ES2265052T3 - Procedimiento de preparacion de intermedios de inhibidores de proteasa. - Google Patents
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Abstract
Un método para la preparación de un alcohol cíclico de fórmula (IV): que comprende reducir, desproteger y reagrupar, en condiciones de telescopado no acuosas, un oxetano de fórmula (II): en la que A es -CH2- y R1 es -C(R2)3, en donde cada R2 se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en H, alquilo y arilo; -C(O)R3, en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo y arilo; o -Si(R3)3, en donde cada R3 es por separado como se define anteriormente.
Description
Procedimiento de preparación de intermedios de
inhibidores de proteasa.
La presente invención se refiere en general a la
preparación de intermedios de alcohol cíclico útiles en la
preparación de inhibidores de aspartil proteasa de VIH. Más
específicamente, la presente invención incluye un método para la
preparación de
(3\alpha,3a\beta,6a\beta)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
El virus de la inmunodeficiencia humano
("VIH") es el agente causante del síndrome de la
inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") y su complejo precursor
asociado al SIDA ("ARC"). El SIDA es una enfermedad
caracterizada por la destrucción del sistema inmunológico,
particularmente la destrucción de las células T CD4^{+}, con una
sensibilidad propensa a infecciones oportunistas. El ARC es un
síndrome caracterizado por síntomas tales como la linfadenopatía
generalizada persistente, la fiebre y la pérdida de peso.
Entre los fármacos actualmente usados para
tratar las infecciones de VIH en seres humanos están los que inhiben
la enzima aspartil proteasa del VIH. Los fármacos que se usan como
inhibidores de proteasa son, en general, complejos químicamente y
son difíciles de preparar de una manera rentable y eficiente.
Por ejemplo, el documento WO 94/26749 describe
la preparación del intermedio
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol,
así como su uso en la preparación de compuestos que son inhibidores
eficaces de la aspartil proteasa del VIH. Este método descrito para
la preparación de la subunidad
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
es un procedimiento de múltiples etapas que se basa en un derivado
de citrato como material de partida. Este método requiere la
preparación inicial de un material de partida enantioméricamente
puro, seguido de seis etapas químicas adicionales. Un método más
eficiente sería preferible para ahorrar tiempo, materiales y otros
recursos valiosos.
Otra síntesis del intermedio de la subunidad de
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
ha sido descrita por Ghosh et. al. en "Nonpeptidal P2
Ligands for HIV Protease Inhibitors: Structure-Based
Design, Synthesis and Biological Evaluation", J. Med.
Chem., 39 (17), pág. 3278, 1996. Una etapa clave en esta
preparación del sistema de anillo del
hexahidrofuro[2,3-b]furano es la ciclación de un
derivado de
2-(2-propiniloxi)-tetrahidrofuranilo
en condiciones de ciclación del radical. Por ejemplo,
3-yodo-2-(2-propiniloxi)tetrahidrofurano
podría ser ciclado en el derivado de
3-metilen-hexahidrofuro[2,3-b]furano
deseado utilizando cantidades estequiométricas de compuestos capaces
de actuar como iniciadores radicales, tal como una mezcla de
borohidruro de sodio y cobaloxima. De forma alternativa, la misma
reacción de ciclación puede ser efectuada usando una cantidad
estequiométrica de un hidruro de trialquil-estaño,
tal como hidruro de tributil-estaño. Hay
desventajas, sin embargo, en tales métodos para la síntesis de
intermedios farmacéuticos. Por ejemplo, la toxicidad de cantidades
traza de metales tales como cobalto o estaño plantea una desventaja
potencial de tales métodos.
Basado en las desventajas de los presentes
métodos para la formación de intermedios del inhibidor de proteasa,
nuevos y más eficientes métodos para su preparación son de gran
valor. Preferiblemente, cualquier nuevo método usaría materiales de
partida fácilmente disponibles y aquirales. Además, el método
preferiblemente consiste en menos etapas químicas que los métodos
antes publicados y, por lo tanto, es más fácil escalar la
síntesis.
Como se muestra en el siguiente Esquema Resumen,
la presente invención incluye un método para preparar alcoholes
cíclicos, preferiblemente
(3\alpha,3a\beta,6a\beta)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
El presente método incluye la preparación de un intermedio de
oxetano mediante una reacción de cicloadición fotoquímica. El método
también incluye un esquema de reducción, desprotección y
reagrupamiento.
La presente invención incluye un método para la
preparación de un alcohol cíclico de fórmula (IV):
que comprende reducir, desproteger
y reagrupar, en condiciones de telescopado no acuosas, un oxetano de
fórmula
(II):
en la
que
A es -CH_{2}- y
R^{1} es
- -C(R^{2})_{3}, en donde cada R^{2} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en H, alquilo y arilo;
- -C(O)R^{3}, en donde R^{3} se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo y arilo; o
- -Si(R^{3})_{3}, en donde cada R^{3} es por separado como se define anteriormente. Como se usa en este documento la expresión "no acuoso" se refiere a la evitación del uso de agua como reactivo, pero incluye el uso de agua como disolvente o en un dispositivo, como será apreciado por los expertos en la técnica.
En una realización preferida, R^{1} es
-C(R^{2})_{3}, un R^{2} es -CH_{3}, un R^{2}
es -CH_{3} y un R^{2} es fenilo y la reducción, desprotección y
el reagrupamiento se llevan a cabo in situ con paladio sobre
carbono con uno de ácido fórmico, formiato de amonio o hidrógeno.
Más preferiblemente, el agente de reacción in situ es paladio
sobre carbono con hidrógeno. Más preferiblemente, el catalizador es
Pd/C del 10%. Preferiblemente, la reducción, desprotección y el
reagrupamiento se llevan a cabo in situ con un disolvente
seleccionado a partir del grupo que consiste en metanol, etanol,
acetato de etilo, dimetoxietano y THF. Más preferiblemente el
disolvente es THF.
En otra realización preferida, R^{1} es
-Si(R^{3})_{3}, en el que cada R^{3} es alquilo
C_{1-8}.
Otro aspecto de la presente invención incluye
además la resolución del alcohol cíclico para proporcionar una
mezcla enantioenriquecida, más preferiblemente la resolución del
alcohol cíclico para proporcionar un alcohol cíclico
enantioméricamente puro.
Otro aspecto de la presente invención incluye un
método para la preparación de
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol,
que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
con furano en presencia de luz;
en la que A es -CH_{2}- o
-C(O)-, con tal de
que:
cuando A sea -CH_{2}-
R^{1} se seleccione a partir de:
- -C(R^{2})_{3}, en donde cada R^{2} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en H, alquilo y arilo;
- -C(O)R^{3}, en donde R^{3} se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo y arilo; o
- -Si(R^{3})_{3}, en donde cada R^{3} es por separado como se define anteriormente; y
cuando A sea -C(O)-,
R^{1} se selecciona a partir de alquilo o
arilo;
para producir un derivado de
2,7-dioxabiciclo[3.2.0]hept-3-eno;
y
reducir, desproteger y reagrupar en condiciones
de telescopado no acuosas el derivado de
2,7-dioxabiciclo[3.2.0]hept-3-eno
para producir
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
A partir de entonces, el método preferiblemente
incluye además la resolución de
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
Más preferiblemente la resolución incluye:
- i)
- hacer reaccionar (3\alpha,3a\beta,6a\beta)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol con un agente de acilación para producir un derivado de acilo; y
- ii)
- hacer reaccionar dicho derivado de acilo con una enzima esterasa para producir (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
En una realización, R^{1} es
-Si(R^{3})_{3}, por el cual el método incluye
además la escisión del grupo sililo.
