KR101542549B1 - 바이오센싱 및 약물 전달을 위한 마이크로니들 어레이 - Google Patents

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KR101542549B1
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조셉 왕
죠수아 레이 윈드밀러
로저 너라이언
로넨 폴스키
필립 밀러
셰인 엘. 에드워즈
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산디아 코포레이션
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
노쓰 캐롤라이나 스테이트 유니버시티
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Abstract

바이오센싱 및 약물 전달 기술들을 위한 방법들, 구조들, 및 시스템들이 개시된다. 일 실시형태에서, 분석물질을 검출하고 및/또는 생물학적 유체 내로 생화학물질을 방출하는 디바이스는, 중공의 니들 어레이로서 각각의 니들은 돌출된 니들 구조체로서 중공의 내부를 형성하는 외부 벽 및 상기 중공의 내부를 노출시키는 상기 돌출된 니들 구조체의 말단 단부에 있는 개구부를 포함하는 돌출된 니들 구조체, 및 상기 외부 벽 내부의 프로브로서 상기 개구부를 통해 상기 프로브와 접촉하는 1 이상의 화학적 또는 생물학적 물질들과 상호작용하여 프로브 감지 신호를 생성하는 프로브를 포함하는 중공의 니들 어레이; 및 상기 중공의 니들 어레이의 프로브들에 각각 커플링된 와이어들의 어레이를 포함하고, 각각의 와이어는 전기적 전도성을 가져 각각의 프로브에 의해 생성된 프로브 감지 신호를 전송한다.

Description

바이오센싱 및 약물 전달을 위한 마이크로니들 어레이{MICRONEEDLE ARRAYS FOR BIOSENSING AND DRUG DELIVERY}
본 특허 출원은 2011년 9월 2일에 출원된 미국 가출원 61/530,927의 우선권의 이익을 주장한다. 이전에 언급된 특허 출원의 전체 내용은 본 출원 명세서의 일부분으로서 인용 참조된다.
본 발명은 해군연구소(ONR)에 의해 부여된 허가 번호 N00014-08-1-1202 및 샌디아 국립 연구소의 LDRD(Laboratory Directed Research and Development)에 의해 부여된 허가 번호 151337를 받아 정부 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 특정한 권리를 갖는다.
본 특허 명세서는 바이오센서 및 약물 전달 디바이스(drug delivery devices)에 관한 것이다.
생체외(in vitro) 및 생체내(in vivo)의 생물학적 징후(biological events)를 감지하는 것은, 대사물질, 전해질, 생화학물질, 신경전달물질(neurotransmitters), 의학 관련 분자(medically relevant molecules), 암 바이오 마커(cancer biomarkers) 및 병원성 미생물(pathogenic microorganisms)의 모니터링과 같이, 생리학적 관련 화합물들의 실시간 검출을 제공할 수 있다. 이러한 생물학적 징후의 감지를 수행하는 디바이스는 바이오센서로 알려져 있으며, 바이오센서는 생명체의 생리학적 물질 및 처리의 실시간 검출을 제공할 수 있다. 바이오센서는, 변환 소자(transducing elements)와 커플링된 생물학적 감응성 구성요소(biologically sensitive component)를 이용하여 검출 징후를 처리 및/또는 디스플레이를 위한 신호로 전환하기 위해 화학 물질 또는 유기체(organism)를 검출할 수 있는 분석 툴(analytical tool)이다. 바이오센서는, 예를 들어 생세포(living cells)뿐만 아니라, 효소, 항체, 핵산 등을 포함하는 바이오분자와 같이, 생물학적 감응성 구성요소로서 생물학적 재료를 사용할 수 있다. 예를 들어, 분자 바이오센서는 특정한 화학적 특성 또는 분자 인식 메커니즘(molecular recognition mechanisms)을 이용하여 타겟 에이전트(target agents)를 식별하도록 구성될 수 있다. 예시로는, 신약 개발(drug discovery) 및 약물 스크리닝(drug screening)뿐만 아니라, 조직 내의 생리적 및 병리적 활동을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 바이오 센서는, 변환 소자(transducer element)를 이용할 수 있어, 생물학적 감응성 구성요소에 의한 분석물질(analyte)의 검출로부터 얻어진 신호를, 광학, 전자 또는 다른 수단들에 의해 어드레스(address)될 수 있는 상이한 신호로 바꾼다. 예를 들어, 변환 메커니즘(transduction mechanisms)은 물리화학적, 전기화학적, 광학적, 압전(piezoelectric) 그리고 다른 변환 수단들을 포함할 수 있다.
바이오센싱 및 치료적 개입(therapeutic interventions)을 위한 기술들, 시스템들 및 디바이스들이 개시된다.
개시된 기술의 일 실시형태에서, 디바이스는 중공의 니들 어레이(array of hollowed needles)로서, 각각의 니들은 돌출된 니들 구조체로서 중공의 내부를 형성하는 외부 벽 및 상기 중공의 내부를 노출시키도록 돌출된 니들 구조체의 말단 단부(terminal end)에 있는 개구부를 포함하는 돌출된 니들 구조체, 및 상기 외부 벽 내부의 프로브로서 상기 개구부를 통해 상기 프로브와 접촉하는 1 이상의 화학적 또는 생물학적 물질들과 상호작용하여 프로브 감지 신호를 생성하는 프로브를 포함하는 중공의 니들 어레이; 및 상기 중공의 니들 어레이의 프로브들에 각각 커플링된 와이어들의 어레이를 포함하고, 각각의 와이어는 전기적 전도성을 가져 각각의 프로브에 의해 생성된 프로브 감지 신호를 전송한다.
구현예들은 선택적으로 다음의 특징들 중 1 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 1 이상의 프로브들은 유체 내의 분석물질과 상호작용하도록 구성된 기능화된 코팅막(functionalized coating)을 포함할 수 있다. 기능화된 1 이상의 프로브들 중 하나의 코팅막과 분석물질의 전기화학적 상호작용은 전류측정법(amperometry), 전압전류측정법(voltammetry) 또는 전위차측정법(potentiometry) 중 적어도 하나를 이용하여 검출될 수 있다. 또한, 상기 디바이스는 프로브 감지 신호들을 수신하고 상기 프로브 감지 신호들을 데이터로서 이용하도록 와이어들의 어레이와 통신하는 처리 유닛을 더 포함할 수 있다. 상기 처리 유닛은 데이터를 임계값과 비교하여, 분석물질 농도(analyte concentration)가 건강한 상태 또는 질병 상태를 반영하는지 결정할 수 있다. 상기 처리 유닛은 분석물질 농도가 건강한 상태 또는 질병 상태를 반영하는지 나타내는 데이터의 패턴을 결정할 수 있다. 상기 처리 유닛은 프로브들로부터의 수신된 프로브 감지 신호들을 다중화(multiplex)할 수 있다. 상기 디바이스는 경피성 유체에 존재하는 분석물질을 검출하도록 피부에 배치되는 접착 패치에 통합될 수 있다.
개시된 기술의 또 다른 실시형태에서, 디바이스는 기판으로서 상기 기판의 일 측면에 위치된 중공의 내부를 갖는 마이크로니들을 포함하고, 상기 마이크로니들은 중공의 내부에 대한 개구부를 갖는 벽을 포함하는 기판, 전극으로서 중공의 내부 안쪽에 배치되는 프로브를 포함하는 전극, 및 상기 프로브에 연결되는 와이어를 포함하고, 상기 전극은 분석물질과 반응하도록 상기 프로브 상의 코팅막에 의해 기능화되어 전극 신호를 생성한다.
구현예들은 선택적으로 다음의 특징들 중 1 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 기능화된 전극의 코팅막과 분석물질 사이의 전기화학적 상호작용은 전류측정법, 전압전류측정법 또는 전위차측정법 중 적어도 하나를 이용하여 검출될 수 있다. 또한, 상기 디바이스는 전기 신호를 수신하고 상기 전기 신호를 데이터로서 이용하도록 와이어와 통신하는 처리 유닛을 더 포함할 수 있다. 상기 처리 유닛은 데이터를 임계값과 비교하여, 분석물질 농도가 건강한 상태 또는 질병 상태를 반영하는지 결정할 수 있다. 상기 처리 유닛은 분석물질 농도가 건강한 상태 또는 질병 상태를 반영하는지 나타내는 데이터의 패턴을 결정할 수 있다. 상기 디바이스는 경피성 유체에 존재하는 분석물질을 검출하도록 피부에 배치되는 접착 패치에 통합될 수 있다. 상기 디바이스는 가역적으로 조정가능한 다공성(reversibly tunable porosity)의 기공(pore)들을 갖는 폴리머 필름으로서 기판의 반대 측면에 부착되는 폴리머 필름, 상기 기판의 일 측면에 구성된 돌출 구조체(protrusion structure)로서 상기 폴리머 필름을 노출시키는 기판의 개구부와 상기 돌출 구조체의 말단 단부에 있는 개구부 사이에 채널을 가지는 돌출 구조체, 화학 물질을 수용하는 수용 구조체(containment structure)로서 상기 돌출 구조체 위에 위치된 폴리머 필름에 부착된 1 이상의 개구부들을 포함하는 수용 구조체, 및 상기 폴리머 필름에 부착된 전극으로서 전기적 자극을 제공하여 폴리머 필름의 기공들이 개방 상태로 팽창되거나 폴리머 필름의 기공들이 폐쇄된 상태로 수축되도록 하는 전극을 포함할 수 있다. 상기 처리 유닛은 전기 신호를 수신하여 데이터로서 이용하도록 와이어와 통신할 수 있고, 전기적 자극을 생성하도록 상기 전극과 통신할 수 있다. 상기 처리 유닛은 데이터를 처리하여, 분석물질 농도가 건강한 상태 또는 질병 상태를 반영하는지 결정할 수 있다. 상기 처리 유닛은 전극을 구동시켜(actuate) 폴리머 필름에 전기적 자극을 인가할 수 있어, 그 투과성(permeability)을 폐쇄 상태로부터 개방 상태로 바꿈에 따라, 상기 디바이스로부터 화학 물질을 방출한다. 상기 처리 유닛은 전기적 자극의 구동 및 수신된 전기 신호들을 다중화할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 분석물질을 감지하고 치료제를 전달하는 방법은, 생물학적 유체 내의 분석물질과 전기화학적으로 상호작용하도록 구성된 화학적으로 기능화된 프로브를 이용하여 계면에서 분석물질에 의해 생성된 신호를 검출하는 단계 - 상기 신호는 화학적으로 기능화된 프로브에 의해 전기 신호로 변환됨 -, 상기 전기 신호를 처리하여 분석물질의 파라미터를 결정하는 단계, 및 상기 결정된 파라미터에 기초하여, 가역적으로 조정가능한 다공성의 기공들을 갖는 다공성 폴리머 필름으로 이루어진 판막(valve)에 전기적 자극을 인가하는 단계 - 상기 판막은 치료제를 수용하는 용기에 부착됨 - 를 포함하고, 상기 전기적 자극은 기공들의 투과성을 폐쇄 상태로부터 개방 상태로 바꿈에 따라, 생물학적 유체 내로 치료제를 방출한다.
또 다른 실시형태에서, 디바이스는 기판의 일 측면에 위치된 중공의 내부를 갖는 복수의 마이크로니들을 포함하는 기판으로서 상기 마이크로니들의 각각은 상기 중공의 내부에 대한 개구부를 갖는 벽을 포함하는 기판, 바이오센서 모듈, 액추에이터 모듈, 및 처리 유닛을 포함하고, 상기 처리 유닛은 전기 신호를 수신하고 상기 수신된 전기 신호를 데이터로서 이용하도록 복수의 와이어들과 통신하며, 상기 처리 유닛은 상기 데이터에 기초하여 전기적 자극을 생성하도록 액추에이터 전극과 통신한다. 상기 바이오센서 모듈은 상기 복수의 마이크로니들의 제 1 그룹의 중공의 내부 안쪽에 배치된 복수의 감지 전극들로서 프로브를 포함하고, 상기 프로브는 유체 내의 분석물질과 상호작용하도록 구성된 기능화된 코팅막을 포함하여 전기 신호를 생성하는 복수의 감지 전극들, 및 복수의 와이어들로서 상기 복수의 와이어들 중 하나의 와이어는 상기 감지 전극들의 프로브에 연결되는 복수의 와이어들을 포함한다. 상기 액추에이터 모듈은 가역적으로 조정가능한 다공성의 기공들을 갖는 폴리머 필름으로서 기판의 반대 측면에 부착되는 폴리머 필름, 상기 복수의 마이크로니들의 제 2 그룹의 중공의 내부 안쪽에 배치된 복수의 돌출 구조체들로서 상기 폴리머 필름을 노출시키는 기판의 개구부와 상기 돌출 구조체의 말단 단부에 있는 개구부 사이의 채널을 포함하는 복수의 돌출 구조체들, 상기 폴리머 필름 위에 위치된 화학 물질을 수용하는 수용 구조체로서 상기 돌출 구조체 위에 위치된 폴리머 필름에 커플링된 1 이상의 개구부들을 포함하는 수용 구조체, 및 상기 폴리머 필름에 부착된 액추에이터 전극으로서 전기적 자극을 제공하여, 폴리머 필름의 기공들이 개방 상태로 팽창되거나 폴리머 필름의 기공들이 폐쇄된 상태로 수축되도록 하는 액추에이터 전극을 포함한다.
구현예들은 선택적으로 다음의 특징들 중 1 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 처리 유닛은 데이터를 임계값과 비교하여, 분석물질 농도가 건강한 상태 또는 질병 상태를 반영하는지 결정할 수 있다. 상기 처리 유닛은 분석물질 농도가 건강한 상태 또는 질병 상태를 반영하는지 나타내는 데이터의 패턴을 결정할 수 있다. 상기 처리 유닛은 액추에이터 전극을 구동시켜 폴리머 필름에 전기적 자극을 인가할 수 있어 그 투과성을 폐쇄 상태로부터 개방 상태로 바꿈에 따라, 화학 물질을 유체 내로 방출한다. 상기 처리 유닛은 액추에이터 전극에 전기적 자극의 구동 및 프로브로부터의 수신된 전기 신호들을 다중화할 수 있다. 상기 처리 유닛은 기판에 구성된 로직 게이트들을 포함할 수 있다. 상기 디바이스는 경피성 유체에 존재하는 분석물질을 검출하도록 피부에 배치되는 접착 패치에 통합될 수 있다.
