TW202214582A - 藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整治療藥 - Google Patents

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Abstract

本發明課題在於提供一種藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整治療藥。 解決手段為一種藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑，其係包含下述化合物(I)或彼等之藥理學上可容許之鹽作為有效成分；

Description

藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整治療藥
本發明係有關於一種藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整治療藥。
心律不整係指心跳率或心臟的跳動節律呈不規則的狀態，會呈現各種心電圖異常。心跳率異常所引起的心律不整可分類為心律過速性心律不整及心律過慢性心律不整。人平靜時的心跳率通常為50拍~100拍/分鐘左右，低於此值時係稱心律過慢、多於此值時則稱為心律過速。心律過慢性心律不整可舉出心房腔失調症候群(SSS: Sick sinus syndrome)、房室阻滯(A-V block)、房室解離(A-V dissociation)、房室結性節律(Junctional rhythm)等。
心房腔失調症候群係指主要因竇結節的機能降低而導致脈搏變慢，由此呈現腦、心臟、腎臟等的功能不全之疾病。在心電圖上，可分類為1)竇性心率過慢(心跳率50拍/分鐘以下)、2)竇停止或竇房性阻滯、3)心律過慢過速症候群此3種。臨床上會慢性顯現阿-斯綜合症(Adams-Stokes)發作、心衰竭、易疲勞性等症狀。作為治療方法，為了使竇結節的自發性興奮次數增強，會使用抗膽鹼藥(硫酸阿托品)、β刺激劑等口服藥或靜脈注射劑，若藉由此等之投予仍未改善心律過慢時，或一旦中止藥劑投予而導致症狀惡化時，則會使用心律調整器。
作為心臟之電刺激起源的竇結節係心肌的一部分特殊化而獲得自律性的組織，係由特異性蛋白質表現。其中，對竇結節之機能最重要的是稱為通道(channel)的細胞膜蛋白群。通道係經由細胞膜，使離子穿透而有助於細胞內外之電位梯度的形成，不僅與竇結節有關，亦與所有心肌細胞之電訊號的傳遞，及後續所發生之心臟的收縮之最重要的心臟機能有關。
且，藥劑誘發性心律過慢性心律不整意指因以治療某一疾病以目的所投予之藥劑而誘發之前述心律過慢性心律不整之狀態。
關於藥劑誘發性心律過慢性心律不整，向來已知某種醫藥品會引發心律不整。甚而，近年來有人報導，作為多發性硬化症等之治療藥使用的芬戈莫德或西尼莫德等神經胺醇-1-磷酸(S1P)受體調節劑會誘發心律過慢性心律不整(例如非專利文獻1、2)。
此等藥劑誘發性心律過慢性心律不整的發生機制目前仍未充分闡明。對於S1P受體調節劑所致之心律過慢性心律不整的發生機制亦同。例如就屬S1P受體調節劑之一的芬戈莫德所誘發之心律過慢性心律不整的發生機制，有人報導屬S1P受體亞型之一的S1P1或S1P3參與心臟乙醯膽鹼活化鉀通道(KACh通道)的活化(例如非專利文獻3)，或芬戈莫德所引起之直接通道抑制作用(例如非專利文獻4、5)的可能性。然而，包含前述可能性，其發生機制仍未充分闡明，且仍未知曉有有效針對此種藥劑誘發性心律過慢性心律不整之治療的藥劑。
此外，已知β阻斷劑、鈣拮抗劑或毛地黃製劑等也會誘發心律過慢，而造成治療上的問題。例如就心衰竭等之治療所使用的β阻斷劑，宜從少量開始，並邊觀察以心跳率為主的藥劑容忍性邊階段性地持續增量。就β阻斷劑之效果，咸認有用量反應性，而為了探討日本人之輕度至中度慢性心衰竭患者對β阻斷劑達利全的最佳用量，在比較探討2種用量[5mg/日及20mg/日(2份)]之有效性及安全性的MUCHA試驗中，可看出左心室射出分率的改善隨著用量而增大，故研判較佳增至高用量。在開始服用β阻斷劑並增量時，若有心律過慢所伴隨之腦缺血症狀，或有與心律過慢相關的心衰竭症狀時，首先必須考慮減少藥劑量或中止投藥。然而，若判斷為β阻斷劑等藥劑對治療心衰竭有效，且必需持續投藥或增量時，亦有時會考慮植入心律調整器(例如非專利文獻6、7)。 實際上有人報導，在針對心衰竭之心律調整器療法的心臟再同步療法(CRT)中，植入CRT後，可長期內服維持β阻斷劑之高用量，而與延長生存期間有關(例如非專利文獻8)。於此，若可藉由藥劑消除心律過慢則更佳。
從而，便要求開發出藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之新穎治療劑或預防劑。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[非專利文獻1] Journal of the American Society of Nephrology, 2002；13：1073-1083. [非專利文獻2] British Journal of Clinical Pharmacology, 2013；75：831-841. [非專利文獻3] American Journal of Transplantation, 2005；5：529-36. [非專利文獻4] Toxicology and Applied Pharmacology, 2014；15：281：39-47. [非專利文獻5] Fundamental & Clinical Pharmacology, 2017；31：392-402. [非專利文獻6] 日本循環器官學會/日本心衰竭學會合同指南急性暨慢性心衰竭診療指南(2017年改訂版), 58-59. [非專利文獻7] Am Heart J, 2004；147：324-330. [非專利文獻8]Optimization of Heart Failure Medication After Cardiac Resynchronization Therapy and the Impact on Long-Term Survival ,Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2015；1(3)：182-188.