En otra realización, R^{1} es
-C(O)R^{3}-, por el cual el método incluye además
una reducción de hidruro. Preferiblemente la reducción de hidruro
incluye utilizar un agente seleccionado a partir del grupo que
consiste en hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio,
hidruro de litio y aluminio, borano y borohidruro de sodio
modificado.
Una realización preferida incluye la reacción de
2,7-dioxabiciclo[3.2.0]hept-6-ilmetanol
para producir un alcohol que es un intermedio útil para la
preparación de inhibidores de proteasa, tal como el intermedio
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
La presente invención además proporciona un
método para preparar un intermedio útil en la síntesis de compuestos
que funcionen como inhibidores de la enzima aspartil proteasa del
virus de la inmunodeficiencia humano (VIH). El derivado de
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
de la presente invención puede ser resuelto para producir
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol,
un intermedio particularmente útil en la síntesis de compuestos
eficaces como inhibidores de aspartil proteasa de VIH.
En todas las partes de esta memoria descriptiva,
el término "alquilo", solo o en combinación con cualquier otro
término, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado
de cadena lineal o cadena ramificada, que contiene preferiblemente
el número específico de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales
alquilo incluyen, pero no están limitados, a metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo,
n-hexilo y similares.
El término "arilo", solo o en combinación
con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático
carbocíclico, que contiene preferiblemente el número especificado de
átomos de carbono. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no
están limitados a fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, indanilo,
azulenilo, fluorenilo, antracenilo y similares. El término
"arilo" según se usa en este documento incluye alquilarilos,
tales como bencilo. Además, el anillo de arilo puede ser sustituido
con uno o varios grupos seleccionados por separado a partir del
grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-8},
-CF_{3}, heterociclo, -OCH_{3}, arilo, alquil
C_{1-8}-arilo y alquil
C_{1-8}-heterociclo.
El término "halógeno" se refiere a un
radical de cloro, bromo o yodo.
El término "aldehído" según se usa
generalmente en este documento se refiere a un compuesto de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A puede ser -CH_{2}- o
-C(O)- y R^{1} es como se define debajo. Así, según se usa
en este documento, el término abarca tanto acetaldehídos como
glioxilatos. Según se usa en este documento, por lo tanto, el
término aldehído incluye, por ejemplo, acetaldehído de
terc-butildimetilsililoxi,
(1-metil-1-feniletoxi)acetaldehído,
terc-butoxiacetaldehído, benciloxiacetaldehído y
glioxilato de
etilo.
El término "catalizador" o "catalizador
de hidrogenación" incluye cualquier catalizador adecuado para
realizar las reducciones descritas en este documento. Los ejemplos
no restrictivos de catalizadores incluyen catalizadores de metales
de transición, tales como platino, paladio, iridio, rodio, rutenio y
similares.
El término "cíclico" incluye sistemas mono-
y multi-cíclicos de anillo, que incluyen además
sistemas de anillo multicíclicos fusionados y unidos por
puentes.
Las expresiones "mezcla racémica" y
"racemato" se refieren a una mezcla de enantiómeros.
El término "enantiómero" se refiere a un
compuesto que contiene al menos un centro estereoquímico y que es de
configuración "R" o "S". El enantiómero puede estar en una
mezcla con el enantiómero de la estereoconfiguración opuesta, es
decir, la imagen especular. Si los dos enantiómeros están en una
mezcla en proporciones iguales, la mezcla se llama "mezcla
racémica". De forma alternativa, si los dos enantiómeros existen
en una mezcla en la cual el enantiómero está presente en cantidades
mayor (más del 50%) que el enantiómero opuesto, la mezcla se llama
"enantioenriquecida". Si los dos enantiómeros están presentes
en una mezcla en la cual el enantiómero comprende el 95% o más de la
mezcla, la mezcla se llama "enantioméricamente pura".
La expresión "reactor de célula de flujo"
se refiere a un recipiente que es adecuado para uso con reacciones
químicas. En general, un recipiente adecuado para uso como reactor
de célula de flujo para reacciones químicas fotolíticas comprende un
recipiente hueco con un interior liso, reflectante, construido a
partir de un material adecuado, preferiblemente acero inoxidable,
una entrada y una salida adecuadas para la introducción y la
eliminación de una mezcla de reacción química y una fuente de
iluminación capaz de proporcionar luz a la mezcla de reacción.
Preferiblemente, la luz tiene una longitud de onda de
aproximadamente 290-320 nanómetros, preferiblemente
de aproximadamente 300-320 nanómetros, más
preferiblemente de aproximadamente 300-315
nanómetros y lo más preferiblemente de aproximadamente
300-310 nanómetros.
Un aspecto preferido de la presente invención
concierne a un método para la preparación de
(3\alpha,3a\beta,6a\beta)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
La presente invención además preferiblemente incluye su resolución
subsecuente para producir
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol,
un intermedio útil en la síntesis de inhibidores de aspartil
proteasa de VIH.
La presente invención se resume en los Esquemas
1-3 siguientes:
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
3
en donde para cada aparición A
puede ser -CH_{2}- o -C(O)-, con tal de
que:
cuando A sea
-CH_{2}-,
R^{1} se seleccione a partir de:
- -C(R^{2})_{3}, en donde cada R^{2} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8} y arilo C_{6-14};
- -C(O)R^{3}, en donde R^{3} se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo C_{1-8} y arilo C_{6-14}; o
- -Si(R^{3})_{3}, en donde cada R^{3} se selecciona por separado y se define como antes; y
cuando A sea
-C(O)-,
R^{1} se selecciona a partir de alquilo
C_{1-8} o arilo C_{6-14}.
En una realización, cuando A es -CH_{2}-,
preferiblemente R^{1} es -C(R^{2})_{3}, en donde
cada R^{2} es CH_{3}. De forma alternativa, cuando A es
-CH_{2}-, preferiblemente R^{1} es
-C(R^{2})_{3}, en donde un R^{2} es CH_{3}, el
segundo R^{2} es CH_{3} y el tercer R^{2} es arilo. De forma
alternativa, cuando A es -CH_{2}-, preferiblemente R^{1} es
-Si(R^{3})_{3}, en donde un R^{3} es
terc-butilo y el segundo y el tercer R^{3} son cada uno
CH_{3}.
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula (I) incluyen de
terc-butildimetilsililoxiacetaldehído,
(1-metil-1-feniletoxi)acetaldehído,
terc-butoxi-acetaldehído y
bencilloxiacetaldehído.
Aunque los Esquemas en este documento
representan la estereoquímica relativa preferida, la presente
invención no debe estar limitada a ninguna estereoquímica particular
absoluta. Como se ilustra en este documento, las estructuras pueden
ser representadas usando líneas continuas y discontinuas. En tal
caso, las líneas continuas y discontinuas representan mezclas
enantioméricas preferidas con la estereoquímica relativa según se
representa. Por ejemplo, el compuesto de fórmula IV ilustra una
mezcla enantiomérica de
(3\alpha,3a\beta,6a\beta)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
Sin embargo, mezclas racémicas y mezclas enantioenriquecidas de la
mezcla especular están incluidas en la amplitud de la presente
invención.
