CN102414213A - 三环苯并吡喃化合物的新的晶形及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供作为药品优异的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的晶形及其制造方法。作为解决本发明课题的方法是使(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇从乙酸酯溶剂、脂肪族烃溶剂、腈溶剂、芳香族烃溶剂、酮溶剂、醚溶剂中结晶化的制造方法及由该方法获得的晶形。

Description

三环苯并吡喃化合物的新的晶形及其制造方法
技术领域
本发明涉及(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的晶形及其制造方法。
背景技术
式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇(以下，称为化合物(1))显示抗心律失常作用，已知可以作为药品使用，
Figure BDA0000103204540000011
关于药品，期望提供总可以期待一定的作用、效果那样的具有同一品质的化合物，因此一般进行结晶化。此外，通过结晶化，具有其化学稳定性提高的优点(例如，参照非专利文献1)。可是，已知固体物质具有能够得到多种不同的晶体结构的能力。这样的同一物质的多种不同的晶体结构被称为多晶形。此外还已知，在使化合物在有机溶剂中或水中结晶化时，常常会引入晶析时使用的溶剂、水而形成溶剂化结晶(溶剂化物)、水合结晶(水合物)。在本说明书中，将这些多晶形、溶剂化结晶、水合结晶合起来称为晶形。由于这些晶形彼此之间溶解度、溶解速度、稳定性、吸湿性、熔点、操作特性等通常不同，因此在将某化合物的结晶作为药品开发时，需要对这些特征进行综合地判断来选择适于开发的晶形(例如，参照非专利文献2)。
然而，关于化合物(1)，由于迄今为止仅有通过利用柱色谱进行纯化来获得的描述，而对于其晶形还是不清楚(例如，参照专利文献1)。因此，需要确认该化合物是否结晶化、以及是否存在具有多种晶形的可能性。此外，如果晶形存在，则需要确认可以再现性良好地制造化学上稳定的晶形的方法和新的晶形。
专利文献
专利文献1：国际公开2005/090357号小册子
非专利文献
非专利文献1：丸善プラネツト社医藥品の結晶多形と晶析の科学芦泽一英编著392页
非专利文献2：フアルマシア，45卷，4号，327页，2009年
发明内容
发明所要解决的课题
在将(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇作为药品开发时，需要确认该化合物的结晶化的可能性和晶形的存在的可能性，在晶形存在时，需要确认可以再现性良好地制造化学上稳定的晶形的方法和新的晶形。
用于解决课题的方法
为了解决上述课题，本发明人进行了深入研究，结果发现，(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇可以结晶化，而且存在至少6种晶形。
即，本发明如下构成。
(I)式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝5.6、8.2、12.0、14.7、16.6、16.9、17.9、18.4、22.5、24.5、27.6处具有特征峰，
Figure BDA0000103204540000031
(II)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在酯溶剂中结晶化。
(III)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在脂肪族烃溶剂中结晶化。
(IV)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在腈溶剂中结晶化。
(V)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在芳香族烃溶剂中结晶化。
(VI)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在酮溶剂中结晶化。
(VII)式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的B型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝6.4、8.7、12.8、17.5、19.1、20.7、22.0、24.8、26.6处具有特征峰，
(VIII)式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的E型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝9.1、12.8、13.1、14.6、15.2、16.4、22.1、23.6、24.8处具有特征峰，
Figure BDA0000103204540000041
(IX)式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的F型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝6.8、11.7、13.7、16.8、18.0、19.3、20.4、20.8、24.6、25.6处具有特征峰，
