MX2011006623A - Regimen de dosificacion para un agonista de los receptores de s1p. - Google Patents

Abstract

Los moduladores o agonistas de los receptores de S1P se administran siguiendo un régimen de dosificación en donde, durante los días iniciales del tratamiento, la dosificación diaria es más baja que la dosificación diaria convencional.

Description

RÉGIMEN DE DOSI FICACIÓN PARA U N AGONISTA DE LOS RECEPTORES DE S1 P La presente invención se refiere a un régimen de dosificación de un modulador o agonista de los receptores de S 1 P. De una manera más específica, la presente invención se refiere a un régimen de dosificación para el tratamiento de los pacientes que sufran de enfermedades o trastornos autoinmunes, tales como, por ejemplo, esclerosis mú ltiple, con un modulador o agonista de los receptores de S 1 P.

Los moduladores o agonistas de los receptores de S 1 P son compuestos que señalizan como agonistas en uno o más receptores de esfingosina-1 -fosfato, por ejemplo, S1 P 1 a S 1 P8. El en lace de un agonista con u n receptor de S 1 P, por ejemplo, puede dar como resultado la disociación de las proteínas-G heterotriméricas intracelulares en Gá-GTP y Gáá-GTP, y/o el aumento de la fosforilación del receptor ocupado por el agonista, y/o la activación de las sendas de señalización/cinasas corriente abajo.

Los modu ladores o agonistas de los receptores de S 1 P son compuestos terapéuticos útiles para el tratamiento de diversas condiciones en mam íferos, en especial en seres humanos. Por ejemplo, se ha demostrado la eficacia de los moduladores o agonistas de los receptores de S 1 P en la prevención de rechazo de trasplante en los modelos de rata (piel , corazón, hígado, intestino delgado), de perro (riñon) , y de mono (riñon) . Además, debido a su potencia inmunomoduladora, los moduladores o agonistas de los receptores de S1P son también útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. En particular, se ha demostrado la eficacia del agonista de los receptores de S1P, FTY720, en el tratamiento de esclerosis múltiple en los seres humanos (como se describe, por ejemplo, en "FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in múltiple sclerosis". Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL, Kappos L. Neurology. Octubre 14, 2008; 71(16): 1261-7; y "Oral fingolimod (FTY720) for relapsing múltiple sclerosis". Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group. N EngI J Med. 2006 Sep 14;355(11): 1124-40.).

La esclerosis múltiple es la causa principal de incapacidad neurológica en los adultos jóvenes, y el trastorno desmielinizante más común del sistema nervioso central. Las terapias actualmente disponibles, tales como interferón-á y acetato de glatirámero, solamente tienen una eficacia modesta y, por consiguiente, demuestran sólo efectos marginales sobre el progreso de la enfermedad. Adicionalmente, estos agentes biológicos se administran parenteralmente y están asociados con algunos efectos adversos, tales como, por ejemplo, reacciones localizadas en el sitio de la inyección, y síntomas piréticos. Por consiguiente, existe una fuerte necesidad médica de un tratamiento oral efectivo para esclerosis múltiple.

Los moduladores o agonistas de los receptores de S 1 P pueden producir un efecto cronotrópico negativo, es deci r, pueden reducir el ritmo card íaco, como se describe, por ejemplo, en " FTY720: Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects", Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang , John M . Kovarik, John DiMarco, Thomas L. H unt y Marie-Claude Bastien. J . Clin. Pharmacol. 2006; 46; 895. La administración de 1 .25 miligramos de FTY720 puede i nducir una dismi nución en la frecuencia card íaca de aproximadamente 8 latidos/mi nuto ( BPM).

Como una consecuencia de este efecto secundario, la terapia con modulador o agonista de S 1 P puede tener que iniciarse bajo una estrecha supervisión médica con el objeto de verificar q ue el ritmo cardíaco se mantenga en un nivel aceptable. Esto puede involucrar la hospitalización de los pacientes, lo cual hace que el tratamiento sea más costoso y complicado.

Por consiguiente, existe u na necesidad de reducir el efecto secundario cronotrópico negativo q ue se puede generar mediante la administración de los moduladores o agonistas de los receptores de S 1 P, mientras q ue se mantenga la capacidad para adm inistrar una dosificación adecuada con el objeto de tratar o prevenir las enfermedades para las cuales se admin istre el compuesto. Además, existe u na necesidad de mejorar el cumplimiento del paciente.

Breve Descripción de la I nvención De una manera sorprendente, se ha encontrado que, mediante la administración del modulador o agonista de los receptores de S1 P de acuerdo con un régimen de dosificación específico, es posible reducir los efectos secundarios que pueden estar asociados con la administración de estos compuestos. Por ejemplo, la administración de un agonista o modulador de los receptores de S 1 P de acuerdo con el régimen de dosificación específico de la presente invención, puede red ucir de u na manera sign ificativa, o inclusive puede eliminar completamente el efecto secu ndario cronotrópico negativo. En particular puede evitar una ca ída abrupta en el frecuencia card íaca.

La administración de u n agonista o mod ulador de los receptores de S 1 P de acuerdo con el régimen de dosificación específico de la presente invención, también puede reducir de una manera sig nificativa, o inclusive puede elim inar completamente los riesgos de que los pacientes que tomen el agonista o modulador de los receptores de S 1 P sufran de bloqueos atrio-ventriculares (AV) o pausa del corazón.

Adicionalmente, el régimen de dosificación específico de la presente invención permite administrar un agonista o modulador de los receptores de S 1 P a las categorías de pacientes para los que la proporción de riesgo/beneficio pueda ser de otra manera menos favorable. Estos pacientes son , por ejemplo, los pacientes susceptibles a, o que sufren de, insuficiencia card íaca o arritmias, los pacientes con u n alto grado de bloqueos atrio-ventriculares o con síndrome del seno enfermo, los pacientes con una historia de episodios de síncopes, o los pacientes bajo tratamiento con bloqueadores beta o anti-arritmico, tales como los pacientes que toman fármacos anti-arrítmicos; o los pacientes que se han sometido a una interrupción o descanso del tratamiento en el régimen de dosificación de manten imiento, por ejemplo, un descanso de más de 4 días, de más de 6, 8, 1 0, 1 2 ó 14 días.

El régimen de dosificación de la presente invención es un régimen para el inicio de la terapia con el modulador o agon ista de los receptores de S 1 P, q ue hace posible que se alca nce el intervalo de dosificación terapéutica diaria convencional del receptor de S 1 P con efectos cronotrópicos negativos m ínimos y/o los efectos de bloqueo atrio-ventricular posiblemente asociados con la terapia con el modulador de los receptores de S 1 P.

Moduladores o Agonistas de los Receptores de S1 P Los agonistas o moduladores de los receptores de S 1 P son, por ejemplo, los compuestos que, en adición a sus propiedades de enlace de S 1 P, también tienen propiedades de aceleración de la redirección de los linfocitos. Por ejemplo, los compuestos pueden provocar linfopen ia resultante de una re-distribución de los linfocitos desde la circulación hasta el tej ido linfático secundario, la cual es de preferencia reversible, si n provocar una i nmunosupresión generalizada. De una manera adecuada, se secuestran las células puras, y se estimulan las células-T CD4 y CD8 y las células-B de la sangre para migrar hacia los gang lios linfáticos (LN) y los parches de Peyer (PP).

Los moduladores o agonistas de los receptores de S1P son típicamente análogos de esfingosina, tales como derivados de 2-amino- propan-1 ,3-diol o de 2-amino-propanol 2-sustituidos.

En una modalidad de la invención, el modulador o agonista de los receptores de S1P es un compuesto que comprende un grupo de la fórmula X: en donde Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido por OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, y fenilo sustituido por OH, o CH2-R4Z. en donde R4z es OH, aciloxilo, o un residuo de la Fórmula (a): Z. (a) H ORBz O 6z en donde es un enlace directo u O, de preferencia O; cada uno de R5z y R6z es independientemente H, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 átomos de halógeno; R1z es OH, aciloxilo, o un residuo de la Fórmula (a); y cada uno de R 2z y R3Z es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo.

El grupo de la Fórmula X es un grupo funcional que está unido como un grupo terminal a una fracción que puede ser hidrofílica o lipofílica, y puede comprender uno o más residuos alifáticos, alicíclicos, aromáticos, y/o heterocíclicos. La molécula resultante funciona como un modulador/agonista en uno o más receptores de esfingosina-1 -fosfato.

Adecuadamente, cuando menos uno de Z y R z es o comprende un residuo de la fórmula (a).