본 특허 명세서에 설명된 특허대상(subject matter)은 다음의 특징들 중 1 이상을 제공하는 특정한 방식들로 구현될 수 있다. 자율적, 최소-침습적이고 제어되는 방식(autonomous, minimally-invasive, and controlled manner)으로, 다중화된 감지 어플리케이션들 및/또는 약물 전달을 수행하기 위해, 마이크로니들 어레이 디바이스들 및 기술들이 설명된다. 예를 들어, 개시된 기술은 패치 내에 통합되어 피부에 적용될 수 있는 마이크로니들 어레이들을 이용하여 전기화학적 방법들을 통해 생명체들의 분석물질을 검출하도록 구현될 수 있다. 바이오센싱은 생물학적 유체의 흡수(uptake) 및 후속적인 처리 없이 마이크로니들-경피 계면에 직접 구현될 수 있다. 전위차측정법, 전압전류측정법, 및 전류측정법 기술들은 마이크로니들 어레이 플랫폼(microneedle array platform)을 이용하여 생리학적 및 생화학적 정보를 변환시키는 데 사용될 수 있으며, 마이크로니들 어레이 플랫폼은 체액 내의 다수의 분석물질의 직접적인 바이오센싱을 가능하도록 하나의 통괄 플랫폼(one, all-inclusive platform) 내에 통합될 수 있다. 추가적으로, 바이오센싱 기능(biosensing functionality)은 구동 기능과 커플링될 수 있다. 예를 들어, 치료제(예를 들어, 약물, 백신, 인슐린, 호르몬, 비타민, 산화 방지제, 기타 약리학적 제제) 전달 특성은 자극-반응적 전도성 폴리머 나노액추에이터들(stimuli-responsive conducting polymer nanoactuators)에 의해 개시될 수 있다. 바이오센서-액추에이터 플랫폼은 주요한(key) 생리학적/생화학적 파라미터들을 모니터링하고 및/또는 요구가 있을 때 치료적 개입(therapeutic intervention)을 전달하기 위해 접착 패치에 통합될 수 있다. 접착 패치는 신호 변환 및 통신을 허용하도록 전자기기와 통합될 수 있다. 이 기술은 예시적인 "감지-시행-치료(Sense-Act-Treat)" 피드백 루프 프로세스에서 "감지(sense)" 구성부로서 또한 "치료(treat)" 구성부로서 사용될 수 있으며, 이는 적어도 무선 헬스케어(wireless healthcare), 개인 맞춤형 의료(personalized medicine), 건강 프로파일링(health profiling), 성능/건강 모니터링(performance/health monitoring), 및 선수/군인 모니터링(athlete/warfighter monitoring)을 포함할 수 있는 다양한 어플리케이션들에 이용될 수 있다.
예를 들어, 개시된 기술은 실시간 건강 평가가 요구되는 다수의 분야 및 학문에서 폭넓은 어플리케이션을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 기술은 일반화된 헬스케어, 휘트니스, 스포츠, 원격 모니터링, 무선 헬스케어, 개인 맞춤형 의료, 성능/건강 모니터링, 및 군인 모니터링 분야에 사용하기 위해 용이하게 적용될 수 있다. 견고한 아키텍처(robust architecture)와 조합된 본 기술의 최소-침습 성질은, 예를 들어 성능/휘트니스의 척도로서 생체분석물질(bioanalytes)의 패턴 또는 건강 프로파일링에 대한 바이오마커 시그너처(biomarker signatures)를 얻는 다양한 생물의학적 모니터링 어플리케이션이 본 기술에 매우 적합하도록 할 수 있다. 또 다른 예시로서, 흑색종과 같은 암 세포들은 증가된 젖산 농도와 감소된 pH 및 포도당 농도의 국부적인 환경을 유도하는 증가된 수준의 당분해를 겪는 것으로 알려져 있으며; 따라서, 개시된 기술은 포도당, 젖산 및 pH를 동시에 국부적으로 검출할 수 있음에 따라, 현장진단용 임상 진단 디바이스(point-of-care clinical diagnostic device)로서 사용될 수 있어, 피부 세포들이 악성인지 결정하고, 장시간의 생체검사가 수행될 수 있기 전에 즉각적인 데이터를 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 기술이 예시적인 '감지-시행-치료' 피드백 루프에서 "감지" 구성부로서 사용되는 경우, 본 기술은 고위험 환자들(예를 들어, 뇌졸증, 심장병 등)에 대한 관련 생리학적/생화학적 정보를 추적(trend)할 수 있는 스마트 패치(smart patch)의 요소로서 이용될 수 있다. 또한, 예를 들어, 본 기술의 이러한 특징은, 급성 손상(acute injury)/외상의 발생을 판단할 수 있고, 적절한 의료진에게 개인의 신속한 탈출을 제안하고 목적한 치료 요법(targeted treatment regimen)을 시작할 것을 경고할 수 있는, "전장 병원 온-더-패치(battlefield hospital-on-a-patch)"로서 개변(adapt)될 수 있다. 본 기술이 예시적인 '감지-시행-치료' 피드백 루프에서 "치료" 구성부로서 사용되는 경우, 본 기술은 고위험 환자들(뇌졸증, 심장병 등)이 겪게 되는 급성 징후(acute events)에 대해 목적한 치료를 제공할 수 있는 스마트 패치의 요소로서 이용될 수 있다. 이 예시적인 특징들은 부상당한 군인의 신속한 탈출 및 치료가 실현가능하지 않은 전시 상황에서 치료 요법을 시작할 수 있는 "전장 병원 온-더-패치"로서 개변될 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 예시적인 마이크로니들 어레이 디바이스의 개략도;
도 1d 내지 도 1f는 예시적인 마이크로니들 및 마이크로니들 어레이의 이미지;
도 1g 내지 도 1i는 생명체에 구현된 접착 패치 상의 예시적인 마이크로니들 어레이 디바이스의 이미지;
도 1j는 '감지-시행-치료' 피드백 루프의 예시적인 도면;
도 1k는 상이한 기능이상(dysfunctions)에 대한 모니터링을 위한 개별적으로-어드레스가능한 마이크로니들(individually-addressable microneedles), 및 기능이상의 검출에 반응하여 치료제를 전달하기 위한 개별적으로-어드레스가능한 마이크로니들을 특성화한 예시적인 마이크로니들 어레이 센서-액추에이터의 도면;
도 1l은 목적한 치료제의 예시적인 다중화 제어 방출을 예시한 도면;
도 2a 내지 도 2c는 예시적인 마이크로니들 어레이 스트립 시스템(microneedle array strip system)의 개략도;
도 3a 내지 도 3c는 개별 마이크로니들을 이용하여 전기화학적 어레이 스트립 상의 다양한 바이오마커들을 다중화 검출한 예시적인 결과들의 데이터 플롯도;
도 4a 및 도 4b는 패턴을 생성하도록 스크린 프린팅(screen printing) 및 스텐실 공정들(stencil processes)을 이용하여 제조된 예시적인 마이크로니들 어레이;
도 5a는 중실의(solid) 및 중공의 마이크로니들 구성부들을 이용한 예시적인 2-구성의 마이크로니들 전극 어레이(bicomponent microneedle electrode array)를 제조하기 위한 예시적인 공정도;
도 5b는 완전히-조립된 예시적인 2-구성의 마이크로니들 전극 어레이의 개략도;
도 5c는 중실의 마이크로니들 표면에서 글루타메이트 옥시다제(GluOx)-기능화 폴리(O-페닐렌디아민)(PPD) 필름을 성장시키기 위한 예시적인 공정도;
도 5d는 예시적인 전기중합된(electropolymerized) 글루타메이트 옥시다제(GluOx)-폴리(O-페닐렌디아민) 필름의 생체촉매 반응(biocatalytic behavior)을 예시하는 도면;
도 6a 및 도 6b는 각각 예시적인 중실의 및 중공의 마이크로니들 어레이의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지;
도 7은 예시적인 2-구성의 글루타메이트 마이크로니들 어레이 전극들의 유체역학적 전압전류도 데이터 플롯도(hydrodynamic voltammogram data plot);
도 8a 및 도 8b는 증가하는 글루타메이트 농도에 대해 기록된 예시적인 시간대전류도 데이터 플롯도(chronoamperogram data plots);
도 9는 0.1 M 인산 완충액(phosphate buffer)으로 기록된 예시적인 시간대전류도 데이터 플롯도;
도 10은 연장된 시간에 걸쳐 글루타메이트 반응의 안정성을 나타내는 예시적인 데이터 플롯도;
도 11a 및 도 11b는 예시적인 포도당 마이크로니들 바이오센서의 감응성을 나타내는 데이터 플롯도;
도 12a 및 도 12b는 예시적인 마이크로니들-기반의 다-채널 다중화 약물 전달 액추에이터 디바이스의 개략도;
도 13a 및 도 13b는 예시적인 중공의 마이크로니들 어레이의 표면 모폴로지(surface morphology)의 SEM 이미지;
도 14는 예시적인 마이크로니들-기반의 약물 전달 액추에이터 디바이스의 개별적으로-어드레스가능한 저장용기들(reservoirs)로부터 메틸렌 녹색의 방출이 발동된 것의 이미지들;
도 15는 예시적인 마이크로니들-기반의 약물 전달 액추에이터 디바이스의 단일 마이크로니들로부터 메틸렌 녹색 색소의 방출의 시간-경과 스틸 프레임 이미지(time-lapse still frame images);
도 16은 예시적인 마이크로니들로부터 메틸렌 녹색 색소의 방출을 위한 흡광도(absorbance)를 나타내는 예시적인 UV-Vis 스펙트럼 데이터 플롯도(UV-Vis spectrum data plot);
도 17은 약물 전달 시의 예시적인 마이크로니들의 개략도;
도 18a 내지 도 18d는 예시적인 마이크로니들 어레이 디바이스의 조립체에 대한 처리 단계들을 나타내는 개략도;
도 19a 및 도 19b는 탄소 섬유 전극들의 어레이 및 단일 탄소 섬유 전극의 광학 이미지;
도 20a 및 도 20b는 예시적인 중공의 마이크로니들 어레이의 SEM 이미지;
도 21a는 예시적인 마이크로니들 어레이 적용 후의 피부 이미지;
도 21b 및 도 21c는 피부 내로의 삽입 이전 및 이후의 중공의 마이크로니들의 광학 현미경사진;
도 22a 및 도 22b는 예시적인 중공의 마이크로니들 어레이의 SEM 이미지;
도 23은 Ag/AgCl 기준 및 Pt 카운터 전극들에 대한 KCl의 페리시안화물(ferricyanide)의 전압전류측정법 스캔 한 사이클의 데이터 플롯도;
도 24는 Ag/AgCl 기준 및 Pt 카운터 전극들에 대한 과산화수소의 전압전류측정법 스캔 사이클들의 데이터 플롯도;
도 25는 Ag/AgCl 기준 및 Pt 카운터 전극들에 대한 완충 용액 및 완충액 내의 아스코르브산의 전압전류측정법 스캔들의 데이터 플롯도;
도 26a 및 도 26b는 패킹되지 않은(unpacked) 마이크로니들 어레이 및 Rh-탄소 페이스트 패킹된(Rh-carbon paste packed) 마이크로니들 어레이의 광학 현미경사진;
도 27a 및 도 27b는 어레이의 패킹되지 않은 마이크로니들 구성부 및 Rh-탄소 페이스트 패킹된 마이크로니들 구성부의 SEM 이미지;
도 28a는 로듐-분산된(rhodium-dispersed) 탄소 페이스트 마이크로니들 전극에서 완충제와 과산화수소의 유체역학적 전압전류도의 플롯도;
도 28b는 예시적인 로듐-분산된 탄소 페이스트 마이크로니들 전극을 이용하여 얻어진 시간대전류도의 플롯도;
도 29는 과산화수소 농도에 대해 얻어진 캘리브레이션 곡선(calibration curve)의 플롯도;
도 30a는 젖산에 대해 얻어진 시간대전류도의 플롯도;
도 30b는 젖산 농도에 대해 얻어진 캘리브레이션 곡선의 플롯도;
도 31은 생리학적-관련 전기활성 간섭물질(electroactive interferents)의 영향을 나타내는 시간대전류도의 플롯도; 및
도 32는 젖산 검출에 사용되는 예시적인 마이크로니들 어레이의 전기화학적 반응의 안정성을 나타내는 데이터 플롯도를 나타낸다.
마이크로니들 어레이 기반의 바이오센서들 및 액추에이터들을 이용하여 생명체 내로의 치료 화합물들의 전달 및 분석물질의 검출을 위해 기술들, 시스템들, 및 디바이스들이 개시된다.
일 실시형태에서, 본 기술은 생체 조직의 표면에 침투하는 마이크로스케일 구조체들의 어레이를 이용하여 조직액 및/또는 세포외액의 특정 바이오마커들의 변동을 검출하기 위한 디바이스를 포함한다. 이러한 변동을 검출함으로써, 상기 디바이스는 여타의 상태들 중에서도 질병, 질환 및 급성 손상의 진행을 모니터링하기 위해 사용될 수있다. 예를 들어, 이는 마이크로스케일의 니들(예를 들어, 마이크로니들이라고도 함), 마이크로프로브, 전극 또는 프로브 형태의 전기화학적 변환기(transducer)들을 마이크로구조체들에 장착(loading)함으로써 구현될 수 있으며, 이들은 예를 들어 생화학물질, 대사물질, 전해질, 이온, 병원균, 미생물 등과 같은 생화학적 및 생리학적 분석물질에 대하여 상이한 화학적 기능들을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 장치는 다양한 전기화학적 기술들을 이용하여, 마이크로니들/유체 계면에서 직접적으로 전기화학적 반응을 실행하고, 그 생화학적 정보를 전기 신호[예를 들어, 전압전류측정법, 전위차측정법, 전류측정법, 전도율측정법(conductometric), 및/또는 임피던스측정법(impedimetric)]로 변환시킬 수 있으며, 전기 신호는 추가적으로 처리될 수 있다. 예를 들어, 어레이 내의 각각의 마이크로니들은 상이한 분석물질을 검출하도록 구성될 수 있고, 예를 들어 마이크로니들 요소들의 N-어레이와 같은 1 이상의 변환 양식(transduction modalities)에 의해 어드레스되도록 다중화될 수 있으며, 각각의 요소 N1은 포도당을 감지하고, N2는 젖산을 감지하며, 요소 N3은 지방산을 감지하고, 각각의 분석물질은 전압전류측정법, 전위차측정법, 전류측정법, 전도율측정법, 및/또는 임피던스측정법 기술들 중 어느 하나 또는 모두를 이용하여 변환된다.