(X)式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的G型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝6.7、11.6、11.9、13.6、16.6、17.7、18.6、19.1、19.8、20.1、20.8处具有特征峰，
Figure BDA0000103204540000043
(XI)式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的H型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝6.0、16.4、17.0、19.2、19.8、20.3、21.0、22.8处具有特征峰，
Figure BDA0000103204540000044
(XII)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的B型结晶的制造方法，其特征在于，用含水有机溶剂使式(1)所示的化合物结晶化。
(XIII)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的E型结晶的制造方法，其特征在于，将式(1)所示的化合物在乙酸酯溶剂或酮溶剂中加热溶解，然后在30秒以内一边在添加脂肪族烃溶剂的同时进行骤冷。
(XIV)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的F型结晶的制造方法，其特征在于，用乙醇使式(1)所示的化合物结晶化。
(XV)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的G型结晶的制造方法，其特征在于，用2-丙醇使式(1)所示的化合物结晶化。
(XVI)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的H型结晶的制造方法，其特征在于，将式(1)所示的化合物在醚溶剂中加热溶解，然后在30秒以内在添加环己烷的同时进行骤冷。
具体实施方式
首先，对A型结晶的制造方法进行说明。
所使用的酯溶剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯等烷氧基的碳原子数为1～3的甲酸酯，或乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等烷氧基的碳原子数为1～4的乙酸酯，优选为乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯。
所使用的脂肪族烃溶剂为戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷等碳原子数为5～7的脂肪族烃，优选为正庚烷。
所使用的腈溶剂为乙腈、丙腈、丁腈等碳原子数为2～4的腈，优选为乙腈。
所使用的芳香族烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯等碳原子数为6～8的芳香族烃，优选为甲苯、二甲苯。
所使用的酮溶剂为丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等碳原子数为3～6的酮，优选为丙酮、甲基异丁基酮。
另外，可以仅使用这些溶剂中的一种，也可以使用这些溶剂的混合物，也可以添加除此以外的溶剂。
相对于化合物(1)1，所使用的溶剂的量为1～50重量倍，优选为2～20重量倍，更优选为5～10重量倍。
在将化合物(1)的溶液冷却而使其结晶化的情况下，其温度可以为从0℃至溶剂的回流温度的一定温度，优选冷却至0℃～5℃而使其结晶化。
在将化合物(1)的溶液浓缩而使其结晶化的情况下，可以残留任意量的溶剂而结晶化，也可以完全地除去溶剂而结晶化。
此外，可以将冷却、浓缩这两个操作组合来实施。
在结晶化时，可以将晶种用于结晶化。可以采用摩擦烧瓶内侧等众所周知的方法取得晶种。
接下来，对作为化合物(1)的水合物的B型结晶的制造方法进行说明。
所使用的有机溶剂只要是可与水混合的有机溶剂即可，没有特别地限制，可以使用例如，醇溶剂、腈溶剂、醚溶剂、酮溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂。优选地，醇溶剂为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，腈溶剂为乙腈、丙腈，醚溶剂为四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二
Figure BDA0000103204540000061
烷，酮溶剂为丙酮、甲基乙基酮，酰胺溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，亚砜溶剂为二甲亚砜。更优选为甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈、丙酮。
关于所使用的含水有机溶剂的含水量，可以选择可以将化合物(1)暂时溶解的任意的含水量。如果考虑晶析效率与纯化效果的均衡，则有机溶剂与水的混合比率优选为1∶4～10∶1，更优选为1∶2～3∶1。
可以预先调制含水有机溶剂，在其中加热溶解化合物(1)，然后冷却、结晶化，也可以将化合物(1)溶解于有机溶剂中，然后添加水而结晶化。两者都可以以冷却、浓缩、两者组合的方式结晶化。
所使用的有机溶剂的量可以任意地设定为足以溶解化合物(1)的量，相对于化合物(1)1，优选为1～100重量倍，优选为2～50重量倍，更优选为5～20重量倍。
接着，对E型结晶的制造方法进行说明。