Los ejemplos de los agonistas o moduladores de los receptores de S1P apropiados son, por ejemplo: (i) Los compuestos como se dan a conocer en la Patente Europea Número EP627406A1, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I: en donde R^ es una cadena (de 12 a 22 átomos de carbono) recta o ramificada, que puede tener en la cadena, un enlace o un heteroátomo seleccionados a partir de un doble enlace, un triple enlace, O, S, NR6, en donde R6 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, o (alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, y carbonilo, y/o que puede tener un sustituyente de alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, aril-alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acil-amino, (alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, (alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonil-amino, aciloxilo, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi-imino, hidroxilo, o carboxilo; o - un fenil-alquilo, en donde el alquilo es una cadena de carbono (de 6 a 20 átomos de carbono) recta o ramificada; o un fenil-alquilo, en donde el alquilo es una cadena de carbono (de 1 a 30 átomos de carbono) recta o ramificada, en donde este fenil-alquilo está sustituido por: - una cadena de carbono (de 6 a 20 átomos de carbono) recta o ramificada, opcionalmente sustituida por halógeno, una cadena de alcoxilo (de 6 a 20 átomos de carbono) recta o ramificada, opcionalmente sustituida por halógeno, un alqueniloxilo (de 6 a 20 átomos de carbono) de cadena recta o ramificada, fenil-alcoxilo de 1 a 14 átomos de carbono, halofenil-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 14 átomos de carbono, fenoxi-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido por alquilo de 6 a 20 átomos de carbono, heteroarilalquilo sustituido por alquilo de 6 a 20 átomos de carbono, - alquilo heterocíclico de 6 a 20 átomos de carbono, o alquilo heterocíclico sustituido por alquilo de 2 a 20 átomos de carbono, y en donde la fracción de alquilo puede tener: - en la cadena de carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado a partir de un doble enlace, un triple enlace, O, S, sulfinilo, sulfonilo, ó NR6, en donde R6 es como se define anteriormente, y como un sustituyente, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 4 átomos de carbono, aril-alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilamino, (alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, (alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonil-amino, aciloxilo, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxilo, o carboxilo, y cada uno de R2, R3, R4, y R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos. (¡i) Los compuestos como se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO02/18395, por ejemplo, un compuesto de la fórmula lia o llb: lia llb en donde Xa es O, S, NR1s, o un grupo -(CH2)na-, cuyo grupo está insustituido o sustituido por 1 a 4 halógenos; na es 1 ó 2, R1s es H o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cuyo alquilo está insustituido o sustituido por halógeno; R1a es H, OH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), u O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el alquilo está insustituido o sustituido por 1 a 3 halógenos; Ri es H, OH, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el alquilo está insustituido o sustituido por halógeno; cada R2a se selecciona independientemente a partir de H o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cuyo alquilo está insustituido o sustituido por halógeno; R3a es H, OH, halógeno, u O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el alquilo está insustituido o sustituido por halógeno; y R3 es H, OH, halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el alquilo está insustituido o sustituido por hidroxilo, u O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el alquilo está insustituido o sustituido por halógeno; Ya es -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C( = NOH)-, O, ó S, y R4 b es alqu ilo (de 4 a 14 átomos de carbono), o alquenilo (de 4 a 14 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos.

Cuando los compuestos de las fórmulas I o l ia o l lb tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, se debe entender que la presente invención abarca los diferentes isómeros ópticos, así como los racematos, diaestereoisómeros, y mezclas de los mismos. Los compuestos de la fórmula l ia o l lb, cuando el átomo de carbono que lleva el g rupo amino es asimétrico, tienen de preferencia la configuración R en este átomo de carbono.

Los compuestos de las fórmulas I , l ia o llb pueden existir en forma libre o de sal . Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórm ulas I , Ha o l lb incluyen las sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato y sulfato, las sales con ácidos orgán icos, tales como las sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metan-sulfonato, y bencen-sulfonato, o, cuando sea apropiado, las sales con metales, tales como sodio, potasio, calcio y aluminio, las sales con aminas, tales como trietil-am i na , y las sales con aminoácidos dibásicos, tales como lisina . Los compuestos y las sales de la combinación de la presente invención abarcan las formas de hidrato y solvato.

En las defi niciones anteriores: acilo puede ser u n residuo de Ry-CO-, en donde Ry es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalqu ilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; · a menos que se i nforme de otra ma nera, alquilo, alcoxilo, alquenilo, o alquinilo, pueden ser de cadena recta o ramificada; arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo; "grupo heterocícl ico" representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de S , O y N . Los ejemplos de estos gru pos heterocíclicos incluyen los gru pos heteroarilo indicados anteriormente, y los compuestos heterocíclicos correspond ientes a los grupos heteroarilo parcial o completamente hidrogenados, por ejem plo, furilo, tienilo, pirrolilo, azepini lo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidini lo, piperidi nilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo o pirazol idinilo. Los grupos heterocíclicos preferidos son los g rupos heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y el grupo heterocíclico más preferido es un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, o piperidinilo.

Cuando la cadena de carbono como Rt está sustituida en los compuestos de la fórmula I , está de preferencia sustituida por halógeno, nitro, am ino, h idroxilo o carboxilo. Cuando la cadena de carbono está interrumpida por un fenileno opcionalmente sustituido, la cadena de carbono de preferencia está insustituida. Cuando la fracción de fenileno está sustituida, de preferencia está sustituida por halógeno, nitro, amino, metoxilo, hidroxilo, o carboxilo.

Los compuestos preferidos de la Fórmula I son aquéllos en donde Ri es alquilo de 13 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por nitro, halógeno, amino, hidroxilo, o carboxilo, y más preferiblemente aquéllos en donde es fenilalquilo sustituido por una cadena de alquilo de 6 a 14 átomos de carbono, opcionalmente sustituida por halógeno, y la fracción de alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo. De una manera más preferible, es fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido sobre el fenilo por una cadena de alquilo de 6 a 14 átomos de carbono recta o ramificada, de preferencia recta. La cadena de alquilo de 6 a 14 átomos de carbono puede estar en orto, meta, o para, de preferencia en para.

De una manera preferible, cada uno de R2 a R5 es H.

Un compuesto preferido de la fórmula I es el 2-amino-2-tetradecil-1 ,3-propanodiol.

Un agonista del receptor de S1P preferido particular de la fórmula I es el FTY720, es decir, el 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1 ,3-diol en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (referido posteriormente en la presente como el compuesto A), o un pro-fármaco del mismo.

En una modalidad de la invención, el agonista de la fórmula I clorhidrato de FTY720, como se muestra en seguida Un compuesto preferido de la fórmula Na es el fosfato de FTY720 (compuesto B) (R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1a y Rib son OH).

Un compuesto preferido de la fórmula llb es el compuesto C-fosfato (R2a es H, R3b es OH, Xa es O, Ria y R1b son OH, Ya es O, y R4a es heptilo).

En una modalidad adicional de la invención, un agonista o modulador de los receptores de S1P para utilizarse en el régimen de dosificación de la invención también puede ser selectivo para el receptor S1P!. Por ejemplo, un compuesto que posee selectividad para el receptor S1P! sobre el receptor S1P3 de cuando menos 20 veces, por ejemplo, 100, 500, 1000 ó 2000 veces, como se mide por la proporción de la EC5o para el receptor S'\P^ a la EC50 para el receptor S1P3 como se mide mediante un ensayo de enlace de 35S-GTPyS, y en donde el compuesto mencionado tiene una EC50 para enlazarse al receptor S1Pi de 100 nM o menos, como se evalúa mediante el ensayo de enlace de 35S-GTPyS.

El ensayo de enlace de 35S-GTPyS se describe en la Publicación Internacional Número WO03/097028, y se hace mediante el siguiente protocolo: Los experimentos de enlace de GTPyS se llevan a cabo como es descrito por DS. I m y colaboradores, Mol. Pharmacol . 2000; 57: 753. El enlace de GTPyS mediado por el ligando con las proteínas-G, se mide en regulador de enlace de GTP (en mM: H EPES 50, NaCI 100, MgCI2 1 0, pH de 7.5) utilizando 25 microgramos de una preparación de membrana a partir de células H EK293 transitoriamente transfectadas. Se agrega el ligando a las membra nas en la presencia de G DP 1 0 µ y [35S]GTPyS 0.1 nM ( 1 200 Ci/milimol), y se incuban a 30°C durante 30 minutos. La GTPyS enlazada se separa de la no enlazada utilizando el cosechador Brandel (Gaithersburg , MD), y se cuenta con u n contador de centelleo de l íquidos.

Régimen de Dosificación Como se menciona anteriormente, la presente invención proporciona un régimen de dosificación novedoso, el cual se adapta para minimizar los efectos cronotrópicos negativos y/o los efectos de bloqueo atrio-ventricular posiblemente asociados con la terapia con el modulador o agonista del receptor de S 1 P .

