KR101078133B1 - 동방 결절 ｉｆ 흐름 억제제와 베타 차단제의 회합체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 동방 결절 If 흐름 억제제와 베타 차단제의 회합체, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 동방 결절 If 흐름 억제제와 베타 차단제 또는 β-차단제의 고정된 회합체, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 이바브라딘, 또는 하기 화학식 (I)의 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 또는 이의 수화물, 결정 형태 또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 중 하나인 동방 결절 If 흐름 억제제, 및 β-차단제의 고정된 회합체에 관한 것이다:
본 발명은 바람직하게 심장선택적인 유형의 β-차단제, 보다 구체적으로 아테놀롤 또는 이의 수화물, 결정 형태 또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 중 하나, 및 동방 결정 If 흐름 억제제로서, 이바브라딘 히드로클로라이드 또는 이의 수화물 또는 결정 형태 중 하나의 고정된 회합체에 관한 것이다.
동방 결절 If 흐름 억제제, 보다 구체적으로 이바브라딘 및 이의 수화물 및 결정 형태 및 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 보다 구체적으로 이의 히드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료적 특성을 지니며, 특히 이들 화합물을 협심증, 심근경색증 및 관련 리듬 장애와 같은 심근 허혈의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 질환, 및 심부전을 치료 또는 예방하는데 유용하게 만드는, 네거티브 심박수변동 특성 (심박수 낮춤)을 지닌다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 보다 구체적으로 이의 히드로클로라이드의 제조 및 치료적 용도가 유럽 특허 EP 0 534 859호에 개시되어 있다.
β-차단제, 또는 β-차단용 제제는 β-아드레날린성 수용체를 억제하는 화합물이다. β-차단제는 탈분극의 기울기를 감소시키고, 심장의 작업부하를 감소시키며, 이의 산소 요구량을 감소시킴에 의해 심장을 느리게 하는 효과를 지닌다. 결과적으로, β-차단제는 협심증의 치료, 특히 발작의 예방에 이용된다. 명백하게 역설적인 수단으로, β-차단제는 심부전의 치료에 이용된다.
본 발명에 따른 β-차단제는 심장선택적인 β-차단제인 것이 바람직하며, 즉 이들은 β1 심장 수용체를 우선적으로 차단한다. 이들의 심장선택적인 특성은 부차적인 효과를 가능하게 하고, 특히 말초 혈관수축 및 기관지수축을 감소시킬 수 있게 한다. 심장선택적인 β-차단제는 보다 특히 하기로부터 선택된다: 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 에스몰롤, 메토프롤롤 및 네비볼롤.
심혈관 질환 분야의 문헌 및 선도자들은 일반적으로, 안정성 협심증의 치료에서 β-차단제와 또 다른 부류의 항-협심증 화합물을 포함하는 회합체의 우수성은 β-차단제 단독요법에 비해 입증되기가 어렵다고 결론내린다.
본 발명은 놀랍게도 동방 결절 If 흐름 억제제 및 보다 특히, 이바브라딘이 운동 용량을 증가시킴에 있어서 β-차단제의 효과를 강화시킬 수 있음을 입증하였다. 따라서, 이러한 운동 용량의 증가는 활성 성분들, 즉 동방 결절 If 흐름 억제제 및 β-차단제 간의 상승효과와 관련된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 동방 결절 If 흐름 억제제 및 β-차단제의 양은 이들 활성 성분의 성질에 맞추어지며 그에 따라 이들의 상대적인 비율은 상기 활성 성분들의 함수로서 가변적이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 동방 결절 If 흐름 억제제에 대해 활성 성분의 총 중량의 1.6% 내지 80% 및 β-차단제에 대해 활성 성분의 총 중량의 20% 내지 98%의 비율을 지닌다.
