JP2022103194A - S1p受容体アゴニストの投与レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
好ましいS1P受容体アゴニストまたは調節因子は、例えば、それらのS1P結合特性に加えて、リンパ球ホーミング促進特性も有する化合物である。例えば化合物は、好ましくは可逆的な、循環から二次リンパ組織へのリンパ球の再分布から生じるリンパ球減少症を、全身性免疫抑制を惹起することなく誘発し得る。適切には、ナイーブ細胞が隔絶され、血液からのCD4およびCD8T細胞およびB細胞が刺激されて、リンパ節(LN)およびパイエル板(PP)に遊走する。
式中、Zは、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、フェニル、OHで置換されているフェニル;ハロゲン、C3~8シクロアルキル、フェニルおよびOHで置換されているフェニルからなる群から選択される1~3個の置換基で置換されているC1~6アルキル;またはCH2-R4zであり(R4zは、OH、アシルオキシまたは式(a)
R5zおよびR6zのそれぞれは、独立に、H、または1、2もしくは3個のハロゲン原子で任意選択により置換されているC1~4アルキルである)、
R1zは、OH、アシルオキシまたは式(a)の残基であり、R2zおよびR3zのそれぞれは、独立に、H、C1~4アルキルまたはアシルである。
得られた分子は、スフィンゴシン-1-リン酸受容体の1つまたは複数において調節因子/アゴニストとして機能する。
(i)EP627406A1に開示の化合物、例えば式Iの化合物
-鎖中に、二重結合、三重結合、O、S、NR6(R6は、H、C1~4アルキル、アリール-C1~4アルキル、アシルまたは(C1~4アルコキシ)カルボニルである)、およびカルボニルから選択される結合もしくはヘテロ原子を有することができ、ならびに/または
-置換基として、C1~4アルコキシ、C2~4アルケニルオキシ、C2~4アルキニルオキシ、アリールC1~4アルキル-オキシ、アシル、C1~4アルキルアミノ、C1~4アルキルチオ、アシルアミノ、(C1~4アルコキシ)カルボニル、(C1~4アルコキシ)-カルボニルアミノ、アシルオキシ、(C1~4アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシを有することができ;または
R1は、
-アルキルが直鎖もしくは分岐の(C6~20)炭素鎖であるフェニルアルキル;または-アルキルが直鎖もしくは分岐の(C1~30)炭素鎖であるフェニルアルキル(前記フェニルアルキルは、
-ハロゲンによって任意選択により置換されている直鎖もしくは分岐の(C6~20)炭素鎖、
-ハロゲンによって任意選択により置換されている直鎖もしくは分岐の(C6~20)アルコキシ鎖、
-直鎖もしくは分岐の(C6~20)アルケニルオキシ、
-フェニル-C1~14アルコキシ、ハロフェニル-C1~4アルコキシ、フェニル-C1~14アルコキシ-C1~14アルキル、フェノキシ-C1~4アルコキシもしくはフェノキシ-C1~4アルキル、
-C6~20アルキルによって置換されているシクロアルキルアルキル、
-C6~20アルキルによって置換されているヘテロアリールアルキル、
-複素環式C6~20アルキル、または
-C2~20アルキルによって置換されている複素環式アルキル、
によって置換されており、
該アルキル部分は、
-炭素鎖中に、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニル、またはNR6(R6は、先に定義の通りである)から選択される結合またはヘテロ原子を含有し、
-置換基として、C1~4アルコキシ、C2~4アルケニルオキシ、C2~4アルキニルオキシ、アリールC1~4アルキルオキシ、アシル、C1~4アルキル-アミノ、C1~4アルキルチオ、アシルアミノ、(C1~4アルコキシ)カルボニル、(C1~4アルコキシ)カルボニルアミノ、アシルオキシ、(C1~4アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを含有することができる)、
R2、R3、R4およびR5のそれぞれは、独立に、H、C1~4アルキルまたはアシルである]
または薬学的に許容されるその塩または水和物。
または薬学的に許容されるその塩または水和物。
アシルは、残基Ry-CO-であってよく、Ryは、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニルまたはフェニル-C1~4アルキルであり、
別段指定されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖または分岐であってよく、
アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであってよく、
「複素環式基」は、S、OおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~7員の複素環式基を表す。かかる複素環式基の例には、先に示したヘテロアリール基、および部分的にまたは完全に水素化されたヘテロアリール基に対応する複素環式化合物、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはピラゾリジニルが含まれる。好ましい複素環式基は、5員または6員のヘテロアリール基であり、最も好ましい複素環式(heteocyclic)基は、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル基である。
より好ましくは、R1は、フェニル-C1~6アルキルであり、該フェニル上で、直鎖または分岐の、好ましくは直鎖のC6~14アルキル鎖によって置換されている。C6~14アルキル鎖は、オルト、メタまたはパラ、好ましくはパラであってよい。
投与レジメン
前述の通り、本発明は、S1P受容体調節因子またはアゴニスト療法に関連する可能性がある陰性変時作用および/またはAVブロック作用を最小限にするように適合された新規の投与レジメンを提供する。