Los efectos card íacos incluyen los bloqueos atrio-ventriculares, los cuales incluyen bloqueos atrio-ventriculares de primer grado (por ejemplo, intervalos de PR mayores de 0.2 segundos), y bloqueos atrio-ventriculares de segundo grado, por ejemplo, bloqueos atrio-ventriculares de primer grado. Los efectos card íacos incluyen pa usas cardíacas, por ejemplo, pausas card íacas mayores de 2 segundos.

De acuerdo con la invención, se proporciona el uso de un modulador o agonista de los receptores de S1 P en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se administra de tal manera que, durante el período in icial del tratamiento, la dosificación es más baja que la dosificación diaria convencional, y se aumenta la dosificación, opcionalmente por pasos, o solamente una vez, hasta que se alcanza la dosificación diaria convencional. Posteriormente, el tratamiento de preferencia se conti núa con la dosificación diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S 1 P.

De preferencia du rante el período inicial del tratamiento, el medicamento se administra en un régimen de dosificación de tal manera que la disminución diaria en la frecuencia cardíaca (por ejemplo, la frecuencia card íaca diaria promedio o m ínima) sea aceptable o cl ínicamente insignificante, o que el ritmo sinusal del paciente sea normal. Por ejemplo, la disminución diaria en la frecuencia card íaca (por ejemplo, la frecuencia card íaca diaria promedio o m ínima) puede ser menor de aproximadamente 4 latidos por minuto, por ejemplo, menor de aproximadamente 3 latidos por minuto, o menor de aproximadamente 2 latidos por minuto.

El térm ino "ritmo sinusal normal" se refiere al ritmo sinusal del paciente cuando no se está sometiendo a tratam iento. La evaluación de ritmo sinusal normal está dentro de la capacidad de un médico. Un ritmo sinusal normal da rá lugar en términos generales a una frecuencia cardíaca en el intervalo de 60 a 1 00 latidos por minuto.

De preferencia , du rante el período in icial del tratamiento, la dosificación es más baja que la dosificación diaria convencional, y se aumenta la dosificación, opcionalmente por pasos, o solamente una vez, hasta que se alcanza la dosificación diaria convencional. Posteriormente, el tratamiento de preferencia se continúa con la dosificación diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S1P.

De acuerdo con la invención, el "período inicial de tratamiento" se refiere al período durante el cual el modulador o agonista de los receptores de S1P se administra en una dosificación más baja que la dosificación diaria convencional. De preferencia el "período inicial de tratamiento" empieza con la primera administración del modulador o agonista de los receptores de S1P.

La duración del período inicial del tratamiento puede variar. En una modalidad, el período inicial del tratamiento es de hasta 10 días, por ejemplo, de aproximadamente una semana. En una modalidad adicional, el período inicial del tratamiento es 5 a 14 días, por ejemplo, de 4 a 12 días. En una modalidad adicional, el período inicial del tratamiento es de 7 a 10 días. En una modalidad todavía adicional, el período inicial del tratamiento es de 4 a 7 días. En las modalidades adicionales, el período inicial del tratamiento se selecciona a partir de 10 días, ó 9 días, u 8 días, ó 7 días, ó 6 días, ó 5 días, ó 4 días.

Como se define anteriormente en la presente, la dosificación diaria convencional (también denominada como la dosis diaria convencional) se refiere a la dosis de mantenimiento diaria requerida del fármaco que se da a los pacientes para el tratamiento o la prevención de la enfermedad que se vaya a tratar o a prevenir. De una manera adecuada, la dosificación d iaria convencional corresponde a la dosificación terapéuticamente efectiva.

La dosificación terapéuticamente efectiva (también denominada como la dosis terapéutica) se refiere a la dosificación del modulador o agonista de los receptores de S 1 P que es necesaria para tratar efectivamente la enfermedad o condición pretendida (es decir, de tal manera que el sujeto muestra sig nos o síntomas reducidos de rebote de la enfermedad q ue se vaya a tratar o a prevenir, y de preferencia ningún signo o síntoma) .

Durante el período inicial del tratamiento, el modulador o agonista de los receptores de S 1 P se puede administrar en una dosificación, por ejemplo, de hasta 10 veces menos, por ejemplo, de hasta 8 veces menos, por ejemplo, de hasta 4 veces menos, que la dosis de mantenim iento diaria convencional, por ejemplo, que la dosis terapéutica.

En una modalidad preferida , se proporciona el uso de un modulador o agonista de los receptores de S1 P en la fabricación de un medicamento, en donde este med icamento se administra de tal manera que, durante el período inicial del tratam iento (por ejemplo, los primeros 1 0 d ías de tratamiento, por ejemplo, la primera semana de tratamiento, o los primeros 5 a 14 días de tratamiento, o los primeros 4 a 1 2 días de tratamiento, o los primeros 7 a 1 0 días de tratamiento, o los primeros 1 0, 9, 8, 7, 6, 5 ó 4 d ías de tratamiento), la dosificación de este modulador o agonista de los receptores de S 1 P se da en una dosificación de hasta 1 0 veces menos, por ejemplo, de hasta 5 veces menos, que la dosis diaria convencional, por ejemplo, la dosis terapéutica. Opcionalmente, la dosis se eleva entonces por pasos hasta la dosis diaria convencional , por ejemplo, la dosis terapéutica, durante el período i nicial del tratamiento, como se define anteriormente en la presente.

Los medicamentos preferidos comprenden un med icamento para los pacientes que sufren de enfermedades crónicas de largo plazo, tales como las enfermedades autoinmu nes, por ejemplo, esclerosis múltiple, polimiositis, nefritis por lupus, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino, o psoriasis. En una modalidad de la invención, los medicamentos son medicamentos para los pacientes que sufren de esclerosis m últiple, por ejemplo esclerosis m últiple remitente y recurrente (RRMS) o esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS) , por ejemplo, para los pacientes que sufren de esclerosis m últiple remitente y recurrente.

El régimen de dosificación de la presente invención es en particular útil para el tratamiento de los pacientes que estén en riesgo de efectos secundarios card íacos, por ejemplo, los pacientes que estén en riesgo de i nsuficiencia cardíaca, arritmias, pacientes con bloqueos atrio-ventriculares de grado alto, o con el síndrome del seno enfermo, los pacientes con una historia de episodios de síncopes, o los pacientes que requieran o estén bajo tratamiento con bloqueadores beta , o los pacientes que requieran o estén bajo tratamiento anti-arrítmico, tales como los pacientes bajo tratamiento con fármacos anti-arrítmicos Clase la (por ejemplo, quinidina, procainamida) o Clase I I I (por ejemplo, am iodarona, sotalol) .

Para el compuesto A (o B), un ejemplo de la dosificación diaria convencional puede ser una dosificación diaria de hasta 5 miligramos, por ejemplo, la dosificación puede ser de entre 0.5 y 5 miligramos, por ejemplo, de entre 0.5 y 2 miligramos. En una modalidad específica, la dosificación diaria convencional es de aproximadamente 1 .25 miligramos. En otra modalidad , la dosificación diaria convencional es de aproximadamente 0.5 m iligramos.

De preferencia, la dosificación del modulador o agonista de los receptores de S 1 P du rante el período inicial del tratamiento se aumenta por pasos en incrementos definidos hasta la dosificación diaria convencional del mod ulador o agonista de los receptores de S 1 P. De preferencia, la dosificación de este modu lador o agonista de los receptores de S 1 P durante el período inicial del tratam iento, como se define a nteriormente en la presente, por ejemplo, durante los 1 0 d ías iniciales, por ejemplo, de 1 a 9 días, por ejemplo, la primera semana del tratamiento se aumenta en incrementos de aproximadamente 1 .5 a aproximadamente 3.5 veces, por ejemplo de 2 a 3 veces, por ejemplo de 2 veces, por ejemplo de aproximadamente 1 .5 veces.

Por ejemplo, durante el período inicial, la dosis puede ser aproximadamente 10 veces menor, o aproximadamente 8 veces menor, o aproximadamente 5 veces menor, o aproximadamente 3 veces menor, aproximadamente 2 veces menor, o aproximadamente 1 .5 veces menor que la dosificación diaria convencional, por ejemplo, que la dosis terapéutica . De una manera adecuada, la dosificación inicial administrada durante el período inicial del tratamiento es aproximadamente 1 0 veces menor que la dosificación diaria convencional , por ejemplo, que la dosis terapéutica, y entonces se aumenta en incrementos hasta una dosificación diaria que es aproximadamente 5 veces menor que la dosificación diaria convencional , y luego aproximadamente 2.5 veces menor que la dosificación diaria convencional. Posteriormente, el tratamiento se com ienza en la dosificación diaria convencional.