Como se ilustra en este documento, las cuñas
continuas y discontinuas representan un enantiómero preferido solo
con la estereoquímica representada, tal como, por ejemplo, el
compuesto de fórmula V representa
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
Como se muestra anteriormente, el compuesto de fórmula (V), en el
cual los enlaces en los centros quirales están dibujados usando
"cuñas", representa a cualquier mezcla enantioméricamente pura
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
o una mezcla enantioenriquecida.
Como se muestra en los Esquemas susodichos, la
presente invención incluye una reacción de fotoadición de un
aldehído protegido (fórmula (I)) para producir oxetano (fórmula
(II)). Posteriormente se reduce el oxetano para producir la fórmula
(III). Después, la invención incluye la desprotección y la
reagrupamiento para producir un alcohol cíclico (fórmula (IV)). Una
realización alternativa de la presente invención incluye el
tratamiento del oxetano (fórmula (II)) en una reacción de
reducción/desprotección/reagrupamiento para producir un alcohol
cíclico (fórmula (IV)).
Más específicamente, como se ilustra según el
Esquema 1, una primera realización incluye un aldehído (fórmula (I))
al cual se permite reaccionar con furano en presencia de luz para
producir un compuesto de fórmula (II), a saber, oxetano. Aunque sean
definidos antes grupos protectores particulares (con referencia a
R^{1}), el alcance de la presente invención debe extenderse a
cualquier grupo protector apropiado. Grupos protectores preferidos
incluyen grupos t-butilo, cumilo y sililo
sustituidos.
Preferiblemente, la luz tiene una longitud de
onda de aproximadamente 290-320 nanómetros, más
preferiblemente de aproximadamente 300-320
nanómetros, más preferiblemente de aproximadamente
300-315 nanómetros y lo más preferiblemente de
aproximadamente 300-310 nanómetros. La reacción
preferiblemente se realiza en un disolvente, tal como
tetrahidrofurano, tolueno o furano, siendo el furano el preferible.
La reacción preferiblemente es realizada a una temperatura de
aproximadamente 0°C a 20ºC, preferiblemente aproximadamente 10ºC. La
reacción preferiblemente es realizada en un recipiente de reacción
capaz de actuar como un reactor de célula de flujo.
Los compuestos de fórmula (I) están disponibles
en el comercio o pueden prepararse por métodos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, véase M. J. Shiao et. al. Synthetic
Communications 1988, vol. 18, Nº. 4, págs.
359-366; C. K. F. Shen et. al. J. Org.
Chem. 1996, vol. 61, págs. 9242-9244; T.
M. Yuan et. al. Synlett 1996, págs.
53-54; y W. L. Cheng et. al. J. Org.
Chem. 1999, vol. 64, págs. 532-539; M. J.
Brown, L. E. Overman J. Org. Chem. 1991, vol. 56,
págs. 1933, incorporadas cada una en este documento como referencia
dado que se refieren a la preparación de hidroxiacetaldehídos.
Como se ilustra según el Esquema 2 anterior, la
presente invención incluye un procedimiento para la preparación de
un compuesto de fórmula (III) por la reducción del enlace olefínico
del oxetano de fórmula (II). Tal reducción, como se indica
anteriormente, puede ser llevada a cabo con un catalizador de
hidrogenación, tal como platino sobre carbono o como paladio sobre
carbono, junto con hidrógeno y la base. Una reducción preferible
implica una combinación de agentes incluyendo platino sobre carbono
en combinación con hidrógeno. Estas reacciones pueden ser llevadas a
cabos en cualquier disolvente apropiado. Los ejemplos de disolventes
preferidos incluyen acetato de etilo, metanol, etanol y más
preferiblemente, tetrahidrofurano. Además, el uso de un agente capaz
de actuar como una base es preferido para prevenir la formación de
productos no deseados. Aunque pueda usarse cualquier agente capaz de
actuar como una base, en otras palabras, cualquier especie iónica o
molecular capaz de aceptar o recibir un protón de otra sustancia,
los agentes preferidos incluyen carbonato de sodio y carbonato de
potasio, más preferiblemente el carbonato de potasio.
Como se dice anteriormente, la invención incluye
un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(III) por la reducción del enlace olefínico del oxetano de fórmula
(II). Como será apreciado por los expertos en la técnica, varios de
los compuestos incluidos dentro de la presente invención son
ésteres. En el caso de que A sea -C(O)- o en el caso de que
R^{1} sea -C(O)R^{3}-, tales compuestos pueden
reducirse antes de la reducción del enlace olefínico del oxetano.
Así, tal reducción de los ésteres causará un compuesto de fórmula
(II) en la que A es CH_{2} y R^{1} es H.
Por ejemplo, cuando A sea -C(O)-, la
presente invención puede incluir una reducción de hidruro, tal como
la reacción con una base como hidruro de aluminio, hidruro de
diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio, borano o
borohidruro de sodio modificado. Véase, por ejemplo, S Daluge; M.
Martin; B Sickles; D. Livingston Nucleosides, Nucleotide &
Nucleic Acids 19 (1&2), 297-327
(2000), incorporada en este documento como referencia dado que se
refiere a tales reacciones. Estas reacciones pueden ser realizadas
en un disolvente tal como dietiléter o, preferiblemente,
tetrahidrofurano. Preferiblemente, estas reacciones pueden ser
realizadas a una temperatura de aproximadamente -78ºC a 50ºC, más
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 10ºC.
Asimismo tal reducción de hidruro puede ser
usada cuando R^{1} sea -C(O)R^{3}-. De forma
alternativa, puede ser usada una etapa de hidrólisis básica. Aunque
cualquier base pueda ser usada para la hidrólisis básica, las bases
preferidas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de litio,
hidróxido de potasio, carbonato de potasio, metóxido de sodio,
hidróxido de amonio, etóxido de sodio, con disolventes tales como
metanol, etanol o mezclas de metanol y agua, etanol y agua o
tetrahidrofurano y agua.
Como consecuencia, el enlace olefínico del
oxetano es reducido para producir los compuestos de fórmula
(III).
El compuesto de fórmula (III) entonces es
desprotegido y reagrupado para producir un compuesto de fórmula
(IV). La reacción de desprotección y reagrupamiento se realizan con
tanto (i) un catalizador, tal como un reactivo de paladio, con
hidrógeno; como (ii) con un agente capaz de actuar como un ácido de
Lewis; o (iii) con un agente capaz de actuar como un ácido de
Brönsted. Como se usa en este documento, las expresiones ácido de
Lewis y ácido de Brönsted tienen sus significados según se aceptan
en la técnica. A saber, "ácido de Lewis" se refiere a una
sustancia que puede aceptar un par de electrones de una base y
"ácido de Brönsted" se refiere a una especie que puede actuar
como una fuente de protones.