동방 결절 If 흐름 억제제가 히드로클로라이드 염 형태의 이바브라딘이고 β -차단제가 아테놀롤일 때, 그러한 회합체에 대한 바람직한 백분율은 75%의 아테놀롤에 대하여 약 25%의 히드로클로라이드 염 형태의 이바브라딘이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 동방 결절 If 흐름 억제제 및 β-차단제를, 임의로 약제학적으로 허용되는 염의 형태로, 단독으로 또는 하나 이상의 적합한 비활성 무독성 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 활성 성분의 중량 비율은 (조성물의 총 중량에 대한 활성 성분의 중량) 5 내지 50%인 것이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 부형제와 관련하여, 임의의 제한 없이, 결합제, 희석제, 붕해제, 안정화제, 보존제, 윤활제, 항료, 방향제 또는 감미제가 언급될 수 있다.
비제한적인 예로서, 하기가 언급될 수 있다:
- 희석제로서: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리세롤;
- 윤활제로서: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜;
- 결합제로서: 알루미늄 및 마그네슘 실라케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 경구, 비경구 및 특히 정맥내, 경피 (per- 또는 trans-cutaneous), 비내, 직장, 혀를 통해, 눈 또는 호흡기 경로에 의해 투여하기에 적합한 것들이 보다 특히 선택될 것이고, 보다 구체적으로 정제 또는 드라제, 설하 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 글로세트, 캡슐, 로젠지, 주사용 제조물, 에어로졸, 점안제, 점비제, 좌제, 크림, 연고 또는 경피용 겔이 있다.
바람직한 투여 경로는 경구 경로이며, 상응하는 약제학적 조성물이 활성 성분의 즉시적인 또는 보류된 방출을 가능하게 할 수 있다.
바람직한 약제학적 조성물은 정제이다.
투여량은 질병의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 변화될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에서, 이것은 24시간에 대해 1회 이상의 투여로 25 내지 150 mg의 β-차단제 및 2.5 내지 30 mg의 동방 결절 If 흐름 억제제의 범위이다. 바람직하게는, 동방 결절 If 흐름 억제제가 이바브라딘일 때, 투여 용량은 하루에 두 번으로 5 내지 7.5 mg이다 (b.i.d.) β-차단제가 아테놀롤일 때, 매일 투여 용량은 1회 투여로 50 mg인 것이 바람직하다.
마지막으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 협심증, 허혈 및 심부전을 치료하기 위한 약제의 제조에 유용하다.
하기 조성물의 실시예는 비제한적인 예로서 제공된다.
이바브라딘/아테놀롤 정제:
실시예 1:
| 구성성분 | 양(mg) |
| 이바브라딘 히드로클로라이드 아테놀롤 소수성 콜로이드 실리카 |
5 50 0.4 |
| 전분 마그네슘 스테아레이트 미세결정질 셀룰로오스 락토오스 |
6 2 50 86.6 |
| 정제에 대한 총계 | 200 |
실시예 2:
| 구성성분 | 양(mg) |
| 이바브라딘 히드로클로라이드 아테놀롤 소수성 콜로이드 실리카 |
7.5 50 0.4 |
| 전분 마그네슘 스테아레이트 미세결정질 셀룰로오스 락토오스 |
6 2 50 84.1 |
| 정제에 대한 총계 | 200 |
임상 연구:
본 임상 연구를 위해 선택된 환자는 적어도 3개월 동안 협심증을 앓았고 아테놀롤과 같은 β-차단제 (50 mg o.d.) 또는 동등한 용량의 임의의 다른 β-차단제로 적어도 3개월 동안 치료되어 온 18세 내지 75세의 남성 및 여성이다. 이러한 환자들은 치료에도 불구하고, 포지티브한 운동 부하 검사(exercise tolerance test, ETT) 및 협심증의 일상적 증상을 나타낸다.
이러한 이중 맹검, 평행군(parallel-group), 국제적인 임상 연구를 889명의 환자에게 수행하였다. 모두가 아테놀롤을 투여받고 있는 환자들을 두 그룹으로 랜덤화하였다:
- 제1 그룹에게 β-차단제에 추가하여, 이바브라딘(히드로클로라이드)을 하 루 2회 5 mg의 용량으로 2개월 동안 제공한 다음 이후의 2개월 동안 하루 2회 7.5 mg의 용량으로 제공하고;
- 제2 그룹에게 β-차단제에 추가하여, 플라시보를 4개월 동안 제공하였다.