1.1 心拍数(例えば1日当たりの平均心拍数)の1日当たりの減少が毎分約(approximatively)2回以下になるように対象に投与される医薬品の製造における、心拍数の陰性変時作用を誘発するS1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、またはB、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物A、その塩またはプロドラッグの使用。
1.2 前記S1P受容体調節因子またはアゴニストの治療投与量が投与される日に、心拍数(例えば、1日当たりの平均心拍数)の減少が毎分約2回以下になるように対象に投与される医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、またはB、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物A、その塩またはプロドラッグの使用。
1.3 初期治療期間中、例えば治療の最初の10日間または治療の最初の1週間に、標準の投与量未満の投与量で、例えば標準の1日投与量の例えば最大10倍少ない量、例えば4倍少ない量で投与される医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、またはB、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物A、その塩またはプロドラッグの使用。次いで任意選択により、投与量は、最大で標準の1日投与量まで、例えば前記S1P受容体アゴニストの治療投与量まで段階的に増加される。
1.4 初期治療期間中、例えば治療の最初の10日間、例えば治療の最初の1週間に、前記S1P受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、標準の1日投与量のそれぞれ10倍少ない、5倍少ないおよび2~3倍少ない量であり、その後治療が、標準の1日投与量の前記S1P受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続されるように投与される医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、またはB、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物A、その塩またはプロドラッグの使用。
1.5 初期治療期間中、例えば治療の最初の10日間、例えば治療の最初の1週間に、前記S1P受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、標準の1日投与量のそれぞれ4倍少ない量および2倍少ない量であり、その後治療が、標準の1日投与量の前記S1P受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続されるように投与される医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、またはB、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物A、その塩またはプロドラッグの使用。
1.6 初期治療期間中、例えば治療の最初の10日間、例えば治療の最初の1週間に、前記S1P受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、標準の1日投与量の10倍少ない最初の投与量から、標準の1日投与量の1.5~3倍少ない投与量または2~3倍少ない投与量まで増加され、その後治療が、標準の1日投与量の前記S1P受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続されるように投与される医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、またはB、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物A、その塩またはプロドラッグの使用。
1.7 治療の最初の2~4日間に、前記S1P受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、S1P受容体調節因子またはアゴニストの標準の1日用量の1/10以下、または1/4以下になるように投与される医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物A、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。
1.8 治療の最初の2~4日間に、前記S1P受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、S1P受容体調節因子またはアゴニストの標準の1日用量の10%以下、または25%以下になるように投与される医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物A、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。
1.9 治療の最初の10日間、例えば9日間に、前記S1P受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、前記S1P受容体調節因子またはアゴニストの標準の1日投与量未満であり、次いで、数回の用量増加、最大10回、例えば最大6回、例えば2回または3回の用量増加後に標準の1日投与量が投与されるように投与量が増加され、その後治療が、標準の1日投与量の前記S1P受容体アゴニストを用いて継続されるように投与される医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。
1.10 AVブロックが起こり得る危険性が制限され、または臨床的に重大でないレベルまで低減されるように対象に投与される医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、またはB、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物A、その塩またはプロドラッグの使用。次いでその使用は、好ましくは1.1~1.9に定義される通りである。