[發明所欲解決之課題]
本發明係以提供一種新穎的藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整治療藥為課題。 [解決課題之手段]
前述KACh通道係指心臟乙醯膽鹼活化鉀通道。自迷走神經終端釋放出乙醯膽鹼時，經由蕈毒鹼作動性乙醯膽鹼受體之M2受體的活化使KACh通道開口，而使鉀離子向細胞外流出而將心跳率控制為一定，尤其在副交感神經的活化時擔負減少心跳率的生理作用。 (3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙基胺基)-3,4-二氫-2H-吡喃基[2,3-g]喹啉-3-醇(以下記載為化合物(I)或本發明化合物)係具有心房選擇性不應期延長作用，經報導有對心房顫動等心律不整之有效性的化合物(參照國際公開第2005/090357號等)。本案發明人等發現化合物(I)具有KACh通道之抑制作用。 諸如上述，本發明化合物已知有KACh通道之抑制作用所產生的抗心房顫動作用。然而，交感神經活化時常為高心律過速的心房顫動與藥劑誘發性心律過慢性心律不整可謂正好完全相反的症狀。 然而，本案發明人等致力研究的結果，意外發現本發明化合物具有高藥劑誘發性心律過慢性心律不整之預防效果及停止效果。 從而，本發明如下：
(1) 一種藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑，其係包含下述化合物(I)或彼等之藥理學上可容許之鹽作為有效成分；
Figure 02_image001
(式中，Ph表示苯基)。 (2) 如(1)之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為S1P受體調節劑誘發性心律過慢性心律不整。 (3) 如(1)之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為S1P1調節劑誘發性心律過慢性心律不整。 (4) 如(1)之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整係由芬戈莫德所誘發之心律過慢性心律不整。 (5) 如(1)之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整係由西尼莫德所誘發之心律過慢性心律不整。 (6) 如(1)之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為β阻斷劑誘發性心律過慢性心律不整。 (7) 如(1)之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整係由普壓律所誘發之心律過慢性心律不整。 (8) 如(1)之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整係以下心律過慢的任一種： ((a)竇性心律過慢、(b)竇停止、(c)竇房性阻滯、(d)房室阻滯、(e)竇房結機能異常、(f)心律過慢性心衰竭、(g)心律過慢性心房顫動)。 (9) 如(1)之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為竇性心律過慢或房室阻滯的任一種。 (10) 如(1)之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為竇性心律過慢。 (11) 如(1)之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為房室阻滯。 (12) 如(1)之治療劑，其中前述治療劑係以預防為目的之治療劑。 (13) 如(1)之治療劑，其中前述治療劑係以停止為目的之治療劑。 (14) 一種藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑，其係包含具有KACh通道之抑制作用的化合物或彼等之藥理學上可容許之鹽作為有效成分。 (15) 如(1)~(14)中任一項之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑為藥劑誘發性心律過慢性心律不整治療劑。 (16) 如(1)~(14)中任一項之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑為心律過慢性心律不整治療劑。 [發明之效果]
本發明提供一種藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑。
[實施發明之形態]
諸如前述，人平靜時的心跳率通常為50拍~100拍/分鐘左右，低於此值時係稱心律過慢。本發明中的心律過慢性心律不整係本業者所周知之概念，不特別限定，作為一態樣，係於臨床現場判斷為心律過慢之疾病。更具體而言，本發明化合物之治療對象的心律過慢係指藉由本發明化合物使心跳率增加而使心輸出量增加而改善心衰竭症狀之病狀。 又，如前述，藥劑誘發性心律過慢性心律不整係指由以治療某些疾病為目的而投予之藥劑誘發前述心律過慢性心律不整之狀態。 會誘發心律過慢之藥劑，已知有β阻斷劑、非二氫吡啶系鈣拮抗劑、毛地黃製劑及S1P受體調節劑等。
S1P受體調節劑係指神經胺醇-1-磷酸(S1P)受體之調節劑。S1P受體調節劑典型上為S1P受體之拮抗劑。又，S1P受體調節劑典型上為S1P受體之機能性拮抗劑。本發明中的S1P受體調節劑若為可對S1P受體造成影響的藥劑則不特別限定。作為最典型樣態，本發明中的S1P受體調節劑係可對S1P受體造成影響，且可誘發心律過慢之藥劑。作為一態樣，本發明中的S1P受體調節劑為芬戈莫德、西尼莫德、塞尼莫德、龐西莫德或奧扎莫德。
β阻斷劑係指僅對交感神經之腎上腺素受體中的β受體顯示阻斷作用之藥劑。β阻斷劑亦稱β(beta)阻滯藥。本發明中的β阻斷劑只要是具有交感神經之β腎上腺素受體的阻斷作用之藥劑則不特別限定。作為最典型樣態，本發明中的β阻斷劑係具有β阻斷作用，且可誘發心律過慢之藥劑。作為一態樣，本發明中的β阻斷劑為卡維地洛、比索洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、普壓律、蘭地洛爾、阿羅洛爾、吲哚洛爾、拉貝洛爾、阿普洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、卡替洛爾或貝凡洛爾。本發明中的β阻斷劑更佳為卡維地洛、比索洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、普壓律或阿羅洛爾。