또한, 상기 디바이스는 마이크로니들을 이용하여 마이크로니들이 적용된 특정한 국부 영역에서 제어되는 방식으로 화학약물(예를 들어, 약물)을 유체 내로 방출하는 치료적 개입을 구현하는 데에도 사용될 수 있다. 목적한 치료적 개입의 전달은 급성 징후에 반응하여 또는 예를 들어 상기 디바이스의 감지 할당부(sensing contingent)에 의해 모니터링되는 만성 질환(chronic condition)에 기초하여 구현될 수 있다. 마이크로니들 어레이는 투과성이 조정가능한 전도성 폴리머 재료(permeability-tunable conducting polymer material)와 연계하여 폴리머의 다공성을 제어하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 상기 디바이스는 화학약물(들)을 수용하는 1 이상의 저장용기들을 포함하도록 구성될 수 있으며, 상기 저장용기들은 마이크로니들 어레이의 기판과 저장용기(들) 사이에 위치된 투과성이 조정가능한 전도성 폴리머 재료에 커플링된다. 특정한 전기화학적 자극을 받으면, 폴리머 재료는 선택적으로 다공성이 될 수 있으며(예를 들어, 폴리머 재료의 다공성을 변화시킴), 이는 저장용기로부터 마이크로니들[루멘(lumen)]을 통해 그리고 후속하여 조직액 내로 화학약물을 운반하도록 선택적으로 개방 또는 폐쇄될 수 있는 판막으로서 효과적으로 작용할 수 있다. 화학약물 방출 메커니즘은, 예를 들어 이동가능한 부분들 또는 MEMS(microelectromechanical) 구성요소들 없이 전기화학적으로 가능할 수 있다.
예시적인 디바이스의 치료 할당부(therapeutic contingent)의 구동은 통합된 로직 시스템 또는 처리 유닛을 이용하여 제어될 수 있으며, 이는 예시적인 디바이스의 감지 할당부로부터의 피드백에 기초하여 전기적 자극을 제공할 수 있다. 예를 들어, 예시적인 디바이스의 설명된 감지 할당부는 (예를 들어, 평균 레벨, 최대 또는 최소 임계 레벨의 변동 등에 기초하여) 정상 기능, 또는 질병, 질환 및 급성 손상 또는 다른 상태들을 나타내는 기능이상과 연관된 특정 분석물질의 농도 레벨을 계속 모니터링할 수 있고, 분석물질과 연관되어 검출된 생화학적 정보를 전기 신호로 변환시킬 수 있다. 전기 신호는 처리 유닛을 이용하여 처리될 수 있으며, 처리 유닛은 적어도 프로세서 및 상기 프로세서에 커플링된 메모리를 포함할 수 있다. 예를 들어, 메모리는 프로세서로 하여금 본 특허 명세서에 설명된 1 이상의 방법 단계(method acts)를 실행하게 하는 1 이상의 프로그램을 인코딩할 수 있으며, 이 방법은, 예를 들어 검출된 신호들을 저장하는 단계, 검출된 및/또는 저장된 신호들을 (예를 들어, 건강 또는 건강이상 상태를 나타내는 분석물질의 임계값들과 같은) 다른 저장된 값들에 대해 분석하는 단계, 및/또는 예시적인 디바이스의 치료 할당부를 이용하여 화학약물을 방출할지 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 처리 유닛은 검출된 분석물질의 레벨이 메모리에 저장된 임계값을 초과했는지 결정할 수 있으며, 후속하여 설명된 액추에이터를 가동시켜 결정된 분석물질의 레벨에 반응하여 약물을 방출할 수 있다. 예를 들어, 이는 적합한 산화환원 전위(redox potential)를 인가함으로써 수행될 수 있으며, 예시적인 디바이스는, 매트릭스의 고유 다공성을 변화시키고 이에 따라 신체-상의 저장용기(on-body reservoir)로부터 직접적으로 경피성 유체 내로 투여약물이 흐르도록 함으로써, 설명된 폴리머를 가역적인 방식으로 "개방" 및 "폐쇄"할 수 있다. 다변량/다중화 약물 전달(Multivariate/multiplexed drug delivery)은 고유한 방식으로 치료를 구현하기 위해 사용될 수 있으며, 어레이의 각각의 마이크로니들 구성부에서 약물들이 전달될 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들 구조체들의 어레이 특성으로 인해, 다변량/다중화 약물 전달이 실현될 수 있으며, 어레이의 각각의 마이크로니들 구성부에서 고유한 분석물질이 검출될 수 있거나, 니들 내의 전극들의 어레이를 통해 각각의 개별 니들에서 다수의 분석물질이 검출될 수 있다. 또한, 예시적인 시스템의 어레이 특성은 디바이스가 약물의 혼합제(cocktail)를 조제할 수 있게 하여, 다양한 형태의 손상/외상을 완화시킨다. 또한, 인가된 산화환원 전위를 조정함으로써 멤브레인의 다공성을 선택적으로 제어할 수 있는 능력은, 통합된 바이오센서 및/또는 로직-게이트 감지 및 처리 유닛을 통해 요구되는 바와 같은 유량(flux rate) 및 이에 따른 투약량(dosage)이 제어될 수 있음을 의미한다.
몇몇 예시들에서, 설명된 마이크로니들 바이오센서-액추에이터 기술은 예시적인 마이크로니들 디바이스를 피부에 적용함으로써 경피적으로(transdermally) 구현될 수 있다. 다른 예시들에서, 설명된 마이크로니들 바이오센서-액추에이터 기술은, 예를 들어 간, 안구 공막 등을 포함하는 체내의 다른 기관들에 대해 생체내에서 구현될 수 있다. 개시된 기술의 바이오센싱 기능의 일 예시에서, 디바이스는 생리학적 및 생화학적 파라미터들(예를 들어, 포도당)을 경피적으로 모니터링하기 위해 피부 접착 패치 상에 통합되고 생명체의 피부에 적용되는 마이크로니들 센서-액추에이터들의 어레이를 포함할 수 있다. 혈당 모니터링의 예시에서, 마이크로니들은 전도성 폴리머 내에 포획된 글루코스 옥시다제 효소(glucose oxidase enzyme)(생체촉매)로 기능화될 수 있으며, 예를 들어 전극 구성요소는 전도성이고, 생체촉매를 포함하도록 기능화(예를 들어, 코팅)된다. 피부에 패치를 붙이면, 마이크로니들이 피부 속으로 침투하여, 세포외액(예를 들어, 혈액)이 마이크로니들 내로 확산할 수 있다. 포도당이 마이크로니들 내로 확산함에 따라, 생체촉매는 포도당 기질을 글루콘산으로 전환시킬 수 있다. 그 과정 중에, 포도당의 글루콘산으로의 전환은 산화-환원(산화환원)(oxidation-reduction: redox) 반응(예를 들어, 포도당 산화)이기 때문에, 혈액에 본질적으로 존재하는 물과 산소에 대해서도 환원이 일어나 과산화수소를 형성한다. 과산화수소는 전기화학적 활성 종(electrochemically active species)이며, 이는 전극의 특정 전위에서 산화 또는 환원될 수 있다. 예를 들어, 이는 전류측정법으로(amperometrically) 수행될 수 있거나[전위가 인가되고, 전류가 모니터링됨], 전압전류측정법으로(voltammetrically) 수행될 수 있다[전위가 변화되고, 전류 변화가 모니터링됨]. 예를 들어, 전위가 인가되는 전극에서 과산화수소가 변화함에 따라, 신호 처리 기술들을 이용하여 추가적으로 처리될 수 있는 전기 신호로서, 대응하는 전류 변화가 모니터링된다.
일 실시예에서, 분석물질을 검출하고 치료 화합물을 전달하기 위한 최소-침습적 다-기능(minimally-invasive multi-component) 마이크로니들 디바이스는, 예를 들어 화학적으로-기능화될 수 있고, 효소-기능화될 수 있으며, 및/또는 이온-선택 전극들일 수 있는 전극들과 연계하여 마이크로니들 어레이를 포함할 수 있어, 다중화된 감지 및 구동 어플리케이션을, 자율적, 최소-침습적이고 제어되는 방식으로 수행한다.
도 1a 및 도 1b는 프로브들을 갖는 중공의 니들 기반의 예시적인 디바이스의 개략도이다. 도 1a는 예시적인 마이크로니들 어레이 디바이스(100)의 개략도이고, 도 1b는 조립되지 않은 디바이스의 예시적인 개략도이다. 마이크로니들 어레이(100)는 마이크로스케일-크기의 중공의 니들(101)의 어레이를 포함하고, 각각의 니들(101)은 중공의 내부를 형성하는 외부 벽 및 상기 중공의 내부를 노출시키도록 돌출된 니들 구조체의 말단 단부(terminal end)에 있는 개구부를 갖는 돌출된 니들 구조체, 및 상기 외부 벽 안에 형성된 프로브(102)로서 상기 개구부를 통해 상기 프로브(102)와 접촉하는 1 이상의 화학적 또는 생물학적 물질들과 상호작용하여 (예컨대, 감지 신호와 같은) 프로브 신호를 생성하는 프로브를 포함한다.
도 1c는, 예를 들어 개별적으로 어드레스가능한 마이크로니들 감지 전극들의 어레이를 제공할 수 있는, 중공의 니들(101)의 어레이의 대응하는 프로브들(10)에 각각 커플링된 와이어(103)들의 어레이를 포함하는 예시적인 마이크로니들 어레이(100)를 나타낸다. 와이어들(103)의 어레이는, 예를 들어 절연성 재료와 같은 기판(105) 내에 구성될 수 있으며, 몇몇 예시들에서 기판은 유연할 수 있고, 생체 조직에 부착될 수 있다. 와이어들(103)의 어레이의 각 와이어는 전기적 전도성을 가져 각각의 프로브에 의해 생성된 프로브 감지 신호를 센서 회로로 전달하고, 센서 회로에서 프로브 감지 신호들이 처리된다.
도 1d는 주사 전자 현미경에 의해 이미징된 예시적인 마이크로니들의 이미지이다. 도 1e는 예시적인 마이크로니들 어레이의 크기(size scaling)를 가늠하기 위해, 동전이나 인쇄 회로 기판의 전자 회로와 같은 물체들을 옆에 둔, 예시적인 마이크로니들 어레이의 이미지이다. 도 1f는 예시적인 마이크로니들 어레이의 이미지의 확대도이다.
예시적인 마이크로니들 어레이 기반의 센서 액추에이터 디바이스는 미세가공(microfabrication), 전기화학(electrochemistry), 고정화-효소 전극(enzyme-immobilized electrodes), 및 이온 선택 전극과 같은 기술들을 수반할 수 있다. 전위차측정법, 전압전류측정법, 전류측정법, 전도율측정법, 및/또는 임피던스측정법 검출 방법들은, 예를 들어 (예를 들어, 경피성 유체를 점유하는 주요한 바이오마커들과 같은) 체액 내에 존재하는 다수의 분석물질의 직접적인 바이오센싱을 가능하게 하기 위해 하나의 통괄 플랫폼 내로 통합될 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들 어레이 플랫폼은 주요한 생리학적/생화학적 파라미터들을 경피적으로 모니터링하기 위해 피부에 배치되는 접착 패치 상에 통합될 수 있다. 또한, 예시적인 접착 패치는 통신 및 신호 변환을 허용하도록 전자기기와 통합될 수 있다. 예를 들어, 화학적 정보가 전기화학방식을 통해 전기 도메인으로 전환될 수 있기 때문에, 상기 디바이스는 전자적 판독출력(electronic readout)과 인터페이싱될 수 있으며, 예를 들어 이는 계속-모니터링되는 혈당 디바이스와 유사할 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어 개시된 기술은 다수의 실험-기반 테스트들을 축소하고, 이 테스트들을 단일 어레이의 마이크로니들 감지 플랫폼 내에 통합할 수 있으며, 제어되고 최소-침습적인 방식으로 자율적인 치료적 개입을 전달할 수 있는 능력을 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 다양한 형태의 손상/외상에 대하여 약물의 혼합제를 조제할 수 있게 한다.
도 1g 내지 도 1i는 생명체에 적용된 접착 패치 상의 예시적인 마이크로니들 어레이 디바이스의 이미지이다. 도 1g는 마이크로니들 어레이 센서-액추에이터 디바이스를 이용하는 예시적인 접착 패치를 인체의 팔에 붙인 이미지이다. 도 1h는 마이크로니들 어레이 센서-액추에이터 디바이스를 이용하는 또 다른 예시적인 접착 패치를 동물에 붙인 이미지이다. 도 1i는 동물의 피부로부터 접착 패치를 제거한 후의 예시적인 디바이스의 확대 이미지이며, 예를 들어 예시적인 마이크로니들이 온전함(intact)을 보여주고 있다.
개시된 바이오센서-액추에이터 기술은 관련 생리학적 정보를 추출하고, 검출된 생리학적 및 생화학적 정보에 기초하여, 제어된 치료 반응을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 도 1j는 액추에이터를 제어하여 약물의 전달을 조정하기 위해 감지된 정보가 이용되는, "감지-시행-치료" 피드백 루프의 예시적인 도면이다. 감지 작동으로부터의 정보는 감지된 정보에 따라 약물의 전달이 이루어질 수 있게 한다. 도 1j의 바이오센서-액추에이터 디바이스(180)는 [예를 들어, 예시적인 마이크로니들 어레이(100)에서와 같은 방식으로 구성될 수 있는] 마이크로니들의 다중화된 어레이를 포함할 수 있으며, 어레이의 일부 마이크로니들은 감지를 위해 구성되고, 어레이의 다른 마이크로니들은 치료적 개입을 위해 구성된다.
