布(优选可逆性再分布)而导致的淋巴细胞减少并同时不会引起全面免疫抑制的化合物。适宜地，隔离
Figure BDA0000070207520000031
细胞，来自血液的CD4和CD8T-细胞以及B-细胞被刺激迁移到淋巴结(LN)和派伊尔氏淋巴集结(PP)中。
S1P受体调节剂或激动剂通常是鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物。
在本发明的一个实施方案中，S1P受体调节剂或激动剂是包含式X的基团的化合物
Figure BDA0000070207520000032
其中Z是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、被OH取代的苯基、被1至3个选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的C1-6烷基，或是CH2-R4z，其中R4z是OH、酰氧基或式(a)的残基
Figure BDA0000070207520000033
其中Z1是直连键或O，优选O；
R5z和R6z各自独立地是H或任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；
R1z是OH、酰氧基或式(a)的残基；并且R2z和R3z各自独立地是H、C1-4烷基或酰基。
式X的基团是作为端基连接于一个部分上的官能团，所述的部分可以是亲水性的或亲脂性的并且包含一个或多个脂肪族、脂环族、芳香族和/或杂环残基。所形成的分子在一种或多种1-磷酸-鞘氨醇受体上起调节剂/激动剂的作用。
适宜地，Z和R1z中至少有一个是或包含式(a)的残基。
适宜的S1P受体激动剂或调节剂的例子包括：
(i)-EP627406A1中所公开的化合物，例如式I的化合物
Figure BDA0000070207520000041
其中R1是直链-或支链(C12-22)碳链
-其可在所说的链中具有选自双键、三键、O、S、NR6的键或杂原子以及羰基，其中R6是H、C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、酰基或(C1-4烷氧基)羰基，和/或
-其可具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基、酰基氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或者
R1是
-其中的烷基是直链-或支链(C6-20)碳链的苯基烷基；或者
-其中的烷基是直链-或支链(C1-30)碳链的苯基烷基，其中所说的苯基烷基被下列基团所取代：
-任选地被卤素所取代的直链-或支链(C6-20)碳链，
-任选地被卤素所取代的直链-或支链(C6-20)烷氧基链，
-直链-或支链(C6-20)链烯氧基，
-苯基-C1-4烷氧基、卤代苯基-C1-4烷氧基、苯基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、苯氧基-C1-4烷氧基或苯氧基-C1-4烷基，
-被C6-20烷基取代的环烷基烷基，
-被C6-20烷基取代的杂芳基烷基，
-杂环C6-20烷基或
-被C2-20烷基取代的杂环烷基，
并且其中所说的烷基部分可
-在碳链中具有选自双键、三键、O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中R6具有上述定义，和
-具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基-C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基、酰基氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基，和
R2、R3、R4和R5各自独立地是H、C1-4烷基或酰基
或其可药用的盐或水合物；
(ii)WO02/18395中所公开的化合物，例如式IIa或IIb的化合物
Figure BDA0000070207520000051
其中Xa是O、S、NR1s或基团-(CH2)na-，该基团未被取代或者被1至4个卤素所取代；na是1或2，R1s是H或(C1-4)烷基，所说的烷基未被取代或者被卤素所取代；R1a是H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中所说的烷基未被取代或者被1至3个卤素所取代；R1b是H、OH或(C1-4)烷基，其中所说的烷基未被取代或者被卤素所取代；各R2a独立地选自H或(C1-4)烷基，所说的烷基未被取代或者被卤素所取代；R3a是H、OH、卤素或O(C1-4)烷基，其中所说的烷基未被取代或者被卤素所取代；R3b是H、OH、卤素、(C1-4)烷基(其中所说的烷基未被取代或者被羟基所取代)或O(C1-4)烷基(其中所说的烷基未被取代或者被卤素所取代)；Ya是-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a是(C4-14)烷基或(C4-14)链烯基；或其可药用的盐或水合物。
当式I或IIa或IIb的化合物在分子中具有一个或多个不对称中心时，应当清楚的是本发明包括其各种光学异构体以及外消旋体、非对映异构体以及其混合物。当带有氨基的碳原子是不对称的碳原子时，式IIa或IIb的化合物优选地在该碳原子上具有R-构型。
式I、IIa或IIb的化合物可以以游离形式或者盐形式存在。式I、IIa或IIb的化合物的可药用盐的实例包括与无机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐，与有机酸形成的盐，如醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐等等，或者当适宜时，可以是与金属如钠、钾、钙和铝形成的盐、与胺，如三乙胺形成的盐以及与二价氨基酸，如赖氨酸形成的盐。本发明的组合的化合物以及盐包括水合物和溶剂化物形式。
在以上定义中：
·酰基可以是残基Ry-CO-，其中Ry是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基-C1-4烷基；
·若无另外说明，烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以是直链或支链的；
·芳基可以是苯基或萘基，优选苯基；