鈣拮抗劑係指作用於膜電位相依性Ca通道之一的L型Ca通道，而抑制Ca離子向細胞內流入之藥劑。其由化學結構式的差異，可分類為二氫吡啶系(硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、非洛地平、尼托地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平、西尼地平、貝尼地平、阿澤尼地平、阿蘭地平及依福地平)、苯并二氮呯系(地爾硫䓬)或苯基烷基胺系(維拉帕米)。二氫吡啶系Ca拮抗藥主要係藉由阻礙Ca離子進入血管平滑肌，使血管擴張而帶來降壓效果，因而適用於高血壓。相對於二氫吡啶系Ca拮抗藥主要係藉由末梢血管的擴張而降血壓，非二氫吡啶系Ca拮抗藥則主要作用於冠動脈的擴張或心肌。非二氫吡啶系Ca拮抗藥主要係藉由拮抗性地抑制冠動脈之Ca通道中之Ca離子的流入，使冠動脈擴張而顯示狹心症之改善作用。又，心臟的跳動與Ca離子的流入有關，非二氫吡啶系Ca拮抗藥係抑制Ca離子向心肌細胞內的流入，而顯示改善心律過速性心律不整之作用。本發明中的鈣拮抗劑只要是作用於血管或心肌細胞之電位相依性Ca通道，而抑制Ca離子向細胞內流入之藥劑則不特別限定。作為最典型樣態，本發明中的鈣拮抗劑係具有血管擴張作用，且為了抑制心收縮力及竇房結或房室結的興奮傳導而顯示抗心律過速作用使心跳率減少之藥劑。作為一態樣，本發明中的鈣拮抗劑為硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、非洛地平、尼托地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平、西尼地平、貝尼地平、阿澤尼地平、阿蘭地平、依福地平、地爾硫䓬及維拉帕米。
例如關於S1P受體調節劑，就芬戈莫德，其藥品仿單上要求：「開始投予本劑後，經數日可見心跳率下降作用」；及「尤其投予初期心跳率會大幅下降，應尋求與循環器官專科醫師配合等在可進行適切處置的管理下開始投予」。 S1P受體調節劑當中，就芬戈莫德、西尼莫德、塞尼莫德、龐西莫德及奧扎莫德，各有人報導其對心跳率的影響。已知此等藥劑均會作用於S1P1。 從而，本發明中的藥劑誘發性心律過慢性心律不整可理解為以下所記載之疾病： (1)藥劑誘發性心律過慢性心律不整 (2)S1P受體調節劑誘發性心律過慢性心律不整 (3)S1P1調節劑誘發性心律過慢性心律不整。
又，本案發明人等，如後述發現本發明化合物對由芬戈莫德或西尼莫德所誘發之心律過慢性心律不整係屬有效。 從而，本發明中的藥劑誘發性心律過慢性心律不整可理解為以下所記載之疾病： (4)由芬戈莫德所誘發之心律過慢性心律不整 (5)由西尼莫德所誘發之心律過慢性心律不整。
關於β阻斷劑，就達利全，其藥品仿單上作為「嚴重副作用」，係記載「高度心律過慢」及「完全房室阻滯」。 同樣就畢索洛爾，其藥品仿單上作為「嚴重副作用」，係記載「高度心律過慢」、「完全房室阻滯」及「心房腔失調症候群」。 再者，作為其他β阻斷劑之藥品仿單上的心律不整之副作用，美托洛爾之藥品仿單上記載房室阻滯、心律過慢、竇房結機能異常；阿替洛爾之藥品仿單上記載心律過慢、房室阻滯、竇房性阻滯；普壓律之藥品仿單上記載心律過慢與房室阻滯；蘭地洛爾之藥品仿單上則記載完全房室阻滯、竇停止、高度心律過慢。 又，本案發明人等，如後述發現本發明化合物對由普壓律所誘發之心律過慢性心律不整係屬有效。β阻斷劑係顯示交感神經之腎上腺素受體中的β受體的阻斷作用之藥劑，心律過慢作用亦同樣根據β阻斷作用。從而，本發明化合物對所有β阻斷劑所致之心律過慢均同樣地有效。
β阻斷劑係高血壓、心衰竭、狹心症及控制心房顫動的心跳率等具有廣泛應用性的藥劑。 迄此尚未確立藉由其他藥劑來消除β阻斷劑所致之心律過慢的治療。 另一方面，如前述，針對具有β阻斷劑所致之藥劑誘發性心律過慢性心律不整的心衰竭，有人報導藉由心臟再同步療法等改善心律過慢並同時持續投予β阻斷劑，可望延長壽命。 因此，本案發明人等認為，只要能發現可在不影響β阻斷劑之心跳抑制作用以外的作用(例如心收縮抑制作用等)下改善心律過慢之藥劑，亦即「藥劑誘發性心律過慢性心律不整治療藥」，則藉由與心律過慢誘發藥劑(β阻斷劑等)併用內服，或內服藥劑誘發性心律過慢性心律不整治療藥與心律過慢誘發藥劑(β阻斷劑等)之混合劑，可作為慢性心衰竭之治療藥。 又，對於狹心症，投予β阻斷劑之目的亦在於減少收縮抑制所引起的心肌氧氣損耗，減少心跳率非為其主要目的。從而，對於狹心症，降低收縮力及血壓，但僅使其保持心跳率之用途極具可能性，而研判為合乎目的。 再者，對於改善將β阻斷劑用於心房顫動之心跳率控制時所誘發之心律過慢，本發明可望改善尤為夜間副交感神經佔優勢時的心律過慢，關於心房顫動的治療，仍合乎目的。 從而，針對心衰竭、高血壓、狹心症及心房顫動之心跳率控制任一者而使用β阻斷所誘發之心律過慢，研判本發明化合物所致之心律過慢治療(導正)皆合乎目的。 從而，作為一態樣，本發明中的藥劑誘發性心律過慢性心律不整可理解為以下所記載之疾病： (6)β阻斷劑誘發性心律過慢性心律不整 (7)由普壓律所誘發之心律過慢性心律不整。
鈣拮抗劑係廣泛使用於作為降壓劑、抗心律不整劑或抗狹心症藥的藥劑。鈣拮抗劑之作用分為包含冠動脈之血管擴張作用、抑制心收縮力、抑制刺激傳導系統。又，鈣拮抗劑可粗分為二氫吡啶系、苯并二氮呯系、苯基烷基胺系。二氫吡啶系鈣拮抗劑其種類多元，主要使用於高血壓治療，包含硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、西尼地平。苯并二氮呯系係以地爾硫䓬，苯基烷基胺系則以維拉帕米為代表。
以維拉帕米為代表之苯基烷基胺系鈣拮抗劑由於有抑制竇房結或房室結之作用(陰性心變速作用)，對於上心室心律過速等心律過速性心律不整係作為抗心律不整劑使用；另外就其嚴重副作用，係記載竇停止、房室阻滯、心律過慢等。又，由於陰性心變力作用(心收縮抑制作用)較強，而禁用於鬱血性心衰竭案例中。 因此，本案發明人等認為，只要能發現對於由作為對上心室心律過速等心律過速性心律不整之治療藥的維拉帕米所誘發之副作用的心律過慢性心律不整，或心律過慢心律過速症候群所伴隨之心律過慢性心律不整可改善心律過慢之藥劑，亦即「藥劑誘發性心律過慢性心律不整治療藥」，則透過與維拉帕米併用內服，或內服藥劑誘發性心律過慢性心律不整治療藥與維拉帕米之混合劑，可作為此等心律過慢性心律不整症狀之治療藥。 又，非限於維拉帕米，鈣拮抗劑一般有陰性心變速作用、血管擴張作用(降壓作用)、陰性心變力作用；而作為預防、治療該等當中之陰性心變速作用所致之過度心律過慢或房室阻滯的「藥劑誘發性心律過慢性心律不整治療藥」之用途極具可能性，而研判為合乎目的。從而，研判由使用針對心房顫動等上心室心律過速性心律不整、高血壓、狹心症任一種之鈣拮抗劑所誘發之心律過慢，本發明化合物之心律過慢治療(導正)均合乎目的。 從而，作為一態樣，本發明中的藥劑誘發性心律過慢性心律不整可理解為以下所記載之疾病： (8)鈣拮抗劑誘發性心律過慢性心律不整 (9)由維拉帕米所誘發之心律過慢性心律不整。
本發明中誘發心律過慢之藥劑、β阻斷劑、S1P受體調節劑、毛地黃製劑及鈣拮抗劑包含既有藥劑、未來可發現該作用之既有藥劑及未來可發現該作用之新穎藥劑。
本發明之治療劑的對象之藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整，只要本治療劑對其有效則不予限定。 甚而如前述，本案發明人等發現本發明化合物可改善β阻斷劑、鈣拮抗劑及S1P受體調節劑之機制完全不同的藥劑各自所誘發之心律過慢性心律不整。亦即，本發明化合物非限於β阻斷劑、鈣拮抗劑及S1P受體調節劑，對所有機制所致之藥劑誘發性心律過慢性心律不整均屬有效。
本案發明人等於基因改變動物模型中發現本發明化合物對竇停止、房室阻滯係屬有效。 又，如前述，作為β阻斷劑及鈣拮抗劑所誘發之心律過慢，係記載心律過慢、高度心律過慢、完全房室阻滯、房室阻滯、心房腔失調症候群、竇房結機能異常、竇停止、高度心律過慢；作為S1P受體調節劑所誘發之心律過慢，則記載長達數日的心跳率下降作用。 對於誘發此類各種樣態之心律過慢的β阻斷劑、鈣拮抗劑、S1P受體調節劑，本案發明人等闡明本發明化合物的有效性。 從而，本發明之治療劑的對象症狀可包含以下者： (8)以下任一種心律過慢 (a)竇性心律過慢、(b)竇停止、(c)竇房性阻滯、(d)房室阻滯、(e)竇房結機能異常、(f)心律過慢性心衰竭、(g)心律過慢性心房顫動。