도 1j에 도시된 바와 같은 "감지-시행-치료" 피드백 루프는 (예를 들어, 경피성 유체와 같은) 생물학적 유체로부터 분석물질의 생리학적 정보를 추출하기 위해 바이오센서-액추에이터 디바이스(180)의 감지 할당부를 포함한다. 예시적인 감지 특징부는, 예를 들어 급성 상태 또는 만성 질환 상태와 같은 바이오마커 변화의 패턴들을 검출할 수 있는 전기화학적 변환기로서 기능화된 개별적으로 어드레스가능한 마이크로니들을 포함할 수 있다. 센싱 어레이 내의 각각의 마이크로니들에서 고유한 분석물질이 검출될 수 있거나, 하나의 마이크로니들에 내장된(housed) 수 개의 전극들에 의해 다수의 분석물질이 검출될 수 있다. 예를 들어, 관심 분석물질에 대해 선택성을 부여하기 위해, 다양한 촉매, 생체촉매, 기질(substrates), 시약, 보조인자(cofactors) 및/또는 공시약(coreagent)이 변환기 내에 고정화될 수 있다(immobilized). 마찬가지로, 관심 이온들에 대해 선택성을 부여하기 위해, 이온-선택성 멤브레인들(또는 고체 상태의 이온 선택 구성요소들)이 전기화학적 측정들에 이용될 수 있다. 또한, 몇몇 예시들에서, 바이오센서-액추에이터 디바이스(180)의 감지 할당부는, 예시적인 참조도(170)에 나타난 바와 같이, 감지된 분석물질 정보의 직접적인 처리를 위한 감지 분석물질 로직-게이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 참조도(170)는 분석물질 감지 로직의 2 개의 예시적인 입력(예를 들어, 입력 1 및 입력 2)을 나타내며, 상기 로직에서 입력 1은 제 1 반응을 검출하도록 구성된 마이크로니들 프로브에서 생성된 검출된 신호이고, 입력 2는 제 2 반응을 검출하도록 구성된 또 다른 마이크로니들 프로브에서 생성된 검출된 신호이다. 참조도(170)는 로직 게이트(예를 들어, 이 예시에서는 단일 NAND 게이트)를 통해 통과되는 2 개의 예시적인 입력 신호들을 나타내며, 로직 게이트의 출력은 마이크로니들 액추에이터를 제어하는 신호로서 사용될 수 있다(예를 들어, 로직 게이트 출력 신호는 저장용기에 저장된 약물의 다공성을 제어하기 위해 예시적인 전도성 폴리머와 인터페이싱됨). 다른 예시들에서는, 감지된 분석물질 정보가 처리 유닛에 의해 처리될 수 있다.
예를 들어, 연조직 손상(STI)에 대한 입력 바이오마커들은 크레아틴 키나제(creatine kinase: CK) 및 젖산 탈수소효소(lactate dehydrogenase: LDH)를 포함할 수 있으며[이들은 생체촉매 캐스케이드에 들어감(incident on a biocatalytic cascade)], 참조도(170)에 도시된 바와 같이 각각 입력 1 및 입력 2로 나타낼 수 있다. 예를 들어, CK는 크레아틴 기질을 포스포크레아틴으로 전환하며, 이는 동시에 화합물이 ATP를 ADP로 전환하게 한다. 포스포에놀피루베이트(PEP)의 존재 하에서, 피루베이트 키나제(PK)가 피루베이트(pyruvate)를 유도할 수 있다. 젖산 탈수소효소가 존재하는 경우, 피루베이트는 젖산으로 전환될 수 있으며, 이와 동시에 NADH가 NAD+로 산화된다. 따라서, NADH의 감소는 전류측정법 방식으로 시간에 대해 모니터링될 수 있다. 예를 들어, CK와 LDH 둘 다 존재해야만 NADH의 부수적인 감소(concomitant decrease)를 유도할 수 있기 때문에, 예시적인 바이오센서-액추에이터 디바이스(180)를 이용하여 입력 1 및 입력 2를 모니터링하는 것은, NAND 불리안 로직 게이트(Boolean logic gate)로서 효과적으로 기능할 수 있다.
도 1j에 도시된 바와 같은 "감지-시행-치료" 피드백 루프는 감지된 분석물질 정보를 데이터로서 처리하는 처리 유닛(175)의 예시적인 이미지를 포함하고, 상기 처리 유닛은 로직 및/또는 명령어들을 이용하여 바이오센서-액추에이터 디바이스(180)의 액추에이터 할당부를 제어하여, 치료제를 방출하거나, 방출하지 않거나, 치료제의 방출량을 조정한다. 예를 들어, 처리 유닛(175)은 프로세서 및 상기 프로세서에 커플링된 메모리를 포함할 수 있다. 처리 유닛(175)은, 예를 들어 배터리 전원, 재생가능 에너지 전원(예를 들어, 태양광 소스), 또는 자가충전 전원(예를 들어, 모션 피드백 전원)를 포함하는 전력 공급부를 포함할 수 있다. 처리 유닛(175)은 프로세서 및 메모리에 커플링된 입력/출력(I/O) 유닛(또한, 이는 외부 인터페이스에 연결될 수도 있음), 데이터 저장 소스, 또는 디스플레이 디바이스를 포함할 수 있다. 예를 들어, USB(Universal Serial Bus), IEEE 1394(파이어와이어), 블루투스, IEEE 802.111, WLAN(Wireless Local Area Network), WPAN(Wireless Personal Area Network), WWAN(Wireless Wide Area Network), 와이맥스, IEEE 802.16[Worldwide Interoperability for Microwave Access(WiMAX)], 및 병렬 인터페이스를 포함하는(단, 이로 제한되지 않음), 통상적인 데이터 통신 표준과 호환가능한 다양한 타입의 유선 또는 무선 인터페이스가 I/O 유닛을 구현하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 처리 유닛(175)의 I/O 유닛은 유선 구성을 이용하여 바이오센서-액추에이터 디바이스(180)와 통신할 수 있다. 다른 예시들에서, 처리 유닛(175)의 I/O 유닛은, 감지 할당부로부터 데이터를 수신하고 바이오센서-액추에이터 디바이스(180)의 액추에이터 할당부로 제어 데이터를 송신하기 위해 무선 통신 기능들을 포함할 수 있다. 이러한 예시들에서, 바이오센서-액추에이터 디바이스(180)는 센서-액추에이터 마이크로니들 어레이들을 갖춘(facilitating) 기판에 무선 송신기/수신기를 포함하거나, (예를 들어, 와이어들을 이용하여) 그 기판에 원격으로 테더링된 무선 송신기/수신기를 포함할 수 있다. 이러한 예시들에서, 무선 송신기/수신기는 감지 신호들을 다중화하고 송신 및 수신된 신호들을 제어할 수 있는 다중화 능력들(multiplexing capabilities)과 인터페이싱될 수 있다.
도 1j에 도시된 바와 같은 "감지-시행-치료" 피드백 루프는 (감지 할당부에 의해 감지된) 처리된 분석 물질 정보에 기초하여 마이크로니들에 의해 침투된 영역으로 1 이상의 약물을 전달하기 위해 바이오센서-액추에이터 디바이스(180)의 액추에이터 할당부를 포함한다. 예시적인 약물 전달 특징부는 검출된 급성 또는 만성 상태에 반응하여 목적한 치료적 개입의 자율적 전달을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 전도성 폴리머 나노액추에이터의 투과성은 [예를 들어, 처리 유닛(175)에 의해 처리된) 집적화된 감지 또는 효소 로직 시스템에 의해 제어된 자율적 다공성 변화를 통해 조절가능할 수 있으며, 따라서 이 시스템은 도 1j의 약물 전달 액추에이터의 참조도(185)에 예시된 바와 같이 약물의 방출을 제어할 수 있다. 참조도(185)는 0으로 나타낸 처리된 신호가 약물의 방출을 구동하지 않음을 나타낸다(예를 들어, 예시적인 전도성 폴리머의 다공성이 유효하게 폐쇄된 상태로 남아 있음). 또한, 참조도(185)는 1로 나타낸 처리된 신호가 약물의 방출을 구동함을 나타낸다[예를 들어, 예시적인 전도성 폴리머의 다공성이 개방 상태에 있도록 발동됨에 따라, 약물이 폴리머의 기공들을 통과하고, 마이크로니들에서 조직액 내로 주입되도록 함). 어레이화된 마이크로니들 구조체는 다변량/다중화 약물 전달을 허용할 수 있으며, 도 1k 및 도 1l에 도시된 바와 같은 어레이의 각각의 마이크로니들 구성부에서 고유한 치료제가 전달될 수 있다.
도 1k는 상이한 기능이상에 대한 모니터링을 위한 개별적으로-어드레스가능한 마이크로니들, 및 기능이상의 검출에 반응하여 치료제를 전달하기 위한 개별적으로-어드레스가능한 마이크로니들을 특성화한 예시적인 마이크로니들 어레이 센서-액추에이터(180)의 도면이다. 도 1k에 도시된 바와 같은 바이오센서-액추에이터 디바이스(180)의 도면은 감지를 위해 구성된 어레이의 마이크로니들[예를 들어, 마이크로니들(181a, 181b 및 181c)], 및 치료적 개입을 위해 구성된 어레이의 다른 마이크로니들[예를 들어, 마이크로니들(181d, 181e 및 181f)]을 포함한다. 이 예시에서, 마이크로니들(181a)은 연조직 손상(STI)과 연관된 분석물질을 감지하도록 구성되고, 마이크로니들(181b)은 외상성 뇌손상(TBI)과 연관된 분석물질을 감지하도록 구성되며, 마이크로니들(181c)은 복부 외상(ABT)과 연관된 분석물질을 감지하도록 구성된다. 또한, 이 예시에서, 마이크로니들(181d)은 STI 치료와 연관된 약물을 전달하도록 구성되고, 마이크로니들(181e)은 TBI 치료와 연관된 약물을 전달하도록 구성되며, 마이크로니들(181f)은 ABT 치료와 연관된 약물을 전달하도록 구성된다.
예를 들어, [예컨대, 센서-액추에이터(180)를 이용하여] 검출될 수 있는 STI와 연관된 예시적인 분석물질은 크레아틴키나제, 젖산 및 젖산 탈수소효소를 포함하며; 예를 들어 글루코코르티코이드, NSAID로 호전된다(ameliorated). 검출될 수 있는 TBI와 연관된 예시적인 분석물질은 글루타메이트, 세룰로플라스민을 포함하며; 예를 들어 아세트아미노펜으로 호전된다. 검출될 수 있는 ABT와 연관된 예시적인 분석물질은 젖산, 젖산 탈수소효소를 포함하며; 예를 들어, 아세틸살리실산 또는 이소-부틸-프로판-페놀산(iso-butyl-propanoic-phenolic acid)으로 호전된다.
도 1l은 목적한 치료 혼합제의 다중화되고 제어된 방출의 예시적인 도면이며, 예를 들어 폴리머 액추에이터(들)는 목적한 치료적 개입을 위한 주문형 방출(on-demand release)을 위해 개별적으로 어드레스가능하다. 도 1l의 도면은 치료적 개입을 위해 구성된 액추에이터 할당부의 예시적인 마이크로니들[예를 들어, 마이크로니들(182d, 182e 및 182f)]을 나타낸다. 이 예시에서, 마이크로니들(182d)은 저장용기 1에 저장된 약물(183d)의 제어된 방출을 위해 구성되고, 마이크로니들(182e)은 저장용기 2에 저장된 약물(183e)의 제어된 방출을 위해 구성되며, 마이크로니들(182f)은 저장용기 3에 저장된 약물(183f)의 제어된 방출을 위해 구성된다. 예를 들어, [예컨대, 도 1l의 참조도(185)에 나타낸 바와 같이] 처리 유닛으로부터 수신된 제어 신호에 기초하여, 목적한 치료 혼합제를 생성하기 위해 약물(183d, 183e 및/또는 183f) 중 어느 하나 또는 전부의 방출이 (예를 들어, 다중화를 이용하여) 제어될 수 있으며, 예를 들어 다공의 크기[및 이에 따른 유량(flow)] 그리고 개방 상태의 지속시간을 제어하고, 방출된 약물 각각의 농도를 제어할 수 있는 방식으로, 개별적으로-어드레스가능한 폴리머 액추에이터(들)이 구동된다.
도 2a 내지 도 2c는 예시적인 마이크로니들 어레이 스트립 시스템(200)의 개략도이다. 이 예시에서, 상기 시스템은 마이크로니들 어레이를 커넥터 영역(218)에 상호연결하는 복수의 전도체들(211)(예를 들어, 10 개의 구리 전도체들)을 포함하는 FFC(flat flex cable: 210)를 포함할 수 있으며, 예를 들어 전도체들(211)은 1.5" 길이일 수 있고, 예를 들어 ZIF(zero insertion force) 커넥터를 통해 회로 기판에 인터페이싱[예를 들어, 우측 단부에 (재)연결]될 수 있다. 예를 들어, 예시적인 마이크로니들 어레이 스트립 시스템은 FFC 크기가 11.0 mm × 38.1 mm가 되도록 구성될 수 있다. 아래 놓인 선(underlying traces)을 노출시키기 위해 좌측 단에서 레이저 어블레이션(laser ablation)을 이용하여 홀들이 개방될 수 있다. 금속 전극들, 예를 들어 4 개의 작동 전극들(202), 하나의 카운터 전극(207) 및 1 이상의 기준 전극(들)(206)이 개구부들 위의 표면상에 스퍼터 증착될 수 있다. 4 개의 유체 통과 챔버들(vented fluidic chambers: 215)은 압력 감응성 접착제를 이용하여 레이저 어블레이션된 마일러(laser ablated Mylar)로 만들어질 수 있다. 또한, 접착 층은 FFC에 마이크로니들 어레이(들)를 접착시킬 수도 있다. 도 2a는 마이크로니들 어레이 스트립 시스템(200)의 개략적 평면도이다. 도 2b는 마이크로니들 어레이 스트립 시스템(200)의 개략적 3-차원 도면이다. 도 2c는 회로 기판 커넥터(219) 내로 삽입된 마이크로니들 어레이 스트립 시스템(200)의 또 다른 개략적 3-차원 도면이다.