·“杂环基团”表示具有1至3个选自S、O和N的杂原子的5至7元的杂环基团。所述杂环基团的例子包括以上所示的杂芳基以及相当于部分或完全氢化的杂芳基的杂环化合物例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂环庚三烯基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0000070207520000061
唑基、异
Figure BDA0000070207520000062
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-
Figure BDA0000070207520000063
二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure BDA0000070207520000071
唑烷基、异
Figure BDA0000070207520000072
唑烷基、噻唑烷基或吡唑烷基。优选的杂环基团是5或6元杂芳基，最优选的杂环基团是吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基。
当式I化合物中的R1的碳链被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当碳链被任选取代的亚苯基间断时，该碳链优选是未取代的。当亚苯基部分被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。
优选的式I化合物是其中R1是任选地被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13-20烷基的化合物，更优选其中R1是被任选地被卤素取代的C6-14-烷基链取代并且烷基部分是任选地被羟基取代的C1-6烷基的苯基烷基。更优选R1是在苯基上被直链或支链的、优选直链的C6-14烷基链取代的苯基-C1-6烷基。C6-14烷基链可以位于邻位、间位或对位，优选在对位。
优选R2至R5均是H。
优选的式I化合物是2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。
特别优选的式I的S1P受体激动剂是FTY720，即2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，其游离形式或可药用盐形式(以下称为化合物A)，或其前药。
在本发明的一个实施方案中，式I的激动剂是如下所示的FTY720盐酸盐：
Figure BDA0000070207520000073
优选的式IIa化合物是FTY720-磷酸酯(化合物B)(R2a是H，R3a是OH，Xa是O，R1a和R1b是OH)。
优选的式IIb化合物是化合物C-磷酸酯(R2a是H，R3b是OH，Xa是O，R1a和R1b是OH，Ya是O并且R4a是庚基)。
在本发明的另一个实施方案中，用于本发明的给药方案的S1P受体激动剂或调节剂还可以对S1P1受体具有选择性。例如，相对于S1P3受体对S1P1受体的选择性至少为20倍、例如100、500、1000或2000倍的化合物，其由对S1P1受体的EC50与对S1P3受体的EC50的比值确定并且通过35S-GTPγS结合试验来测定，其中，通过35S-GTPγS结合试验测定，所述化合物与S1P1受体结合的EC50为100nM或更低。
35S-GTPγS结合试验记载于WO03/097028并且采用如下方案：
GTPγS结合实验按照DS.Im等人，Mol.Pharmacol.2000；57：753的描述进行。配体介导的GTPγS与G蛋白的结合在GTP结合缓冲液中(单位mM：50HEPES，100NaCl，10MgCl2，pH 7.5)用25μg得自瞬时转染的HEK293细胞的膜制备物进行。将配体在10μM GDP和0.1nM[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)的存在下加入到膜中并在30℃保温30分钟。用Brandel收集器(Gaithersburg，MD)将结合的GTPγS与未结合的GTPγS分离并用液体闪烁计数器计数。
给药方案
如前所述，本发明提供了新的给药方案，该给药方案适于将可能与S1P受体调节剂或激动剂治疗有关的负性频率作用和/或房室传导阻滞作用最小化。
心脏作用包括房室传导阻滞，包括一度房室传导阻滞(例如PR间隔大于0.2秒)和二度房室传导阻滞，例如一度房室传导阻滞。心脏作用包括心脏停博，例如心脏停博超过2秒。
本发明提供了S1P受体调节剂或激动剂在生产药物中的用途，其中所述药物在治疗的起始阶段以低于标准每日剂量的剂量给药，然后增加剂量(任选逐步地增加或一次性地增加)至标准每日剂量。然后优选用所述S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量继续治疗。
优选在治疗的起始阶段将药物以使得心率(例如平均或最低每日心率)的每日下降是可接受的或者在临床上不明显、或者使得患者的窦性心率保持正常的给药方案进行给药。例如，心率(例如平均或最低每日心率)的每日下降可以低于约4bpm，例如低于约3bpm或低于约2bpm。
术语“正常的窦性心率”是指未进行治疗时的患者的窦性心率。对正常窦性心率的评估是医生能力范围内的。正常的窦性心率通常产生60-100bpm范围内的心率。
优选在治疗的起始阶段，给药剂量低于标准每日剂量，然后增加剂量(任选逐步地增加或一次性地增加)至标准每日剂量。然后优选用所述S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量继续治疗。
根据本发明，“治疗的起始阶段”是指将S1P受体调节剂或激动剂以低于标准每日剂量的剂量给药的阶段。优选所述“治疗的起始阶段”从第一次给药S1P受体调节剂或激动剂开始。
治疗的起始阶段的持续时间可以变化。在一个实施方案中，治疗的起始阶段为最多10天，例如约1周。在另一个实施方案中，治疗的起始阶段为5至14天，例如4至12天。在另一个实施方案中，治疗的起始阶段为7至10天。在另一个实施方案中，治疗的起始阶段为4至7天。在另一个实施方案中，治疗的起始阶段选自10天或9天或8天或7天或6天或5天或4天。
正如以上所定义的，标准每日剂量(也称为标准日剂量)是指给予患者以治疗或预防所要治疗或预防的疾病的药物的所需每日维持剂量。适当地，标准每日剂量相当于治疗有效剂量。
治疗有效剂量(也称为治疗剂量)是指有效治疗所要治疗的疾病或病症(即，使所要治疗或预防的疾病的体征或症状减少，并且优选根本没有所述的体征和症状)所需的S1P受体调节剂或激动剂的剂量.