又，本案發明人等，如後述發現本發明化合物對由藥劑所誘發之房室阻滯或竇性心律過慢特別有效。 從而，本發明化合物對其特別有效的藥劑誘發性心律過慢性心律不整可理解為以下所記載之疾病： (9)竇性心律過慢或房室阻滯的任一種 (10)竇性心律過慢 (11)房室阻滯。
於本發明中，竇性心律過慢係指心律不整之症狀當中，跳動節律雖正常且呈規則性但心跳率變慢的症狀。竇性心律過慢一般而言可理解為心跳率減少至每分鐘50次以下的症狀。竇性心律過慢可理解為心房腔失調症候群當中根據Rubenstein分類的I群症狀。
於本發明中，竇停止係指無法由竇結節產生電訊號而無法引起心房興奮的症狀。
於本發明中，竇房性阻滯係指因竇結節與心房之間的興奮傳導障礙而無法引起心房興奮的症狀。
於本發明中，房室阻滯係指因心房與心室之間的興奮傳導障礙而無法引起心室興奮的症狀。房室阻滯係包含以下病型分類： (1)第I度房室阻滯 心房-心室間的傳導時間延長者。(仍維持興奮的傳導) (2)第II度房室阻滯：心房-心室的傳導突然中止者。包含以下4類型。 (2-1)Wenckebach型：心房-心室間的傳導緩緩延長後喪失心室興奮者。 (2-2)MobitzII型：心房-心室間的傳導未延長即突然喪失心室興奮者。 (2-3)2：1房室阻滯：房室傳導比為2：1的阻滯。 (2-4)高度房室阻滯：房室傳導比為3：1以上的阻滯。 (3)第III度房室阻滯：心房-心室間的傳導完全中止者。
於本發明中，竇房結機能異常係指由竇房結向心房的興奮傳導障礙，意指引起生理學上不適當之心跳率下的心房興奮的數種症狀。心房腔失調症候群有以下者： 不適當的竇心律過慢、交互發生之心律過慢與心房性心律過速心律不整(心律過慢心律過速症候群)、竇停止或竇休止、竇房性阻滯。
於本發明中，心律過慢性心衰竭係指因心跳率過度下降而無法保持身體活動所需之循環血液量，致心臟幫浦機能的代償機制失能，結果出現呼吸困難、倦怠感或浮腫，隨之運動耐受力下降的臨床症候群。此處所稱心律過慢，未必有心跳率為50次以下之必要，可能藉由使心跳率增加而改善心衰竭症狀的症狀係包含於心律過慢性心衰竭而屬本劑之治療對象。
於本發明中，心律過慢性心房顫動係指對於心房顫動患者，由心房向心室傳遞電興奮的房室結機能因某些理由退化，導致房室傳導下降，合併房室阻滯之狀態，結果呈現心室心律過慢之病狀。
又，本案發明人等，如後述發現本發明化合物對尤其是由藥劑所誘發之心律過慢性心律不整的預防或停止係屬有效。 從而，本發明中的藥劑誘發性心律過慢性心律不整之治療劑可理解為以下所記載之治療劑： (12)以預防為目的之治療劑 (13)以停止為目的之治療劑。
預防係指本業者周知之概念，作為一態樣，係「為防不良事態發生，事先加以防範」(廣辭苑)。從而，本發明之「以預防藥劑誘發性心律過慢性心律不整為目的之治療劑」，作為一態樣，係指「以為了防止藥劑誘發性心律過慢性心律不整發生而事先加以防範為目的之治療劑」。 本發明中所稱「事先」，只要是藥劑誘發性心律過慢性心律不整發生前的時間點則不特別限定。從而，以預防為目的之本發明化合物的投予可為投予誘發心律不整之化合物(下稱誘發劑)之前或之後，亦可於前後涵蓋多次而不予限定。 以預防為目的之本發明化合物的最初投予，作為一態樣，係投予誘發劑前；作為一態樣，係投予誘發劑的1日前為止；作為一態樣，係投予誘發劑的12小時前為止。 又，以預防為目的之投予，於臨床現場，係斟酌誘發劑與本發明化合物的藥物體內動態來決定。從而，對於臨床現場之本業者理解為「以預防為目的」時，則全為預防之範疇。此處所舉之預防之範疇進而包含S1P受體調節劑或β阻斷劑等引發心律過慢性心律不整之藥劑因出現心律過慢性心律不整而不易對適應疾病(若為S1P受體調節劑時為多發性硬化症，若為β阻斷劑時則為慢性心衰竭)投予有效所需量的情形、透過與本發明化合物併用而能夠開始投予或者增量的情形。
停止係指本業者周知之概念；作為一態樣，係「暫時中止跳動」(廣辭苑)。從而，本發明之「以停止藥劑誘發性心律過慢性心律不整為目的之治療劑」，作為一態樣，係指「以中止藥劑誘發性心律過慢性心律不整為目的之治療劑」。又，對於臨床現場之本業者理解為「以停止為目的」時，全為停止之範疇。
又如前述，本發明化合物係具有心房選擇性不應期延長作用，經報導有對心房顫動等心律不整之有效性的化合物。此等本發明化合物非作為單劑而期待其藥效，只要為併用本發明化合物與誘發劑的情形，推測其目的為治療、預防或停止藥劑誘發性心律過慢性心律不整。
如前述，本發明化合物(化合物(I))具有KACh通道之抑制作用，藉由該作用可能顯示本發明之效果。亦即，非限於化合物(I)，只要是具有KACh通道之抑制作用的化合物，則顯示本發明之效果的可能性極高。從而，作為一態樣，本發明之治療劑如下。 (14)包含具有KACh通道之抑制作用的化合物或彼等之藥理學上可容許之鹽作為有效成分的藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑。
作為一態樣，本發明係提供一種藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑。如本說明書所示，本發明化合物對於藥劑誘發性心律過慢性心律不整或非屬藥劑誘發性之心律過慢性心律不整皆屬有效。從而，本發明中的藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑可理解為以下所記載之治療劑。又，本發明化合物係如實施例所記載，具有縱使初始心跳率為50次以上仍可使心跳率增加而使心輸出量增加之作用。因此，此處所稱心律過慢性心律不整，非限於心跳率每分鐘50拍以下，亦包含可能藉由本化合物使心跳率增加而改善心衰竭症狀的病狀。 (15)藥劑誘發性心律過慢性心律不整治療劑。 (16)心律過慢性心律不整治療劑。
作為一態樣，由前述臨床現場而言，藥劑誘發性心律過慢藥之治療藥係不影響該藥劑的藥效為佳。例如S1P受體調節劑誘發性心律過慢之治療劑較佳為不會抑制S1P受體調節劑之末梢血中淋巴球減少作用。然而，就多種藥物間之多種藥效的相互影響，不明處仍多，實不易預測有無藥效之相互作用。本案發明人等亦意外發現化合物(I)不會抑制S1P受體調節劑之末梢血中淋巴球減少作用。
本發明之治療藥所含之化合物(I)係如前述，意指(3R,4S)-7-羥甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙基胺基)-3,4-二氫-2H-吡喃基[2,3-g]喹啉-3-醇。 作為一態樣，化合物(I)亦可為包含(3R,4S)體之消旋混合物或非鏡像異構物混合物。 作為其他態樣，本發明之治療藥所含之化合物亦可為化合物(I)的類似物。該類似物的實例可舉出國際公開第2005/090357號所記載之化合物。
本發明之治療藥所含之化合物(I)可為藥理學上可容許之鹽的形態。 藥理學上可容許之鹽的實例可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽及水楊酸鹽等。 化合物(I)之較佳之鹽為鹽酸鹽、馬來酸鹽及甲磺酸鹽。
本發明之治療劑所含之化合物亦可為結晶。只要不妨礙本發明目的，結晶可為任何結晶形。化合物(I)之較佳結晶形的實例可舉出國際公開第2010/126138號所記載之結晶形。作為一態樣，該結晶係在X光源使用Cu・Kα時的粉末X光繞射圖形中，於繞射角2θ=5.6、8.2、12.0、14.7、16.6、16.9、17.9、18.4、22.5、24.5、27.6(±0.2°)具有特徵峰的結晶。作為其他態樣，該結晶係具有前述11根譜峰當中任意的3根、5根、7根或9根譜峰之結晶。根據粉末X光繞射之結晶形的鑑定係基於本業者之技術常識，例如日本藥典之記載來進行。使用Cu・Kα射線以外的X射線時，係根據基於布拉格方程式之2θ值的換算來比較繞射角圖形。2θ值的測定誤差通常為±0.2°之範圍，但即使存在少數具有0.2°以上之誤差的譜峰，也不會妨礙本業者之合理的鑑定。
