CN115636779A - 一种米格列醇晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种米格列醇晶型,涉及晶型药物分子技术领域。该米格列醇晶型使用Cu‑Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在15.54±0.2°,17.60±0.2°,22.31±0.2°,22.33±0.2°,31.18±0.2°有特征峰;并提供了相关制备方法和应用。本发明的米格列醇晶型稳定性及流动性好,不吸湿,生物利用度高,更适合药物制剂的制造及长期储存。
Description
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域,具体涉及一种米格列醇晶型。
背景技术
米格列醇(Miglitol),是德国拜尔制药公司20世纪80年代初开发的一种新型降糖药。它是一种α-糖苷酶抑制剂,用于治疗II型糖尿病-非胰岛素依赖性糖尿病(NIDD)。米格列醇的化学名称为:[2R,3R,4R,5S]-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-三羟基哌啶三醇。米格列醇的结构与葡萄糖相似,分子结构式如下:
分子式:C8H17NO5,分子量:207.2260
米格列醇能可逆地竞争性的抑制附着于肠膜上的假单糖α-葡糖苷酶,减少单糖的代谢,延缓葡萄糖的释放和降低其在小肠的吸收,从而使餐后血糖水平增高的情况减弱。米格列醇与其他糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、伏格列波糖相比,具有全程降糖,强力抑制糖苷酶和无肝损伤风险等优势,效果更佳。
目前,工业生产主要采用化学合成—生物转化—化学合成的工艺制备米格列醇。该工艺主要有两种方法:(1)是以氨基葡萄糖为底物,生物转化得到6-脱氧-6-氨基-山梨呋喃糖,再进行化学合成;(2)是以葡萄糖为底物,先氨化氢化反应,再经生物转化得到6-脱氧-6-(2-羟乙基-氨基)-山梨呋喃糖的中间体,随后进行还原氢化反应,一步合成转化为米格列醇。
米格列醇结构与葡萄糖的化学结构相似,由于米格列醇结构类似单糖,现有技术报道制备的米格列醇化合物自身的引湿性较为严重,使用普通配方制备的米格列醇片剂由于引湿性强,容易在储存过程吸湿,影响药品的稳定性,使得含量降低及有关物质增加,严重影响米格列醇片的质量和用药安全性,因此,现有技术报道的普通配方制备的米格列醇片剂需要严格的保存条件。现有技术报道,为了改善米格列醇的引湿性问题,普遍采用改变剂型的方法,避免制剂的引湿性。例如专利CN200910127364.5公开制备米格列醇微囊片剂,避免制剂引湿性,然而,利用改变制剂剂型的方法在增加成本同时,使得溶出速率大大减少,10分钟的溶出度小于60%,极大影响了其在小肠内药效作用,导致生物利用度降低。
近些年研究发现,药物晶型不同,其理化性质(密度、硬度、溶解度、稳定性、光学性及电学性等)、溶出速率、生物效应等均能发生变化,因此研究药物晶型在医药学上具有重要实用价值。目前国内外关于米格列醇晶型方面的研究鲜为报道,专利CN200710068133.2公开了一种粉末X射线衍射表征的米格列醇晶型,该结晶形态的米格列醇在引湿性方面得到了一些改进,但据其报道该结晶态米格列醇仍为极易吸湿。
因此,为了克服现有技术存在的技术问题,仍有必要继续研究开发更多米格列醇晶型,寻找性能优异晶型,以满足其在药物方面的应用。
发明内容
为了克服现有技术的缺点,本发明提供了一种新的米格列醇晶型及其制备方法。
本发明具体技术方案如下:
一种米格列醇晶型,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在15.54±0.2°,17.60±0.2°,22.31±0.2°,22.33±0.2°,31.18±0.2°有特征峰。
优选地,所述的米格列醇晶型,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在15.54±0.2°,17.60±0.2°,22.31±0.2°,22.33±0.2°,24.80±0.2°,28.91±0.2,31.18±0.2°有特征峰。
优选地,所述的米格列醇晶型,使用Cu-Kα辐射,其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
上述的米格列醇晶型的制备方法包括以下步骤:
将米格列醇加入水与有机溶剂的混合体系中,加热搅拌溶解后,进行第一次降温;加入晶种,保温养晶;进行第二次降温后,保温析晶,析晶完毕,过滤,干燥得米格列醇晶型。
优选地,所述有机溶剂为醇类,优选短链醇,进一步优选C1-C4的醇,更进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种。