在治疗的起始阶段，可以将S1P受体调节剂或激动剂以比标准每日维持剂量、例如比治疗剂量最多低10倍、例如最多低8倍、例如最多低4倍的剂量给药。
在一个优选的实施方案中，提供了S1P受体调节剂或激动剂在生产药物中的用途，其中所述药物以这样的方式进行给药：在治疗的起始阶段(例如治疗的最初10天，例如治疗的第一周，或治疗的最初5至14天，治疗的最初4至12天，或治疗的最初7至10天，或治疗的最初10、9、8、7、6、5或4天)，将所述S1P受体调节剂或激动剂以低于标准每日剂量例如治疗剂量最多10倍、例如最多5倍的剂量给药。然后在以上定义的治疗的起始阶段任选逐步地将剂量增加至标准每日剂量，例如治疗剂量。
优选的药物包括用于患有慢性长期疾病例如自身免疫疾病如多发性硬化、多肌炎、狼疮、肾炎、类风湿性关节炎、炎性肠疾病或牛皮癣的患者的药物。在本发明的一个实施方案中，所述的药物是用于患有多发性硬化，例如复发-缓解型多发性硬化(RRMS)或原发进展型多发性硬化(PPMS)的患者，例如患有RRMS的患者的药物。
本发明的给药方案尤其可用于治疗有心脏副作用风险的患者，例如有心衰、心律失常风险的患者、有高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征的患者、有晕厥史的患者，或需要或服用β阻滞剂的患者，或需要或进行抗心律失常治疗的患者例如用Ia类抗心律失常药(例如奎尼丁、普鲁卡因胺)或III类抗心律失常药(例如胺碘酮、索他洛尔)进行治疗的患者。
对于化合物A(或B)，标准每日剂量的实例可以是最多5mg的每日剂量，例如，剂量可以在0.5至5mg之间，例如0.5至2mg之间。在一个具体的实施方案中，标准每日剂量为约1.25mg。在另一个实施方案中，标准每日剂量为约0.5mg。
优选地，将治疗起始阶段的S1P受体调节剂或激动剂的剂量以确定的增量逐步增加至S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量。优选地，将以上所定义的治疗起始阶段例如治疗的最初10天、例如1至9天，例如第一周的S1P受体调节剂或激动剂的剂量以约1.5-至约3.5倍、例如2至3倍、例如2倍例如约1.5倍的增量增加。
例如，在起始阶段，剂量可能比标准每日剂量例如治疗剂量低约10倍、或低约8倍、或低约5倍、或低约3倍、低约2倍或低约1.5倍。适宜的，在治疗的起始阶段施用的起始剂量比标准每日剂量例如治疗剂量低约10倍，然后将剂量增加至比标准每日剂量低约5倍的每日剂量，然后增加至比标准每日剂量低约2.5倍的每日剂量。然后开始以标准每日剂量进行治疗。
在本发明的另一个实施方案中，在以上所定义的治疗的起始阶段所施用的起始剂量比标准每日剂量例如治疗剂量低约4倍，然后增加至比标准每日剂量低约2倍的每日剂量。然后开始以标准每日剂量进行治疗。
在增加剂量前，可以在治疗的最初1、2、3、4、5、6、7或8天，例如治疗的最初2至4天施用相同的剂量。适宜地，随后的每一次剂量增加施用1、2、3、4或5天。在一个具体的实施方案中，随后的每一次剂量增加施用2或3天。
在治疗的起始阶段，即，在给予标准每日剂量之前，可将相同的起始剂量在最初的1至7天，例如2至5天，例如最初2天进行给药，然后进一步增加剂量，例如以一个或多个增量增加至标准每日剂量。
可进行一次或多次剂量增加，例如最多10次剂量增加，例如最多8次剂量增加，例如最多6次剂量增加，例如最多5次剂量增加，最多4次剂量增加，最多3次剂量增加，直至给予标准每日剂量。例如，可进行1至10次，例如1至8次，例如1至3次，例如2至8次，例如3至6次剂量增加。
在一个实施方案中，每日剂量通过斐波纳契数列来控制，即，某一天给药的剂量是前两天的剂量的总和。在该实施方案的一个方面，允许对该方案进行某些改变。例如，某一天给药的剂量可以是前两天剂量的总和±40％，例如±30％，例如±20％或±10％。
例如，第一次剂量增加可以在第一次给药后的第2至第5天，例如第2至第4天，例如第2天、第3天、第4天或第5天进行。第二次剂量增加(如果有的话)可以在第一次给药后的第4至10天、例如第4至6天、例如第5天进行。第三次剂量增加(如果有的话)可以在第一次给药后的第6至10天、例如第6或7天进行。
在本发明的一个实施方案中，在给予标准每日剂量例如治疗剂量之前，仅进行一次或两次剂量增加。
在一个特定的实施方案中，S1P受体激动剂是化合物A或化合物B，例如FTY720，或其可药用盐，例如FTY720的盐酸盐。
根据本发明的一个优选实施方案，S1P受体调节剂或激动剂(例如化合物A、化合物B或其盐)的最高起始剂量是0.01mg至0.30mg，例如0.125至0.25mg，优选0.125mg或0.1mg。
在以上所定义的治疗的起始阶段，S1P受体调节剂或激动剂(例如化合物A、化合物B或其盐，例如FTY720的盐酸盐)的特别优选的剂量范围是例如0.125-1.25mg，或0.1-0.5mg，或0.125-0.5mg，或0.25-0.5mg。
例如，在最多为最初10天的起始阶段，可以分别以0.125mg/0.25mg/0.5mg的方案给药。然后继续用标准每日剂量例如1.25mg的剂量进行治疗。该给药方案特别适用于化合物A。
或者，给药方案可以包括0.125mg的起始每日剂量，然后在治疗的起始阶段将该剂量增加至0.25mg的每日剂量。然后继续用标准每日剂量例如0.5mg的剂量进行治疗。同样，该给药方案特别适用于化合物A。
在一系列其它具体的或可替换的实施方案中，本发明还提供了：