本發明之治療劑所含之化合物(I)可藉由周知方法來製造。該周知方法係指例如國際公開第2005/ 090357號、國際公開第2010/126138號。又，在製造化合物(I)時，能以國際公開第2007/105658號、國際公開第2014/050613號、國際公開第2014/051077號、國際公開第2015/012271號等為參考。
本發明係提供一種包含對前述治療屬有效的量之本發明化合物的醫藥組成物或獸醫藥組成物。 本發明之化合物的投予形態可舉出注射劑(皮下、靜脈內、肌肉內、腹腔內注射)、軟膏劑、栓劑、氣霧劑等之非口服投予或錠劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、糖漿、液劑、乳劑、懸浮液劑等之口服投予。 含有本發明之化合物的上述醫藥或獸醫藥組成物，相對於總組成物的重量，係含有約0.01~99.5%，較佳為約0.1~30%的本發明之化合物。
可使本發明之化合物或除了含有該化合物之組成物，亦含有其他醫藥或獸醫藥上呈活性的化合物。 又，此等組成物可包含多種本發明之化合物。
本發明化合物的臨床投予量係隨年齡、體重、患者的感受性、症狀的程度等而異；一般有效的投予量係成人每日0.003g~1.5g，較佳為0.01g~0.6g左右。惟，亦可視需求使用上述範圍外的量。
本發明化合物可藉由製藥的慣用手段製劑化成供投予用。 亦即，口服投予用之錠劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑可使用賦形劑，例如白糖、乳糖、葡萄糖、澱粉、甘露糖醇；黏合劑，例如羥丙基纖維素、糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃耆膠、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮；崩解劑，例如澱粉、羧甲基纖維素或其鈣鹽、細晶纖維素、聚乙二醇；滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂或鈣、二氧化矽；潤滑劑，例如月桂酸鈉、甘油等來調製。 注射劑、液劑、乳劑、懸浮劑、糖漿及氣霧劑可使用活性成分之溶劑，例如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇；界面活性劑，例如山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氫化蓖麻油之聚氧乙烯醚、卵磷脂；懸浮劑，例如羧甲基鈉鹽、甲基纖維素等纖維素衍生物、黃耆膠、阿拉伯膠等天然橡膠類；保存劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯化苄烷銨、山梨酸鹽等來調製。 屬經皮吸收型製劑的軟膏可使用例如白色凡士林、流動石蠟、高級醇、聚乙二醇軟膏、親水軟膏、水性凝膠基劑等。 栓劑可使用例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、脂肪酸三酸甘油酯、椰子油、聚山梨醇酯等來調製。 [實施例]
以下示出實施例更詳細地說明本發明，惟本發明非限定於此等實施例。
評定例1 異氟烷麻醉下之天竺鼠模型中化合物(I)對芬戈莫德誘發心律過慢性心律不整的預防效果 對Hartley天竺鼠(週齡7-10週、雄性、日本SLC股份有限公司)強制口服投予溶劑或者化合物(I)(自由體)1, 3, 10mg/kg(容量：5mL/kg)，於投予後實施採異氟烷(輝瑞股份有限公司)吸入之導入麻醉，並予以保持固定於附加熱器機能之手術台上。切開氣管，插入氣切管(KN-375/夏目製作所股份有限公司)，與人工呼吸器(SN-480-7/Sinano製作所股份有限公司)連接，以容量10mL、換氣次數60次/分鐘供給100%氧氣而實施人工呼吸管理。溶劑係使用0.5w/v%甲基纖維素400溶液(Fujifilm Wako Chemicals股份有限公司)。維持麻醉係採異氟烷(輝瑞股份有限公司)麻醉、約1-4%(載流氣體為100%氧氣)。對頸動脈及頸靜脈插入填充有50units/mL 肝素(AY Pharmaceuticals股份有限公司)之導管(BD intramedic polyethylene tubing PE50/Becton Dickinson and Company)，分別留置於血管內。經由留置於頸動脈之導管，使用高靈敏度直流放大器(AD-611J/日本光電工業股份有限公司)測定體血壓。於體表面安裝電極，使用高靈敏度放大器(AB-611J/日本光電工業股份有限公司)測定體表面心電圖。血壓及心電圖係使用PowerLab/Labchart系統(ADInstruments)進行數據取得、解析。解析項目為收縮期血壓、擴張期血壓、平均血壓、心跳率、P波幅、PR間隔、QRS幅、QT間隔、校正QT間隔。校正QT間隔係利用fridelicia式(QTc=QT間隔/RR間隔 1/3)算出。待各參數穩定後，經由留置於頸靜脈之導管，以10分鐘持續投予芬戈莫德鹽酸鹽(以國際公開第2000/027798號為參考來合成)0.1mg/kg至靜脈內，觀察在60分鐘的期間有無發生心律過慢性心律不整。溶劑係使用生理食鹽水(大塚製藥工廠股份有限公司)。開始投予芬戈莫德鹽酸鹽後5、10、15、20、30及60分鐘後進行數據的記錄以及抽血。開始投予後60分鐘後結束觀察，個體係於異氟烷麻醉下，藉由放血或者投予大量的戊巴比妥或飽和氯化鉀溶液至靜脈內而予以安樂死。對歷時性心房心跳率、歷時性心室心跳率、心電圖參數、有無發生房室阻滯、化合物(I)、芬戈莫德及芬戈莫德磷酸化物的血漿中濃度進行數據解析。將血液離心分離而回收血漿，冷凍保存於約-20℃。使血漿熔解後，藉由乙腈去除蛋白後利用LC/MS/MS進行血漿中藥物濃度測定。 房室阻滯的定義如下： 2度房室阻滯：心房興奮波(P波)正常，之後心室興奮波(QRS波)持續者與未持續者混合存在 3度房室阻滯：心房與心室之間無電傳導，心房興奮波與心室興奮波無關係地產生，而呈現房室解離。 將各群中各參數測定值的歷時變化示於圖1，將所得代表性心電圖波形示於圖2。此外，圖1中，測定值係以平均值±標準誤差表示。又，各縮寫等如下。 ・(I)：化合物(I) ・房室阻滯：有無發生房室阻滯 (×表示2度或者3度房室阻滯) ・PR & QRS：房室傳導時間與心室興奮時間 ・QT & QTcF：心室之再極化時間與心跳率校正之心室再極化時間 ・血漿中濃度：芬戈莫德、芬戈莫德之磷酸化物(-P)、化合物(I)的血漿中濃度
於圖1中，係比較未投予化合物(I)、投予量1mg/kg、3mg/kg及10mg/kg下的效果。如觀察心室心跳率一項，未投予時可確認心室心跳率減至約一半等芬戈莫德所誘發之顯著的心律過慢。相對於此，就化合物(I)投予群，隨用量增加心律過慢獲改善，就3mg/kg投予群其心律過慢幾乎恢復，10mg/kg投予群其心律過慢則完全恢復。 又，如觀察有無發生房室阻滯一項，就未投予群，於全部案例(4例中的4例)中可觀察到芬戈莫德所誘發之房室阻滯。相對於此，就化合物(I)之1mg及3mg/kg投予群，有3例(75%)未看出房室阻滯；就10mg/kg投予群，有4例(100%)其房室阻滯有所抑制。對於芬戈莫德所誘發之QT時間的延長，同樣地幾乎可看出完全的抑制效果。 於圖2中，係顯示化合物(I)之未投予群與10mg/kg投予群的典型心電圖。相對於未投予群其心跳率約為一半，觀察到顯著的心律過慢；就10mg/kg投予群，此種芬戈莫德所誘發之心律過慢則完全消除。