또 다른 예시에서, 개별적으로 어드레스가능한 전극들(마이크로니들)에는 탄소 페이스트, 탄소 섬유, 또는 전도성 폴리머 변환기가 장착될 수 있으며, 최적의 건강 및/또는 성능을 반영하는 바이오마커 변화의 패턴들의 검출을 위해 이용될 수 있다. 전위차측정법, 전류측정법, 또는 전압전류측정법을 이용하여, 관심 이온들에 대해 선택성을 부여하기 위해, 다양한 촉매, 생체촉매, 기질, 시약, 보조인자 및/또는 공시약이 변환기 내에 고정화될 수 있다. 마찬가지로, 관심 이온들에 대해 선택성을 부여하기 위해, 이온-선택성 멤브레인들(또는 고체 상태의 이온 선택 구성요소들)이 전기화학적 측정들에 이용될 수 있다. 다수의 바이오마커들을 모니터링하고, 피험자(subject)의 전반적인 건강/성능/휘트니스의 척도로서 이 종들의 동적 패턴(dynamical pattern of those species)을 측정함에 있어서, 중요한 예측 및 진단 정보(Significant predictive and diagnostic information)가 이용가능할 수 있다. 다수의 바이오마커들의 패턴은 통합될 수 있으며, 이러한 마커들의 변화는, 과중한(plethora) 질병 또는 질환 이외에도, 오버트레이닝 및 스트레스의 부정적 영향의 더 자세하고 정확한 시간적 특성(temporal characterization)을 제공하기 위해, 연장된 시간에 걸쳐 평가될 수 있다.
예를 들어, 마이크로니들을 어레이화함으로써, 다수의 생체촉매의 패턴들이 측정될 수 있다. 또한, 분석물질 또는 다수의 분석물질, 예컨대 촉매/생체촉매 또는 다른 분석물질 또는 바이오마커 물질은, 전기중합(electropolymerization)/폴리머 포획(polymer entrapment), 정전기적 상호작용, 공유 결합(covalent attachment), 직접 흡착을 포함할 수 있는 견고한 수단에 의해 고정화될 수 있다. 일 예시에서, 평면 고체-상태 변환기는, 예를 들어 탄소 섬유, 탄소 페이스트 및 전도성 폴리머를 이용하여 전기화학적 변환기를 형성하는 전극일 수 있다.
예시적인 디바이스는 다음의 방식으로 이용될 수 있다. 경피용 마이크로니들 어레이가 이용될 수 있으며; 각각의 마이크로니들 구성부는 보어-형성된 원통형 빈 공간(bored cylindrical vacancy)을 포함할 수 있으며, 이 빈 공간 내부에 (예를 들어, 전위차측정법, 전압전류측정법, 전류측정법, 전도율측정법, 임피던스측정법 등의 감지 요소들과 같은) 3-전극 전기화학적 감지 요소가 하우징된다(housed). 일 예시에서는, [특정 생화학 잔기(biochemical moiety)에 친화력을 갖는] 효소가 3-전극 할당부의 작동 전극 상에 고정화될 수 있으며, 전류측정법이 수행될 수 있다. 또 다른 예시에서는, [적절한 이오노포어(ionophore)를 갖는] 이온-선택성 멤브레인 또는 고체 상태 기능화 부분이 작업 전극에 적용될 수 있으며, 전위차측정법 또는 전압전류측정법이 수행된다. 분석물질, 대사물질, 전해질, 또는 관심 이온의 존재는 각각, 검출된 전류(효소 전극) 또는 전위(이온-선택 전극)의 섭동(perturbations)을 유발할 수 있다.
도 3a 내지 도 3c는 개별 마이크로니들을 이용하여 전기화학적 어레이 스트립 상의 다양한 바이오마커들을 다중화 검출한 예시적인 결과들의 데이터 플롯도이다. 도 3a는 pH의 다중화 검출의 데이터 플롯도이고; 도 3b는 젖산의 다중화 검출의 데이터 플롯도이며; 도 3c는 포도당의 다중화 검출의 데이터 플롯도이다.
도 4a 및 도 4b는 디바이스의 반대 측면과 짝을 이루는 마이크로전극 어레이를 통해 어드레스될 수 있는 예시적인 개별 마이크로니들 마이크로센서들을 나타낸다. 예를 들어, 어레이(들)는 여타의 기술들 중에서도 포토리소그래피, 잉크젯 프린팅 및 스크린 프린팅을 포함하는 다수의 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 스크린 프린팅된 마이크로니들 어레이의 일 예시는 도 4a에 도시되어 있고, 패턴을 정의하는데 사용되는 스텐실 공정에 의해 제조된 마이크로니들 어레이는 도 4b에 도시되어 있다.
개시된 기술의 또 다른 실시예에서는, 전기화학적 모니터링 및 바이오센싱을 위한 최소-침습적 다-기능 마이크로니들 디바이스가 개시된다. 이 실시예는 이전에 설명된 것과 같은 동일한 실시예(들)를 포함할 수 있으며, 따라서 단일 실시예에서 개개의 실시예들의 기능 전부를 구현할 수 있다. 예를 들어, 개시된 기술은 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트 및 포도당의 전기화학적 모니터링 및 바이오센싱을 위해 구현될 수 있다. 이 예시적인 실시예에서, 디바이스는 다수의 미세공동(microcavities)을 포함하는 단일 바이오센서 어레이 디바이스 내에 중실의 및 중공의 마이크로니들의 긴밀한 통합(tight integration)을 포함할 수 있다. 이러한 미세공동은 각각의 미세후퇴부(microrecess) 내에 인식 효소(recognition enzyme)의 전기중합적 포획을 용이하게 할 수 있다. 결과적인 마이크로니들 바이오센서 어레이는 신체-상의 최소-침습적 경피성 패치(on-body minimally-invasive transdermal patch)로서 이용될 수 있으며, 예를 들어 생물학적 유체의 추출/샘플링이 제거됨에 따라, 디바이스 요건들이 단순화된다.
예시적인 구현들은, 예를 들어 폴리(O-페닐렌디아민)(PPD) 박막 필름 내에 글루타메이트 옥시다제 및 글루코스 옥시다제의 전기중합적 포획을 포함하는 디바이스의 다양한 기능화를 입증하기 위해 수행되었다. 예를 들어, PPD-기반의 효소 포획 방법은, 디바이스의 감응성 또는 반응 시간에 부정적인 영향을 주지 않고, 공존하는 전기활성 간섭물질의 효과적인 거부(rejection)를 가능하게 할 수 있다. 결과적인 마이크로니들-기반의 글루타메이트 및 포도당 바이오센서는 완충액과 미치료된 인간 혈청(untreated human serum) 둘 모두에서 높은 선택성, 감응성, 속도 및 안정성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 고-충실도(high-fidelity)(예를 들어, 10 μM 레벨 이하)의 글루타메이트 측정들이 희석되지 않은 인간 혈청에서 얻어졌다. 또한, 예시적인 후퇴부 디자인은 피부 내로 삽입 시 효소 층을 보호할 수 있다. 설명된 견고한 마이크로니들 디자인은 실시간 대사물질의 모니터링이 핵심 요건인 다양한 바이오센싱 어플리케이션들에 매우 적합할 수 있다.
예시적인 마이크로니들-기반의 글루타메이트 및 포도당 바이오센서는, 최소-침습적 전기화학적 바이오센서들에 의해 관련 생체분석물질의 신체-상의 모니터링을 위해 마이크로디바이스들의 임상 적용을 입증하는 방식들로 구현되었다. 이러한 점에서, 마이크로니들 어레이들은 통증-없는 바이오센싱 그리고 고집적화된 생체에 적합한 디바이스(highly integrated biocompatible devices)들을 제공하도록 구성될 수 있으며, 이 디바이스들은 산업성 규모(industrial scale)이면서 저비용으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 설명된 마이크로니들 어레이들은 유체 샘플링/추출을 수반하지 않고 모니터링 및 바이오센싱 어플리케이션들을 수행할 수 있다. 예를 들어, 이 기술의 특징부는, 종래의 미세유체 감지 시스템들에서와 같이 (예를 들어, 경피성 유체와 같은) 체액의 흡수가 요구되지 않는다는 점이다. 마이크로니들-경피성 유체 계면에서 전기화학법의 실행을 통해, 유용한 화학 정보가 추출될 수 있으며, 전자 도메인으로 바로 변환될 수 있다. 이러한 방식으로, 검출기 어레이/별도의 감지 유닛에 대해 유량을 조절하는 복잡하고 고비용의 기계 디바이스들이 이 구현으로부터 제거될 수 있다.
예시적인 마이크로니들 감지 어레이 디바이스는, 인식 효소를 한정(confine)하고 피부 침투 시 이를 보호하도록 설계될 수 있는 후퇴부-기반의 마이크로공동 구조체를 이용할 수 있다. 예를 들어, 2-구성의 마이크로니들 바이오센서는 작동 전극으로 역할할 수 있는 백금-코팅된 중실의 마이크로니들의 어레이, 및 각각의 중실의 마이크로니들을 둘러싸는 미세공동을 제공할 수 있는 중공의 마이크로니들 커버를 포함할 수 있다. 이 예시적인 2-구성의 마이크로니들 바이오센서는 도 5a 내지 도 5d에 도시되어 있다. 또한, 도 5a 내지 도 5d는 예시적인 2-구성의 마이크로니들 바이오센서를 제조하기 위한 공정을 나타낸다.
도 5a는 2-구성의 마이크로니들 전극들(500)의 예시적인 어레이의 중실의 마이크로니들 구성부(501) 및 중공의 마이크로니들 구성부(503)를 나타낸다. 중실의 마이크로니들 구성부는, 예를 들어 백금 작동 전극(502)과 같은 작동 전극을 형성하기 위해 전도성 재료로 코팅될 수 있다. 또한, 도 5a는 백금-코팅된 중실의 마이크로니들(502)을 중공의 마이크로니들 커버(503)와 조립하는 공정을 나타낸다. 몇몇 예시들에서, 이 조립체는 중실의 마이크로니들 구성부(501)와 중공의 마이크로니들 구성부(503) 사이의 비-검출적이고 비-후퇴된 영역들에 밀봉제(예를 들어, 에폭시)를 적용하는 단계를 포함한다. 도 5b는 완전히-조립된 2-구성의 마이크로니들 어레이 전극(500)을 나타낸다. 도 5b에 도시된 바와 같이, 어레이 내의 각각의 2-구성의 마이크로니들 전극(500)은 중실의 마이크로니들 구성부(501)의 니들[예를 들어, 백금-코팅된 전극들(502)]을 노출시키는 후퇴부 영역을 포함하여, 상기 후퇴부가 예를 들어 효소 고정화를 용이하게 할 수 있다. 도 5c는 o-PD-GluOx 용액의 o-페닐렌디아민(o-PD) 단량체로부터 마이크로니들 전극(500)의 후퇴부 영역 내의 중실의 마이크로니들 표면에서 글루타메이트 옥시다제(GluOx)-기능화 PPD 필름(504)의 성장을 나타낸다. 예를 들어, 2-구성의 마이크로니들 전극들(500)의 어레이의 제조는, o-PD-GluOx 용액 내에 마이크로니들을 침지시킴으로써(immersing), 백금 작동 전극들(502)에 GluOx-PPD 박막 필름을 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 도 5d는 전기중합된 글루타메이트 옥시다제(GluOx)-폴리(o-페닐렌디아민) 필름(504)(보라색으로 예시됨)의 생체촉매 반응을 나타내며, 예를 들어 경피성 유체 내의 글루타메이트 레벨의 정량화(quantification)를 가능하게 한다. 이러한 예시적인 도면들에서, 글루코스 옥시다제(GOx)는 포도당의 정량화를 위해 GluOx 대신 치환된다.
후퇴부-기반의 마이크로니들 전극들(500)은 개별 미세공동 내에 효소의 전기중합적 포획을 가능하게 할 수 있다. 그 결과, 경피성 유체의 흡수를 요구하지 않고 직접적인 경피 바이오센싱이 달성될 수 있음에 따라, 예를 들어 디바이스 요건 및 감지 프로세스를 단순화한다. 또한, 마이크로니들 바이오센서의 2-구성의 후퇴부의 지오메트리는 효소 고정화를 위해 더 큰 표면적을 제공할 수 있으며, 마이크로니들은 임베드된 평면 전극들(embeded planar electrodes)을 포함한다.
후퇴부-기반의 마이크로니들 전극들(500)은, 예를 들어 주시할만한 선택투과적 특성(remarkable permselective properties) 및 안정한 반응을 부여하면서도, 소형화된 전극 변환기 내로 효소를 한정하는데 이용될 수 있는 전기중합된 PPD 박막 필름들을 포함할 수 있다. 일 예시에서는, 유리된 과산화수소 생성물(liberated hydrogen peroxide product)의 선택투과적 검출과 함께, 글루코스 옥시다제, 락테이트 옥시다제, 및 글루타메이트 옥시다제와 같은 상이한 옥시다제 효소를 포획하기 위해, PPD가 사용될 수 있다. 이 주시할만한 선택투과적 특성들의 결과로, PPD 필름들은 체액 내에 정상적으로 존재하는 단백질 및 공존하는 전기활성 간섭물질의 배제를 통해 높은 선택성 및 안정성을 부여할 수 있다. 따라서, PPD 필름들을 이용할 수 있는 설명된 바이오센서 디바이스들은 높은 기질 선택성(substrate selectivity), 우수한 감응성, 작동 안정성 및 신속한 반응 시간을 갖는 과산화수소의 전류측정법 검출을 용이하게 할 수 있다. 이러한 방식으로, 효소-기능화된 PPD 필름들을 이용하는 설명된 바이오센서 디바이스들은, 본 명세서에 설명된 바와 같은 여타의 고정화 기술에 기초한 디바이스들과 비교해 볼 때, 상당한 감지 이점을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 개시된 2-구성의 마이크로니들 어레이 플랫폼의 다능성(versatility)을 예시하기 위해, 전류측정법으로 글루타메이트를 바이오센싱하는 예시적인 바이오센서 디바이스가 입증된다. 후속하여, 이 예시적인 플랫폼은 진성 당뇨병의 관리를 위해 포도당을 모니터링하는 것으로 연장될 수 있다. 예를 들어, 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트는 허혈성 신경 손상, 저혈당 손상, 간질, 알츠하이머 병, 외상성 뇌 손상 등의 다수의 병리학적 의료 상태들과 관련될 수 있다. 또한, 순환계에서의 상승된 글루타메이트 레벨은 흥분세포독성(excitotoxicity)과 연관될 수 있다. 혈액 글루타메이트 레벨은 건강한 환자의 평균값인 37.5 μM에서 두개내 손상(intracranial injury)과 관련하여 중간 정도에서 심각한 정도의 외상을 지속적으로 갖고 있는 환자들의 평균인 141.3 μM까지 상승하였다. 이와 같이, 혈청 글루타메이트 레벨은 뇌 외상 이후의 중추 신경계의 전반적인 상태를 주시하는 데 유용할 수 있다.