En otra modalidad de la invención , la dosificación inicial administrada durante el período in icial del tratamiento, como se define a nteriormente en la presente, es aproximadamente 4 veces menor q ue la dosificación d iaria convencional , por ejemplo, que la dosis terapéutica, y entonces se aumenta en incrementos hasta una dosificación diaria que es aproximadamente 2 veces menor que la dosificación diaria convencional . Posteriormente, el tratamiento se com ienza en la dosificación diaria convencional.

Se puede dar la misma dosis durante los primeros 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 d ías del tratamiento antes de aumentar la dosificación, de preferencia durante los primeros 2 a 4 días de tratamiento. De una manera adecuada cada aumento de dosificación i ncremental subsiguiente se administra durante 1 , 2, 3, 4 ó 5 d ías. En una modalidad particular, cada aumento de dosificación incremental subsiguiente se administra d urante 2 ó 3 d ías.

Durante el período inicial del tratamiento, es decir, antes de dar la dosificación diaria convencional , se puede dar la misma dosificación inicial durante los primeros 1 a 7 d ías, por ejemplo, durante 2 a 5 días, por ejemplo, los primeros 2 d ías, antes de aumentar adicionalmente la dosificación, por ejemplo, hasta la dosificación diaria convencional en uno o más incrementos.

Se pueden llevar a cabo uno o más incrementos de dosificación, por ejemplo, hasta 10 incrementos de dosificación , por ejemplo, hasta 8 incrementos de dosificación , por ejemplo, hasta 6 incrementos de dosificación, por ejemplo, hasta 5 incrementos de dosificación, hasta 4 incrementos de dosificación , hasta 3 incrementos de dosificación , hasta que se dé la dosificación diaria convencional . Por ejemplo, se pueden dar de 1 a 1 0, por ejemplo, de 1 a 8, por ejemplo, de 1 a 3, por ejemplo, de 2 a 8, por ejemplo, de 3 a 6 i ncrementos de dosificación.

En una modalidad, la dosificación diaria es regulada por una serie Fibonacci, es decir, la dosificación dada en u n d ía específico es la suma de las dosificaciones de los dos días anteriores. En un aspecto de esta modalidad , se permite algu na variación en este esquema. Por ejemplo, la dosificación en un d ía dado puede ser la suma de las dosificaciones en los dos d ías anteriores ± 40 por ciento, por ejemplo ± 30 por ciento, por ejemplo ± 20 por ciento o ± 10 por ciento.

Por ejemplo, el primer aumento de dosificación puede presentarse en el d ía 2 al día 5, por ejemplo, en el d ía 2 al día 4, por ejemplo, en el d ía 2, en el d ía 3, en el d ía 4 o en el d ía 5, después de la primera administración . El segundo incremento de dosificación , en su caso, puede presentarse en los d ías 4 a 1 0, por ejemplo, en los días 4 a 6, por ejemplo, en el día 5, después de la primera administración . El tercer incremento de dosificación, en su caso, puede presentarse en los días 6 a 1 0, por ejemplo, en los días 6 ó 7, después de la primera ad ministración.

En una modalidad de la invención, solamente se presentan uno o dos aumentos de la dosificación a ntes de que se dé la dosificación diaria convencional , por ejemplo, la dosificación terapéutica.

En una modalidad particu lar, el agonista de los receptores de S 1 P es el compuesto A o el compuesto B, por ejemplo, FTY720, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, la sal de clorhidrato de FTY720.

De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, la dosificación inicial más alta del modulador o agonista de los receptores de S 1 P (por ejem plo, el compuesto A, el compuesto B o una sal de los mismos) es de entre 0.01 milig ramos y 0.30 miligramos, por ejemplo, de entre 0.1 25 y 0.25 miligramos, de preferencia de 0. 1 25 m ilig ramos o de 0.1 m iligramos.

U n intervalo de dosificación particularmente preferido del modulador o agonista de los receptores de S1 P (por ejemplo, el compuesto A, el compuesto B, o una sal de los mismos, por ejemplo, la sal de clorhidrato de FTY720) durante el período inicial del tratamiento, como se define anteriormente en la presente, es, por ejemplo, de 0. 125 a 1 .25 miligramos, o de 0.1 a 0.5 m iligramos, o de 0.1 25 a 0.5 m iligramos, o de 0.25 a 0.5 miligramos.

Por ejemplo, puede ser un régimen de 0. 1 25 m iligramos / 0.25 miligramos / 0.5 miligramos, respectivamente, durante el período inicial de, por ejemplo, hasta los primeros 10 días. Posteriormente, el tratamiento se continúa con la dosificación diaria convencional, por ejemplo, una dosificación de 1 .25 miligramos. Este régimen es particularmente adecuado para el compuesto A.

De una manera alternativa , puede ser un régimen que comprenda u na dosis diaria inicial de 0. 1 25 milig ramos, la cual subsiguientemente se aumenta hasta una dosis diaria de 0.25 miligramos durante el período inicial del tratam iento. Posteriormente, el tratamiento se continúa con la dosificación diaria convencional, por ejemplo, 0.5 m iligramos. Nuevamente, este régimen es particularmente adecuado para el compuesto A.

En una serie de modalidades específicas o alternativas adicionales, la presente invención también proporciona: 1 .1 El uso de un mod ulador o agonista de los receptores de S 1 P, el cual induce un efecto cronotrópico negativo en la frecuencia card íaca, por ejemplo, el compuesto A, o B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, de preferencia el compuesto A, una sal o pro-fármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se administra de tal manera a un sujeto que la disminución diaria en la frecuencia card íaca (por ejemplo, la frecuencia cardíaca diaria promedio) es de aproximadamente 2 latidos/min uto o menos. 1 .2 El uso de un mod ulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, o B , o una sal o pro-fármaco de los mismos, de preferencia el compuesto A, una sal o pro-fármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se admin istra de tal manera a un sujeto que en el día en q ue se administra la dosificación terapéutica del modulador o agonista de los receptores de S 1 P, la dismin ución en la frecuencia card íaca (por ejemplo, la frecuencia cardíaca diaria promedio) es de aproximadamente 2 latidos/mi nuto o menos. 1 .3 El uso de un mod ulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, o B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, de preferencia el compuesto A, una sal o pro-fármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se administra en u na dosificación más baja que la dosificación convencional, por ejemplo, hasta 10 veces menor, por ejemplo, 4 veces menor, que la dosificación diaria convencional, durante el período inicial , por ejemplo, durante los primeros 1 0 d ías del tratamiento o durante la primera semana de tratamiento. Opcionalmente, la dosificación se aumenta entonces por pasos hasta la dosificación diaria convencional, por ejemplo, la dosificación terapéutica, del agonista de los receptores de S 1 P mencionado.