Aunque pueda ser usado cualquier reactivo de
paladio apropiado para efectuar esta reacción, preferiblemente se
usa paladio sobre carbono y más preferiblemente el paladio está al
10% en peso sobre el carbono. Las reacciones que usan un reactivo de
paladio para afectar la conversión de un compuesto de fórmula (III)
en un compuesto de fórmula (IV) deben ser llevadas a cabo en
presencia de un compuesto adicional capaz de actuar como un
reductor, tal como hidrógeno. Además, las reacciones pueden ser
llevadas a cabo en un disolvente tal como metanol, etanol o
tetrahidrofurano. Más preferiblemente se usa tetrahidrofurano.
Asimismo, aunque pueda usarse cualquier agente
capaz de actuar como un ácido de Lewis, los agentes preferidos son
seleccionados a partir de eterato de trifluoruro de boro, cloruro de
hierro (II) sobre sílice, cloruro de estaño (IV) o cloruro de
aluminio (III). Las reacciones que usan un ácido de Lewis para
realizar la conversión de un compuesto de fórmula (III) en un
compuesto de fórmula (IV) pueden ser llevadas a cabo en un
disolvente aprótico. Los ejemplos de disolventes apróticos
preferidos incluyen tetrahidrofurano, diclorometano o
cloroformo.
De la misma manera, aunque pueda usarse
cualquier agente capaz de actuar como un ácido de Brönsted los
agentes preferidos incluyen ácido acético, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido bromhídrico, o, más preferiblemente, ácido
clorhídrico. Las reacciones que usan un ácido de Brönsted para
realizar la conversión de un compuesto de fórmula (III) en un
compuesto de fórmula (IV) pueden ser llevadas a cabo en un
disolvente tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano. Más
preferiblemente, se usa tetrahidrofurano.
Cuando R^{1} sea
-Si(R^{3})_{4}, puede usarse cualquier agente
apropiado capaz de escindir el grupo protector sililo,
preferiblemente una fuente de iones fluoruro. Compuestos
particularmente preferidos son de fórmula
^{+}N(R^{3})_{4}X^{-}, en la que cada R^{3},
que puede ser igual o diferente, se selecciona a partir del grupo
que consiste en alquilo C_{1-8} y arilo
C_{6-14} y X es halógeno, preferiblemente flúor.
Estos agentes están disponibles en el comercio o pueden prepararse
por métodos conocidos en la técnica. Estas reacciones de escisión
típicamente son realizadas en un disolvente tal como metanol,
etanol, tetrahidrofurano, cloroformo, o, más preferiblemente,
diclorometano. Las reacciones de escisión son realizadas a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a 50ºC y más preferiblemente a
temperaturas aproximadamente ambientales.
Lo siguiente representa Ejemplos de algunas
realizaciones de la presente invención:
en donde R^{1} es
-C(CH_{3})_{3}, se hace reaccionar con un agente
capaz de actuar como un ácido de Lewis o un ácido de Brönsted para
producir un compuesto de fórmula
(IV).
Ácidos de Lewis preferidos incluyen eterato de
trifluoruro de boro, cloruro de hierro (III) sobre sílice, cloruro
de estaño (IV), bromuro de cinc (II) o cloruro de aluminio (III) y
los disolventes preferidos son tetrahidrofurano, diclorometano o
cloroformo.
Ácidos de Brönsted preferidos incluyen ácido
trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico,
o, más preferiblemente, el ácido clorhídrico. Disolventes preferidos
incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, una mezcla de
tetrahidrofurano y agua, o, más preferiblemente,
2,2,2-trifluoroetanol.
en donde R^{1} es
-Si(R^{3})_{4}, en donde R^{3} es alquilo
C_{1-8}, se hace reaccionar con un agente capaz de
escindir el grupo protector de sililo para producir un compuesto de
fórmula (II), en el que R^{1} es hidrógeno. Aunque pueda usarse
cualquier agente apropiado capaz de escindir el grupo protector de
sililo, preferiblemente la división se realiza con ácido clorhídrico
en tetrahidrofurano y agua para producir el alcohol de fórmula
(IV).
Además, pueden ser usados compuestos de fórmula
^{+}N(R^{3})_{4}X^{-}, en el que cada R^{3},
que puede ser igual o diferente, son seleccionados a partir del
grupo que consiste en alquilo C_{1-8} y arilo
C_{6-14} y X es flúor. Estos agentes están
disponibles en el comercio o pueden prepararse por métodos conocidos
en la técnica. Las reacciones de escisión típicamente son realizadas
en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano,
tetrahidrofurano y agua, cloroformo, o, diclorometano. Las
reacciones de escisión son realizadas a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a 50ºC y más preferiblemente a temperaturas
aproximadamente ambientales. A partir de entonces, un compuesto de
fórmula (III), en el que R^{1} es hidrógeno se hace reaccionar con
(i) un reactivo de paladio con hidrógeno o con (ii) un agente capaz
de actuar como un ácido de Lewis o con (iii) un agente capaz de
actuar como un ácido de Brönsted.
Como se dice anteriormente, un reactivo de
paladio preferido es paladio del 10% en peso sobre carbono, en
presencia de un compuesto adicional capaz de actuar como un
reductor, preferiblemente hidrógeno. Además, las reacciones de
paladio preferiblemente son llevadas a cabo en una mezcla de
tetrahidrofurano y agua.
Para esta realización, ácidos de Lewis
preferidos incluyen eterato de trifluoruro de boro, cloruro de
hierro (III) sobre sílice, cloruro de estaño (IV) o cloruro de
aluminio (III) y los disolventes preferidos incluyen
tetrahidrofurano, diclorometano o cloroformo.
Para esta realización, loa ácidos de Brönsted
preferidos incluye ácido acético, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido bromhídrico o más preferiblemente ácido clorhídrico y los
disolventes preferidos son, metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua,
o, más preferiblemente, una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
Como se dice anteriormente, una realización
alternativa de la presente invención incluye el tratamiento de
oxetano (fórmula (II)) en una reacción de
reducción/desprotección/reagrupamiento para producir directamente un
alcohol cíclico (fórmula (IV)). Así,
en donde A es -CH_{2}- y R^{1}
es -C(R^{2})_{3}, en donde los dos R^{2} son H o
los dos R^{2} son CH_{3} y un R^{2} es arilo
C_{6-14}, se hace reaccionar con paladio del 5% en
peso sobre carbono en combinación con ácido fórmico, formiato de
amonio o preferiblemente hidrógeno. Más preferiblemente, se usa
paladio del 10% en peso sobre carbono en combinación con hidrógeno.
Estas reacciones preferiblemente son llevadas a cabo en un
disolvente tal como alcohol metílico, alcohol etílico, o, más
preferiblemente, tetrahidrofurano. Además, estas reacciones
preferiblemente son llevadas a cabo a una temperatura de
aproximadamente 10ºC a 50ºC, más preferiblemente a temperatura
aproximadamente
ambiental.