예를 들어, 설명된 바이오센싱 플랫폼은, 예를 들어 추가적인 분석을 위해 카테터 또는 미세투석 프로브(microdialysis probe)를 통해 뇌척수액(CSF)을 뽑아내는(uptaking) 방식과 같은 고도의 침습성을 이용하여 글루타메이트 레벨을 정량화하는 바이오센서보다 유익할 수 있다. 또한, 예를 들어, 설명된 바이오센싱 플랫폼은, 통상적으로 병원 세팅(hospital setting)에서 임상적으로 구현되는 바이오센서들보다 유익할 수 있으며, 예를 들어 이러한 임상적 분석은 통증을 줄 수 있고, 시간-소모적이며, 고가의 제안(costly proposition)일 수 있다. 또한, 설명된 바이오센싱 플랫폼은, 특히 CSF에 대한 접근이 실현가능하지 않을 때, 신체-상의 계속적 모니터링으로 개질가능할 수 있다. 혈액 글루타메이트 레벨은 CSF에서 발견된 레벨과 매우 높은 상관관계가 있음에 따라, 개시된 실시예 하에서는 이러한 접근이-어려운 체액으로부터의 추출이 필요하지 않다.
개시된 바이오센서 디바이스의 예시적인 입증은 상이한 PPD 성장 공정들을 이용하여 예시적인 마이크로니들 디바이스의 미세공동 내에 포획될 수 있는 효소 글루타메이트 옥시다제(GluOx) 및 글루코스 옥시다제(GOx)를 수반하며, 각각은 특정 어플리케이션들에 맞추어질 수 있는 그 자체의 특정한 장점을 갖는다. 마이크로니들 공동 내의 효소들의 PPD-기반 한정은 희석되지 않은 인간 혈청 및 완충 용액 내의 병리생리학적 레벨에서 글루타메이트 및 포도당의 효율적인 정량화를 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 효소 포획 및 보호 그리고 매력적인 전기분해 성능을 달성하기 위한 편리한 수단과 조합된 예시적인 디바이스의 최소-침습 성질은 실용적인 패치-타입의 신체-상의 바이오센서로서 그 적용가능성을 입증할 수 있다.
본 기술의 개시된 실시예를 구현하기 위한 예시적인 재료 및 방법이 제시된다. 다음의 화학물질 및 시약이 설명된 구현들에 사용되었으며, 이는 대장균(재조합형)으로부터 글루타메이트 옥시다제(GluOx, E.C. 1.4.3.11), 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger)로부터 글루코스 옥시다제(GOx, E.C. 1.1.3.4), 1,2-페닐렌디아민(o-Pd), L-글루탐산(glutamatic acid: GLU), D-(+)-글루코스(GLC), L-아스코르브산(AA), 요산(uric acid: UA), L-시스테인(CYS), 아세트아미노펜(ACT), 소듐 설페이트, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 제1인산칼륨(potassium phosphate monobasic), 제2인산칼륨(potassium phosphate dibasic), 및 남성으로부터의 혈청(AB형)을 포함한다. 예시적인 구현들[혈청 캘리브레이션(serum calibration) 제외]은 0.5 mM EDTA를 갖는 0.1 M 인산 완충액(pH 7.40)으로 수행되었다. 모든 예시적인 구현들에서는 초순수(18.2 ㏁·cm)가 사용되었다.
설명된 구현들에 사용되는 장비는 다음을 포함하며, 이는 본 명세서에 개시된 예시적인 조건들 하에서 개시된 실시예의 예시적인 입증 및 구현에 이용되었다. CH Instruments(Austin, TX) 모델 1232A 전기화학 분석기는 전기화학적 측정을 위해 이용되었다. 3-전극 전기화학적 시스템을 조성하기 위해, 외부 Ag/AgCl 기준 전극(CH Instruments CHIl11) 및 0.5 mm 직경의 백금 와이어 카운터 전극(BASi, West Lafayette, IN)이 사용되었다. 실온(22 ℃)에서 마이크로니들 어레이 전극의 전기화학적 반응을 평가하기 위해, 전압전류측정법 및 시간대전류측정법 연구들이 이용되었다. 이 예시적인 전기화학적 구현들에서는, 원하는 농도를 얻기 위해 2 mL의 인산 완충 용액 또는 혈청(교반됨) 내로 글루타메이트(또는 포도당)가 첨가되었다. 포텐셜 스텝(potential step)의 인가 후, 시간대전류측정법 전류가 15초 동안 샘플링되었다. 필드 방출 주사 전자 현미경(SEM)(Philips XL30, Amsterdam, Netherlands)을 이용하여, 복합형 마이크로니들 어레이의 모폴로지가 조사되었다. SEM 분석 전에, 스퍼터링 장비(Energy Beam Sciences Emitech K575X, E. Granby, CT)를 이용하여 시편(Specimens)이 크롬으로 코팅되었다. 샘플 표면에 ~15 nm의 크롬을 증착하기 위해, 130 mA의 증착 전류가 30초 동안 인가되었다.
예시적인 구현들에서 사용되는 예시적인 중실의 및 중공의 마이크로니들 어레이들은 다음과 같은 방식으로 개발되었다. CAD 소프트웨어, 예컨대 Solidworks(Dassualt Systemes S.A., Velizy, France)를 이용하여, 마이크로니들 디자인이 제작되었다. 기판 지지 구조체들은 Magics RP 13(Materialise NV, Leuven, Belgium)으로 생성되었다. 예를 들어, 중실의 니들이 디자인되었고, 원뿔 형상으로 제조되었으며, 390 ± 14 ㎛의 기저 직경(base diameter) 및 818 ± 35 ㎛의 높이를 갖는다. 중공의 니들은 삼각형 기저를 갖는 피라미드 형상이다. 각 중공의 마이크로니들의 치수는 다음과 같다: 1174 ± 13 ㎛의 에지 길이, 1366 ± 15 ㎛의 높이, 피라미드 구조체 면들 중 하나의 342 ± 5 ㎛ 직경의 수직 원통형 보어. 중실의 니들 및 중공의 니들 둘 모두는 2 mm 주기성을 갖는 3 × 3 정사각형 어레이로 배열되었다. 마이크로니들 어레이용 기판들은 넓이가 10 mm × 10 mm이고, 중실의 및 중공의 변화량(variants)에 대해 각각 2000 ㎛ 및 500 ㎛의 두께 값을 갖는다. 3-차원 컴퓨터 모델들이 제조를 위해 Perfactory® SXGA 표준 UV RP(rapid prototyping) 시스템(EnvisionTEC GmbH, Gladbeck, Germany)으로 전송(transfer)된다. 이 시스템은 컴퓨터 모델을 사용하여, 광경화성 재료에 걸쳐 150 W의 할로겐 전구로부터의 광을 정확히 안내하며, 예를 들어 노출된 재료의 선택적 중합을 유도한다. 몇몇 실시형태에서는, 마이크로니들 어레이들을 제조하기 위한 구성 재료로서 Eshell 200 아크릴레이트계 폴리머(EnvisionTEC GmbH)가 이용될 수 있는데, 이는 이 수지가 가시광 하에서 선택적으로 중합하고, 3050 ± 90 MPa의 영탄성계수(Young's modulus of elasticity)를 나타내기 때문이다. 또한, 이 폴리머는 ISO 10993에 대한 Class-IIa 생체적합성을 특성화한다. 수지의 중합을 위해, 0°의 기울기를 갖는 550 mW의 출력 전력 빔(스텝 크기 = 50 ㎛)이 이용되었다. 제조 루틴 이후, 중합되지 않은 재료를 제거하기 위해, 어레이들이 이소프로판올로 세정되었다. 어레이들은 Otoflash 후-경화 시스템(Otoflash post curing system: EnvisionTEC)에 배치되었으며; 후-생성 경화(post-build curing)가 50초 동안 수행되었다. 248 nm의 파장 및 10 Hz의 반복률로 작동될 수 있는 Compex 201 크립톤-플루오라이드(KrF) 엑시머 레이저(Coherent, Santa Clara, CA)가 상업적으로-얻어진 고순도 Pt 타겟을 어블레이션하기 위해 사용되었다. 이 공정은 중실의 마이크로니들 어레이의 표면상에 Pt 박막 필름(~12 nm)의 증착을 유도하였다. 5 μTorr의 배경 압력(background pressure)이 2분 동안 펄스화 레이저 증착(PLD) 루틴에서 유지되었으며, 실온에서 수행되었다.
접착성 비-전도성 에폭시가 중실의 마이크로니들 기판의 주변에 적용될 수 있다. 그 후, 중공의 마이크로니들 커버가 중실의 마이크로니들 기판 위에 배치될 수 있다. 이 예시적인 과정은 도 5a 및 도 5b에 그림으로 나타나 있다. 예를 들어, 중공의 마이크로니들 어퍼처 내에 중실의 마이크로니들을 정렬시키기 위해, 2 개의 구성요소들(예를 들어, 중실의 마이크로니들 기판 및 중공의 마이크로니들 커버)가 광학 현미경 하에서 배열될 수 있다. 이는 도 5c에 나타낸 바와 같이 2-구성의 마이크로니들 어레이 전극(BMAE)을 형성할 수 있으며, 예를 들어 상기 전극은 3 mL 주사기(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)와 짝을 이룰 수 있다. 예를 들어, BMAE의 부착을 용이하게 하기 위해 주사기의 노즐 부분이 제거될 수 있으며, 이는 보다 용이한 취급을 위해 접착 에폭시를 이용하여 주사기 끝에 접착될 수 있다. 후속하여, Pt 작동 전극에 전기 접촉을 생성하기 위해 주사기의 개방 단부 내에 구리 와이어가 삽입될 수 있다. 예를 들어, 전극 표면에 GluOx 및 GOx 효소를 고정화하고 잠재하는 전기활성 간섭물질을 거부하기 위해, 도 5c에 나타낸 바와 같이 o-페닐렌디아민(o-Pd) 단량체의 용액으로부터 폴리(o-페닐렌디아민)(PPD) 필름이 전기중합될 수 있다. 예를 들어, 10 mM o-Pd, 5 mM 소듐 설페이트 및 100 U/mL GOx를 함유한 0.1 M 인산 완충(pH 7.40) 용액이 실온에서 20분 동안 질소로 정화(purge)될 수 있으며, 이는 GOx-기능화 전극을 형성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, BMAE, Ag/AgCl 기준 전극, 및 백금 카운터 전극이 이후 상기 용액에 침지될 수 있으며; 후속하여, 도 5c에 나타낸 바와 같이 GOx-포획된 PPD 필름을 성장시키기 위해, Ag/AgCl에 대해 0.75 V의 전위가 20분 동안 인가될 수 있다. 이 예시적인 공정은 효소를 고정화하기 위한 신속한 수단을 나타내며, 효소가 충분히 저비용인 어플리케이션들에 적합하며, 전극 전체가 효소-o-PD 용액에 침지될 수 있다.
다른 예시들에서는, 예를 들어 전기중합 공정 동안 고비용의 GluOx 효소를 비용절감시키기 위해, 이전에 언급된 공정의 약간의 변형이 사용될 수 있다. 이 대안적인 예시적인 공정에서는, BMAE, Ag/AgCl 기준 전극, 및 백금 카운터 전극이 10 mM o-Pd 및 5 mM 소듐 설페이트를 함유한 0.1 M 인산 완충(pH 7.40) 용액에 침지될 수 있으며; 후속하여, Ag/AgCl에 대해 0.75 V의 전위가 5분 동안 인가될 수 있다. 그 후, 전극은 실온에서 세정되고 건조될 수 있다. 그 후, 0.1 M 인산 완충용액(pH 7.40) 내의 7.5 U/mL GluOx의 0.5 μL 분취 용액(aliquot solution)이 BMAE의 각 후퇴부에 분배될 수 있으며; 이 단계는 저-보유 마이크로피펫(low-retention micropipette)을 이용하여 각각의 마이크로니들 상에 추가로 6회 반복될 수 있다. 이 공정 이후에, 용액이 실온에서 건조될 수 있다. 드롭-캐스팅 과정(drop-casting procedure)이 추가로 5회 반복될 수 있다. 후속하여, 10 mM o-Pd, 5 mM 소듐 설페이트 및 1 U/mL GluOx를 함유한 0.1 M 인산 완충(pH 7.4) 용액이 마이크로니들 어레이의 각 미세공동에 분배될 수 있다. 후속하여, GluOx-포획된 PPD 필름을 전기중합하기 위해, Ag/AgCl에 대해 0.75 V의 전위가 15분 동안 인가될 수 있다. 예를 들어, 이전에 설명된 공정은 증가된 효소 사용으로 단순화에 적합할 수 있는 반면, 이 구현은 더 고가의 효소들의 전기중합을 용이하게 할 수 있다.