Durante el período inicial del tratamiento, por ejemplo, los 10 días iniciales, por ejemplo, 9 d ías, por ejemplo, a la primera semana de tratamiento, la dosificación diaria del modulador o agonista de los receptores de S 1 P es más baja que la dosificación convencional, y se eleva por pasos hasta 6 veces, por ejemplo, tres veces, por ejemplo, dos veces, hasta la dosificación diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S 1 P y, posteriormente, el tratamiento se continúa con la dosificación diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S 1 P. 1 .4. El uso de un modu lador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, o B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, de preferencia el compuesto A, una sal o pro-fármaco del m ismo, en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se administra de tal manera que, durante el período inicial del tratamiento, por ejemplo, los 10 días iniciales de tratamiento, por ejemplo, la primera semana inicial de tratamiento, la dosificación de este modulador o agon ista de los receptores de S 1 P es 1 0; 5; y de 2 a 3 veces menor que la dosificación diaria convencional , respectivamente, y posteriormente, el tratamiento se continúa con la dosificación diaria convencional del modulador o agon ista de los receptores de S 1 P. 1 .5 El uso de un mod ulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, o B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, de preferencia el compuesto A, una sal o pro-fármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se administra de tal manera que, durante el período inicial del tratamiento, por ejemplo, los 1 0 días iniciales de tratamiento, por ejemplo, la primera semana inicial de tratamiento, la dosificación de este modulador o agon ista de los receptores de S 1 P es 4 y 2 veces menor que la dosificación diaria convencional, respectivamente, y posteriormente, el tratam iento se continúa con la dosificación diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S 1 P. 1 .6 E l uso de un modu lador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, o B, o una sal o pro-fármaco de los m ismos, de preferencia el compuesto A, una sal o pro-fármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se administra de tal manera que, durante el período inicial del tratamiento, por ejemplo, los 1 0 días i niciales de tratamiento, por ejemplo, la primera semana inicial de tratamiento, la dosificación de este modulador o agon ista de los receptores de S 1 P se aumenta desde una dosificación inicial que es 1 0 veces menor que la dosificación diaria convencional , hasta una dosificación que es de 1 .5 a 3 o de 2 a 3 veces menor q ue la dosificación diaria convencional , y posteriormente, el tratamiento se continúa con la dosificación diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S 1 P. 1 .7. El uso de un modulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, de preferencia el compuesto A, o una sal o pro-fármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, en donde este med icamento se administra de tal manera que, d urante los 2 a 4 días iniciales del tratamiento, la dosificación de este modulador o agonista de los receptores de S 1 P no es mayor que 1 /10, o no es mayor que 1 /4 de la dosis d iaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S 1 P. 1 .8 El uso de un modulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, de preferencia el compuesto A, o una sal o pro-fármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se administra de tal manera q ue, durante los 2 a 4 d ías iniciales del tratamiento, la dosificación de este modulador o agonista de los receptores de S 1 P no es mayor que el 1 0 por ciento o no es mayor que el 25 por ciento de la dosis diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S 1 P. 1 .9 El uso de un modulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se administra de tal manera que, durante los 1 0 d ías iniciales, por ejemplo, 9 días del tratamiento, la dosificación de este modulador o agonista de los receptores de S 1 P es más baja que la dosificación diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S 1 P, y entonces la dosificación se eleva de tal manera que la dosificación diaria convencional se administra después de varios incrementos de la dosis, hasta 1 0, por ejemplo, hasta 6, por ejemplo, dos o tres incrementos de la dosis, y posteriormente, el tratamiento se continúa con la dosificación diaria convencional del agonista de los receptores de S 1 P mencionado. 1.10 El uso de un modulador o agonista de los receptores de S1P, por ejemplo, el compuesto A, o B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, de preferencia el compuesto A, una sal o pro-fármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se administra de tal manera a un sujeto que se limita o se reduce el posible riesgo de bloqueo atrio-ventricular hasta un nivel clínicamente insignificante. De preferencia, el uso es entonces como se define bajo 1.1 a 1.9. 1.11 El uso de un modulador o agonista de los receptores de S1P, por ejemplo, el compuesto A, o B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, de preferencia el compuesto A, una sal o pro-fármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se administra de tal manera a un sujeto que el ritmo sinusal del paciente es normal. De preferencia, el uso es entonces como se define bajo 1.1 a 1.9. 1.12 El uso como se define bajo 1.1 a 1.11, en donde el período inicial del tratamiento es de hasta 10 días, por ejemplo, de hasta 8 días, por ejemplo, de una semana. 1.13 El uso como se define bajo 1.1 a 1.12, en donde el medicamento se da a un paciente que está en riesgo de insuficiencia cardíaca. 1.14 El uso como se define bajo 1.1 a 1.12, en donde el medicamento se da a un paciente que está en riesgo de bloqueo atrio-ventricular. 1.15 El uso como se define bajo 1.1 a 1.12, en donde el medicamento se da a un paciente que experimente síntomas, incluyendo mareos, fatiga, palpitaciones. 1.16 El uso como se define bajo 1.1 a 1.12, en donde el medicamento se da a un paciente con bloqueos atrio-ventriculares de grado alto, o con el síndrome del seno enfermo. 1.17 El uso como se define bajo 1.1 a 1.12, en donde el medicamento se da a un paciente con arritmias, por ejemplo, que requiera o que esté bajo tratamiento con fármacos anti-arrítmicos Clase la (por ejemplo, quinidina, procainamida) o Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol). 1.18 El uso como se define bajo 1.1 a 1.12, en donde el medicamento se da a un paciente que requiera o esté bajo terapia con bloqueadores beta. 1.19 El uso como se define bajo 1.1 a 1.18, en donde el medicamento se da a un paciente, por ejemplo, a un paciente que sufra de esclerosis múltiple, en donde la administración de este modulador o agonista de los receptores de S1P, por ejemplo, el compuesto A, o B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, de preferencia el compuesto A, una sal o pro-fármaco del mismo, se haya interrumpido por más de 10 días, por ejemplo, por más de 12 días, por ejemplo, por más de 14 días. 1.20 El uso de FTY720, una sal o pro-fármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se administra, después de un régimen inicial como se define anteriormente en la presente, en una dosificación diaria de aproximadamente 1 .25 miligramos, o de aproximadamente 0.5 miligramos, o menos, como se defi ne anteriormente en la presente. 1 .21 El uso como se define en 1 .1 a 1 .20, para el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo, tales como una enfermedad autoinmune, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, esclerosis múltiple remitente y recurrente (RRMS). 1 .22 El uso de FTY720 (compuesto A) , el compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de enfermedades autoi nm unes, en donde, antes de comenzar la admin istración del FTY720, del compuesto B, o de una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la dosificación diaria convencional, el FTY720, el compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administra en una dosificación diaria que es más baja que la dosificación diaria convencional durante un período inicial de tratamiento, como se define anteriormente en la presente (por ejemplo, hasta 1 0 d ías). 1 .23 El uso como se defi ne en 1 .22, en donde la dosificación diaria convencional es de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 1 .25 m iligramos. 1 .24 El uso como se define en 1 .23, en donde se administra una dosis diaria inicial de 0.1 25 m ilig ramos, la cual subsiguientemente se aumenta hasta 0.25 milig ramos, y entonces se aumenta ad icionalmente hasta 0.5 miligramos durante el período inicial de tratamiento, y posteriormente, el tratamiento se continúa en la dosificación diaria convencional , por ejemplo, 1 .25 miligramos. 1 .25 El uso como se define en 1 .23, en donde se administra una dosis diaria inicial de 0.1 25 m ilig ramos, la cual subsiguientemente se aumenta hasta 0.25 miligramos durante el período inicial de tratam iento, y posteriormente, el tratamiento se continúa con la dosificación diaria convencional , por ejemplo, 0.5 miligramos.

En el método de tratamiento con un modu lador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, la mejora se debe a que este modulador o agonista de los receptores de S 1 P se administra de tal manera que, durante el período i nicial de tratamiento, por ejemplo, los 1 0 días iniciales, por ejemplo, 9 d ías, por ejemplo, la primera semana de tratamiento, la dosificación es más baja que la dosificación convencional, por ejemplo, 10 veces menor, por ejemplo, 5 veces menor, por ejemplo, 4 veces menor, por ejemplo, 2 a 3 veces menor, por ejemplo, 2 veces menor, que la dosificación diaria convencional, y se aumenta , opcionalmente por pasos, hasta la dosificación diaria convencional. Posteriormente, el tratamiento se continúa con la dosificación diaria efectiva convencional.