所使用的乙酸酯溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等烷氧基的碳原子数为1～4的乙酸酯，优选为乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯，特别优选为乙酸乙酯。
所使用的乙酸酯溶剂的量只要是足以溶解化合物(1)的量即可，可以任意地使用，相对于化合物(1)1，优选为4～20容量倍，特别优选为5～10容量倍。
所使用的酮溶剂为丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等碳原子数为3～6的酮，优选为丙酮、甲基异丁基酮，特别优选为甲基异丁基酮。
所使用的酮溶剂的量只要是足以溶解化合物(1)的量即可，可以任意地使用，相对于化合物(1)1，优选为5～50容量倍，特别优选为10～30容量倍。
所使用的脂肪族烃溶剂为戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷等碳原子数为5～7的脂肪族烃，优选为正己烷，正庚烷，特别优选为正庚烷。
关于所使用的脂肪族烃溶剂的量，相对于化合物(1)，优选为1～100容量倍，更优选为5～50容量倍，特别优选为10～30容量倍。
可以在从0℃至溶剂的回流温度的一定温度下实施化合物(1)的结晶化，优选在60℃～70℃下将化合物(1)在乙酸酯溶剂或酮溶剂中溶解，然后迅速地添加脂肪族烃同时骤冷至室温而使结晶析出的方法。另外，迅速是指在30秒以内。
接着，对作为(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的乙醇化物的F型结晶的制造方法进行说明。
所使用的溶剂为乙醇。
相对于化合物(1)1，所使用的乙醇的量为1～50重量倍，优选为2～20重量倍，更优选为3～10重量倍。
可以在从0℃至溶剂的回流温度的一定温度下实施化合物(1)的结晶化，优选通过在尽量少量的乙醇中加热溶解然后冷却的方法、或在乙醇中溶解然后浓缩的方法、或将两者组合的方法来进行结晶化。
接着，对作为(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的2-丙醇化物的G型结晶的制造方法进行说明。
所使用的溶剂为2-丙醇。
相对于化合物(1)1，所使用的2-丙醇的量为1～50重量倍，优选为2～20重量倍，更优选为3～10重量倍。
可以在从0℃至溶剂的回流温度的一定温度下实施化合物(1)的结晶化，可以通过在尽量少量的2-丙醇中加热溶解然后冷却的方法、或在2-丙醇中溶解然后浓缩的方法、或将两者组合的方法、以及仅悬浮于2-丙醇中来获得G型结晶。
接着，对作为(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的环己烷化物的H型结晶的制造方法进行说明。
所使用的溶剂为醚系溶剂，优选为二
Figure BDA0000103204540000081
烷。
相对于化合物(1)1，所使用的二
Figure BDA0000103204540000082
烷的量为1～50重量倍，优选为2～20重量倍，更优选为3～10重量倍。
所使用的溶剂为环己烷。
相对于化合物(1)1，所使用的环己烷的量为1～50重量倍，优选为2～20重量倍。
关于化合物(1)的结晶化，优选在60℃～70℃下在尽量少量的醚溶剂中溶解，然后迅速地添加环己烷同时骤冷至室温而使结晶析出的方法。另外，迅速是指在30秒以内。
附图说明
图1显示通过本发明而获得的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇A型结晶的粉末X射线衍射图。
图2为显示通过本发明而获得的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇B型结晶的粉末X射线衍射图的图。
图3为显示通过本发明而获得的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇E型结晶的粉末X射线衍射图的图。
图4为显示通过本发明而获得的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇F型结晶的粉末X射线衍射图的图。
图5显示通过本发明而获得的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇G型结晶的粉末X射线衍射图。
图6显示通过本发明而获得的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇H型结晶的粉末X射线衍射图。
图7为显示通过本发明而获得的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇A、B和E型结晶的水分吸附等温线的图。
图8为显示通过本发明而获得的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇A型结晶的升温X射线衍射的结果的图。
图9为显示通过本发明而获得的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇B型结晶的升温X射线衍射的结果的图。
实施例
以下，列举实施例对本发明进行具体地说明，但本发明的范围不限于此。实施例中的熔点测定采用使用柴田科学器械工业制B-545的毛细管法(升温时间：每分钟1℃)进行，差示扫描量热测定(DSC)使用リガク制DSC8230(升温时间：每分钟5℃)，粉末X射线衍射测定使用マツクサイエンス制MXLabo(射线源：Cu·Kα，波长：1.54056(10-10m)。