각각의 전기중합 공정 이후에, BMAE가 세정될 수 있고, 마이크로니들 구조체로부터의 단량체 잔여물 그리고 여하한의 비-결합된 효소를 제거하기 위해 30분 동안 0.1 M 인산 완충 용액(pH 7.4)에 침지될 수 있다. 비-사용 시에, BMAE는 4℃ 인산 완충 용액에 보관될 수 있다. 도 5d에 그림으로 나타낸 이 예시적인 공정은 글루타메이트 및 포도당, 그리고 다른 분석물질의 정량화를 가능하게 할 수 있다.
설명된 마이크로니들 어레이 바이오센서 디바이스의 예시적인 구현들은 전극 지오메트리 및 표면 특징부를 확인하기 위해 수행된 BMAE의 표면 모폴로지의 평가를 포함하였다. BMAE 표면 모폴로지의 세밀한 조사는 SEM을 이용하여 조사되었다. 도 6a는 중실의 마이크로니들 어레이들의 예시적인 주사 전자 현미경사진이다. 도 6b는 중공의 마이크로니들 어레이들의 예시적인 주사 전자 현미경사진이다. SEM 이미지들에 나타난 바와 같이, 예시적인 마이크로니들의 특징부들은 예시적인 CAD(computer-aided design) 파일에 구체화된 것들과 거의 일치하였다. 예를 들어, 중실의 및 중공의 마이크로니들의 균일한 분포가 마이크로니들 어레이에서 관찰될 수 있다. 예시적인 중실의 마이크로니들에 대해(도 6a), 주시할만한 관찰은 리브형 구조(ribbed structure)이며, 이는 E-shell 200 수지를 중합하는데 사용된 순차적 층 접근법(layer-by-layer approach)에 기인할 수 있다. 균일한 크기 분포의 어퍼처와 함께, 균일한 피라미드형 구조체 및 삼각형 기저가 중공의 마이크로니들 어레이(도 6b)의 각 구성요소에서 관찰될 수 있다. 마이크로니들-대-마이크로니들 지오메트리 변동이 최소화된 것에서 변동이 없는 것까지 발견되었다.
설명된 마이크로니들 어레이 바이오센서 디바이스의 예시적인 구현들은 글루타메이트의 전류측정법 검출에 대하여 복합형 마이크로니들 전극의 전기화학적 특징들을 포함하였다. BMAE의 초기 전기화학적 특징은, 예를 들어 최적의 검출 전위를 선택하기 위해 유체역학적 전압전류도(HDV) 구축을 목표로 하였다. 예를 들어, HDV는 Ag/AgCl에 대해 (50 mV 증분으로) 0.1 내지 0.6 V 사이의 변동적 전위에서 시간대전류측정법을 이용하여 얻어질 수 있다. 이 예시적인 특성들은 100 μM의 글루타메이트를 함유한 블랭크 완충 용액(blank buffer solution)에서 수행되었다. 산화환원 전류는 포텐셜 스텝 이후 15초에서 샘플링되었다. 10 mM 포도당의 검출을 위해 GOx-BMAE를 이용하여 동일한 과정이 후속되었다. 도 7은 글루타메이트 복합형 마이크로니들 어레이 전극들의 예시적인 유체역학적 전압전류도를 나타내며, 예를 들어 산화환원 전류는 포텐셜 스텝 이후 t=15s에서 샘플링되었다. 도면으로부터 명백한 바와 같이, 글루타메이트의 존재는 H2O2 효소 생성물의 산화에 대응하는, 양극 전류의 부수적인 상승을 유도하였다. 과산화물 산화의 시작은 Ag/AgCl에 대해 ~0.25 V에서 일어날 수 있다. 실제 샘플들 내의 간섭물질의 잠재적 산화를 최소화하기 위해, BMAE 바이오센서의 추가적인 전기화학적 구현들에 대해 Ag/AgCl에 대해 0.40 V의 전위가 선택될 수 있다.
복합형 마이크로니들 어레이 전극에서 버퍼 매트릭스(buffer matrix) 및 인간 혈청 내의 글루타메이트의 바이오센싱을 위해 예시들이 설명된다. 예시적인 BMAE 바이오센서의 감응도는 Ag/AgCl에 대한 0.40 V의 선택된 전위에 대해 시간대전류측정법 포텐셜 스텝을 이용하여 평가되었다. 도 8a는 버퍼 매트릭스의 전체 병리생리학적 범위(예를 들어, 20 μM의 증분으로 0에서 140 μM까지, t=15s에서 샘플링됨)에 걸쳐, 증가하는 글루타메이트 레벨들에 대한 삼중 시간대전류측정법 실험들(triplicate chronoamperometric experiments)의 평균의 데이터 플롯도이다. (도 8a의 삽입도에 나타난 바와 같이) 조사 중인 전체 범위에 걸쳐 선형의 캘리브레이션 플롯(R2 = 0.995)이 관찰될 수 있다. 예시적인 캘리브레이션 플롯은 높은 감응성(sx = 7.129 nA/μM) 및 낮은 편차(RSD = 3.51 %)를 나타내며; 실험 데이터의 신호-대-잡음비 특성(S/N = 3)에 기초하여 3 μM의 검출 한계(LOD)가 추정될 수 있다. LOD는 정상 생리학적 레벨보다 한참 아래에 있으며, 마이크로니들 센서의 능력을 반영하여 글루타메이트의 생리학적 레벨을 검출한다.
완충 용액의 캘리브레이션 실험 이후, 설명된 BMAE 바이오센서의 예시적인 구현들은 희석되지 않은 인간 혈청 샘플들 내의 글루타메이트의 정량화에 의해 평가되었다. 도 8b는 (예를 들어, 20 μM 증분으로) 0에서 140 μM 범위에 걸쳐 글루타메이트의 증가한 레벨들에 대한 인간 혈청의 삼중 시간대전류측정법 캘리브레이션 실험들의 평균의 데이터 플롯도이다. 예시적인 완충액 연구에서와 같이, 전체 범위에 걸쳐 선형의 캘리브레이션 플롯이 관찰될 수 있다(도 8b의 삽입도에 나타난 바와 같음; R2 = 0.992). 또한, 예를 들어 캘리브레이션 데이터는 높은 감응성(sx = 8.077 nA/μM) 및 낮은 편차(RSD = 6.53 %)를 나타낸다. 이 데이터의 신호-대-잡음비 특성(S/N = 3)에 기초하여 10 μM의 LOD가 추정될 수 있다. 예시적인 완충액 실험들에서와 마찬가지로, 예시적인 데이터로부터 얻어진 LOD는 정상 생리학적 레벨의 한계치 이하에 있다. 미처리된 혈청 샘플들에서 BMAE의 매력적인 반응은 PPD 필름의 보호 능력을 반영한다. 또한, 완충액- 및 혈청-기반 시험 둘 모두에 대해 얻어진 유사한 감응성은 단백질이 풍부한 혈청 매질에 바이오센서의 장시간 노출에도 불구하고 PPD 고정화 방식(PPD immobilization scheme)의 견실성(robustness)을 강조할 수 있다.
생리학적-관련 전기활성 화합물을 이용하는 간섭물질 조사(들)에 대한 예시들이 설명된다. 예를 들어, PPD 코팅의 또 다른 유익한 특징부들은 적당한 산화 전위에서조차 공존하는 전기활성 간섭물질을 거부할 수 있는 능력을 포함한다. 이에 따라, 아스코르브산(60 μM), 요산(500 μM), 시스테인(200 μM) 및 아세트아미노펜(200 μM)의 생리학적 레벨의 존재 하에서 이 반응의 선택성이 조사되었다. 도 9는 전기활성 생리학적 간섭물질인 아스코르브산(AA, 60 μM), 요산(UA, 500 μM), 시스테인(CYS, 200 μM) 및 아세트아미노펜(ACT, 200 μM)이 존재하는 100 μM 글루타메이트, 100 μM 글루타메이트, 및 블랭크 완충 용액에 대한 0.1 M 인산 완충액(pH 7.40)에서 기록된 예시적인 시간대전류도의 데이터 플롯도이다. 예시적인 구현들은 도 8a 및 도 8b에 나타낸 것과 동일한 조건들 하에서 수행되었다. 도 9는 100 μM 글루타메이트에 대한 전류 신호에 이 전기활성 화합물의 존재에 의해 부여된 무시할만한 기여를 나타낸다. 아스코르브산, 요산, 시스테인 및 아세트아미노펜의 생리학적 레벨은 100 μM 글루타메이트 전류 반응으로부터 각각 0.44 %, 0.31 %, 1.93 % 및 6.37 %의 평균 편차만을 유도하였다. 그러므로, 이 전기활성 종 레벨에서의 자연적인 대사 변동은 신체-상의 바이오센서로서 예시적인 BMAE 디바이스를 이용하여도 글루타메이트의 생체내 정량화를 간섭할 것으로 예상되지 않는다.
예시적인 구현들은 예시적인 복합형 마이크로니들 전극 어레이의 안정성 분석을 위해 수행되었다. 예를 들어, 전류 반응의 최소 저하(minimal deterioration)로 장시간에 걸쳐 작동할 수 있는 능력은 신체-상의 바이오센서의 또 다른 중요한 특징을 나타낼 수 있다. 이에 따라, BMAE 반응의 안정성은 8 시간에 걸쳐 100 μM 글루타메이트 용액을 이용하여 조사되었다. 도 10은 연장된 시간에 걸쳐 글루타메이트 반응의 안정성을 나타내는 데이터 플롯도이며, 각각의 데이터 아이템은 t=0(100 %)에서 원래의 전류 레벨을 기준으로 하였다. 이 예시적인 구현에서, 140 μM 글루타메이트를 갖는 0.1 M 인산 완충액(pH 7.40)에서 기록된 시간대전류도로부터 데이터가 생성되었다. 이 예시적인 구현들은 도 8a 및 도 8b에 나타낸 것과 동일한 조건들 하에서 수행되었다. 도 10의 예시적인 시간-경과 프로파일은 예시적인 바이오센서가 8 시간의 연속 샘플링 후 원래 신호 레벨의 105 %를 보유한 매우 안정한 전류 반응을 보이고 있음을 나타낸다. 이 예시에서, 측정된 전류는 전체 시간에 걸쳐 원래 레벨의 110 %를 절대 초과하지 않았다. 결과적으로, BMAE는 신체-착용 바이오센서들(body-worn biosensors)과 연계된 연장된 주기에 걸쳐 신뢰성 있게 수행될 것으로 예상될 수 있다.
예시적인 복합형 마이크로니들 전극 어레이로 포도당을 바이오센싱하기 위한 예시들이 설명된다. 예를 들어, 체계적으로 특성화된 글루타메이트 BMAE를 이용하여, 당뇨병 모니터링을 위한 포도당 바이오센서로서의 사용을 위해, 후속하여 예시적인 플랫폼이 이동될 수 있다. GOx는 설명된 GluOx 고정화 공정의 약간의 변형을 이용하여 BMAE 공동들 내에 한정되었다. 이 기술은 앞서 설명된 바와 같이 양-대-비용 고려사항들(cost-per-quantity considerations)에 대해 개질가능할 수 있다. 도 11a는 버퍼 매트릭스 내의 전체 병리생리학적 범위(예를 들어 1 mM 증분으로 0에서 14 mM)에 걸쳐, 증가하는 포도당 레벨들에 대한 시간대전류측정법 캘리브레이션 데이터를 특성화한 데이터 플롯도이다. 전체 범위에 걸쳐 잘-정의된 반응(well-defined response)이 관찰될 수 있으며, 선형의 캘리브레이션 플롯을 유도한다(도 11a의 삽입도에 나타난 바와 같이; R2 = 0.996). 또한, 이 예시적인 캘리브레이션 데이터는 0.2 mM의 LOD와 함께(S/N = 3), 높은 감응성(sx = 0.353 ㎂/mM) 및 낮은 편차(RSD = 6.44 %, n = 3)를 나타낸다. GOx-기능화 BMAE는 GluOx-기능화 플랫폼과 비교해 볼 때 그 기질에 대해 더 낮은 감응성을 나타냄을 알 수 있다. 예를 들어, 이는 상이한 PPD 성장 공정에 기인할 수 있으며, 이는 기질 및 생성물의 운반 특성에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 높은 감응성이 요구될 때, GluOx 고정화 공정이 후속될 수 있다.
도 11b는 예시적인 포도당 마이크로니들 바이오센서의 높은 선택성을 입증한다. 도 11b는 전기활성 생리학적 간섭물질인 아스코르브산(AA, 60 μM), 요산(UA, 500 μM), 시스테인(CYS, 200 μM) 및 아세트아미노펜(ACT, 200 μM)이 존재하는 10 mM 포도당, 10 mM 포도당, 및 블랭크 완충 용액에 대해 기록된 예시적인 시간대전류도의 데이터 플롯도이다. 도 11b는 10 mM 포도당에 대한 전류 신호에 잠재적 전위활성 간섭물질의 존재에 의해 부여된 기여를 나타낸다. 아스코르브산, 요산, 시스테인 및 아세트아미노펜의 생리학적 레벨은 10 mM 포도당에 대한 전류 반응으로부터 각각 1.07 %, 0.88 %, 1.65 %, 및 2.21%의 무시할만한 편차를 유도하였다. 결과적으로, 글루타메이트 BMAE로 수행된 예시적인 간섭물질 구현과 마찬가지로, 이 화합물들의 자연적인 대사 변동이 포도당의 모니터링을 간섭할 것으로 예상되지 않는다.
GOx-기능화 BMAE의 예시적인 안정성 평가는 8 시간에 걸쳐 10 mM 포도당을 함유한 완충 용액을 이용하여 수행되었다. GOx BMAE는 매우 안정한 전류 반응을 산출하며, 원래 신호 레벨의 97 %가 측정 기간의 끝에서 추출되었다. 이 예시에서, 조사 중인 시간 전반에 걸쳐, 측정된 전류 반응은 원래 레벨의 87 % 아래로 절대 떨어지지 않는다. GluOx-기능화 BMAE에 대해 이전에 설명된 유사한 결과들은 두 PPD-기반 고정화 방식들이 장시간의 연속 사용에 걸쳐 안정한 반응을 산출할 수 있음을 나타낸다.