Adicionalmente, se proporciona: 2.1 Un método para el tratamiento de un paciente que necesite este método, el cual comprende administrar un modulador o agonista de los receptores de S 1 P, el cual induce u n efecto cronotrópico negativo en la frecuencia cardíaca, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, el cual comprende adm inistrar al sujeto u n modulador o agonista de los receptores de S 1 P, de tal manera que en el día en que se administra la dosificación terapéutica, la disminución en la frecuencia cardíaca (por ejemplo, la frecuencia card íaca diaria promedio) es clínicamente insignificante, de preferencia está limitada a aproximadamente 2 latidos/minuto o menos. 2.2 U n método como se define bajo 2.1 , el cual comprende administrar al sujeto una dosis sub-terapéutica del agonista de los receptores de S 1 P, d urante el período in icial de tratamiento. 2.3 Un método para el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, u na enfermedad autoi nmu ne, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, esclerosis mú ltiple remitente y recurrente (RRMS), en un sujeto que lo necesite, el cual com prende administrar al sujeto, un régimen de carga de un modulador o agon ista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o profármaco de los mismos, en una dosificación diaria que es más baja que la dosificación diaria convencional . 2.4 Un método para el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, una enfermedad autoi nmune, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, esclerosis mú ltiple remitente y recurrente (RRMS), en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto, un modulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o u na sal o pro-fármaco de los mismos, en una dosificación diaria que es más baja q ue la dosificación diaria convencional , y elevar la dosificación diaria por pasos hasta la dosificación d iaria convencional du rante el período inicial de tratamiento, por ejemplo, los primeros 10 d ías. 2.5 Un método para el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, una enfermedad autoinmune, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejem plo, esclerosis múltiple remitente y recurrente (RRMS) , en un sujeto que lo necesite, el cual com prende administrar al sujeto, un régimen inicial hasta 1 0 veces menor que la dosificación diaria convencional , y posteriormente la dosificación diaria de un modulador o agonista de los receptores de S1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos. 2.6 Un método para am inorar o prevenir un efecto secundario cronotrópico negativo asociado con el tratamiento, utilizando un modulador o agonista de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, de un sujeto que sufra de una enfermedad autoinm une , el cual comprende administrar al sujeto que lo necesite, este modulador o agonista de los receptores de S 1 P en una dosificación diaria que es más baja que la dosificación diaria convencional durante un período de tratamiento inicial, y elevar la dosificación diaria por pasos hasta la dosificación diaria convencional . 2.7 Un método como se define bajo 2.1 a 2.6, en donde el período inicial de tratam iento es de hasta 1 0 días, por ejemplo, de hasta 8 días, por ejemplo, de una semana. 2.8 Un método como se define bajo 2.1 a 2.6, en donde el período de tratamiento in icial es de 6 a 14 d ías, por ejemplo, de 7 a 10 días, por ejemplo, de 7 d ías o menos, como se describe anteriormente en la presente. 2.9. U n método como se define bajo 2. 1 ó 2.8, para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, por ejemplo, esclerosis múltiple. 2. 1 0 El método como se define en 2. 1 a 2.9, en donde el modulador o agonista de los receptores de S 1 P, es FTY720, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal de clorhidrato, o fosfato de FTY720, y se administra, después de un régimen in icial, en u na dosificación diaria de aproximadamente 1 .25 miligramos, o de aproximadamente 0.5 milig ramos o menos, como se define anteriormente en la presente. 2.1 1 Un método para el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, una enfermedad autoinmune, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejem plo, esclerosis mú ltiple remitente y recurrente (RRMS), en un paciente que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método iniciar el tratamiento con el modulador o agonista de los receptores de S 1 P en una dosificación diaria que es más baja que la dosificación terapéutica diaria convencional , durante un período inicial de tratamiento, y posteriormente comenzar la administración del mod ulador o agonista de los receptores de S 1 P en la dosificación terapéutica diaria convencional requerida. 2. 1 2 U n método para aminorar o prevenir un efecto secundario cronotrópico negativo asociado con el tratam iento de una enfermedad autoinmune, utilizando un modulador o agonista de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, comprendiendo el método adm inistrar el modulador o agonista de los receptores de S 1 P en una dosificación diaria que es más baja que la dosificación diaria convencional, d urante un período de tratamiento in icial, y elevar la dosificación diaria, opcionalmente por pasos, hasta la dosificación diaria convencional . 2. 1 3 Un método para el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, una enfermedad autoinmune, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejem plo, esclerosis múltiple remitente y recurrente (RRMS) , en un paciente que esté en riesgo de insuficiencia card íaca, comprendiendo el método admi nistrar el modulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo , el compuesto A, B, o una sal o profármaco de los mismos. 2.14 Un método para el tratamiento de enfermedades crón icas de largo plazo como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, una enfermedad autoinmune, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, esclerosis múltiple remitente y recurrente (RRMS) , en un paciente que esté en riesgo de bloq ueo atrio-ventricular, con bloqueos atrio-ventriculares de grado alto, o con el síndrome del seno enfermo, comprendiendo el método administrar el modulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B , o u na sal o pro-fármaco de los mismos. 2.1 5 Un método para el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, una enfermedad autoinm une, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, esclerosis múltiple remitente y recurrente (RRMS), en un paciente que experimente síntomas, incluyendo mareos, fatiga, palpitaciones, comprendiendo el método administrar el modulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos. 2.16 Un método para el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, una enfermedad autoinm une, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejem plo, esclerosis múltiple remitente y recurrente (RRMS), en un paciente con arritmias, por ejemplo, que requiera o que esté bajo tratamiento con fármacos anti-arrítmicos Clase la (por ejemplo, quinidina , procainamida) o Clase I I I (por ejemplo, amiodarona, sotalol) ; o en un paciente que requiera o que esté bajo terapia con bloqueadores beta , comprendiendo el método administrar el modulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos. 2.1 7 Un método para el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo como se defi nen anteriormente en la presente, por ejemplo, una enfermedad autoinm une, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, esclerosis múltiple remitente y recurrente ( RMS), mientras que se limite la presentación de los síntomas, incluyendo mareos, fatiga, palpitaciones cardíacas, comprendiendo el método administrar el modulador o agonista de los receptores de S1P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos. 2.18 Un método como se define en 2.11 ó 2.17, en donde el modulador o agonista de los receptores de S1P se selecciona a partir del compuesto A (FTY720), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y fosfato de FTY720 (compuesto B), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En todavía otra modalidad de la invención, se proporciona: 3.0 Un modulador o agonista de los receptores de S1P para utilizarse en el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, una enfermedad autoinmune, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, esclerosis múltiple remitente y recurrente (RRMS), en donde, antes de comenzar la administración del modulador o agonista de los receptores de S1P en la dosificación terapéutica diaria convencional, este modulador o agonista de los receptores de S1P se administra en una dosificación diaria que es más baja que la dosificación terapéutica diaria convencional, durante un período inicial de tratamiento. 4.0 Un kit que contiene unidades de medicamento diarias de un modulador o agonista de los receptores de S1P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, de una dosificación diaria variable, en donde estas dosis son más bajas que la dosificación diaria convencional. 4.1 U n kit que comprende unidades de medicamento de un modulador o agonista de los receptores de S 1 P como se define en la presente, para la administración de acuerdo con el régimen de dosificación definido en la presente, en donde se proporcionan una o más u nidades de dosis baja de una concentración de dosis debajo de la dosis diaria convencional del agonista de los receptores de S 1 P, durante el período inicial de tratamiento, como se define anteriormente en la presente, por ejemplo, la primera semana de tratamiento. 4.2 Un kit que contiene unidades de medicamento de un modulador o agonista de los receptores de S 1 P como se define en la presente, de una dosificación d iaria variable, en donde este kit contiene: a) cuando menos una de las siguientes: aproximadamente 1 /1 0, aproximadamente 1 /8, aproximadamente 1 /5, aproximadamente 1 /4, aproximadamente 1 /3, aproximadamente 1 /2.5, aproximadamente 1 /2, aproximadamente 1 /1 .5 de la dosis convencional del modulador o agonista de los receptores de S1 P, respectivamente, y b) opcionalmente un idades para la dosificación diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S 1 P.

En una modalidad, el kit puede comprender solamente una unidad de medicamento de dosis baja en una concentración de dosificación correspondiente a una dosificación inicial del mod ulador o agonista de los receptores de S1P. Un paciente puede tomar entonces una unidad del medicamento de dosis baja durante un número especificado de días, y entonces, opcionalmente, dos o más unidades al día en los siguientes días, hasta que se comience la terapia con una unidad de medicamento que comprenda la dosis diaria convencional del agonista de los receptores de S1P.

En una modalidad alternativa, el kit puede comprender un número de unidades de medicamento de dosis baja con un intervalo de concentraciones de dosificación, de tal manera que el paciente se pueda administrar una unidad de dosificación al día, pero la cantidad de modulador o agonista de los receptores de S1P administrada se puede titular hacia arriba, hasta que comience la terapia con la dosificación diaria convencional.

Por ejemplo, las unidades diarias del modulador o agonista de los receptores de S1P pueden ser de aproximadamente 1/10, de aproximadamente 1/5 a aproximadamente 1/2.5; o de aproximadamente 1/5 a aproximadamente 1/2.5, de la dosis convencional del modulador o agonista de los receptores de S1P, respectivamente.

En otra modalidad, las unidades diarias del modulador o agonista de los receptores de S1P pueden ser de aproximadamente 1/8, de aproximadamente 1/4 a aproximadamente 1/2; o de aproximadamente 1/4 a aproximadamente 1/2, de la dosis convencional del modulador o agonista de los receptores de S1P, respectivamente.

El kit puede comprender además unidades para la dosificación diaria convencional del mod ulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos.

El kit también puede contener instrucciones para su uso.