1.1可对心率引起负性频率作用的S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A或B或其盐或前药、优选化合物A、其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述的药物以使心率(例如平均每日心率)每天降低约2次/分或更低的方式向个体给药。
1.2 S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A或B或其盐或前药、优选化合物A、其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述药物以这样的方式向个体给药：在施用治疗剂量的所述S1P受体调节剂或激动剂的当天，心率(例如平均每日心率)的降低为约2次/分或更低。
1.3 S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A或B或其盐或前药、优选化合物A、其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述药物在治疗的起始阶段例如治疗的最初10天或第一周以低于标准剂量的剂量、例如比标准每日剂量低最多10倍、例如低4倍的剂量给药。然后任选逐步地增加剂量至所述S1P受体激动剂的标准每日剂量，例如治疗剂量。
在治疗的起始阶段，例如治疗的最初10天，例如9天，例如第一周，S1P受体调节剂或激动剂的每日剂量低于标准剂量，并以最多6次、例如3次、例如两次逐步增加至所述S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量，然后继续用所述S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量进行治疗。
1.4.S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A或B或其盐或前药、优选化合物A、其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述药物以这样的方式进行给药：在治疗的起始阶段，例如治疗的最初10天，例如治疗的第一周，所述S1P受体调节剂或激动剂的剂量分别比标准每日剂量低10倍；5倍；和2-3倍，然后继续用S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量进行治疗。
1.5 S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A或B或其盐或前药、优选化合物A、其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述药物以这样的方式进行给药：在治疗的起始阶段，例如治疗的最初10天，例如治疗的第一周，所述S1P受体调节剂或激动剂的剂量分别比标准每日剂量低4倍和2倍，然后继续用S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量进行治疗。
1.6 S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A或B或其盐或前药、优选化合物A、其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述药物以这样的方式进行给药：在治疗的起始阶段，例如治疗的最初10天，例如治疗的第一周，所述S1P受体调节剂或激动剂的剂量从比标准每日剂量低10倍的起始剂量增加至比标准每日剂量低1.5-3倍或2-3倍的剂量，然后继续用S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量进行治疗。
1.7.S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药、优选化合物A或其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述药物以这样的方式进行给药：在治疗的最初2至4天，所述S1P受体调节剂或激动剂的剂量不超过S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量的1/10或不超过1/4。
1.8 S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药、优选化合物A或其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述药物以这样的方式进行给药：在治疗的最初2至4天，所述S1P受体调节剂或激动剂的剂量不超过S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量的10％或不超过25％。
1.9 S1P受体调节剂或激动剂例如化合物A、B或其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述药物以这样的方式进行给药：在治疗的最初10天，例如9天，所述S1P受体调节剂或激动剂的剂量低于所述S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量，然后在最多10次、例如最多6次、例如两次或三次的多次剂量增加后将剂量增加至标准每日剂量，然后继续用所述S1P受体激动剂的标准每日剂量进行治疗。