优选地,所述水与有机溶剂的混合体积比为1:5~20。
优选地,所述米格列醇与有机溶剂/水混合溶剂的质量体积比为1:10~20,其中质量以g计,体积以ml计。
优选地,所述加热溶解温度为60~70℃。
优选地,所述第一次降温速率为0.05~0.2K/min,优选0.1~0.15K/min;所述降温温度为降至40~50℃。
优选地,所述晶种加入量为米格列醇重量的1~3%。
优选地,所述晶种的粒径为50~100目。
优选地,所述加晶种后保温养晶时间1~5小时。
优选地,所述第二次降温速率为0.2~0.5K/min,优选0.25~0.3K/min;所述降温温度为降至10~30℃。
上述米格列醇晶型作为活性成分制备降糖药物的应用。
一种药物组合物,该组合物含有本发明所述的米格列醇晶型,并混有其它组分。
优选地,本发明的药物组合物的制备方法如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地,所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
更加优选地,所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种;所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或几种;所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种;所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
优选地,所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等。
本发明的有益效果:
本发明的米格列醇晶型具有较好稳定性,特别是在高温高湿环境下保持良好的晶型稳定,便于储存;本发明米格列醇晶型制备方法简单,所得晶体晶型规则,粒径尺寸均匀,流动性好,便于生产,便于粉碎,等适于大规模推广应用。
附图说明
图1:实施例1米格列醇晶型X射线粉末衍射图谱
图2:实施例1米格列醇晶型差示扫描量热曲线及热重分析(DSC/TGA)图
图3:实施例1米格列醇晶型偏光显微镜图
图4:对比实施例1米格列醇晶型X射线粉末衍射图谱
图5:米格列醇晶型动态水分吸附(DVS)分析图
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实验所用物料:米格列醇可参照现有技术制备,其制备方法参照现有技术化学合成—生物转化—化学合成工艺方法制备,以葡萄糖为底物,先氨化氢化反应,再经生物转化得到6-脱氧-6-(2-羟乙基-氨基)-山梨呋喃糖的中间体,随后加入钯碳进行还原氢化反应,一步合成转化为米格列醇;也可购买市售米格列醇原料。其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
实施例1
称取米格列醇10g加入250ml结晶器中,向结晶器中加入纯化水与乙醇(V水:V乙醇=1:10)的混合液150ml,加热至65~70℃,搅拌溶解;以0.1K/min降温速率降温至45℃,加入0.1g米格列醇晶种,保温养晶2小时;再次以0.25K/min降温速率将结晶体系降温至20℃,保温析晶,析晶完毕,过滤,干燥,得米格列醇晶型,收率97%,纯度99.75%。
实施例2
称取米格列醇10g加入500ml结晶器中,向结晶器中加入纯化水与甲醇(V水:V甲醇=1:20)的混合液200ml,加热至60~65℃,搅拌溶解;以0.15K/min降温速率降温至40℃,加入0.2g米格列醇晶种,保温养晶4小时;再次以0.2K/min降温速率将结晶体系降温至10℃,保温析晶,析晶完毕,过滤,干燥,得米格列醇晶型,收率92%,纯度99.71%。
实施例3
称取米格列醇10g加入250ml结晶器中,向结晶器中加入纯化水与异丙醇(V水:V异丙醇=1:5)的混合液100ml,加热至65~70℃,搅拌溶解;以0.2K/min降温速率降温至50℃,加入0.3g米格列醇晶种,保温养晶1小时;再次以0.3K/min降温速率将结晶体系降温至30℃,保温析晶,析晶完毕,过滤,干燥,得米格列醇晶型,收率93%,纯度99.73%。
实施例4
称取米格列醇10g加入250ml结晶器中,向结晶器中加入纯化水与叔丁醇(V水:V叔丁醇=1:15)的混合液150ml,加热至60~65℃,搅拌溶解;以0.05K/min降温速率降温至40℃,加入0.2g米格列醇晶种,保温养晶5小时;再次以0.5K/min降温速率将结晶体系降温至10℃,保温析晶,析晶完毕,过滤,干燥,得米格列醇晶型,收率92%,纯度99.75%。
米格列醇晶型表征