En todavía otra modalidad de la invención, se proporciona: 5. 1 U n método para el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, una enfermedad autoinmune, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejem plo, esclerosis múltiple remitente y recurrente (RRMS), o un método para el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto, una dosificación diaria de FTY720 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, de aproximadamente 1 .25 miligramos, o de aproximadamente 0.5 miligramos o menos, como se define anteriormente en la presente. 5.2. El método como se define en 5.1 , en donde la enfermedad es esclerosis múltiple, por ejemplo, esclerosis m últiple remitente y recurrente (RRMS). 5.3. El método como se define en 5. 1 , en donde la enfermedad autoi nmune es esclerosis múltiple. 6.1 Un método para evaluar la necesidad o la idoneidad de un paciente para el rég imen de tratamiento como se describe anteriormente (por ejemplo, en cualquiera de los aspectos especificados o modalidades de la invención), el cual comprende los pasos de: (i) determinar si el paciente q ue se vaya a tratar con un mod ulador o agonista de los receptores de S 1 P está en una categoría para la cual pueda ser benéfico el uso del régimen de tratamiento como se describe anteriormente; y (ii) si el paciente cae dentro de esta categoría, tratar al paciente utilizando el régimen de tratamiento como se describe anteriormente. 6.2 El método como se define en 6.1 , en donde el paciente puede estar en la categoría anterior si él o ella sufre de, o es susceptible a , insuficiencia card íaca, arritmias, bloqueos atrio-ventriculares de grado alto, o s índrome del seno enfermo, o tiene una historia de episodios de síncopes; o se está sometiendo a tratamiento con bloqueadores beta o anti-arrítmico, por ejemplo, está bajo el tratamiento con fármacos anti-arrítm icos; o se ha sometido a una interrupción o descanso del tratamiento en el régimen de dosificación de mantenimiento, por ejemplo, u n descanso de más de 4 días, de más de 6, 8 , 10, 1 2 ó 14 días.

El régimen con el modulador o agonista de los receptores de S1 P que se adm in istra al sujeto de acuerdo con la invención, se puede dar ya sea d urante el principio de la terapia para la enfermedad, por ejemplo, durante los 10 d ías iniciales, o después de una interrupción de la terapia con el modulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo una interrupción de más de 10 d ías, de más de 1 2 d ías, por ejemplo, de más de 14 d ías.

En un aspecto adicional , la presente invención se refiere a una dosificación diaria del modulador o agonista de los receptores de S 1 P, por ejemplo, el compuesto A (o B), o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de clorhidrato, de los mismos, q ue se selecciona a parti r de cualquiera de los siguientes: aproximadamente 1 .25 miligramos o menos, por ejemplo, es de aproximadamente 1 .25 miligramos a aproximadamente 0.01 miligramos, por ejemplo, es de 1 .25 miligramos, por ejemplo, de 1 .20 miligramos, por ejemplo, de 1 .1 5 miligramos, por ejemplo, de 1 .10 miligramos, por ejemplo, de 1 .05 miligramos, por ejemplo, de 1 .00 miligramos, por ejemplo, de 0.95 miligramos, por ejemplo, de 0.90 miligramos, por ejemplo, de 0.85 miligramos, por ejemplo, de 0.80 miligramos, por ejemplo, de 0.75 miligramos, por ejemplo, de 0.70 miligramos, por ejemplo, de 0.65 miligramos, por ejemplo, de 0.60 miligramos, por ejemplo, de 0.55 miligramos, por ejemplo, de 0.50 miligramos, por ejemplo, de 0.45 miligramos, por ejemplo, de 0.40 miligramos, por ejemplo, de 0.35 miligramos, por ejemplo, de 0.30 miligramos, por ejemplo, de 0.25 miligramos, por ejemplo, de 0.20 miligramos, por ejemplo, de 0. 1 5 milig ramos, por ejemplo, de 0.1 25 miligramos, por ejemplo, de 0. 1 2 milig ramos, por ejemplo, de 0.1 1 5 miligramos, por ejemplo, de 0. 1 1 mil igramos, por ejem plo, de 1 05 miligramos, por ejemplo, de 0. 1 miligramos, por ejemplo, de 0.055 miligramos, por ejemplo, de 0.05 milig ramos, por ejemplo, de 0.045 miligramos, por ejemplo, de 0.04 milig ramos, por ejemplo, de 0.035 miligramos, por ejemplo, de 0.03 miligramos, por ejemplo, de 0.025 miligramos, por ejemplo, de 0.02 miligramos, por ejemplo, de 0.01 miligramos.

De preferencia, la dosificación diaria del compuesto, por ejemplo, FTY720 ó fosfato de FTY720, es de 0.5 miligramos.

La presente invención, por consiguiente, incluye, en un aspecto adicional , las dosificaciones d iarias anteriormente mencionadas de FTY720, fosfato de FTY720 o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de clorhidrato, de los m ismos. En particular, la invención se refiere a las dosificaciones diarias anteriormente mencionadas de fosfato de FTY720 o de la sal de clorhidrato de FTY720.

En una modalidad específica, la dosificación diaria de FTY720, fosfato de FTY720 o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de clorhidrato, es de aproximadamente 0.5 miligramos, o de aproximadamente 0.25 miligramos, o de aproximadamente 0.1 25 m iligramos, o de aproximadamente 0.1 miligramos. En otra modalidad, la dosificación diaria de fosfato de FTY720 o de la sal de clorhidrato de FTY720 es de aproximadamente 0.5 miligramos, o de aproximadamente 0.25 miligramos, o de aproximadamente 0.1 25 miligramos, o de aproximadamente 0.1 miligramos.

La utilidad de un régimen de dosificación del modulador o agonista de los receptores de S 1 P en el tratamiento de enfermedades y condiciones como se especifican anteriormente en la presente, se puede demostrar en pruebas con animales o cl ínicas convencionales, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos posteriormente en la presente.

Breve Descripción de la Figura : La Figura 1 muestra la frecuencia card íaca promedio diaria media (+/- error estándar [SE]) en los días 1 a 9 para los grupos con el régimen de tratamiento descrito en el siguiente Ejemplo. El eje-X muestra los d ías del estudio, y el eje-Y muestra la frecuencia cardíaca promedio diaria media (+/- error estándar [S E]) (latidos por minuto (BPM)).

Ejem plo: Se condujo un estudio cl ínico de mú ltiples dosis orales una vez al día, de un solo centro, doble-ciego, controlado con placebo, de titulación de dosis, en sujetos sanos, con el objeto de evaluar el efecto de un régimen de dosificación de FTY720 de acuerdo con la presente invención .

Se asignó aleatoriamente un total de 36 sujetos a uno de los tres grupos.

Cada sujeto participó en un período de selección máximo de 21 d ías, un período de l ínea base (Día -1 ), un período de ad ministración de la dosis de 9 d ías, y eval uaciones a la term inación del estudio clínico en el día 1 0. Los sujetos se asignaron a uno de los tres grupos (grupo de régimen de titulación de la dosis, grupo de control con placebo, o grupo de control con sustancia activa) , y recibieron la dosis una vez al día de una manera doble-ciega (Tabla 1 ).

En el grupo de titulación de la dosis, se administraron dosis crecientes u na vez al d ía del compuesto A (FTY720), empezando con 0.125 miligramos de dosis oral (o.d.) , y terminando con la máxima dosis terapéutica de 1 .25 miligramos de dosis oral (o.d . ), en los d ías 1 a 9 del estudio de acuerdo con el programa mostrado en la siguiente Tabla 1 . El grupo de control con placebo recibió placebo por toda la duración del estudio, y el grupo de control con sustancia activa recibió una dosis una vez al d ía de 1 .25 miligramos de FTY720 en los d ías 1 a 9.

Tabla 1 Grupo de Estudio / Línea Período de Administración No. de Base sujetos Día Día Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7 Día 8 Día 9 -1 Grupo de régimen de Pla0.125 0.125 0.125 0.25 0.25 0.5 0.5 1.25 1.25 titulación cebo mg mg mg mg mg mg mg mg mg de dosis / N = 15 Grupo de control con Pla¬ Placebo, una vez al día durante 9 días placebo / cebo N = 9 Grupo de control con Plasustancia 1.25 miligramos, una vez al día durante 9 días cebo activa / N = 12 En el d ía -1 (l ínea base), los sujetos se someterán a evaluaciones de la l ínea base, incluyendo u n monitoreo Holter de 24 horas y evaluaciones telemétricas.