1.10 S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A或B或其盐或前药、优选化合物A、其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述药物以将房室传导阻滞的可能风险限制或降低至临床上不明显的水平的方式向个体给药。优选该用途如1.1至1.9下所定义。
1.11 S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A或B或其盐或前药、优选化合物A、其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述药物以使患者的窦性心率正常的方式向个体给药。优选该用途如1.1至1.9下所定义。
1.12 1.1至1.11所定义的用途，其中治疗的起始阶段为最多10天，例如最多8天，例如一周。
1.13 1.1至1.12所定义的用途，其中的药物用于对有心衰风险的患者给药。
1.14 1.1至1.12所定义的用途，其中的药物用于对有房室传导阻滞风险的患者给药。
1.15 1.1至1.12所定义的用途，其中的药物用于对经历包括头晕、疲劳、心悸的症状的患者给药。
1.16 1.1至1.12所定义的用途，其中的药物用于对患有高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征的患者给药。
1.17 1.1至1.12所定义的用途，其中的药物用于对患有心律失常的患者，例如需要或用Ia类抗心律失常药(例如奎尼丁、普鲁卡因胺)或III类抗心律失常药(例如胺碘酮、索他洛尔)进行治疗的患者给药。
1.18 1.1至1.12所定义的用途，其中的药物用于对需要或进行β阻滞剂治疗的患者给药。
1.19 1.1至1.18所定义的用途，其中的药物用于向患者、例如患有多发性硬化的患者给药，其中所述S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A或B或其盐或前药、优选化合物A、其盐或前药的给药中断了10天以上，例如12天以上，例如14天以上。
1.20 FTY720、其盐或前药在生产药物中的用途，其中所述药物在以上所定义的起始给药方案之后以约1.25mg或约0.5mg或以上所定义的更低的每日剂量给药。
1.2 11.1至1.20所定义的用途，用于治疗慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多发性硬化，例如RRMS。
1.22 FTY720(化合物A)、化合物B或其可药用盐在生产用于治疗自身免疫疾病的药物中的用途，其中，在开始以标准每日剂量给药FTY720、化合物B或其可药用的盐之前，在以上所定义的治疗起始阶段(例如最多10天)将FTY720、化合物B或其可药用的盐以低于标准每日剂量的每日剂量进行给药。
1.23 1.22中所定义的用途，其中的标准每日剂量为约0.5mg至约1.25mg。
1.24 1.23中所定义的用途，其中，在治疗的起始阶段，先给药0.125mg的起始每日剂量，然后增加至0.25mg，然后再增加至0.5mg，此后以标准每日剂量，例如1.25mg的剂量继续治疗。
1.25 1.23中所定义的用途，其中，在治疗的起始阶段，先给药0.125mg的起始每日剂量，然后增加至0.25mg，此后以标准每日剂量，例如0.5mg的剂量继续治疗。
在使用S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药的治疗方法中，改善的原因是由于S1P受体调节剂或激动剂是以这样的方式进行给药的：在治疗的起始阶段，例如治疗的最初10天，例如9天，例如第一周，剂量低于标准剂量，例如比标准每日剂量低10倍，例如低5倍，例如低4倍，例如低2至3倍，例如低2倍，并且任选逐步地增加剂量至标准每日剂量。然后继续用标准的有效每日剂量进行治疗。
此外还提供了：
2.1对需要施用可对心率引起负性频率作用的S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药的患者进行治疗的方法，包括向所述个体以这样的方式给药S1P受体调节剂或激动剂：在施用治疗剂量的当天，心率(例如平均每日心率)的降低在临床上不明显、优选限于约2次/分或更低。
2.2 2.1所述的方法，包括在治疗的起始阶段向个体施用亚治疗剂量的S1P受体激动剂。
2.3在有需要的个体中治疗以上所定义的慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多发性硬化，例如RRMS的方法，包括以低于标准每日剂量的每日剂量向个体施用起始剂量的S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药。
2.4在有需要的个体中治疗以上所定义的慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多发性硬化，例如RRMS的方法，包括在治疗的起始阶段，例如最初的10天以低于标准每日剂量的每日剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药，并且逐步增加每日剂量至标准每日剂量。
2.5在有需要的个体中治疗以上所定义的慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多发性硬化，例如RRMS的方法，包括向个体施用比标准每日剂量低最多10倍的起始剂量，然后施用S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药的每日剂量。