Como los citados anteriores, ciertos
sustituyentes en el intermedio de oxetano deben ser tratados antes
de las reacciones de reducción, desprotección y reagrupamiento de la
presente invención. Así, por ejemplo,
en donde A es -C(O)- y
R^{1} se seleccionan por separado a partir de alquilo
C_{1-8} o arilo C_{6-10}, se
hace reaccionar preferiblemente con una base tal como hidruro de
aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y
aluminio, borano o borohidruro de sodio modificado. Véase, por
ejemplo, S Daluge; M. Martin; B. Sickles; D. Livingston Nucleosides,
Nucleotide & Nucleic Acids 19 (1&2),
297-327 (2000), incorporada en este documento como
referencia por referirse a tales reacciones. Estas reacciones pueden
ser realizadas en un disolvente tal como dietil-éter o,
preferiblemente, tetrahidrofurano. Preferiblemente, estas reacciones
pueden ser realizadas a una temperatura de aproximadamente -78ºC a
50ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a
10ºC
A partir de entonces, un compuesto de fórmula
(III) se hace reaccionar con (i) un reactivo de paladio o con (ii)
un agente capaz de actuar tal como un ácido de Lewis o con (iii) un
agente capaz de actuar como un ácido de Brönsted.
en donde A es -CH_{2}- y R^{1}
es -C(O)R^{3}, en donde R^{3} se selecciona a
partir del grupo que consiste en alquilo C_{1-8} o
arilo C_{6-14}, se hace reaccionar con una base,
tal como hidruro de aluminio, borohidruro de sodio modificado
(véase, S Daluge; M. Martin; B Sickles D. Livingston Nucleosides,
Nucleotide & Nucleic Acids 19 (1&2),
297-327 (2000)) o hidruro de litio y aluminio. Estas
reacciones pueden ser realizadas en un disolvente tal como
dietil-éter o preferiblemente tetrahidrofurano. Además, estas
reacciones pueden ser realizadas a una temperatura de -78ºC a 50ºC,
preferiblemente de 0ºC a
10ºC.
De forma alternativa, puede ser usada la
hidrólisis del éster al alcohol por hidrólisis básica, con agentes
preferidos incluyendo bases tales como hidróxido de sodio, hidróxido
de litio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, metóxido de
sodio, hidróxido de amonio, etóxido de sodio. Preferiblemente, se
usa carbonato de potasio en un disolvente prótico tal como metanol,
etanol o mezclas de metanol y agua, etanol y agua o tetrahidrofurano
y agua. Preferiblemente el metanol es el disolvente. Estas
reacciones pueden ser realizadas de aproximadamente 0ºC a 60ºC pero
más preferiblemente a aproximadamente 25ºC.
A partir de entonces, se hace reaccionar un
compuesto de fórmula (I) con (i) un reactivo de paladio o con (ii)
un agente capaz de actuar tal como un ácido de Lewis o con (iii) un
agente capaz de actuar como un ácido de Brönsted.
Otro aspecto de la invención, como se ilustra
generalmente en el Esquema 3, proporciona la resolución de una
mezcla racémica de
(3\alpha,3a\beta,6a\beta)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
(IVa) para proporcionar una mezcla enantioenriquecida de cada
enantiómero. Aunque puede ser usado cualquier método apropiado de
resolución de la mezcla, un método preferido incluye la conversión
en una mezcla diastereomérica seguido de la separación. Más
específicamente, una mezcla racémica de
(3\alpha,3a\beta,6a\beta)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol,
fórmula (IVa) en el Esquema 3, puede ser resuelta convirtiendo la
mezcla de enantiómeros en una mezcla de diastereoisómeros, seguido
por métodos tradicionales de separación, tal como la cromatografía
de sílice. Por ejemplo, se puede permitir que el alcohol racémico
reaccione con un agente de resolución, tal como un compuesto no
racémico quiral causándose así la formación de una mezcla
diastereoisomérica. Preferiblemente, el compuesto quiral no racémico
es cloruro de ácido o un cloroformiato, causándose así la formación
de una mezcla diastereoisomérica de ésteres o ureas,
respectivamente. La opción del agente de resolución no racémico
quiral dependerá de factores conocidos para los expertos en la
técnica. Por ejemplo, véase E. L. Eliel, L. N. Mander
Stereochemistry of Organic Compounds 1994, Wiley and Sons,
pág. 322, incorporada en este documento como referencia por
referirse a la resolución de mezclas racémicas.
Un método alternativo para la resolución incluye
hacer reaccionar la mezcla racémica del alcohol (fórmula (IV)) con
una enzima lipasa capaz de convertir un enantiómero del alcohol en
un éster. El éster y el alcohol restante entonces pueden ser
separados por métodos conocidos para los expertos en la técnica.
Para más detalle, véase Eliel, pág. 413, incorporada en este
documento como referencia por referirse a la resolución de mezclas
racémicas.
Un método más para la resolución incluye la
conversión de la mezcla racémica del alcohol (IV) en un derivado de
éster apropiado (por ejemplo, acetato) que pueda ser resuelto
posteriormente en dos mezclas enantioenriquecidas por el uso de una
enzima esterasa. Aunque pueda ser usada cualquier reacción de
esterificación apropiada, preferiblemente el alcohol se hace
reaccionar con un cloruro de ácido o anhídrido de ácido en presencia
de un agente capaz de actuar como una base para proporcionar el
derivado del éster deseado. Estas reacciones pueden ser realizadas
en un disolvente aprótico (por ejemplo, tetrahidrofurano) y en
presencia de un compuesto capaz de actuar como una base (por
ejemplo, carbonato de sodio). Además, preferiblemente puede ser
usado un compuesto capaz de actuar como un catalizador (por ejemplo,
4-N,N-dimetilamino-piridina).
Entonces se puede permitir a la mezcla racémica resultante de
ésteres reaccionar con una enzima esterasa apropiada en condiciones
que favorezcan a la reacción predominantemente de un racemato del
éster, proporcionando una mezcla de un alcohol enantioenriquecido de
una configuración estereoquímica y el éster enantioenriquecido de la
configuración estereoquímica opuesta. La mezcla de alcohol y éster
entonces puede ser separada usando métodos conocidos por los
expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía de gel de sílice.
La opción de una enzima esterasa apropiada, así como las condiciones
de reacción apropiadas, dependerán de un número de factores
conocidos para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo,
Eliel, pág. 409, incorporado en este documento como referencia por
referirse a reacciones enzimáticas de esterasa. Por ejemplo,
Esquema
4
el
(3\alpha,3a\beta,6a\beta)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
racémico se dejó reaccionar con anhídrido acético en una mezcla de
tetrahidrofurano y cloruro de metileno y en presencia de carbonato
de sodio y
4-N,N-dimetilaminopiridina para
proporcionar acetato de
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo.
Entonces se permite al acetato resultante reaccionar con
PS-800 en una mezcla tamponada de fosfato de
hidrógeno de sodio mientras el pH se mantiene entre aproximadamente
6,2 y 7,2 con la adición de hidróxido de sodio acuoso del 15% cuando
sea necesario, para proporcionar una mezcla de acetato de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
(3S,3aR,6aS)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
Los Ejemplos siguientes están sólo por objetivos
de ilustración y no están para ser interpretados como una limitación
del alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fue montada una célula de flujo, que consistía
en una bomba de circulación, tubos de politetrafluoroetileno (PTFE),
un matraz de fondo redondo de cuarzo de 1 L con camisa, un pozo de
inmersión de cuarzo y 4 lámparas de UVB de 15 W. En la célula de
flujo fueron colocados terc-butildimetilsililoxiacetaldehído
disponible en el comercio (19,44 g, 0,112 moles) y furano recién
destilado (550 mL). La mezcla resultante fue enfriada, agitada bajo
nitrógeno y difundida por la célula de cuarzo usando una bomba de
medida. Después de 48 h, la mezcla fue transferida a un matraz de
fondo redondo y el aparato de reacción fue lavado con diclorometano
y los lavados fueron añadidos a la mezcla de reacción. La mezcla
entonces fue condensada bajo el vacío para producir el compuesto
(2) como un aceite amarillo (28,07 g a granel, 104%) que fue diluido
con tetrahidrofurano (THF) y almacenado en frío. La solución fue
concentrada bajo el vacío para producir un aceite amarillo. La
adición de hexanos (1 L) hizo formarse un precipitado. Fueron
añadidos a la mezcla carbón vegetal activado (3 g) y Celite (3 g),
fueron agitados durante 20 minutos, luego filtrados sobre una frita
de PTFE (0,45 \mum), el sólido fue aclarado con hexanos (100 mL) y
la solución resultante fue concentrada bajo el vacío para producir
el compuesto (2) como un aceite incoloro (26,5 g, 98%).