1.11 患者の洞律動が正常になるように対象に投与される医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、またはB、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物A、その塩またはプロドラッグの使用。次いでその使用は、好ましくは1.1~1.9に定義される通りである。
1.12 初期治療期間が、最大10日間、例えば最大8日間、例えば1週間である、1.1~1.11に定義の使用。
1.13 心不全の危険性がある患者に医薬品が投与される、1.1~1.12に定義の使用。
1.14 AVブロックの危険性がある患者に医薬品が投与される、1.1~1.12に定義の使用。
1.15 浮動性めまい、疲労、動悸を含む症候を経験している患者に医薬品が投与される、1.1~1.12に定義の使用。
1.16 高度房室ブロックまたは洞不全症候群の患者に医薬品が投与される、1.1~1.12に定義の使用。
1.17 不整脈の患者、例えばクラスIa(例えばキニジン、プロカインアミド)またはクラスIII抗不整脈薬(例えばアミオダロン、ソタロール)を用いた治療を必要としているまたはその治療を受けている患者に医薬品が投与される、1.1~1.12に定義の使用。
1.18 β遮断薬療法を必要としているまたはその治療を受けている患者に医薬品が投与される、1.1~1.12に定義の使用。
1.19 前記S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、またはB、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物A、その塩またはプロドラッグの投与が、10日を超え、例えば12日間を超え、例えば14日間を超えて中断されている、患者に、例えば多発性硬化症に罹患している患者に医薬品が投与される、1.1~1.18に定義の使用。
1.20 本明細書で先に定義した最初の投与レジメン後、約1.25mg、または約0.5mg、またはそれ未満の本明細書で先に定義した通りの1日投与量で投与される医薬品の製造における、FTY720、その塩またはプロドラッグの使用。
1.21 自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSなどの慢性の長期疾患を治療するための、1.1~1.20に定義の使用。
1.22 標準の1日投与量のFTY720、化合物B、または薬学的に許容されるその塩の投与開始前に、該FTY720、化合物B、または薬学的に許容されるその塩が、本明細書で先に定義した初期治療期間中(例えば最大10日間)、標準の1日投与量未満の1日投与量で投与される、自己免疫疾患の治療に使用するための医薬品の製造における、FTY720(化合物A)、化合物B、または薬学的に許容されるその塩の使用。
1.23 標準の1日投与量が約0.5mg~約1.25mgである、1.22に定義の使用。
1.24 初期治療期間中、0.125mgの最初の1日用量が投与され、その後0.25mgまで増加され、次いでさらに0.5mgまで増加され、その後治療が、標準の1日投与量、例えば1.25mgで継続される、1.23に定義の使用。
1.25 初期治療期間中、0.125mgの最初の1日用量が投与され、その後0.25mgまで増加され、その後治療が、標準の1日投与量、例えば0.5mgで継続される、1.23に定義の使用。
2.1 心拍の陰性変時作用を誘発するS1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を必要としている患者を治療する方法であって、治療投与量が投与される日に、心拍数(例えば1日当たりの平均心拍数)の減少が臨床的に有意でなくなり、好ましくは毎分約2回以下に制限されるように、S1P受容体調節因子またはアゴニストを対象に投与するステップを含む方法。
2.2 初期治療期間中、S1P受容体アゴニストの治療用量未満を対象に投与するステップを含む、2.1に定義の方法。
2.3 標準の1日投与量未満の1日投与量で、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグの負荷投与レジメンを対象に投与するステップを含む、それを必要としている対象における本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSを治療する方法。
2.4 初期治療期間中、例えば最初の10日間に、標準の1日投与量未満の1日投与量で、S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグを対象に投与するステップと、その1日投与量を、最大で標準の1日投与量まで段階的に増加するステップとを含む、それを必要としている対象における本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSを治療する方法。
2.5 対象に、標準の1日投与量の最大10倍少ない量の最初の投与レジメンを投与し、その後その1日投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、それを必要としている対象における本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSを治療する方法。
2.6 初期治療期間中、標準の1日投与量未満の1日投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニストを、それを必要としている対象に投与するステップと、その1日投与量を、最大で標準の1日投与量まで段階的に増加するステップを含む、自己免疫疾患に罹患している対象の、前記S1P調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグを使用する治療に関連する陰性変時(chronotrophic)副作用を緩和または予防する方法。
2.7 初期治療期間が最大10日間、例えば最大8日間、例えば1週間である、2.1~2.6に定義の方法。