2.6在患有自身免疫疾病的个体中改善或预防与使用S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药的治疗有关的负性频率副作用的方法，包括在治疗的起始阶段以低于标准每日剂量的每日剂量向有需要的个体施用所述的S1P受体调节剂或激动剂并且逐步增加每日剂量至标准每日剂量。
2.7 2.1至2.6所定义的方法，其中治疗的起始阶段为最多10天，例如最多8天，例如一周。
2.8 2.1至2.6所定义的方法，其中治疗的起始阶段为6-14天，例如7-10天，例如7天或如上所述的更少天数。
2.9.2.1或2.8所定义的方法，用于治疗自身免疫疾病，例如多发性硬化。
2.10 2.1至2.9所定义的方法，其中S1P受体调节剂或激动剂是FTY720或其可药用盐，例如盐酸盐，或FTY720磷酸酯，并且在起始剂量后以约1.25mg或约0.5mg或以上定义的更低剂量进行给药。
2.11在有需要的个体中治疗以上所定义的慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多发性硬化，例如RRMS的方法，该方法包括在治疗的起始阶段用S1P受体调节剂或激动剂以低于标准每日治疗剂量的日剂量进行起始治疗，然后开始以所需的标准每日治疗剂量施用S1P受体调节剂或激动剂。
2.12改善或预防与使用S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药治疗自身免疫疾病有关的负性频率副作用的方法，该方法包括在治疗的起始阶段以低于标准每日剂量的每日剂量施用S1P受体调节剂或激动剂并且任选逐步地增加每日剂量至标准每日剂量。
2.13在有心衰风险的患者中治疗以上所定义的慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多发性硬化，例如RRMS的方法，该方法包括施用S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药。
2.14在有房室传导阻滞的风险、患有高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征的患者中治疗以上所定义的慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多发性硬化，例如RRMS的方法，该方法包括施用S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药。
2.15在经历包括头晕、疲劳、心悸的症状的患者中治疗以上所定义的慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多发性硬化，例如RRMS的方法，该方法包括施用S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药。
2.16在患有心律失常，例如需要或用Ia类抗心律失常药(例如奎尼丁、普鲁卡因胺)或III类抗心律失常药(例如胺碘酮、索他洛尔)进行治疗的患者；或需要或进行β阻滞剂治疗的患者中治疗以上所定义的慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多发性硬化，例如RRMS的方法，该方法包括施用S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药。
2.17治疗以上所定义的慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多发性硬化，例如RRMS并且限制包括头晕、疲劳、心悸的症状出现的方法，该方法包括施用S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药。
2.18 2.11或2.17所定义的方法，其中的S1P受体调节剂或激动剂选自化合物A(FTY720)或其可药用盐、FTY720磷酸酯(化合物B)或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了
3.0用于治疗以上所定义的慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多性硬化，例如RRMS的S1P受体调节剂或激动剂，其中，在开始以标准每日治疗剂量给药S1P受体调节剂或激动剂之前，在治疗的起始阶段将所述S1P受体调节剂或激动剂以低于标准每日治疗剂量的日剂量进行给药。
4.0一种药盒，其包含变化日剂量的S1P受体调节剂或激动剂例如化合物A、B或其盐或前药的每日给药单位，其中所述的剂量低于标准每日剂量。
4.1一种药盒，其包含本文所定义的S1P受体调节剂或激动剂的给药单位，所述给药单位用于按照本文所定义的给药方案进行给药，从而在以上所定义的治疗的起始阶段、例如治疗的第一周提供一个或多个低于S1P受体激动剂的标准每日剂量的低剂量单位。
4.2一种药盒，其包含变化日剂量的本文所定义的S1P受体调节剂或激动剂的给药单位，从而所述药盒包含a)至少下列之一：约1/10、约1/8、约1/5、约1/4、约1/3、约1/2.5、约1/2、约1/1.5标准剂量的S1P受体调节剂或激动剂，和b)任选的标准每日剂量的S1P受体调节剂或激动剂的给药单位。
在一个实施方案中，药盒可仅仅包含一种低剂量的给药单位，其剂量相当于S1P受体调节剂或激动剂的起始剂量。患者可以服用一个单位的低剂量药物达特定的天数，然后任选地在接下来的几天内每天服用两个或多个给药单位直至开始用包含标准每日剂量的S1P受体激动剂的给药单位进行治疗。