本发明中所涉及的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件:X-射线粉末衍射仪:PANalytical EMPYREA;Cu-Kα;样品台:平板;入射光路:BBHD;衍射光路:PLXCEL;电压45kv,电流40mA;发散狭缝:1/4;防散射狭缝:1;索拉狭缝:0.04rad;步长:0.5s;扫描范围:3~50°。其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表1。
表1米格列醇晶型PXRD峰
本发明所述米格列醇晶型用TGA/DSC热分析测试条件为:梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(型号:TGA/DSC3+),动态温度段:30~300℃,加热速率:10℃/min,程序段气体N2,流量:50ml/min,坩埚:铝坩埚40μl。其差示扫描量热曲线及热重分析(DSC/TGA)图如图2所示。
实施例1~4的样品都具有相同的X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热曲线及热重分析(DSC/TGA)图。
对比实施例1:
分别取6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-a-L-山梨呋喃糖粗品200g、水3L、钯碳(5%)100g加入氢化反应釜,通入氢气,压力维持2.0~3.0Mpa,反应24小时后,过滤;滤液打入装有5L的强酸性阳离子交换树脂D001的离子交换器中,用40L水进行洗脱,0.5N的氨水解吸后,减压浓缩得糖浆物;加入1L无水乙醇,搅拌2小时后,滤出固体;固体加入0.5L甲醇加热溶解,无水硫酸镁干燥,过滤,活性炭脱色,滤液减压蒸除约0.2L溶剂后,降温至5~10℃析晶,析晶完毕过滤,干燥得米格列醇晶体,收率68%,纯度99.43%。
对比实施例2:
称取米格列醇10g加入到100ml纯化水中,加入1g活性炭后,用氢氧化钠水溶液调节pH至6.5,过滤,滤液二氯甲烷萃取,水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,洗涤滤饼,干燥收集固体;将所得固体加入到100ml乙醇/环己醇/苯甲醇(V乙醇:V环己醇:V苯甲醇=1:1:0.8)的混合溶液中,控温10℃打浆6小时后,25℃结晶8小时,离心,干燥,得米格列醇结晶固体,收率84%,纯度99.67%。
对比实施例3:
向高压反应釜加入6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-a-L-山梨呋喃糖水溶液(含6-(2-羟乙基)-氨基-6-脱氧-a-L-山梨呋喃糖40g)400ml、乙醇40ml、Pd/C(10%)1.6g,维持压力1.5MPa,控温25℃,通氢反应7小时,N2压滤除钯碳,浓缩,加乙醇结晶,过滤,洗涤,干燥得米格列醇结晶固体,收率63%,收率纯度99.17%。
对比实施例4:
称取米格列醇2g,加入乙醇(50ml),使完全溶解后,加入甲苯(100ml)析晶,析晶完毕,过滤,干燥,得米格列醇结晶固体,收率90%,纯度99.72%。
稳定性试验:
1.光照试验:参照《中国药典2020版四部-9001原料药与制剂稳定性试验指导原则》,分别取实施例1及对比实施例1-4的米格列醇晶型适量,分散放置于开口容器中(厚度不超过3mm),置于光照箱内,在照度为4500lx±500lx的条件下测试,分别于第0天、5天、10天、30天取样检测纯度。
2.高温试验:参照《中国药典2020版四部-9001原料药与制剂稳定性试验指导原则》,分别取实施例1及对比实施例1-4的米格列醇晶型适量,置于60℃密闭恒温箱中,分别于第0天、5天、10天、30天取样检测纯度。
表2稳定性试验结果
由上述稳定性试验结果可以看出,本发明实施例1制备的米格列醇晶型在光照和高温条件下性质稳定,采用同样的方法,对实施例2~4制备的米格列醇晶型进行稳定性考察,稳定性结果与实施例1类似。
引湿性试验:
分别取实施例1和对比实施例1~4制备的米格列醇样品10mg,采用动态水份吸附(DVS)仪分别在25℃下于0%~90%RH相对湿度范围内测试晶型的引湿性;测试条件:温度设置25℃,氮气流500ml/min,相对湿度以10%的湿度变化递进,从0%逐渐增加到90%,每个湿度固定平衡时间为60min。
参照《中国药典2020版第四部通则9103-药物引湿性试验指导原则判断引湿性特征》。
表3引湿性判断标准
引湿特征 | 增重界定 |
潮解 | 吸收足量的水分形成液体 |
极具引湿性 | 引湿增重不小于15% |
有阴湿性 | 引湿增重小于15%但不小于2% |
略有引湿性 | 引湿增重小于2%但不小于0.2% |
无或几乎无引湿性 | 引湿增重小于0.2% |