(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇(化合物(1))的粗品可以采用国际公开2005/090357号小册子记载的方法来获得(合成法A)。
此外，也可以通过以下方法合成化合物(1)(合成法B)。
参考合成例1
(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的合成(合成法B)
将(3R，4S)-(3，4-环氧-2，2，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-7-基)-甲基乙酸酯(按照国际公开2005/090357号小册子记载的方法合成)10.05g(32.1毫摩尔)溶解于甲醇99.79g中，滴加1M氢氧化钠水溶液40mL(40毫摩尔)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合液中添加氯仿60.06g、H2O 60.30g，分液，再用氯仿萃取2次，蒸馏除去溶剂，获得了浅褐色固体9.53g。向其中添加甲苯49.85g，在60℃下搅拌悬浮液10分钟，冷却至5℃以下，然后过滤出结晶，用甲苯10.0g洗涤滤饼，在50℃下减压干燥，获得了作为白色固体的(3R，4S)-3，4-环氧-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇7.98g(收率91.7％)。
外观：白色固体
1H-NMR(CDCl3，TMS)
δppm：1.31(3H，s，Me)，1.65(3H，s，Me)，2.59(3H，s，Me)，3.60(1H，d，J＝4.3Hz，C3)，4.15(1H，d，J＝4.3Hz，C4)，4.42(1H，t，J＝4.0Hz，CH2OH)，4.83(2H，d，J＝4.0Hz，CH 2  OH)，7.07(1H，s，Ar)，7.31(1H，s，Ar)，8.08(1H，s，Ar).
熔点：143-144℃
在所得的(3R，4S)-3，4-环氧-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇7.98g(29.4毫摩尔)、1-PrOH 16.07g的混合液中添加苯乙胺4.30g(35.5毫摩尔，1.2当量)，加热回流5小时。蒸馏除去溶剂，获得了作为褐色油状物的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇14.52g。
实施例1
(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇A型结晶的制造
在由参考合成例1获得的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的粗品14.52g中添加乙酸乙酯12.02g，加热至50℃，制成溶液，然后在49～58℃下滴加正庚烷59.94g，结果结晶析出。接着冷却至3℃，然后过滤出析出的结晶，将滤饼用乙酸乙酯1.5g和正庚烷7.5g的混液进行洗涤，接着用正庚烷8.0g进行洗涤，获得了作为白色结晶的目的物质10.02g。所得的结晶的DSC分析的结果是，在130℃处观察到吸热峰。在所得的结晶的熔点为124-125℃，粉末X射线衍射图的衍射角2θ＝5.6、8.2、12.0、14.7、16.6、16.9、17.9、18.4、22.5、24.5、27.6处观察到特征峰。将结果示于图1。
实施例2
(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇B型结晶的制造
将(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶62.23g在乙醇247.73g中加热至62℃使其溶解。在温度55～67℃下经20分钟向其中滴加水275.19g，经3小时冷却至5℃，在该温度下搅拌30分钟，滤取出析出的结晶。在50℃下减压干燥直至变为恒量，获得了白色固体59.22g。所得的结晶的DSC分析的结果是，在91℃处观察到吸热峰。此外，在粉末X射线衍射图的衍射角2θ为6.4、8.7、12.8、17.5、19.1、20.7、22.0、24.8、26.6处观察到特征峰。将结果示于图2。此外，利用卡尔费歇尔水分计进行的水分测定(容量分析法)的结果是，检测到3.2质量％的水分。
实施例3
(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇E型结晶的制造
将(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶14.99g在乙酸乙酯75ml中加热至63℃使其溶解。然后，停止加热，一并添加室温的正庚烷300ml，冷却至26℃。直接搅拌1小时，滤取出析出的结晶，在40℃下减压干燥，获得了黄色颗粒状固体12.67g。所得的结晶的DSC分析的结果是，在119℃处观察到吸热峰。此外，在粉末X射线衍射图的衍射角2θ为9.1、12.8、13.1、14.6、15.2、16.4、22.1、23.6、24.8处观察到特征峰。将结果示于图3。
实施例4
(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇F型结晶的制造