RMN ^{1}H (300 Hz) \delta 6,61 (dt, 1H,
J=1,0, 3,1 Hz), 6,27 (dt, 1H, J=1,0, 4,2 Hz), 5,32
(dd, 1H, J=3,0, 3,1 Hz), 4,57 (dt, 1H, J=1,0, 3,1 Hz),
3,81 (dd, 1H, J=3,1, 11,9 Hz), 3,73 (dt, 1H, J=3,1,
11,9 Hz), 3,67 (m, 1H), 0,93 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,09 (s, 3
H);
RMN ^{13}C (75 MHz, DEPT) 148,0 (3º), 108,0
(3º), 104,0 (3º), 91,5 (3º), 64,8 (2º), 46,0 (3º), 25,9 (1º), -5,32
(1º), -5,46 (1º);
IR: 2960, 2924, 2858, 1609, 1470, 1254, 1137,
1049, 982, 837, 782 cm^{-1};
HRMS calculado para C_{12}H_{23}O_{3}Si
(M+1), 243,14158, encontrado 243,14158;
LRMS m/z (intensidad relativa) 243 (M+1),
226 (20), 225 (100), 185 (16), 175 (20), 169 (13), 159 (20), 117
(51), 111 (15), 103 (10), 73 (11).
\newpage
Etapa
B
En un matraz Schott de 1 L fueron colocados el
compuesto (2) (25,82 g, 0,1065 moles), tetrahidrofurano (THF, 410
mL), platino del 5% p/p sobre carbono (\sim50% agua) y carbonato
de potasio (7,85 g). El matraz fue purgado con hidrógeno 3 veces,
fue finalmente presurizado a 0,26 bares (26.000 Pa) con hidrógeno y
se permitió agitarse de la noche a la mañana a temperatura
ambiental. La mezcla entonces fue purgada con nitrógeno, fue añadido
Celite (2,9 g), la mezcla fue filtrada a través de una membrana de
PTFE (0,45 \mum) y el filtrado fue lavado con THF (100 mL). La
solución resultante del compuesto (3) fue usada en reacciones
subsecuentes sin ninguna purificación posterior.
Etapa
C
Una solución de THF del compuesto (3) fue
colocada en un matraz al que fue añadido agua (5 mL) y ácido
clorhídrico concentrado (3 mL). Se permitió a la mezcla resultante
agitarse a temperatura ambiental durante 1 h, después de cuyo tiempo
fue neutralizado a pH 7 por la adición de carbonato de sodio sólido
(37 g). La mezcla entonces fue filtrada y concentrada bajo el vacío
para producir (1) a granel, que fue purificado por cromatografía
flash para producir (1) como un aceite claro (1,8 g, 82%). El RMN
^{1}H fue idéntico al encontrado en la bibliografía (Ghosh et.
al., J. Med. Chem. 1996, 39 (17), pág. 3278).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Un reactor fue cargado con carbonato de sodio
(2,5 eq., 2,0 peso), compuesto (1) (anterior) y
4,4-N,N-dimetilaminopiridina (0,05
eq., 0,04 peso). La mezcla resultante fue enfriada en un baño de
hielo y fue añadido anhídrido acético (1,5 eq., 1,1 vol) a tal
velocidad que la mezcla de reacción se quedó por debajo de 10ºC.
Entonces se permitió a la mezcla calentarse a temperatura ambiente y
agitarse de la noche a la mañana. La mezcla resultante fue filtrada
por un embudo de frita grueso y la torta del filtro fue lavada con
cloruro de metileno (2 vol). El filtrado y los lavados fueron
combinados y fueron extraídos después con HCl 1 N (1 vol). La mezcla
entonces fue concentrada bajo el vacío para proporcionar acetato de
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
como un aceite. El RMN ^{1}H fue idéntico al encontrado en la
bibliografía (Ghosh et. al., J. Med. Chem. 1996,
39 (17), pág. 3278).
De forma alternativa, el intermedio no tiene que
ser aislado. A saber, al matraz que contiene la mezcla de reacción
de fórmula (IV), fueron añadidos directamente el compuesto (1),
carbonato de potasio, diclorometano (25 mL), DMAP (0,11 g, 0,09
mmoles) y fue añadido en una parte anhídrido acético (15 mL, 0,159
moles). La mezcla resultante fue agitada de la noche a la mañana a
temperatura ambiental. Una parte adicional de anhídrido acético (5
mL, 0,053 moles) fue añadida y se permitió a la mezcla agitarse
durante 3 h a temperatura ambiental. Fue añadido Celite a la mezcla
y entonces fue filtrado bajo el vacío a través de una almohadilla de
Celite, el filtrado fue lavado con diclorometano (4 x 100 mL) y el
filtrado fue concentrado bajo el vacío para producir un aceite
beige. Al aceite fueron añadidas varias porciones de tolueno (3 x 50
mL) que fue eliminado bajo el vacío (35 mm Hg, 4666 Pa; \sim50ºC).
El aceite entonces fue destilado usando un aparato Kugekohr (2 mm
Hg, 266,6 Pa; 160ºC) para proporcionar el compuesto (5), anterior,
como un aceite amarillo claro. Los datos analíticos fueron idénticos
a los valores de la bibliografía (Ghosh et. al., J. Med.
Chem. 1996, 39 (17), pág. 3278).
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Un reactor fue cargado con NaHPO_{4} 0,1N (pH
= 7,0, 7,5 vol) y acetato de
(3\alpha,3a\beta,6a\beta)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
compuesto (5), (1 eq., 1 peso). El pH de la solución entonces fue
ajustado a 7,0 por la adición de hidróxido de sodio del 15% y la
solución fue calentada a 35 +/-3ºC. Después fue añadido
PS-800 (500 unidades/mmol) y el pH fue mantenido
entre 6,8 y 7,2 con la adición periódica de hidróxido de sodio del
15%. El progreso de la reacción fue seguido por cromatografía de
gases quiral hasta que todo el acetato indeseado fue hidrolizado.
Entonces fue añadido Celite (0,5 peso), seguido por cloruro de
metileno (4,0 vol) y la mezcla resultante fue agitada durante 15
minutos. La mezcla entonces fue filtrada a través de una almohadilla
de celite, seguido por varios lavados de la almohadilla de celite
con cloruro de metileno. La capa orgánica fue separada y la capa
orgánica fue lavada con agua (3 x 1 vol), cloruro de sodio del 10%
(2 vol) y luego fue concentrada bajo el vacío para proporcionar el
compuesto (6) como un aceite. El RMN ^{1}H del compuesto de título
era idéntico al encontrado en la bibliografía (Ghosh et.
al., J. Med. Chem. 1996, 39 (17), pág. 3278). La
pureza óptica típica del acetato de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]
resultante fue > del 98% ee.