在另一个实施方案中，药盒可以包含多个具有一系列不同剂量的低剂量给药单位，从而可以每天对患者施用一个剂量单位，但施用的S1P受体调节剂或激动剂的量可以逐渐增加直至开始以标准每日剂量进行治疗。
例如，所述S1P受体调节剂或激动剂的每日给药单位可以分别是所述S1P受体调节剂或激动剂的标准剂量的约1/10、约1/5和约1/2.5；或约1/5和约1/2.5。
在另一个实施方案中，所述S1P受体调节剂或激动剂的每日给药单位可以分别是所述S1P受体调节剂或激动剂的标准剂量的约1/8、约1/4和约1/2；或约1/4和约1/2。
药盒还可包含标准每日剂量的S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药。
药盒还可包含使用说明。
在本发明的另一个实施方案中，提供了
5.1在有需要的个体中治疗以上所定义的慢性长期疾病，例如自身免疫疾病，例如多发性硬化，例如RRMS的方法，或治疗自身免疫疾病的方法，包括向个体施用每日剂量为例如约1.25mg或约0.5mg或以上定义的更低剂量的FTY720或其可药用盐。
5.2.5.1中所定义的方法，其中的疾病是多发性硬化，例如RRMS。
5.3.5.1中所定义的方法，其中的自身免疫疾病是多发性硬化。
6.1评估患者对于以上所述的治疗方案(例如如本发明的任一特定方面或实施方案中所述)的需求或适用性的方法，包括如下步骤：
(i)确定准备用S1P受体调节剂或激动剂治疗的患者是否属于使用以上所述的治疗方案可以获益的类型；和
(ii)如果患者在该类型的范围内，则用以上所述的治疗方案对患者进行治疗。
6.2 6.1中所定义的方法，其中如果患者存在如下情况则其属于上述患者类型：患有或易患心衰、心律失常、高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征或有晕厥史；或正在进行β阻滞剂或抗心律失常治疗，例如用抗心律失常药进行治疗；或经历过停药或使用维持给药方案的治疗假期(treatment holiday)，例如大于4天、大于6、8、10、12或
14天的假期。
按照本发明向个体施用S1P受体调节剂或激动剂的方案可以在疾病治疗的开始时进行，例如治疗的最初10天，或在S1P受体调节剂或激动剂治疗被中断后进行，例如中断了10天以上、12天以上、例如14天以上。
另一方面，本发明涉及S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A(或B)或它们各自的可药用盐，例如其盐酸盐的每日剂量，其选自下列中的任一种：约1.25mg或以下，例如约1.25mg至约0.01mg，例如1.25mg，例如1.20mg，例如1.15mg，例如1.10mg，例如1.05mg，例如1.00mg，例如0.95mg，例如0.90mg，例如0.85mg，例如0.80mg，例如0.75mg，例如0.70mg，例如0.65mg，例如0.60mg，例如0.55mg，例如0.50mg，例如0.45mg，例如0.40mg，例如0.35mg，例如0.30mg，例如0.25mg，例如0.20mg，例如0.15mg，例如0.125mg，例如0.12mg，例如0.115mg，例如0.11mg，例如105mg，例如0.1mg，例如0.055mg，例如0.05mg，例如0.045mg，例如0.04mg，例如0.035mg，例如0.03mg，例如0.025mg，例如0.02mg，例如0.01mg。
优选地，化合物例如FTY720或FTY720磷酸酯的每日剂量为0.5mg。
因此，本发明的另一方面包括FTY720、FTY720磷酸酯或其各自的可药用盐例如盐酸盐的以上所述的每日剂量。具体地讲，本发明涉及以上所述的FTY720磷酸酯或FTY720的盐酸盐的每日剂量。
在一个具体实施方案中，FTY720、FTY720磷酸酯或其各自的可药用盐例如盐酸盐的每日剂量为约0.5mg或约0.25mg或约0.125mg或约0.1mg。在另一个实施方案中，FTY720磷酸酯或FTY720的盐酸盐的每日剂量为约0.5mg或约0.25mg或约0.125mg或约0.1mg。
S1P受体调节剂或激动剂给药方案在治疗以上所述的疾病和病症中的用途可以在标准的动物或临床试验中证实，例如根据以下所述的方法证实。
附图概述
图1显示了在以下实施例所述的治疗方案组中，第1至9天的每日平均心率的平均值(+/-标准误差)。X轴显示的是研究的天数，Y轴显示的是每日平均心率的平均值(+/-SE)(每分钟心跳(BPM))。
实施例：
在健康的受试者中进行单中心、双盲、安慰剂对照的、剂量滴定、每日一次的多个口服剂量临床研究来评估本发明的FTY720给药方案的作用。
将总共36名受试者随机分配到3个组之一。
每名受试者参与最长21天的筛选期、基线期(-1天)、9天的给药期以及在第10天的临床研究结束评估。将受试者分配的到3个组(剂量滴定方案组、安慰剂对照组或阳性对照组)之一并以双盲的方式接受每天一次的给药(表1)。
在剂量滴定组，按照下表1所示的方案在研究的第1至9天施用递增的每天一次的化合物A(FTY720)的剂量，从0.125mg o.d.开始，到1.25mgo.d.的最大治疗剂量结束。安慰剂对照组在整个研究过程中接受安慰剂，阳性对照组在第1至9天接受每天一次的1.25mg FTY720剂量。
表1
Figure BDA0000070207520000221
在-1天(基线)，受试者接受基线评估，包括24小时Holter监测和遥测评估。