将(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶10.01g在乙醇60.20g中加热至76℃使其溶解。经1小时45分钟冷却至5℃，在该温度下搅拌1小时，滤取出析出的结晶，在50℃下减压干燥直至变为恒量，获得了白色固体10.96g。所得的结晶的DSC分析的结果是，在99℃处观察到吸热峰。此外，在粉末X射线衍射图的衍射角2θ为6.8、11.7、13.7、16.8、18.0、19.3、20.4、20.8、24.6、25.6处观察到特征峰。将结果示于图4。
此外，将该结晶溶解于CDCl3中，使用四甲基硅烷(TMS)作为内标物质，测定1H-NMR。在δ3.7ppm附近检测到的乙醇的2质子与在δ3.8ppm附近检测到的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的4位的1质子的积分值比为2.4比1，确认为1.2乙醇化物。
实施例5
(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇G型结晶的制造
使(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶1.00g悬浮于2-丙醇5ml中，在21℃下搅拌19.7小时。过滤出结晶，在40℃下减压干燥6小时直至变为恒量，获得了白色结晶0.97g。所得的结晶的DSC分析的结果是，在75.9℃处观察到吸热峰。
在粉末X射线衍射图的衍射角2θ为6.7、11.6、11.9、13.6、16.6、17.7、18.6、19.1、19.8、20.1、20.8处观察到特征峰。将结果示于图5。此外，将该结晶溶解于CDCl3中，使用四甲基硅烷(TMS)作为内标物质，测定1H-NMR。在δ4.0ppm附近检测到的2-丙醇的1质子与在δ3.6ppm附近检测到的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的4位的1质子的积分值比为0.83比1，确认为0.83 2-丙醇化物。
实施例6
(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇H型结晶的制造
将(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶19.95g溶解于二
Figure BDA0000103204540000131
烷140ml中。过滤除去不溶物质，用二
Figure BDA0000103204540000132
烷60ml充分洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到残液50g。将其加热至60℃，然后一边搅拌一边一并添加环己烷600ml，直接骤冷而从60℃变为28℃。直接在25～28℃下搅拌5.1小时，过滤出析出的结晶，在50℃下减压干燥2小时直至变为恒量，获得了白色结晶21.96g。所得的结晶的DSC分析的结果是，在80.1、86.1℃处观察到吸热峰。
在粉末X射线衍射图的衍射角2θ为6.0、16.4、17.0、19.2、19.8、20.3、21.0、22.8处观察到特征峰。将结果示于图6。此外，将该结晶溶解于CDCl3中，使用四甲基硅烷(TMS)作为内标物质，测定1H-NMR。在δ1.4ppm附近检测到的环己烷的12质子与在δ1.3ppm附近检测到的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的甲基的3质子的积分值比为2.69比1，确认为0.67环己烷化物。
试验例
以下，显示使用了由上述实施例1～4的方法获得的晶形A、B、E、F的试验例。
试验例1
研究了化合物(1)的A、B、F型结晶对热、湿度、光的稳定性。
各试验的条件如下所述。
热稳定性试验：60℃、不控制湿度、2周、气密
湿度稳定性试验：25℃、90％RH、2周、开放
光稳定性试验：200W/平方米·小时、25℃、60％RH、57小时、开放
此外，在稳定性的评价中，以HPLC相对面积％的增加的大小来判断结晶中包含的杂质的总量。将结果示于表1。
表1
Figure BDA0000103204540000141
各晶形在稳定性试验的条件下杂质的增加均为1.5％以下。其中A型结晶在各稳定性试验的条件下几乎未见杂质的增加，显示出显著的稳定性。
试验例2
进行了化合物(1)的A、B、E型结晶的加速试验。试验的条件如下所述。
加速试验：40℃、75％RH、6个月期间、气密
[测定条件]
此外，在稳定性的评价中，以HPLC相对面积％的增加的大小来判断结晶中包含的杂质的总量。将结果示于表2。
表2
Figure BDA0000103204540000151
各晶形在加速试验的条件下杂质的增加均为1.5％以下。其中A型、E型结晶几乎未见杂质的增加，显示出显著的稳定性。
试验例3
测定了化合物(1)的A、B、E型结晶的水分吸附等温线。
[测定条件]样品量：0.2g，前处理：60℃，20小时，温度25℃，使用BERSORP18(日本ベル社制)，定容量法
在B型结晶中观察到水分的吸附，但吸附是可逆的。在A型、E型结晶中未观察到水分的吸附，而且与E型相比，A型可见水分的吸附少的倾向。
将结果示于图7。
试验例4
研究了化合物(1)的A型、B型、E型、F型结晶的溶解性和比表面积。
溶解性
[测定条件]JP2，pH：6.8(将磷酸二氢钾3.40g和无水磷酸氢二钠3.55g溶于水中，制成1000mL。在其1容量中添加水1容量)，60分钟
按照第十五版日本药典，溶出试验法。即，按照以下方法进行试验。
使用桨法，在以下条件下进行。
样品量：10mg
试验液：JP2、pH6.8、500mL
取样时间：5、15、30、60分钟
桨旋转速度：100ppm
浴温：37℃
比表面积
[测定条件]吸附温度77K、吸附平衡时间300秒
[测定值单位]平方米/克