La pureza óptica fue determinada usando CG
quiral en las condiciones aproximadas siguientes:
- Columna:
- Astec Chiraldex Beta Cyclodextrin Trifluoroacetyl (B-TA) 20 m x 0,25 mm;
- Gas vehículo:
- He a 1 mL/min;
- Gas de relleno:
- He a 30 mL/min
- Detección:
- FID 300ºC
- Inyección:
- 1 \muL a 250ºC (separación)
- Flujo de separación:
- 100 mL/min
- Tiempo de experimento total:
- 30 minutos
- Programa de temperaturas:
- Isotérmico (115ºC).
- Preparación de la muestra:
- Aproximadamente 25-50 mg de muestra (1-2 gotas) en 10 mL de acetonitrilo. Inyectar 1 \muL de la muestra preparatoria. Como saben los expertos en la técnica, la concentración de la muestra puede ser ajustada cuando sea necesario para dar la sensibilidad adecuada o prevenir la sobrecarga de la columna.
- Tiempos de retención.
- Acetato de (3S,3aR,6aS)-Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo = 11,43 minutos;
- \quad
- Acetato de (3R,3aS,6aR)-Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo = 12,20 minutos.
\newpage
Etapa
C
Un reactor fue cargado con acetato de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
el compuesto (6), (1 eq., 1 peso), metanol (3 vol) y carbonato de
potasio (0,001 eq, 0,001 peso). Se permitió a la mezcla agitarse a
t.a. durante 18-20 h, después de cuyo tiempo la
mezcla de reacción fue concentrada para producir
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
como un aceite. El RMN ^{1}H fue idéntico al encontrado en la
bibliografía (Ghosh et. al., J. Med. Chem. 1996,
39 (17), pág. 3278). El progreso de la reacción fue seguido
usando cromatografía de gases en las condiciones siguientes
aproximadas:
- Columna:
- DB-624, 30 m x 0,53 mm x 3 micras de espesor de película;
- Gas vehículo:
- He a 5 mL/min;
- Gas de relleno:
- He a 25 mL/min;
- Detector:
- FID a 300ºC;
- Temperatura de estufa inicial:
- 100ºC durante 0 minutos;
- Rampa de temperaturas:
- 20ºC/min, a 250ºC, seguido de una meseta a 7,5 minutos;
Tiempo de retención de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
= 6,55
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
En un matraz fueron colocados
(\pm)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol
disponible en el comercio (Soketal) (213 mL, 1,7 moles) y xilenos
(700 mL). Fue añadido bromuro de fenilmagnesio (4 L de una solución
1,0 M en THF) en una corriente. Después de que la adición fuera
completa, la mezcla fue calentada a 100ºC y el disolvente fue
eliminado por destilación. La temperatura de la mezcla fue mantenida
a 100ºC durante 42 h, después se permitió enfriar a 30ºC y fue
añadida una solución enfriada de hidrógenofosfato de potasio (800 g
en 3,6 L de agua). La mezcla fue extraída con acetato de etilo (2 x
1 L cada uno), las capas orgánicas fueron combinadas, filtradas a
través de una almohadilla de Celite y concentradas bajo el vacío. El
residuo fue disuelto en metanol (300 mL), extraído con hexanos (2 x
200 mL cada uno) y la fase de metanol fue mezclada con gel de sílice
(700 mL) y concentrada bajo el vacío. El producto de adición
intermedio fue purificado por cromatografía flash sobre gel de
sílice usando un gradiente de 9:1 a 1:9 de hexano/acetato de etilo
para proporcionar el producto de adición intermedio (126 g,
36%).
El producto de adición fue añadido a un matraz
con diclorometano (1,4 L) y fue enfriado en un baño de hielo. Al
matraz fue añadido gel de sílice (50 g), agua (45 mL) y
metaperyodato de sodio (180 g). La mezcla resultante fue calentada a
40ºC durante la adición de peryodato. Después de 90 minutos, la
mezcla fue filtrada y los sólidos residuales fueron aclarados con
diclorometano (2 x 200 mL cada uno). Las capas orgánicas fueron
combinadas y concentradas bajo el vacío para proporcionar el
aldehído a granel. El aldehído a granel fue purificado usando un
aparato de destilación de trayectoria corta (2 mm Hg, 266,6 Pa;
83-87ºC) para producir el aldehído deseado (92 g,
78%).
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (7) fue preparado como se describe
para la preparación del compuesto (2), pero fue usado
(1-metil-1-feniletoxi)acetaldehído
en lugar de
{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}acetaldehído.
RMN ^{1}H (300 MHz) \delta
7,5-7,4 (m, 5H), 6,61 (dt, 1H, J=1,0, 2,9
Hz), 6,32 (dt, 1H, J=0,8, 4,2 Hz), 5,33 (t, 1H, J=2,9
Hz), 4,58 (dt, 1H, J=0,8, 3,8 Hz), 3,66 (dddd, 1H,
J=0,8, 1,0, 2,9, 4,2 Hz), 3,55 (dd, 1H, J=3,8, 10,7
Hz), 3,42 (dd, 1H, J=3,8, 10,7 Hz), 1,68 (s, 6H);
RMN ^{13}C (75 MHz, DEPT) 147,9 (3º), 145,8
(4º), 128,1 (3º), 126,9 (3º), 125,7 (3º), 108,0 (3º), 104,0 (3º),
90,0 (3º), 76,6 (4º), 64,7 (2º), 46,5 (3º), 28,2 (1º), 28,0
(1º);
IR: 2980-2850, 1604, 1504, 1443,
1265, 1160, 1048, 942 cm^{-1};
HRMS calculado para C_{15}H_{18}O_{3}Na
(M+Na), 269,11547, encontrado 269,11548;
LRMS m/z (intensidad relativa) 119 (100), 91
(70), 68 (65).
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (7) fue reducido para producir el
compuesto (8) como se describe para la preparación del compuesto (3)
del compuesto (2).
Etapa
D
El compuesto (1) fue preparado a partir del
compuesto (8) por tratamiento de (8) con ácido clorhídrico
concentrado o con el catalizador amberlyst en la misma manera que se
describe para la preparación del compuesto (1) a partir del
compuesto (3).
Etapa
A
El compuesto (9) fue preparado usando el método
para la preparación del compuesto (2), pero fue usado
terc-butoxiacetaldehído (preparado de acuerdo con el método
de M. J. Brown, L. E. Overman, J. Org. Chem. 1991, vol.
56. pág. 1933), en lugar del
{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}acetaldehído.