以上由圖1及圖2可知，化合物(I)可根據用量預防芬戈莫德所致之心律過慢性心律不整(房室阻滯)的發生，而防止心跳率下降。
評定例2 異氟烷麻醉下之天竺鼠模型中化合物(I)對西尼莫德誘發心律過慢性心律不整的預防效果 對Hartley天竺鼠(週齡7-10週、雄性、日本SLC股份有限公司)強制口服投予溶劑或者化合物(I)(自由體)0.3, 1, 3mg/kg(容量：5mL/kg)，於投予後實施採異氟烷(輝瑞股份有限公司)吸入之導入麻醉，並予以保持固定於附加熱器機能之手術台上。切開氣管，插入氣切管(KN-375/夏目製作所股份有限公司)，與人工呼吸器(SN-480-7/Sinano製作所股份有限公司)連接，以容量10mL、換氣次數60次/分鐘供給100%氧氣而實施人工呼吸管理。溶劑係使用0.5w/v%甲基纖維素400溶液(Fujifilm Wako Chemicals股份有限公司)。維持麻醉係採異氟烷(輝瑞股份有限公司)麻醉、約1-4%(載流氣體為100%氧氣)。對頸動脈及頸靜脈插入填充有50units/mL 肝素(AY Pharmaceuticals股份有限公司)之導管(BD intramedic polyethylene tubing PE50/Becton Dickinson and Company)，分別留置於血管內。經由留置於頸動脈之導管，使用高靈敏度直流放大器(AD-611J/日本光電工業股份有限公司)測定體血壓。於體表面安裝電極，使用高靈敏度放大器(AB-611J/日本光電工業股份有限公司)測定體表面心電圖。血壓及心電圖係使用PowerLab/Labchart系統(ADInstruments)進行數據取得、解析。解析項目為收縮期血壓、擴張期血壓、平均血壓、心跳率、P波幅、PR間隔、QRS幅、QT間隔、校正QT間隔。校正QT間隔係利用Fridelicia式(QTc=QT間隔/RR間隔 1/3)算出。待各參數穩定後，經由留置於頸靜脈之導管，以10分鐘持續投予西尼莫德(依循國際公開第2017/120124號為參考來合成)0.01mg/kg至靜脈內，觀察在60分鐘的期間有無發生心律過慢性心律不整。溶劑係使用聚乙二醇400(關東化學股份有限公司)與二甲基亞碸(Fujifilm Wako Chemicals股份有限公司)以9：1(體積比)混合的溶液。開始投予西尼莫德後5、10、15、20、30及60分鐘後進行數據的記錄以及抽血。開始投予後60分鐘後結束觀察，個體係於異氟烷麻醉下，藉由放血或者投予大量的飽和氯化鉀溶液至靜脈內而予以安樂死。對歷時性心房心跳率、歷時性心室心跳率、心電圖參數、有無發生房室阻滯、化合物(I)及西尼莫德的血漿中濃度進行數據解析。將血液離心分離而回收血漿，冷凍保存於約-20℃。使血漿熔解後，藉由乙腈去除蛋白後利用LC/MS/MS進行血漿中藥物濃度測定。 將各群中各參數測定值的歷時變化示於圖3，將所得代表性心電圖波形示於圖4。此外，圖3中，測定值係以平均值±標準誤差表示。又，各縮寫等如下。 ・(I)：化合物(I) ・房室阻滯：有無發生房室阻滯 (×表示2度或者3度房室阻滯) ・PR & QRS為房室傳導時間與心室興奮時間 ：QT & QTcF：心室之再極化時間與心跳率校正之心室再極化時間 ・血漿中濃度：西尼莫德、化合物(I)的血漿中濃度
於圖3中，係比較未投予化合物(I)、投予量0.3mg/kg、1mg/kg及3mg/kg下的效果。如觀察心室心跳率一項，未投予時可確認西尼莫德所誘發之顯著的心律過慢。相對於此，就化合物(I)投予群，隨用量增加心律過慢獲改善，尤其就3mg/kg投予群其完全恢復。 又，如觀察有無發生房室阻滯一項，就未投予群，於多數案例(4例中的3例)中可觀察到西尼莫德所誘發之房室阻滯。相對於此，就化合物(I)之0.3mg/kg投予群，有2例(50%)未看出房室阻滯，就1mg/kg投予群則有3例(75%)未看出房室阻滯；就3mg/kg投予群，全部4例(100%)其房室阻滯有所抑制。對於西尼莫德所誘發之QT時間的延長，同樣地幾乎可看出完全的抑制效果。 於圖4中，係顯示化合物(I)之未投予群與3mg/kg投予群的典型心電圖。相對於未投予群觀察到心跳率約為一半的顯著心律過慢，就3mg/kg投予群，此種西尼莫德所誘發之心律過慢則完全消除。
以上由圖3及圖4可知，化合物(I)可根據用量預防西尼莫德所致之心律過慢性心律不整(房室阻滯)的發生，而防止心跳率下降。
評定例3 異氟烷麻醉下之天竺鼠模型中化合物(I)對芬戈莫德誘發心律過慢性心律不整的停止效果 對Hartley天竺鼠(週齡7-10週、雄性、日本SLC股份有限公司)實施採異氟烷(輝瑞股份有限公司)吸入之導入麻醉，並予以保持固定於附加熱器機能之手術台上。切開氣管，插入氣切管(KN-375/夏目製作所股份有限公司)，與人工呼吸器(SN-480-7/Sinano製作所股份有限公司)連接，以容量10mL、換氣次數60次/分鐘供給100%氧氣而實施人工呼吸管理。維持麻醉係採異氟烷(輝瑞股份有限公司)麻醉、約1-4%(載流氣體為100%氧氣)。對頸動脈及頸靜脈插入填充有50units/mL 肝素(AY Pharmaceuticals股份有限公司)之導管(BD intramedic polyethylene tubing PE50/Becton Dickinson and Company)，分別留置於血管內。經由留置於頸動脈之導管，使用高靈敏度直流放大器(AD-611J/日本光電工業股份有限公司)測定體血壓。於體表面安裝電極，使用高靈敏度放大器(AB-611J/日本光電工業股份有限公司)測定體表面心電圖。血壓及心電圖係使用PowerLab/Labchart系統(ADInstruments)進行數據取得、解析。待各參數穩定後，經由留置於頸靜脈之導管，以10分鐘持續投予芬戈莫德鹽酸鹽(日產化學股份有限公司) 0.1mg/kg至靜脈內，觀察有無房室阻滯。確認房室阻滯發生後持續10分鐘之後，以30分鐘持續投予溶劑或者化合物(I) 2鹽酸鹽0.1mg/kg至靜脈內，觀察此期間之房室阻滯的停止作用。溶劑係使用生理食鹽水(大塚製藥工廠股份有限公司)。於開始投予化合物(I) 2鹽酸鹽後10、20、30分鐘後及房室阻滯停止時進行數據的記錄以及抽血。開始投予後30分鐘後結束觀察，個體係於異氟烷麻醉下，藉由放血或者投予大量的飽和氯化鉀溶液至靜脈內而予以安樂死。對有無停止、停止前的時間、停止時化合物(I)的血漿中濃度進行數據解析。將血液離心分離而回收血漿，冷凍保存於約-20℃。使血漿熔解後，藉由乙腈去除蛋白後利用LC/MS/MS進行血漿中藥物濃度測定。將所得代表性心電圖波形示於圖5。 將顯示房室阻滯停止的個數、停止前所需時間、使其停止時的化合物(I)濃度示於表1。此外，表中的測定值係以平均值±標準誤差表示。
Figure 02_image003
由表1可知，化合物(I)可使投予芬戈莫德所發生之心律過慢性心律不整(房室阻滯：A-V block)完全停止。又，圖5中顯示投予芬戈莫德前、投予化合物(I)前及投予化合物(I) 2鹽酸鹽 0.1mg/kg開始後30分鐘的典型心電圖。相對於在投予化合物(I)前觀察到心跳率約為一半的顯著心律過慢，於投予化合物(I) 2鹽酸鹽0.1mg/kg開始後30分鐘，此種芬戈莫德所誘發之心律過慢完全消除。
