PT2090303E - Associação de um inibidor da corrente if sinusal com um bloqueador beta - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "Associação de vim inibidor da corrente I£ sinusal com um bloqueador beta" A invenção presente diz respeito à associação entre a ivabradina a titulo de inibidora da corrente If sinusal com o atenolol ou o bisoprolol a titulo de bloqueadores beta ou bloqueadores β, bem como as composições farmacêuticas que os contenham.
Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a uma associação fixa de um inibidor da corrente If sinusal que é a ivabradina ou 3—{3—[{ [ (7S)—3,4 — dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-di-metoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona com a fórmula (I):
bem como os seus hidratos, formas cristalinas e sais e adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, com o atenolol ou o bisoprolol a titulo de bloqueadores β. 2
De um modo preferido, a invenção presente tem como objecto uma associação entre o atenolol ou um dos seus hidratos, formas cristalinas ou sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e o cloridrato de ivabradina ou um dos seus hidratos ou formas cristalinas a titulo de inibidor da corrente If sinusal.
Os inibidores da corrente If sinusal e mais em especial a ivabradina, bem como os seus hidratos, formas cristalinas e os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais especificamente o seu cloridrato, possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes, nomeadamente propriedades cronotrópicas negativas (diminuição da frequência cardiaca), que tornam estes compostos úteis no tratamento ou na prevenção das diferentes situações clinicas de isquémia do miocárdio, tais como a angina de peito, o enfarte do miocárdio e as perturbações do ritmo associadas, bem como em diversas patologias que incluam perturbações do ritmo, nomeadamente supra-ventriculares, e na insuficiência cardiaca. A preparação e a utilização em terapêutica da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais especificamente do seu cloridrato, foram descritas na patete Europeia EP 0 534.859. 3
Os bloqueadores β33θ moléculas que inibem os receptores adrenérgicos β. Os bloqueadores β têm como efeito diminuir a pulsação por diminuírem o declive da despolarização cardíaca, de diminuir o trabalho do coração e de reduzir as suas necessidades de oxigénio. Em consequência, os bloqueadores β são utilizados no tratamento do angor, em especial na prevenção das crises. De um modo aparentemente paradoxal, os bloqueadores β são utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca.
De um modo preferido, os bloqueadores β de acordo com a invenção são bloqueadores β cardio-selectivos, o que significa que bloqueiam preferivelmente os receptores βΐ cardíacos. 0 carácter cardio-selectivo permite diminuir os efeitos secundários, em especial a vasoconstrição periférica e a bronco constrição.
Os bloqueadores β cardio-selectivos são o atenolol, ou o bisoprolol. A literatura e os líderes de opinião no domínio das doenças cardiovasculares concluem em geral que é difícil demonstrar a superioridade das associações de bloqueadores β com uma outra classe de compostos anti-angor, em comparação com um bloqueador β em monoterapia, no tratamento do angor estável. A invenção presente põe em evidência o modo surpreendente pelo qual a ivabradina é capaz de 4 potencializar os efeitos do atenolol e do bisoprolol sobre o aumento da capacidade para o exercício. Este aumento da capacidade para o exercício está portanto ligado a uma sinergia entre os princípios activos, isto é, da ivabradina a título de inibidor da corrente If sinusal e do atenolol e do bisoprolol a título de bloqueadores β.
Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, as quantidades de inibidor da corrente If sinusal e de bloqueador β são adaptadas à natureza destes princípios activos e as suas proporções relativas são portanto variáveis, em função dos referidos princípios activos.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção apresentam proporções compreendidas entre 1,6 % e 80 % da massa total dos princípios activos para o inibidor da corrente If sinusal, e de entre 20 % e 98 % da massa total dos princípios activos para o bloqueador β.
Quando o inibidor da corrente If sinusal é a ivabradina sob a forma do sal cloridrato e o bloqueador β é o atenolol, as percentagens preferidas para esta associação são de cerca de 25 % de ivabradina sob a forma do seu sal cloridrato, e 75 % de atenolol. A invenção presente diz respeito igualmente às composições farmacêuticas que incluam a título de princípio activo uma associação da ivabradina a título de inibidor da 5 corrente If sinusal com o atenolol e o bisoprolol a título de bloqueadores β, eventualmente sob a forma de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por si sós ou com um ou diversos veículos ou excipientes inertes, não tóxicos e apropriados.
Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, a fracção mássica dos princípios activos (massa dos princípios activos a dividir pela massa total da composição) está vantajosamente compreendida entre 5 e 50 o o ·
No que diz respeito aos excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a título não limitativo os aglomerantes, os diluentes, os desagregantes, os estabilizantes, os conservantes, os lubrificantes, os aromas, os aromatizantes ou os edulcorantes. A título de exemplo e de um modo não limitativo, podem citar-se: • para os diluentes: a lactose, a dextrose, a sacarose, o manitol, o sorbitol, a celulose, a glicerina; • para os lubrificantes: a sílica, o talco, o ácido esteárico e os seus sais de magnésio e de cálcio, o polietilenoglicol; 6 • para os aglomerantes: o silicato de alumínio e de magnésio, o amido, a gelatina, a goma de tragacanto, a metilcelulose, a carboximetilcelulose sódica e a polivinilpirrolidona.
De entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, citam-se mais especificamente as que convenham para uma administração por via oral, parenteral e nomeadamente endovenosa, percutânea ou transcutânea, nasal, rectal, perlingual, ocular, respiratória e mais em especial os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as glossetes, as cápsulas, as tabletes, as preparações injectáveis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais, os supositórios, os cremes, as pomadas ou geles dérmicos. A via de administração preferida é a via oral e as composições farmacêuticas correspondentes podem permitir a libertação instantânea ou diferida dos princípios activos.
As composições farmacêuticas preferidas são os comprimidos. A posologia é adaptável consoante a natureza e a severidade da patologia, a via de administração, bem como a idade e o peso do paciente. Nas composições de acordo com a invenção, ela pode variar entre 25 e 150 mg para o 7 bloqueador β e entre 2,5 e 30 mg de inibidor da corrente If sinusal, numa ou em diversas tomas diárias. De preferência, quando o inibidor da corrente If sinusal é a ivabradina, a dose de administração está entre 5 e 7,5 mg duas vezes ao dia (b.i.d) . Quando o bloqueador β for o atenolol, a dose de administração diária é, de preferência, de 50 mg numa só toma.
Por último, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção são úteis para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento da angina de peito, da isquémia e da insuficiência cardíaca.
Os exemplos de composição adiante neste documento são incluídos a título não limitativo.
Comprimidos de ivabradina / atenolol:
Exemplo 1: \x\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\;^\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\xv
Constituintes iQuantidade (mg) |5 |50
Ivabradina, cloridrato ^atenolol amido lestearato de magnésio liÍ2 \\\w\w\w\w\w\w\w\w\w\w\w\w\w\w\w\\w.w.w.w.w.»\ |50 186, 6 celulose microcristalina wwwwwwvw ^lactose |Para um comprimido fabricado com: j|200
Exemplo 2 8 |Constituintes ísxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^ llvabradina, cloridrato ^xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx·^ |Quantidade (mg) | ^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^^ b,s | patenolol |sílica coloidal hidrofóbica |amido |estearato de magnésio |celulose microcristalina ^xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxnj»; |50 j ^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXNSSSSSSSSSXXXXXXXXSSSSSXXXXXXXXNSSSSSSSSSSSÍJ lo,4 ___________ | ^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXSSSSSSSSSSXXXXXXWSSSSXXXXXXXVVNSSSSSSSSSX^ l6 I NXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXVN^ |2 1 NXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXVN^ bo 1 |lactose SXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXVXXXXXXXXXXXXXXXXXX^Í 1δ4,1 | fjPara um comprimido fabricado com: SXXXXXXXXXXXXXXXXXXXSXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXVV<<<<<<<<<<<<<<<<<>^ I2 0 0 | Estudo clínico:
Os paciente selecionados para este estudo são homens e mulheres de 18 a 75 anos sofrendo de angina de peito há pelo menos 3 meses e tratados com bloqueadores β tais como o atenolol (50 mg, via oral) ou com qualquer outro bloqueador β a uma dosagem equivalente há pelo menos 3 meses. Estes pacientes apresentam apesar do seu tratamento um teste positivo de tolerância ao exercício (ETT) e sintomas quotidianos de angina de peito.
Este estudo clinico internacional, duplamente cego e em grupos paralelos, foi levado a cabo com 889 pacientes. Os pacientes, todos eles tomando atenolol, são aleatoriamente distribuídos por dois conjuntos: • o primeiro conjunto recebe, para além do bloqueador β, ivabradina (cloridrato) à dose de 5 mg duas vezes ao dia durante dois meses e em 9 seguida uma dose de 7,5 mg duas vezes ao dia durante mais dois meses; • o segundo grupo recebe, para além do bloqueador β, um placebo durante 4 meses.
Sujeitam-se os pacientes a um teste de tolerância ao exercício sobre um tapete rolante (ETT) seguindo-se o protocolo de Bruce, antes de tomarem a ivabradina (medicados apenas com bloqueador β) e no final de 4 meses de tratamento com a associação entre a ivabradina e o atenolol. Os principais parâmetros que são quantificados durante esta prova são: • a duração total do exercício (TED), o TED inclui o período de tempo de paragem do tapete, ou seja uma duração de cerca de 10 segundos a contar do pedido de paragem do exercício pelo paciente; • o período de tempo ao fim do qual a dor da «angina de peito» obriga o paciente a parar o exercício (TLA); • o período de tempo até se manifestar a dor da «angina de peito» (TAO); • o período de tempo até se manifestar no registo electrocardiográfico de um segmento sob 10 atraso ST com 1 mm (TST), reflectindo a isquémia, e correspondendo ao sinal eléctrico de sofrimento do músculo cardiaco.