환자들은 이바브라딘이 투여되기 전 (즉, β-차단제만을 수용할 때)과 이바브라딘 및 아테놀롤의 회합체로 4개월 치료된 후에, 브루스(Bruce) 프로토콜에 따라 트레드밀 운동 부하 시험(ETT)을 받았다. 운동 시험 동안에 측정된 주요 파라미터는 다음과 같다:
- 총 운동 지속시간 (TED) - TED는 트레드밀이 중단되는데 걸린 시간 또는, 즉 운동을 중단하라는 환자의 요청으로부터 약 10초의 지속시간을 포함한다;
- "협심증" 통증으로 환자가 운동을 중단하고자 할 때까지의 시간 (TLA);
- "협심증" 통증이 개시될 때까지의 시간 (TAO);
- 1 mm ST절 하강 (ST segment depression)이 심전도계 기록상에 나타나는데 걸린 시간 (TST), 이것은 허혈을 반영하는 것이고 심근 통증의 전기 부호에 상응한다.
이러한 측정은 활성 성분들의 회합체의 고랑 활성에서 이루어지거나, 즉 활성 성분을 투여한 후 12±1시간 및 24±2시간이다.
순응도 개요로부터의 데이터에 따르면, 본 발명에 따른 이바브라딘/β-차단제 회합체는 양호한 순응성(acceptability) 및 양호한 사용 안전성을 보장한다.
환자들의 평균 연령은 60±8세이다. 연구에 참여할 시점에, 환자들의 평균 수축/확장 동맥압 및 심박수는 휴식시에 각각 평균 127±12/78±7 mmHg 및 분당 67 ±7 비트였다. 회합체로 치료한 지 4개월 후, 심박수는 9±10 bpm만큼 감소되었다 (β-차단제 + 플라시보: 1±10bpm).
트레드밀 운동 시험 동안에 측정된, 이바브라딘을 이용하여 치료를 개시하기 전 및 치료 기간의 끝에 측정된 수치 간의, 다양한 파라미터에서의 평균 개선을 하기 표에 제시한다:
상기 연구는, 이바브라딘이 이미 표준 용량의 β-차단제를 투여받고 있는 환자의 운동 부하를 개선시킬 수 있음을 나타낸다.
높은 수준의 순응도 (환자의 99%가 이바브라딘 수용) 및 낮은 비율의 심각한 부작용은, β-차단제 단독요법에 비해 아비브라딘과 β-차단제의 회합체의 순응성 및 안전성을 나타낸다.
Claims (14)
- 협심증, 허혈 및 심부전을 예방 또는 치료하기 위한, 이바브라딘, 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 또는 이의 수화물, 결정 형태 또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염중 하나인 동방 결절 If 흐름 억제제와, 아테놀롤 또는 이의 수화물, 결정 형태 또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 중 하나인 β-차단제의 회합체.
- 협심증, 허혈 및 심부전을 예방 또는 치료하기 위한, 이바브라딘, 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 또는 이의 수화물, 결정 형태 또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 중 하나인 동방 결절 If 흐름 억제제와, 비소프롤롤 또는 이의 수화물, 결정 형태 또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 중 하나인 β-차단제의 회합체.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 동방 결절 If 흐름 억제제가 이바브라딘-히드로클로라이드 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-히드로클로라이드, 또는 이의 수화물 또는 결정 형태 중 하나인, 협심증, 허혈 및 심부전을 예방 또는 치료하기 위한 회합체.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항 또는 제 2항에 따른 회합체를 활성 성분으로서 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 협심증, 허혈 및 심부전을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제3항에 따른 회합체를 활성 성분으로서 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 협심증, 허혈 및 심부전을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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