評定例4 異氟烷麻醉下之天竺鼠模型中化合物(I)對西尼莫德誘發心律過慢性心律不整的停止效果 對Hartley天竺鼠(週齡7-10週、雄性、日本SLC股份有限公司)實施採異氟烷(輝瑞股份有限公司)吸入之導入麻醉，並予以保持固定於附加熱器機能之手術台上。切開氣管，插入氣切管(KN-375/夏目製作所股份有限公司)，與人工呼吸器(SN-480-7/Sinano製作所股份有限公司)連接，以容量10mL、換氣次數60次/分鐘供給100%氧氣而實施人工呼吸管理。維持麻醉係採異氟烷(輝瑞股份有限公司)麻醉、約1-4%(載流氣體為100%氧氣)。對頸動脈及頸靜脈插入填充有50units/mL 肝素(AY Pharmaceuticals股份有限公司)之導管(BD intramedic polyethylene tubing PE50/Becton Dickinson and Company)，分別留置於血管內。經由留置於頸動脈之導管，使用高靈敏度直流放大器(AD-611J/日本光電工業股份有限公司)測定體血壓。於體表面安裝電極，使用高靈敏度放大器(AB-611J/日本光電工業股份有限公司)測定體表面心電圖。血壓及心電圖係使用PowerLab/Labchart系統(ADInstruments)進行數據取得、解析。待各參數穩定後，經由留置於頸靜脈之導管，以10分鐘持續投予西尼莫德(日產化學股份有限公司)0.01mg/kg至靜脈內，觀察有無房室阻滯。溶劑係使用聚乙二醇400(關東化學股份有限公司)與二甲基亞碸(Fujifilm Wako Chemicals股份有限公司)以9：1(體積比)混合的溶液。確認房室阻滯發生後持續10分鐘之後，以30分鐘持續投予溶劑或者化合物(I) 2鹽酸鹽0.1mg/kg至靜脈內，觀察此期間之房室阻滯的停止作用。溶劑係使用生理食鹽水(大塚製藥工廠股份有限公司)。於開始投予化合物(I) 2鹽酸鹽後10、20、30分鐘後及房室阻滯停止時進行數據的記錄以及抽血。開始投予後30分鐘後結束觀察，個體係於異氟烷麻醉下，藉由放血或者投予大量的飽和氯化鉀溶液至靜脈內而予以安樂死。對有無停止、停止前的時間、停止時化合物(I)的血漿中濃度進行數據解析。將血液離心分離而回收血漿，冷凍保存於約-20℃。使血漿熔解後，藉由乙腈去除蛋白後利用LC/MS/MS進行血漿中藥物濃度測定。 將顯示房室阻滯停止的個數、停止前所需時間、使其停止時的化合物(I)濃度示於表2。此外，表中的測定值係以平均值±標準誤差表示。
Figure 02_image005
由表2可知，化合物(I)可使投予西尼莫德所發生之心律過慢性心律不整(房室阻滯)完全停止。
評定例5 化合物(I)對源自人類iPS細胞之心房肌細胞之西尼莫德誘發心律過慢性心律不整的治療效果 將經冷凍保存之源自人類iPS細胞之心房肌細胞(Human iPSC-derived atrial cardiomyocytes：Axol Bioscience)解凍，將1,400,000細胞/井孔播種於以纖維連接蛋白塗覆之6孔板上，以11日、37℃、5% CO 2恆溫箱進行培養。於此期間，每隔1日進行全部量的培養基交換。11日後，使用TrypLE Select Enzyme(ThermoFisher Scientific)將開始跳動之源自人類iPS細胞之心房肌細胞由孔板剝離並回收。將25,000細胞/2μL播種於以纖維連接蛋白塗覆之6井孔MEA Chip(60-6wellMEA200/30iR-Ti-tcr：Multi Channel Systems)上，以1小時、37℃、5% CO 2恆溫箱進行培養。其後，添加400μL的培養基，以13日、37℃、5% CO 2恆溫箱進行培養。於此期間，每隔1日進行半量的培養基交換。於8日後對多電極陣列系統(MEA2100：Multi Channel Systems)裝設MEA Chip，取得自發跳動下的細胞外電位。待心跳率穩定後，添加0.1μM的西尼莫德，觀察對心跳率的影響10分鐘。其後，進一步添加化合物(I)0.1μM或者溶劑(二甲基亞碸(Fujifilm Wako Chemicals股份有限公司))，觀察對心跳率的影響10分鐘。使用Labchart系統(ADInstruments)進行數據解析。 將添加西尼莫德對心跳率所造成的影響、化合物(I)的心跳率改善效果示於圖6。此外，圖中的測定值係以平均值±標準誤差表示，圖中的(I)係表示化合物(I)。
由圖6可知，藉由添加西尼莫德而發生心跳率50拍/分鐘以下的心律過慢性心律不整(竇性心律過慢)，藉由添加化合物(I)使心跳率上升而改善心律過慢性心律不整。
評定例6 天竺鼠中化合物(I)芬戈莫德對血中淋巴球減少作用的影響探討 對Hartley天竺鼠(週齡8週、雄性、日本SLC股份有限公司)進行斷食約16小時，其後強制口服投予溶劑或者化合物(I)(自由體)10, 30mg/kg(容量：5mL/kg)。溶劑係使用0.5w/v% 甲基纖維素400溶液(Fujifilm Wako Chemicals股份有限公司)。投予後，於30分鐘後強制口服投予溶劑或者芬戈莫德鹽酸鹽0.1mg/kg(容量：5mL/kg)。溶劑係使用生理食鹽水(大塚製藥工場股份有限公司)。於投予化合物(I)前、投予芬戈莫德鹽酸鹽後5、24小時後自頸靜脈、鎖骨下靜脈或腹大靜脈進行抽血。血球成分解析係使用多項目自動血球數裝置(XN-1000/Sysmex股份有限公司)來進行。將血液離心分離而回收血漿，冷凍保存於約-20℃。使血漿熔解後，藉由乙腈去除蛋白後利用LC/MS/MS進行血漿中藥物濃度測定。 圖7示出芬戈莫德及化合物(I)對天竺鼠末梢血淋巴球數的影響。此外，圖中的測定值係以平均值±標準誤差表示，圖中的(I)表示化合物(I)。
由圖7可知，藉由投予芬戈莫德使天竺鼠末梢血中的淋巴球數下降，其作用在化合物(I)存在下亦顯示，表示化合物(I)不會抑制芬戈莫德之主藥效的末梢血中淋巴球減少作用。
評定例7 化合物(I)對心跳率測定用遙測技術送訊機埋入大鼠於清醒下之普壓律誘發心律過慢性心律不整的治療效果 對Wistar大鼠(週齡10週、雄性、紀和實驗動物研究所股份有限公司)實施採七氟醚吸入麻醉液(丸石製藥股份有限公司)吸入之麻醉，並予以保持固定於手術台上。將埋入型遙測技術送訊器ETA-F10(DSI)留置於皮下，導線係於右上胸部與左下胸部各固定1條。使其充分清醒後，將大鼠置入受訊板上的鼠籠內，使用高靈敏度放大器測定體表心電圖。心電圖係使用LabChart Pro & LabChart模組(Bio Research Center股份有限公司)進行數據取得、解析。待心跳率穩定後，藉由腹腔內注射投予1mg/kg的普壓律(心得安注射液、阿斯特捷利康股份有限公司)。約30分鐘後確認心跳率穩定後，藉由腹腔內注射投予1mg/kg的生理食鹽水或者化合物(I) 2鹽酸鹽，測定評定投予至約30分鐘後之穩定狀態的心跳率。溶劑係使用生理食鹽水(大塚製藥工場股份有限公司)。觀察結束後，個體係於七氟醚麻醉下取下遙測技術送訊器，藉由放血或者投予過量的七氟醚予以安樂死。 將化合物(I)對普壓律誘發心律過慢性心律不整或投予生理食鹽水前後所得之心跳率變化示於圖8。
由圖8可知，化合物(I)可改善投予普壓律所發生之心律過慢。