本实验的DVS图如图5所示。结果表明,对比实施例1~4的米格列醇晶型引湿增重较大,特别是RH70%~RH90%,引湿严重;然本发明实施例1制备的米格列醇晶型水分基本保持恒定,仅在RH80%~RH90%时,引湿增重在0.2%~0.5%变化,该米格列醇晶型几乎不吸湿,稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。实施例2~4制备的米格列醇晶型引湿性结果与实施例1类似。
此外,本发明制备的米格列醇晶型颗粒程正态分布,流动性良好,且易粉碎。研究发现,取15g实施例1方法制备的米格列醇晶型,将其粉碎至D(50)=40-60μm之间时,用时只需2min;然相较于本发明的米格列醇晶型,相同量的对比实施例1~4晶型粉碎至D(50)=40-60μm之间则用时较长,对比实施例例1需要约15min,对比实施例2~4粉碎时长在20~30min。
大鼠体内药代动力学试验
取健康Wistar大鼠18只,雌雄各半,体重在220~250g,随机分成3组,给药前禁食12小时,自由饮水。分别给予实施例1、对比实施例1、对照品(山东新时代药业提供)的米格列醇以10mg/kg分别给予灌胃(原料药溶于水中配置浓度为1mg/ml的药物溶液,给药容积为10ml/kg);分别于给药前及给药后的10min,30min,1h,1.5h,2h,2.5h,3h,3.5h,4h,4.5h,5h,6h,8h,10h,12h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.5ml,置肝素化试管中,离心,分离血浆,测定米格列醇浓度。
表4米格列醇在大鼠体内的药代动力学参数(n=6)
本发明制备的米格列醇晶型具有良好的稳定性、流动性,易于粉碎;该晶型改善了米格列醇普遍存在的易吸湿问题,其生物利用度得到有效提高,综合性能相较于现有技术报道的晶型取得了显著进步,更适合药物制剂的制造及长期储存。
Claims (10)
1.一种米格列醇晶型,其特征在于,所述的米格列醇晶型使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在15.54±0.2°,17.60±0.2°,22.31±0.2°,22.33±0.2°,31.18±0.2°有特征峰。
2.如权利要求1所述的米格列醇晶型,其特征在于,所述的米格列醇晶型使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在15.54±0.2°,17.60±0.2°,22.31±0.2°,22.33±0.2°,24.80±0.2°,28.91±0.2,31.18±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的米格列醇晶型,其特征在于,所述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的米格列醇晶型的方法,其特征在于,制备方法包括以下步骤:
将米格列醇加入水与有机溶剂的混合体系中,加热搅拌溶解后,进行第一次降温;加入晶种,保温养晶;进行第二次降温后,保温析晶,析晶完毕,过滤,干燥得米格列醇晶型。
5.根据权利要求4所述的米格列醇晶型的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为醇类,优选短链醇,进一步优选C1-C4的醇。
6.根据权利要求4所述的米格列醇晶型的制备方法,其特征在于,所述水与有机溶剂的体积比为1:5~20。
7.根据权利要求4所述的米格列醇晶型的制备方法,其特征在于,所述第一次降温速率为0.05~0.2K/min;所述降温温度为降至40~50℃。
8.根据权利要求4所述的米格列醇晶型的制备方法,其特征在于,所述晶种加入量为米格列醇重量的1~3%。
9.根据权利要求4所述的米格列醇晶型的制备方法,其特征在于,所述所述第二次降温速率为0.2~0.5K/min;所述降温温度为降至10~30℃。
10.权利要求1-3任一项所述的米格列醇晶型作为活性成分制备降糖药物的应用。
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CN202110834110.8A Pending CN115636779A (zh) | 2021-07-19 | 2021-07-19 | 一种米格列醇晶型 |
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2021
- 2021-07-19 CN CN202110834110.8A patent/CN115636779A/zh active Pending
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