通过在氮回流下进行前处理，然后在液氮下进行氮吸附的BET法进行测定。将结果示于表3。
表3
(表3中的-表示未测定。)
任一晶形均显示对日局2液的溶解性。特别是A型结晶显示优异的溶解性。此外，比表面积也是A型结晶为高的值。
令人吃惊地是，A型结晶具有优异的稳定性，同时显示高的溶解性，而且可以说作为药品具有优异的性质。
试验例5
进行化合物(1)的A型、B型结晶的升温粉末X射线测定。
如图8和图9所示，关于A型结晶，到100℃为止粉末X射线光谱未见变化，关于B型结晶，到60℃为止粉末X射线光谱未见变化。认为特别是A型结晶作为药品显示充分的稳定性。
产业上的可利用性
通过本发明，可以提供能够制造作为药品有用的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的具有同一品质、同一晶形的化学上稳定的化合物的方法及该新的晶形。

Claims (16)

1.式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝5.6、8.2、12.0、14.7、16.6、16.9、17.9、18.4、22.5、24.5、27.6处具有特征峰，
Figure FDA0000103204530000011
2.(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在酯溶剂中结晶化。
3.(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在脂肪族烃溶剂中结晶化。
4.(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在腈溶剂中结晶化。
5.(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在芳香族烃溶剂中结晶化。
6.(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在酮溶剂中结晶化。
7.式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的B型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝6.4、8.7、12.8、17.5、19.1、20.7、22.0、24.8、26.6处具有特征峰，
Figure FDA0000103204530000021
8.式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的E型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝9.1、12.8、13.1、14.6、15.2、16.4、22.1、23.6、24.8处具有特征峰，
Figure FDA0000103204530000022
9.式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的F型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝6.8、11.7、13.7、16.8、18.0、19.3、20.4、20.8、24.6、25.6处具有特征峰，
Figure FDA0000103204530000023
10.式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的G型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝6.7、11.6、11.9、13.6、16.6、17.7、18.6、19.1、19.8、20.1、20.8处具有特征峰，
11.式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的H型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝6.0、16.4、17.0、19.2、19.8、20.3、21.0、22.8处具有特征峰，
Figure FDA0000103204530000031
12.(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的B型结晶的制造方法，其特征在于，用含水有机溶剂使式(1)所示的化合物结晶化。
13.(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的E型结晶的制造方法，其特征在于，将式(1)所示的化合物在乙酸酯溶剂或酮溶剂中加热溶解，然后在30秒以内在添加脂肪族烃溶剂的同时进行骤冷。
14.(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的F型结晶的制造方法，其特征在于，用乙醇使式(1)所示的化合物结晶化。
15.(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的G型结晶的制造方法，其特征在于，用2-丙醇使式(1)所示的化合物结晶化。
16.(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的H型结晶的制造方法，其特征在于，将式(1)所示的化合物在醚溶剂中加热溶解，然后在30秒以内在添加环己烷的同时进行骤冷。
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