药效学和安全性评估进行到末次服药后的24小时。第-1天至第10天用遥测技术监测心率至末次服药后24小时。第-1天、第1天和第9天用24小时连续Holter监测评价心律。对每个受试者的每次给药，在与第-1天的给药时间尽可能接近的时间给药。安全性评估包括体格检查、生命体征和身体测量，12导联ECG(心电图)评价，标准临床实验室评价血液学、血液化学、尿检、不良事件和严重不良事件监测。受试者坐位安静休息至少3分钟后，测量收缩和舒张压以及脉搏。每次在同侧上肢测量血压。在筛选期、基线、第1天和第8天的用药后4小时和研究结束时记录标准12导联心电图。记录的变量是：心电图的日期和事件、心率、PR间期、QT间期(未校正的)、QTcB、QRS时程。全部的解释用是/否报告以证实是否存在需要进一步详述的任何临床相关的异常。
从第-1天早饭之前开始、历经整个给药期直至第10天(末次给药后24小时)，受试者保持持续遥测。在为期10天的对每个受试者持续收集心率的期间，每分钟获得一个心率值(“分钟单位心率”)，表示那一分钟的平均心率值。每个受试者的心率数据库包含大约14,400个数据点(10天x24hrx60min)。
24小时持续动态心电图(Holter-ECG)数据用数字动态心电图监护仪收集(12-导联，在第-1、1、6和8天)，并传递用于解释和报告。Holter监测大约7点开始，给药时间视为“0小时”。Holter“切点”基于从第-1天开始的1小时间期的数据集组，持续24小时或直至净化的Holter监测数据集组的终点。
心脏传导间期：心律失常监护包括窦性停搏的频率和持续时间(＞2秒和＞3秒)和房室传导阻滞。也记录心房和心室异位的频率和持续时间以及窦性心律。
每日变时性作用被定义为相邻两天之间的HRmin(最低心率)的减少百分比。在第1天至第9天计算。
结果：
结果在图1中显示。在安慰剂组，整个研究过程中日平均心率改变大约5个BPM(每分钟心跳)，从第-1天至第2天有心率增加大约3-4BPM的趋势。FTY720 1.25mg治疗组显示，从第-1天至第1天心率有显著意义地下降了大约8BPM，从第1天至第2天心率又额外下降大约3BPM。FTY720滴定组显示，在整个8天剂量滴定过程中，心率每天逐渐下降大约1-2BPM。当在第8天开始1.25mg FTY720时与前些天相比没有导致心率的急降。
这些结果显示，采用本发明的剂量滴定方案减弱了在FTY720治疗开始第1天所看到的负性频率作用。此外，用多元分析比较了2个FTY720治疗组的最低心率。这些分析显示，FTY720剂量滴定方案在研究过程中改善了每日最低心率。

Claims (15)

1.S1P受体调节剂或激动剂在生产用于治疗患者的慢性长期疾病的药物中的用途，其中所述药物以使心率每天降低约2次/分或更低的方式向个体给药。
2.S1P受体调节剂或激动剂在生产用于治疗慢性长期疾病的药物中的用途，其中，在开始以标准每日治疗剂量给药S1P受体调节剂或激动剂之前，在治疗的起始阶段将所述S1P受体调节剂或激动剂以低于标准每日治疗剂量的日剂量进行给药。
3.权利要求1或2所述的用途，包括在治疗的起始阶段任选逐步地增加给药剂量至所述S1P受体调节剂或激动剂的标准每日剂量。
4.前述权利要求任意一项所述的用途，其中在治疗的起始阶段，每日剂量比标准每日剂量低最多10倍。
5.前述权利要求任意一项所述的用途，其中治疗的起始阶段选自4至12天、5至14天、最多10天、7至10天、9天、8天、7天、6天、5天或4天。
6.权利要求1至5所述的S1P受体调节剂或激动剂在生产用于在有心脏副作用或心衰风险的患者中治疗慢性长期疾病的药物中的用途。
7.权利要求1至5所述的S1P受体调节剂或激动剂在生产用于治疗慢性长期疾病并且限制、减轻或预防包括头晕、疲劳和心悸的症状出现的药物中的用途。
8.在需要所述治疗的患者中治疗慢性长期疾病的方法，该方法包括在治疗的起始阶段用S1P受体调节剂或激动剂以低于标准每日治疗剂量的日剂量进行起始治疗，然后开始以所需的标准每日治疗剂量施用S1P受体调节剂或激动剂。
9.改善、预防或限制与使用S1P受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药治疗自身免疫疾病有关的负性频率副作用的方法，该方法包括在治疗的起始阶段以低于标准每日剂量的每日剂量施用S1P受体调节剂或激动剂并且任选逐步地增加每日剂量至标准每日剂量。
10.前述权利要求任意一项所述的用途或方法，其中S1P受体调节剂或激动剂选自化合物A(FTY720)或其可药用盐，以及化合物B(FTY720磷酸酯)或其可药用盐。
11.一种药盒，其包含用于按照权利要求1至7任意一项所定义的给药方案进行给药的S1P1受体调节剂或激动剂的给药单位，其中在治疗的起始阶段提供一个或多个低于S1P受体激动剂的标准每日剂量的低剂量单位。
12.一种药盒，其包含变化日剂量的S1P受体调节剂或激动剂的每日给药单位，其中所述S1P受体调节剂或激动剂的每日剂量分别是S1P受体调节剂或激动剂的标准剂量的约1/5和约1/2.5；或1/4和约1/2，并且任选地包含标准每日剂量的S1P受体调节剂或激动剂的给药单位。
13.一种药盒，其包含变化日剂量的S1P受体调节剂或激动剂的每日给药单位，其中所述药盒包含a)至少下列之一：约1/10、约1/8、约1/5、约1/4、约1/3、约1/2.5、约1/2、约1/1.5标准剂量的S1P受体调节剂或激动剂，和b)任选的标准每日剂量的S1P受体调节剂或激动剂的给药单位。
14.前述权利要求任意一项所述的用途、方法或药盒，其中的疾病是多发性硬化。
15.前述权利要求任意一项所述的用途、方法或药盒，其中S1P受体调节剂或激动剂选自化合物A、其盐以及化合物B。
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