評定例8 化合物(I)對米格魯犬於清醒下之普壓律誘發心律過慢的治療效果 對米格魯犬(體重約10kg、雌性、Oriental Yeast工業股份有限公司)，於右前肢以18G針確保末梢靜脈路，予以保持於固定手術台上。裝設心電圖螢幕監測心跳率，於左前肢裝戴腕帶而以OMRON自動電子血壓計進行血壓測定，並以心臟超音波圖法之採胸骨旁左緣短軸二腔影像的M模式法量測左心室機能。待心跳率穩定後，藉由急速靜脈內注射投予2mg/kg的普壓律(心得安注射液、阿斯特捷利康股份有限公司)，接著以1mg/分鐘用注射泵開始持續靜脈內注射投予。約30分鐘後確認心跳率穩定後，每隔10分鐘藉由急速靜脈內注射投予生理食鹽水，接著為化合物(I)2鹽酸鹽0.01mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg，測定評定各投予起至約10分鐘後之穩定狀態的心跳率、血壓、左心室機能。溶劑係使用生理食鹽水(大塚製藥工廠股份有限公司)。 將投予生理食鹽水及化合物(I)前後對普壓律誘發心律過慢所得之心跳率、左心室射出分率(LVEF)的變化示於圖9。
由圖9可知，化合物(I)可改善投予普壓律所發生之心律過慢。又，化合物(I)對普壓律投予所致之心收縮抑制作用不會造成影響。
評定例9 化合物(I)對米格魯犬於清醒下之維拉帕米誘發心律過慢的治療效果 對米格魯犬(體重約10kg、雌性、Oriental Yeast工業股份有限公司)，於右前肢以18G針確保末梢靜脈路，予以保持於固定手術台上。裝設心電圖螢幕監測心跳率，於左前肢裝戴腕帶而以OMRON自動電子血壓計進行血壓測定，並以心臟超音波圖法之採胸骨旁左緣短軸二腔影像的M模式法量測左心室機能。待心跳率穩定後，以注射泵藉由持續靜脈內注射投予維拉帕米(戊脈安靜脈注射、Eisai股份有限公司)0.8 mg/kg/小時，投予開始後約30分鐘後，增量至2.4mg/kg/小時並持續進行持續點滴，結果自增量後17分鐘起可持續性地看出2：1房室阻滯，故中止投予維拉帕米。每隔10分鐘藉由急速靜脈內注射投予生理食鹽水，接著為化合物(I)2鹽酸鹽0.01mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg，測定評定各投予起至約10分鐘後之穩定狀態的心電圖、心跳率、血壓、左心室機能。溶劑係使用生理食鹽水(大塚製藥工廠股份有限公司)。 將投予化合物(I)或生理食鹽水前後對維拉帕米誘發心律過慢所得之心跳率的變化示於圖10。將顯示化合物(I)0.1mg/kg對維拉帕米誘發心律過慢性心律不整(2：1房室阻滯)所產生之停止作用時所得之代表性心電圖波形示於圖10。
由圖10可知，化合物(I)可改善投予維拉帕米所發生之心律過慢性心律不整(2：1房室阻滯)。 [產業上可利用性]
根據本發明，本發明化合物(I)可作為藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑使用。
[圖1]為表示化合物(I)對麻醉下天竺鼠之芬戈莫德誘發心律過慢性心律不整的影響的圖。 [圖2]為評定化合物(I)對麻醉下天竺鼠之芬戈莫德誘發心律過慢性心律不整之預防效果時所得到的代表性心電圖波形。 [圖3]為表示化合物(I)對麻醉下天竺鼠之西尼莫德誘發心律過慢性心律不整的影響的圖。 [圖4]為評定化合物(I)對麻醉下天竺鼠之西尼莫德誘發心律過慢性心律不整之預防效果時所得到的代表性心電圖波形。 [圖5]為顯示化合物(I)對麻醉下天竺鼠之芬戈莫德誘發心律過慢性心律不整之停止作用時所得到的代表性心電圖波形。 [圖6]為表示化合物(I)對源自iPS細胞之心房肌細胞之西尼莫德誘發心跳率下降的影響的圖。 [圖7]為表示化合物(I)對芬戈莫德所致之天竺鼠末梢血中淋巴球減少作用的影響的圖。 [圖8]為表示藉由遙測技術法對清醒下之大鼠，評定化合物(I)或生理食鹽水對普壓律誘發心律過慢性心律不整之治療效果時投予前後之心跳率的圖(誤差槓表示標準誤差)。 [圖9]為表示化合物(I)對清醒下之米格魯犬之普壓律誘發心律過慢的影響的圖。 [圖10]為清醒下之米格魯犬之維拉帕米誘發心律過慢性心律不整(2：1房室阻滯)，與藉由投予化合物(I)而改變為Wenckebach型房室阻滯後恢復成1：1房室傳導時所得到的代表性心電圖波形。

Claims (16)

  1. 一種藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑，其係包含下述化合物(I)或彼等之藥理學上可容許之鹽作為有效成分；
    Figure 03_image001
    (式中，Ph表示苯基)。
  2. 如請求項1之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為S1P受體調節劑誘發性心律過慢性心律不整。
  3. 如請求項1之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為S1P1調節劑誘發性心律過慢性心律不整。
  4. 如請求項1之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整係由芬戈莫德所誘發之心律過慢性心律不整。
  5. 如請求項1之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整係由西尼莫德所誘發之心律過慢性心律不整。
  6. 如請求項1之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為β阻斷劑誘發性心律過慢性心律不整。
  7. 如請求項1之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整係由普壓律所誘發之心律過慢性心律不整。
  8. 如請求項1之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整係以下心律過慢的任一種： ((a)竇性心律過慢、(b)竇停止、(c)竇房性阻滯、(d)房室阻滯、(e)竇房結機能異常、(f)心律過慢性心衰竭、(g)心律過慢性心房顫動)。
  9. 如請求項1之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為竇性心律過慢或房室阻滯的任一種。
  10. 如請求項1之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為竇性心律過慢。
  11. 如請求項1之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢性心律不整為房室阻滯。
  12. 如請求項1之治療劑，其中前述治療劑係以預防為目的之治療劑。
  13. 如請求項1之治療劑，其中前述治療劑係以停止為目的之治療劑。
  14. 一種藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑，其係包含具有KACh通道之抑制作用的化合物或彼等之藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
  15. 如請求項1至14中任一項之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑為藥劑誘發性心律過慢性心律不整治療劑。
  16. 如請求項1至14中任一項之治療劑，其中前述藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整之治療劑為心律過慢性心律不整治療劑。
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