RMN ^{1}H (300 MHz) \delta 6,61 (dt, 1H,
J=1,2, 2,9 Hz), 6,28 (dt, 1H, J=1,0, 4,6 Hz), 5,33 (t,
1H, J=2,9 Hz), 4,60 (dt, 1H, J=1,0, 3,5 Hz), 3,63
(dddd, 1H, J=1,0, 1,2, 2,9, 4,6 Hz), 3,59 (dt, 1H,
J=3,5, 10,6 Hz), 3,52 (dd, 1H, J=3,5, 10,6 Hz), 1,22
(s, 9H);
RMN ^{13}C (75 MHz, DEPT) 147,9 (3º), 108,0
(3º), 104,1 (3º), 90,3 (3º), 73,0 (4º), 63,7 (2º), 46,5 (3º), 27,4
(1º);
IR: 2980, 2930, 1609, 1470 (br), 1370, 1199,
976, 948 cm^{-1};
HRMS calculado para C_{10}H_{17}O_{3}Na
(M+1), 185,11764, encontrado 185,11764;
LRMS m/z (intensidad relativa) 185 (M+1), 167
(100), 149 (14), 145 (9), 129 (19), 117 (17), 111 (9).
Etapa
B
El compuesto (9) fue reducido para producir el
compuesto (10) como se describe para la preparación del compuesto
(3) a partir del compuesto (2).
El compuesto (1) fue preparado a partir del
compuesto (10) por tratamiento de (10) con ácido trifluoroacético en
2,2,2-trifluoroetanol en la misma manera que se
describe para la preparación del compuesto (1) a partir del
compuesto (3).
El compuesto (11) fue preparado usando el método
para la preparación del compuesto (2), pero fue usado
(benciloxi)acetaldehído disponible en el comercio en lugar
del
{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}acetaldehído.
RMN ^{1}H (300 MHz) \delta
7,40-7,10 (m, 5H), 6,65 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H,
J=0,7, 4,2 Hz), 5,33 (dd, 1H, J=2,8, 2,8 Hz), 4,69 (d,
1H, J=12,1 Hz), 4,66 (m, 1H), 4,60 (d, 1H, J=12,1 Hz),
3,69 (m, 1H), 3,72 (d, 1H, J=0,7 Hz), 3,71 (d, 1H,
J=0,7 Hz);
RMN ^{13}C (75 MHz, DEPT) 148,0 (3º), 138,0
(4º), 128,3 (3º), 127,6 (3º), 127,5 (3º), 108,0 (3º), 104,0 (3º),
90,0 (3º), 73,5 (2º), 71,8 (2º), 46,5 (3º);
IR: 3091, 2975, 2941, 2847, 1736, 1609, 1465,
1137, 1048 cm^{-1};
HRMS calculado para C_{13}H_{14}O_{3}Na
(M+Na), 241,08418, encontrado 241,08418.
Aunque no fueran realizadas la reducción,
desprotección y reagrupamiento subsecuentes para el compuesto (11),
los presentes inventores esperan que el compuesto (11) sufra la
reducción del enlace olefínico como se detalla para el compuesto (3)
a partir del compuesto (2), seguido de la reducción, desprotección y
reagrupamiento como se describe para la preparación del compuesto
(1) a partir del compuesto (3).
Aunque las realizaciones específicas de la
presente invención hayan sido ilustradas y descritas detalladamente,
la invención no está limitada a ello. Se proporciona la descripción
anterior detallada de las realizaciones preferidas de modo
ilustrativo sólo y no deberían ser interpretadas como constituyentes
de ninguna limitación de la invención. Las modificaciones serán
obvias para los expertos en la técnica y todas las modificaciones
que no se desvíen del espíritu de la invención se pretenden que
estén incluidas en la amplitud de las reivindicaciones añadidas.
Claims (16)
1. Un método para la preparación de un
alcohol cíclico de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende reducir, desproteger
y reagrupar, en condiciones de telescopado no acuosas, un oxetano de
fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es -CH_{2}- y
R^{1} es
- -C(R^{2})_{3}, en donde cada R^{2} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en H, alquilo y arilo;
- -C(O)R^{3}, en donde R^{3} se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo y arilo; o
- -Si(R^{3})_{3}, en donde cada R^{3} es por separado como se define anteriormente.
2. El método de la reivindicación 1 en el que
R^{1} es -C(R^{2})_{3}, un R^{2} es -CH_{3},
un R^{2} es -CH_{3} y un R^{2} es fenilo y la reducción,
desprotección y reagrupamiento se llevan a cabo in situ con
paladio sobre carbono con uno de ácido fórmico, formiato de amonio o
hidrógeno.
3. El método de la reivindicación 2 en
el que el agente de reacción in situ es paladio sobre carbono
con hidrógeno.
4. El método de la reivindicación 3 en
el que el catalizador es de Pd del 10%/C.
5. El método de la reivindicación 2 en
el que la reducción, desprotección y reagrupamiento se llevan a cabo
in situ con un disolvente seleccionado a partir del grupo que
consiste en metanol, etanol, acetato de etilo, dimetoxietano y
THF.
6. El método de la reivindicación 5 en
el que el disolvente es THF.
7. El método de la reivindicación 1 en
el que R^{1} es -Si(R^{3})_{3}, en donde cada
R^{3} es alquilo C_{1-8}.
8. El método de la reivindicación 1 que
comprende además:
resolver el alcohol cíclico para proporcionar
una mezcla enantioenriquecida.
9. El método de la reivindicación 1 que
comprende además:
resolver el alcohol cíclico para proporcionar un
alcohol cíclico enantioméricamente puro.
\newpage
10. Un método para la preparación de
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol,
que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
con furano en presencia de luz;
en la que A es -CH_{2}- o
-C(O)-, con tal de
que:
cuando A sea
-CH_{2}-
R^{1} se seleccione a partir de:
- -C(R^{2})_{3}, en donde cada R^{2} se selecciona por separado a partir del grupo que consiste en H, alquilo y arilo; o
- -C(O)R^{3}, en donde R^{3} se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo y arilo;
- -Si(R^{3})_{3}, en donde cada R^{3} es por separado como se define anteriormente; y
cuando A sea
-C(O)-,
R^{1} se seleccione a partir de alquilo o
arilo;
para producir un derivado de
2,7-dioxabiciclo[3.2.0]hept-3-eno;
y
reducir, desproteger y reagrupar en condiciones
de telescopado no acuosas el derivado de
2,7-dioxabiciclo[3.2.0]hept-3-eno
para producir
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
11. El método de la reivindicación 10 que
comprende además:
resolver el
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
12. El método de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que dicha resolución comprende además:
- i)
- hacer reaccionar (3\alpha,3a\beta,6a\beta)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol con un agente de acilación para producir un derivado de acilo; y
- ii)
- hacer reaccionar dicho derivado de acilo con una enzima esterasa para producir (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
13. El método de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que cuando R^{1} es
-Si(R^{3})_{3}, el método comprende además:
escindir el grupo sililo.
14. El método de la reivindicación 10 en
el que cuando R^{1} es -C(O)R^{3}-, el método
comprende además una reducción de hidruro.
15. El método de la reivindicación 14 en
el que dicha reducción de hidruro comprende utilizar un agente
seleccionado a partir del grupo que consiste en hidruro de aluminio,
hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio, borano y
borohidruro de sodio modificado.
16. Un método de las reivindicaciones 8, 9
ó 11, en el que el alcohol cíclico de fórmula (IV):
es resuelto por el método que
comprende:
- i)
- hacer reaccionar (3\alpha,3a\beta,6a\beta)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol con un agente de acilación para producir un derivado de acilo; y
- ii)
- hacer reaccionar dicho derivado de acilo con una enzima esterasa para producir (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
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