Estas medidas são levadas a cabo durante o minimo da actividade da associação de princípios activos, ou seja 12±1 horas e 24±2 horas após a toma dos princípios activos. A associação ivabradina / bloqueador β de acordo com a invenção permite uma boa aceitabilidade, bem como uma boa segurança de utilização, de acordo com a recolha de dados da observância. A média das idades dos pacientes é de 60±8 anos. Quando entram no estudo, a tensão arterial média sistólica / diastólica e a frequência cardíaca dos pacientes, em repouso, são respectivamente: 127112 / 7817 mm de Hg e 6717 pulsações por minuto (ppm). Ao fim de 4 meses de tratamento com a associação, a frequência cardíaca diminui de 9110 ppm; bloqueador β i placebo 1110 ppm).
As melhorias médias dos diferentes parâmetros medidos durante o teste de exercício sobre tapete rolante, entre o valor medido antes do início do tratamento com ivabradina e o valor obtido no final período de tratamento, estão listados na tabela adiante neste documento: 11 xxxj^wwwwwwwwwwxwxwxwwwwxwxwxwxwwwwwwwwwwwwwwvxxxwxwxwxwxwwwwvto xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx w xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx | bloqueador β + | bloqueador β + |Valor de p 1 ivabradina (n=441) 1 placebo (n=434) 1 χχ\*χ\\χ\\\χ\χ\\χ\\χ\\χ\\χ\χχ\χχ\χχ\χχχ\\χ\\χ\\χ\χ ............................. xxx\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\\ ^x\ xx\\\x\\x\\x\\x\\x\x
XX\X\\X\\ sXXXXXXXXXXXXXXXX TE Dl 24±65 i±64 1 p< 0,001 vxxxxxxxxxxxx^^xxxxxxxxxxxx\x\x\\x\\x\\x\\xxxxxxxxx\x\\x\\x\\x\xxxxxxxxxxxxx\x\xxxxxxxxxxx^ xxxxwxwxwxwxwxwxxx χχχχχχχχχχχ^ ^wwxwxxv |TA0|1tlaI y\x\\x\\\\\\\\; ^.v |tst| | p< 0,001I E< | p< 0,001 23±7 9 ; ; 49±83 26+66 9+64 xxx\\xx\\x\\x\xxxxxxxxxxxx\x\\x\\x\\x\\xx\x\xxxxxxxxx 46 + 93____________________________|__________________________15 + 87__________________________„ , xx\x\x\x\\x\\x\\xxxxxxxxxx\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\xxx \\\x\\x\\x\\x\xxxxxxxxxxx\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\xx
Melhoria dos parâmetros (em segundos, média ± DP)
Este estudo mostra que a ivabradina é capaz de melhorar a tolerância ao exercicio em pacientes aos quais já era administrada uma dose padrão de bloqueadores β. 0 nivel elevado de observância (99 % nos pacientes que ivabradina) e indesejáveis aceitabilidade bem como a segurança da associação entre a ivabradina e o bloqueador β, em comparação com a monoterapia com bloqueador β. recebiam a acontecimentos pequena percentagem sérios, mostram de a
Lisboa, 24 de Maio de 2013.
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES 1. Associação de um inibidor da corrente If sinusal com um bloqueador β, caracterizada por o inibidor da corrente If sinusal ser a ivabradina e o bloqueador β ser o atenolol ou o bisoprolol.
- 2. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o inibidor da corrente If sinusal ser a ivabradina ou 3-{3-[{[(7 S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-di-metoxi- 1.3.4.5- tetrahidro-2fí-3-benzazepin-2-ona, ou um dos seus hidratos, formas cristalinas ou sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
- 3. Associação de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por o inibidor da corrente If sinusal ser a ivabradina ou cloridrato de 3 —{3 — [{[(7 S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-di-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2fí-3-benzazepin-2-ona, ou um dos seus hidratos ou formas cristalinas.
- 4. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o bloqueador β ser o atenolol, ou um dos seus hidratos, formas cristalinas ou sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico. 2
- 5. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter ivabradina ou um dos seus hidratos, formas cristalinas ou sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e atenolol ou um dos seus hidratos, formas cristalinas ou sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
- 6. Composição farmacêutica incluindo a titulo de principio activo uma associação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, por si só ou em combinação com um ou diversos excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
- 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, útil para o fabrico de um medicamento para o tratamento da angina de peito, da isquémia e da insuficiência cardíaca.
- 8. Utilização de uma associação de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da angina de peito, da isquémia e da insuficiência cardíaca.
- 9. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 6 a 7 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da angina de peito, da isquémia e da insuficiência cardíaca. Lisboa, 24 de Maio de 2013.
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