2.8 初期治療期間が、本明細書で先に記載の通り、6~14日間、例えば7~10日間、例えば7日間以下である、2.1~2.6に定義の方法。
2.9 自己免疫疾患、例えば多発性硬化症を治療するための、2.1または2.8に定義の方法。
2.10 S1P受容体調節因子またはアゴニストが、FTY720または薬学的に許容されるその塩、例えば塩酸塩、またはFTY720リン酸塩であり、最初の投与レジメン後に、本明細書で先に定義の通り、約1.25mg、または約0.5mg、またはそれ未満の1日投与量で投与される、2.1~2.9に定義の方法。
2.11 初期治療期間中、標準の1日当たりの治療投与量未満の1日投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニストを用いて治療を開始するステップと、その後、必要な標準の1日当たりの治療投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニストの投与を開始するステップとを含む、かかる治療を必要としている患者における、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSを治療する方法。
2.12 初期治療期間中、標準の1日投与量未満の1日投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニストを投与するステップと、その1日投与量を、最大で標準の1日投与量まで任意選択により段階的に増加するステップとを含む、S1P調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグを使用する自己免疫疾患の治療に関連する陰性変時副作用を緩和または予防する方法。
2.13 S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、心不全の危険性がある患者における、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSを治療する方法。
2.14 S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、AVブロックの危険性がある、高度房室ブロックまたは洞不全症候群の患者における、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSを治療する方法。
2.15 S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、浮動性めまい、疲労、動悸を含む症候を経験している患者における、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSを治療する方法。
2.16 S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、不整脈の患者、例えばクラスIa(例えばキニジン、プロカインアミド)またはクラスIII抗不整脈薬(例えばアミオダロン、ソタロール)での治療を必要としているもしくはその治療を受けている患者、またはβ遮断薬療法を必要としているもしくはその治療を受けている患者における、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSを治療する方法。
2.17 S1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、浮動性めまい、疲労、動悸を含む症候の発症を制限すると同時に、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSを治療する方法。
2.18 S1P受容体調節因子またはアゴニストが、化合物A(FTY720)または薬学的に許容されるその塩、およびFTY720リン酸塩(化合物B)または薬学的に許容されるその塩から選択される、2.11または2.17に定義の方法。
3.0 標準の1日当たりの治療投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニストの投与を開始する前に、前記S1P受容体調節因子またはアゴニストが、初期治療期間中に標準の1日当たりの治療投与量未満の1日投与量で投与される、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSの治療において使用するための、S1P受容体調節因子またはアゴニスト。
4.0 標準の1日投与量未満の可変的な1日投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩もしくはプロドラッグの医薬品の1日当たりの単位を含有するキット。
4.1 S1P受容体アゴニストの標準の1日用量未満の用量強度の1つまたは複数の低用量単位が、本明細書で先に定義した初期治療期間中、例えば治療の最初の1週間に提供される、本明細書に定義の投与レジメンに従って投与するための、本明細書に定義のS1P受容体調節因子またはアゴニストの医薬品の単位を含むキット。
4.2 可変的な1日投与量の本明細書に定義のS1P受容体調節因子またはアゴニストの医薬品の単位を含有するキットであって、a)S1P受容体調節因子またはアゴニストの標準用量のそれぞれ約1/10、約1/8、約1/5、約1/4、約1/3、約1/2.5、約1/2、約1/1.5の少なくとも1つ、およびb)任意選択により、S1P受容体調節因子またはアゴニストの標準の1日投与量に合わせた単位を含有するキット。
5.1 対象に、本明細書で先に定義の通り、例えば約1.25mg、または約0.5mg、またはそれ未満の1日投与量のFTY720または薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばRRMSを治療する方法、またはそれを必要としている対象における自己免疫疾患を治療する方法。
5.2 疾患が多発性硬化症、例えばRRMSである、5.1に定義の方法。
5.3 自己免疫疾患が多発性硬化症である、5.1に定義の方法。
6.1 (i)S1P受容体調節因子またはアゴニストを用いて治療を受ける患者が、先に記載の治療投与レジメンの使用が有益となり得る分類に属するかどうかを決定するステップと、