Las evaluaciones farmacodinámica y de seguridad se llevan a cabo hasta 24 horas después de la última dosis. La frecuencia cardíaca se monitorea por medio de telemetría en el d ía -1 y hasta el Día 10, 24 horas después de la última dosificación . El ritmo cardíaco se evalúa por medio de monitoreo Holter continuo de 24 horas en el Día -1 , en el Día 1 , y en el Día 9. Por cada dosificación para cada sujeto, el fármaco se admin istra tan cercanamente como sea prácticamente posible al tiempo en que se administró en el Día -1 . Las evaluaciones de seguridad incluyen exámenes físicos, signos vitales y mediciones corporales, evaluaciones de electrocardiograma (ECG) de 1 2 cond uctores, evaluaciones de laboratorio cl ínicas convencionales, hematolog ía, q u ímica sangu ínea, u rianálisis, y monitoreo de evento adverso y evento adverso serio. La presión arterial sistólica y diastólica y el pulso se miden después de que el sujeto haya reposado tranquilamente en la posición sentada durante cuando menos 3 minutos. La presión arterial se mide en el mismo brazo en cada ocasión. Se registran electrocardiogramas (ECG) de 1 2 conductores estándares en la selección, en la l ínea base, 4 horas después de la dosis en el Día 1 y en el Día 8, y a la Terminación del Estudio. Las variables registradas son : fecha y hora del electrocardiograma (ECG), frecuencia card íaca, intervalo de PR, intervalo de QT (no corregido) , QTcB, duración de QRS. La interpretación global se recopila con una declaración de S í/No, para confirmar si hay anormalidades clínicamente relevantes presentes, las cuales se necesitan especificar adicionalmente.

Los sujetos permanecen con telemetría contin ua, empezando antes del desayu no en el Día -1 , y procediendo a través de todo el período de ad mi nistración hasta el Día 1 0 (24 horas después de la última dosis). Por esta duración de diez d ías de recopilación de frecuencia card íaca continua para cada sujeto, se obtiene un valor de frecuencia card íaca cada min uto ("unidad de minuto de frecuencia cardíaca"), que representa el valor promed io de la frecuencia card íaca durante ese mi nuto. La base de datos de frecuencia cardíaca para cada sujeto contiene aproximadamente 14,400 puntos de datos ( 1 0 d ías x 24 horas x 60 minutos) .

Los datos del Holter continuo de 24 horas - electrocardiograma (ECG) se capturan por medio de un monitor Holter digital ( 12 conductores, en los Días -1 , 1 , 6, y 8), y se transfieren para su interpretación y reporte. El monitoreo Holter empieza aproximadamente a las 7: 00, y el tiempo de administración de la dosis se considera como el tiempo de las "0 horas". Los "cortes" del monitoreo Holter se derivan a partir del conj unto de datos a intervalos de 1 hora empezando a partir del Día -1 y contin uando durante 24 horas o hasta el final de la limpieza del conj unto de datos del mon itoreo Holter.

Intervalos de cond ucción card íaca: el mon itoreo de arritmia incluye la frecuencia y duración de las pausas sinusales (>2 segundos y >3 segundos), y de los bloqueos atrio-ventriculares. También se registra la frecuencia y duración de la ectopia auricular y ventricular, y del ritmo sinusal.

El efecto cronotrópico diario se define como el porcentaje de disminución en H Rmi n (frecuencia cardíaca m ínima) entre dos días consecutivos. Se calcula en los días 1 a 9.

Resultados: Los resultados se muestran en la Figura 1 . En el grupo con placebo, la frecuencia cardíaca diaria promedio varía por aproximadamente 5 BPM (latidos por minuto) durante el transcurso del estud io, con una tendencia de la frecuencia card íaca a aumentar por aproximadamente 3 a 4 BPM (latidos por m in uto) a partir del Día -1 hasta el Día 2. El grupo con el tratamiento de 1 .25 miligramos de FTY720 manifiesta una disminución significativa en la frecuencia cardíaca de aproximadamente 8 BPM (latidos por minuto) a partir del Día -1 hasta el Día 1 , y una disminución adicional en la frecuencia cardíaca por aproximadamente 3 BPM (latidos por minuto) a partir del Día 1 hasta el Día 2. El grupo de titulación de FTY720 manifiesta una disminución gradual en la frecuencia card íaca de aproximadamente 1 a 2 BPM (latidos por minuto) al d ía durante el transcurso de los ocho días de titulación de la dosis. El inicio con los 1 .25 miligramos de FTY720 en el Día 8 no da como resultado un hundimiento en la frecuencia card íaca, comparándose con los días anteriores.

Estos resultados indican que el uso de u n régimen de titulación de la dosis de acuerdo con la invención atenúa el efecto cronotrópico negativo que se ve en el Día 1 del i nicio del tratamiento con FTY720. Adicionalmente, se han conducido múltiples análisis para comparar las frecuencias card íacas m ínimas entre los dos grupos de tratamiento con FTY720. Estos análisis muestran que el régimen de titulación de la dosis de FTY720 proporciona mejores frecuencias card íacas m ínimas diarias durante el transcurso del estudio.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. El uso de un modulador o agonista de los receptores de S1P en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad crónica larga en un paciente, en donde este medicamento se administra de tal manera a un sujeto, que la disminución diaria en la frecuencia cardíaca es de aproximadamente 2 latidos/minuto o menos.

2. El uso de un modulador o agonista de los receptores de S1P en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad crónica larga, en donde, antes de comenzar la administración del modulador o agonista de los receptores de S1P en la dosificación terapéutica diaria convencional, este modulador o agonista de los receptores de S1P se administra en una dosificación diaria que es más baja que la dosificación terapéutica diaria convencional, durante un período inicial de tratamiento.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, el cual comprende aumentar, opcionalmente por pasos, la dosificación administrada durante el período inicial de tratamiento, hasta la dosificación diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S1 P.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosificación diaria durante el período inicial de tratamiento es hasta 10 veces menor que la dosificación diaria convencional.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el período inicial de tratamiento se selecciona a partir del grupo que consiste en: de 4 a 1 2 d ías, de 5 a 14 d ías, hasta 1 0 d ías, de 7 a 1 0 días, 9 d ías, 8 días, 7 días, 6 d ías, 5 d ías ó 4 días.

6. El uso de un modulador o agonista de los receptores de S 1 P en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad crón ica larga , por ejemplo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en un paciente que esté en riesgo de tener efectos secundarios cardíacos o insuficiencia card íaca .

7. El uso de un modulador o agonista de los receptores de S 1 P en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad crón ica larga , por ejemplo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, mientras que limite, reduzca, o impida la presentación de síntomas q ue incluyen mareos, fatiga, y palpitaciones cardíacas.

8. U n método para el tratamiento de una enfermedad crónica larga en un paciente que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método iniciar el tratamiento con el modulador o agonista de los receptores de S 1 P en u na dosificación diaria q ue es más baja que la dosificación terapéutica diaria convencional , durante un período _ inicial de tratamiento, y posteriormente comenzar la administración del modulador o agonista de los receptores de S 1 P en la dosificación terapéutica diaria convencional requerida.

9. U n método para aminorar, prevenir, o limitar un efecto secundario cronotrópico negativo asociado con el tratamiento de una enfermedad autoinmune utilizando un modulador o agonista de S1P, por ejemplo, el compuesto A, B, o una sal o pro-fármaco de los mismos, comprendiendo el método administrar el modulador o agonista de los receptores de S1P en una dosificación diaria que es más baja que la dosificación diaria convencional, durante un período de tratamiento inicial, y elevar la dosificación diaria, opcionalmente por pasos, hasta la dosificación diaria convencional.

10. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el modulador o agonista de los receptores de S1P se selecciona a partir del compuesto A (FTY720), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto B (fosfato de FTY720), o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

11 Un kit que comprende unidades de medicamento de un modulador o agonista del receptor S1Pi, para la administración de acuerdo con el régimen de dosificación definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde se proporcionan una o más unidades de dosis baja de una concentración de dosis debajo de la dosis diaria convencional del agonista de los receptores de S1P durante el período inicial de tratamiento.

12. Un kit que contiene unidades de medicamento diarias de un modulador o agonista de los receptores de S1P de una dosificación diaria variable, en donde la dosificación diaria del modulador o agonista de los receptores de S1P es de entre aproximadamente 1/5 y aproximadamente 1/2.5; o de entre aproximadamente 1/4 y aproximadamente 1/2 de la dosis convencional del modulador o agonista de los receptores de S1P, respectivamente, y opcionalmente unidades para la dosificación diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S1P.

13. Un kit que contiene unidades de medicamento diarias de un modulador o agonista de los receptores de S1P de una dosificación diaria variable, en donde este kit contiene: a) cuando menos una de las siguientes: aproximadamente 1/10, aproximadamente 1/8, aproximadamente 1/5, aproximadamente 1/4, aproximadamente 1/3, aproximadamente 1/2.5, aproximadamente 1/2, aproximadamente 1/1.5 de la dosis convencional del modulador o agonista de los receptores de S1P, respectivamente, y b) opcionalmente unidades para la dosificación diaria convencional del modulador o agonista de los receptores de S1P.

14. El uso, método, o kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la enfermedad es esclerosis múltiple.

15. El uso, método, o kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el modulador o agonista de los receptores de S1P se selecciona a partir del compuesto A, una sal del mismo, y el compuesto B.