(ii)患者がこの分類に属する場合、先に記載の治療投与レジメンを使用して患者を治療するステップと
を含む、先に記載の(例えば、本発明の特定の態様または実施形態のいずれかにおける)治療投与レジメンについて、患者の必要性または適合性を評価する方法。
6.2 患者が、心不全、不整脈、高度房室ブロックまたは洞不全症候群に罹患している、もしくは罹患しやすいか、または失神エピソードの病歴を有する;またはβ遮断薬もしくは抗不整脈薬治療を受けている、例えば抗不整脈薬を用いた治療を受けている;または維持投与レジメンにおいて、中断または治療の休み、例えば4日を超え、6、8、10、12もしくは14日を超える休みを受けている場合に先の分類に属し得る、6.1に定義の方法。
結果
結果を図1に示す。プラセボ群では、1日当たりの平均心拍数は、試験にわたって約5BPM(1分当たりの拍動)変わり、心拍数は-1日目から2日目までに約3~4BPM増加する傾向がある。1.25mgのFTY720による治療群は、-1日目から1日目までに約8BPMの心拍数の有意な減少を示し、1日目から2日目までに約3BPMの心拍数のさらなる減少を示す。FTY720滴定群は、用量漸増の8日間にわたって、1日当たり約1~2BPMの漸進的な心拍数減少を示す。8日目に1.25mgのFTY720を開始しても、その前日までと比較して心拍数の減少は得られない。
Claims (15)
- 心拍数の1日当たりの減少が毎分約2回以下になるように対象に投与される、患者の長期慢性疾患の治療に使用する医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニストの使用。
- 標準の1日当たりの治療投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニストの投与を開始する前に、初期治療期間中に標準の1日当たりの治療投与量未満の1日投与量で前記S1P受容体調節因子またはアゴニストが投与される、長期慢性疾患の治療に使用する医薬品の製造におけるS1P受容体調節因子またはアゴニストの使用。
- 初期治療期間中、投与される投与量を、最大で前記S1P受容体調節因子またはアゴニストの標準の1日投与量まで、任意選択により段階的に増加するステップを含む、請求項1または2に記載の使用。
- 初期治療期間中の1日投与量が、標準の1日投与量の最大10倍少ない量である、請求項1から3のいずれかに記載の使用。
- 初期治療期間が、4~12日間、5~14日間、最大10日間、7~10日間、9日間、8日間、7日間、6日間、5日間または4日間からなる群から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の使用。
- 心副作用または心不全の危険性がある患者の、例えば請求項1から5に記載の長期慢性疾患の治療で使用する医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニストの使用。
- 浮動性めまい、疲労および動悸を含む症候の発症を制限、低減または防止すると同時に、例えば請求項1から5に記載の長期慢性疾患を治療するのに使用する医薬品の製造における、S1P受容体調節因子またはアゴニストの使用。
- 初期治療期間中の標準の1日当たりの治療投与量未満の1日投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニストを用いて治療を開始するステップと、その後必要な標準の1日当たりの治療投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニストの投与を開始するステップを含む、かかる治療を必要としている患者の長期慢性疾患を治療する方法。
- 初期治療期間中の標準の1日投与量未満の1日投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニストを投与するステップと、1日投与量を、最大で標準の1日投与量まで任意選択により段階的に増加するステップとを含む、S1P調節因子またはアゴニスト、例えば化合物A、B、またはその塩またはプロドラッグを使用する自己免疫疾患の治療に関連する陰性変時副作用を緩和、防止または制限する方法。
- S1P受容体調節因子またはアゴニストが、化合物A(FTY720)または薬学的に許容されるその塩、および化合物B(FTY720リン酸塩)または薬学的に許容されるその塩から選択されるものである、請求項1から9のいずれかに記載の使用または方法。
- 標準の1日用量未満の用量強度の1つまたは複数の低用量単位のS1P受容体アゴニストが初期治療期間で提供される、請求項1から7のいずれか一項に記載の投与レジメンに従って投与するための、S1P1受容体調節因子またはアゴニストの医薬品の単位を含むキット。
- S1P受容体調節因子またはアゴニストの1日投与量が、S1P受容体調節因子またはアゴニストの標準用量のそれぞれ約1/5および約1/2.5、または約1/4および約1/2となる、可変的な1日投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニストの医薬品の1日当たりの単位、ならびに任意選択により、S1P受容体調節因子またはアゴニストの標準の1日投与量に合わせた単位を含有するキット。
- 可変的な1日投与量のS1P受容体調節因子またはアゴニストの医薬品の1日当たりの単位を含有するキットであって、a)S1P受容体調節因子またはアゴニストの標準用量のそれぞれ約1/10、約1/8、約1/5、約1/4、約1/3、約1/2.5、約1/2、約1/1.5の少なくとも1つ、およびb)任意選択により、S1P受容体調節因子またはアゴニストの標準の1日投与量に合わせた単位を含有するキット。
- 前記疾患が多発性硬化症である、請求項1から13のいずれかに記載の使用、方法またはキット。
- 前記S1P受容体調節因子またはアゴニストが、化合物A、その塩および化合物Bから選択される、請求項1から14のいずれかに記載の使用、方法またはキット。
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