이 실시예에 대해 설명된 개시된 기술은 최소-침습적 글루타메이트 및 포도당 정량화에 사용될 수 있는 복합형 마이크로니들 어레이 바이오센서 플랫폼을 포함한다. 복합형 마이크로니들 디자인은 효소의 전기중합적 포획을 허용할 수 있는 미세공동을 형성하기 위해 중실의 및 중공의 마이크로니들의 고유한 장점을 병합한 것으로, 이는 피부 침투 시 효소 층에 대한 보호를 제공할 수 있고 생물학적 유체의 추출 필요성을 제거할 수 있다. 효소 글루타메이트 및 포도당 옥시다제를 포획하기 위해 폴리(o-페닐렌디아민) 박막 필름을 이용하면, 글루타메이트 및 포도당 각각의 높은 감응성, 선택성, 안정성 및 신속한 전기화학적 검출이 가능할 수 있다. 전체 병리생리학적 범위에 걸쳐 희석되지 않은 인간 혈청 샘플들의 글루타메이트의 고-충실도 검출은 실용적인 신체-상의 바이오센서로서 플랫폼의 유용성을 더욱 확증시킬 수 있다. 예시적인 패치-타입 신체-상의 바이오센서는 다수의 관련 대사물질의 경피적 모니터링을 가능하게 할 수 있다.
개시된 기술의 또 다른 실시예에서, 다수의 치료제들의 제어된 전달을 가능하게 하는 최소-침습적 다중화 다-기능 마이크로니들 액추에이터 디바이스가 설명된다. 이 실시예는 이전에 설명된 것과 동일한 실시예(들)를 포함할 수 있으며, 따라서 단일 실시예에서 개개의 실시예들의 기능 전부를 구현할 수 있다. 이 설명된 실시예에서, 디바이스는 전달 구조체로서 마이크로니들 어레이들을 매개로 하는(leverages) 자율적, 최소-침습적이고 제어되는 방식으로 손상/외상에 반응하여 약물을 전달할 수 있으며, 이는 smart NanoPharmacy-on-A-Chip으로 칭해질 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들 어레이(들)는 요구가 있을 때(on demand) 목적한 치료적 개입을 경피적으로 전달하기 위해 피부에 배치되는 접착 패치 상에 통합될 수 있다. 예시적인 기술은 (집적화된 감지 또는 효소-로직-시스템에 의해 제어되는 자율적 다공 변화를 통한 조정가능한 투과성을 갖는) 자극-반응적 전도성 폴리머 나노액추에이터들과 마이크로니들 플랫폼을 통합할 수 있다. 예를 들어, 개시된 바이오센서-액추에이터 디바이스는 다수의 치료제들의 신속한 투여를 돕고 다양한 생물의학적 병태들을 해소하기 위해 사용될 수 있다.
설명된 실시예들은 단일 마이크로니들 어레이 상에 다수의 개별적으로-어드레스가능한 채널들[채널들 각각은 그 각자의 저장용기와 전도성 폴리머 나노액추에이터로 쌍을 이룸]을 포함하며, 이 채널들은 다수의 고유한 화학 종의 다양한 순열(permutations)을 전달하기 위해 사용된다. 예를 들어, 적합한 산화환원 전위를 선택된 액추에이터에 인가할 때, 전도성 폴리머는 가역적 부피 변화(reversible volume changes)를 겪을 수 있으며, 따라서 대응하는 마이크로니들 채널들을 통해 제어적인 방식으로 모델 화학약물을 방출하는 역할을 한다. 개시된 바이오센서-액추에이터 디바이스의 약물 전달 할당부의 예시적인 구현들이 수행되었으며, 본 명세서에 설명된다. 예를 들어, 시간-경과 비디오가 기록되었으며, 멤브레인 스위칭 능력의 직접적인 시각화 및 특성을 제공할 수 있으며, 캘리브레이션 조사와 함께, 높은 정밀도 및 시간 해상도(temporal resolution)로, 어레이의 개별 마이크로니들로부터 다수의 시약의 교번적인 전달이 이루어지게 하는 디바이스의 능력을 확인하였다. 단일 마이크로니들을 통해 체적 유량(volumetric flow rate)의 예측을 제공할 수 있고, 이에 따라 마이크로니들 어레이들의 디자인을 돕기 위해 사용될 수 있는, 분석적 모델링이 본 명세서에 설명된다.
몇몇 예시들에서는, 설명된 제어적 방출 시스템들 및 약물 전달 액추에이터들의 활용을 위해 폴리피롤(PPy), 폴리아닐린(PANI), 및 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜(PEDOT)과 같은 전도성 폴리머들이 이용될 수 있다. 이 예시적인 재료들(예를 들어, 특히 PPy)은 고유한 특성들을 포함하고, 이 특성들은 "인공 근육"으로서 그들의 가역적인 기계적 반응을 포함하고, 또한 다공성을 변화시킬 수 있고 인가된 전기화학적 자극에 반응하여 부피 변화를 겪을 수 있는 그들의 능력을 포함한다. 개시된 액추에이터 기술은 효과적이고 최소-침습적 방식으로 약제를 전달하는 수단을 제공하도록 이 예시적인 재료들로 디바이스들 및 시스템들을 제작하며(engineer), 예를 들어 이는 급성 상태의 손상 및 질병의 개선을 위해 실용적인 신체-착용 디바이스로 구현될 수 있고, 긴 지속시간 동안 통증-없는 착용물(pain-free wear)로 다루기 쉽다.
도 12a는 예시적인 마이크로니들-기반의 다-채널 다중화 약물 전달 액추에이터 디바이스(1200)의 개략적인 도면이다. 상기 디바이스(1200)는 중공의 마이크로니들 어레이(1201)를 포함한다. 상기 디바이스(1200)는 금으로-스퍼터링된 폴리카보네이트 멤브레인(1204)을 포함하며, 이는 소듐 도데실벤젠술포네이트-도핑된 폴리피롤(PC/AU/PPy/DBS)로 기능화될 수 있다. 상기 디바이스(1200)는 화학(치료)제들을 저장하기 위한 다수의 저장용기를 포함할 수 있는 폴리디메틸실록산(PDMS) 저장용기(1207)를 포함한다.
도 12b는 조립된 다중-채널 약물 전달 액추에이터 디바이스(1200)의 개략적인 도면이며, 저장용기(1207)는 2 개의 상이한 약물, 예를 들어 약물(1211) 및 약물(1212)을 수용하는 2 개의 예시적인 저장용기를 갖도록 구성된다. 또한, 도 12b의 개략도는 약물(1211 및 1212)을 각각 수용하는 2 개의 저장용기들에 대응하는 전극 연결부들(1216 및 1217)을 포함하는 조립된 다중-채널 약물 전달 액추에이터 디바이스(1200)를 나타낸다.
개시된 바이오센서-액추에이터 디바이스는 다수의 치료제들의 제어되고 스위칭가능한 전달을 가능하게 한다. 개시된 디바이스의 예시적인 구현들은 동일한 어레이 플랫폼으로부터의 상이한 마이크로니들로부터 색소(dye)의 교번적 방출을 나타내기 위해 스틸-프레임 이미징 및 실시간 비디오 캡처를 이용하였다. 예를 들어, 마이크로니들 체적 유량의 재현성(epeatability) 및 스위칭 정확성을 입증하기 위해, (예컨대, ImageJ와 같은) 이미지 분석 소프트웨어 및 자외선-가시광선(UV-Vis) 분광측정법(spectrophotometry)이 이용되었다. 이 예시적인 결과들은 단일 마이크로니들을 통해 유체 유동 특성들을 평가하는 분석적 모델과 상관관계가 있었고, 이는 후속하여 개시된 다-구간 마이크로니들 어레이 기술의 다른 실시예들의 설계 및 개발을 돕기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들어 이는 요구가 있을 때 상이한 치료제들을 전달할 수 있는 실용적인 신체-착용 디바이스로 적용될 수 있다.
개시된 바이오센서-액추에이터 기술을 이용함으로써, 고유한 약물 치료제가 어레이의 각각의 마이크로니들 구성부에서 방출될 수 있음에 따라, 환자-맞춤식 약제 투약(custom-tailored dosages of medications)을 가능하게 한다. 개시된 바이오센서-액추에이터 기술은 이동 부분들 또는 집적화된 마이크로전자기계 시스템들(MEMS)을 필요로 하지 않는 활성 고체-상태 디바이스를 포함한다. 따라서, 이는 저-프로파일 디바이스 디자인을 단순화하고, 시스템 구조를 복잡하게 할 수 있고 크기와 비용 둘 모두를 증가시킬 수 있는 복잡한 미세유체공학-기반 구성요소들(microfluidics-based components)에 대한 필요성을 제거한다. 추가적으로, 예를 들어 개시된 마이크로니들 다중-약물 전달 기술은 이식형 디바이스(implantable devices)를 이용하여 구현될 수 있으며, 따라서 다중화된 마이크로니들 센서 어레이들과 연계하여 자율적 '착용식 나노약품(wearable nanopharmacy)' 분야에서 핵심 구성요소로서 역할하는데 아주 유리한 입장에 있다(well-positioned).
본 기술의 개시된 실시예를 구현하기 위한 예시적인 재료들 및 방법들이 제시된다. 다음의 화학약물들 및 시약들이 설명된 구현들에 사용되었고, 이는 소듐 도데실벤젠술포네이트(NaDBS), 메틸렌 녹색(MG), 크레솔 적색(chresol red: CR), 제1인산칼륨(KH2P04), 및 제2인산칼륨(K2HP04)을 포함하며, 예를 들어 이는 Sigma Aldrich(St. Louis, MO)로부터 얻어졌고, 추가 정제 또는 개질 없이 사용되었다. 피롤은 진공 하에서 매일 증류되었고, 전기중합 전에 4 ℃에 보관되었다. 모든 시약들은 0.1 M 인산 완충 용액(pH 7.00)에서 제작되었다. 예시적인 구현 모두에서 초순수(18.2 ㏁·㎝)가 이용되었다. 폴리디메틸실록산(PDMS)이 Dow Corning Corp. (Midland, MI)으로부터 얻어졌으며, 10:1의 폴리머: 고정액(fixing agent) 비율로 손으로(by hand) 혼합되었다. 그 후, 이 현탁액은 맞춤형 몰드(custom mold) 내로 부어져 진공 건조기에서 탈기되었다. 후속하여, PDMS 현탁액은 15분 동안 110 ℃로 소성되었다. 결과적인 구조체들은 5분 동안 3 sccm의 가스 유량으로 UVO 오존(Jetline Co., Irvine, CA)에 노출되었다. 25 mm-직경의 검은 폴리카보네이트(PC) 트랙 에치 멤브레인 필터들(track etch membrane filters)이 SPI Supplies(West Chester, Pennsylvania)로부터 조달되었으며; 이 필터들은 600 nm의 기공을 가졌다.
설명된 구현들에 사용되는 장비는 다음을 포함하며, 이는 본 명세서에 개시된 예시적인 조건들 하에서 개시된 실시예의 예시적인 입증 및 구현에 이용되었다. 모든 전기화학적 측정들에 대해 CH Instruments(Austin, TX) 모델 1232A 전기화학적 분석기가 이용되었다. 3-전극 전기화학적 시스템을 조성하기 위해 Ag/AgCl 와이어 기준 전극 및 백금 와이어 카운터 전극이 사용되었다. 모든 광학 측정들에 대해 Shimadzu(Kyoto, Japan) UV-2450 UV-VIS 분광광도계가 사용되었다. 스틸-프레임 이미지 및 비디오를 캡처하기 위해 컨수머(consumer) 디지털 비디오 카메라/캠코더가 이용되었다. 마이크로니들 어레이의 표면 모폴로지를 조사하기 위해 Philips XL30 필드 방출 주사 전자 현미경(Amsterdam, Netherlands)이 이용되었다. 이 어레이들은 SEM 이미징 전에 Emitech(East Sussex, UK) K575X 스퍼터링 장비를 이용하여 금박(예를 들어, ~15 nm)으로 코팅되었다. 결과적인 전자 현미경 사진이 도 13a 및 도 13b에 나타나 있다. 도 13a는 예시적인 중공의 마이크로니들 어레이의 표면 모폴로지를 자세히 보여주는 SEM 이미지이다. 도 13b는 잘-정의된 원통형 루멘(well-defined cylindrical lumen)을 특성화한 예시적인 중공의 마이크로니들 어레이의 단일 니들의 주사 전자 현미경사진의 확대도이다. PC 멤브레인들은 NaDBS-도핑된 PPy 전도성 폴리머의 증착 전에 Emitech K575X 스퍼터링 장비를 이용하여 금 박막(~75 nm)으로 스퍼터링되었다.
설명된 구현들에 사용된 예시적인 중공의 마이크로니들 어레이들의 제조는 다음과 같은 방식으로 수행되었다. 중공의 마이크로니들 어레이들이 제조되었으며, 마이크로니들 디자인들은 Solidworks(Dassualt Systemes S.A., Velizy, France)를 이용하여 처음부터 제작되었다. 후속하여, 기판 지지 구조체들이 Magics RP 13(Materialise NV, Leuven, Belgium)으로 생성되었다. 예를 들어, 중공의 니들은 삼각형 기저를 갖는 피라미드 형상이었다. 예를 들어, 각각의 중공의 마이크로니들의 치수는 다음과 같다: 1174 ± 13 ㎛의 에지 길이, 1366 ± 15 ㎛의 높이, 피라미드 구조체 면들 중 하나의 342 ± 5 ㎛ 직경의 수직 원통형 보어. 중공의 니들은 2 mm 주기성을 갖는 3 × 3 정사각형 어레이로 배열되었다. 예를 들어, 마이크로 어레이들용 기판들은 넓이가 10 mm × 10 mm이고, 500 ㎛의 두께 값을 가졌다.
설명된 구현들에서 사용되는 예시적인 전기적으로-작동가능한 나노다공성 멤브레인들(예를 들어, PC/Au/PPy/DBS 멤브레인들)의 제조가 다음과 같은 방식으로 수행되었다. 예를 들어, 금으로-스퍼터링된 PC 멤브레인들(PC/Au)(예를 들어, 기공 직경: ~600 nm, 다공성: ~0.2)이 전도성 은 에폭시를 이용하여 구리 와이어 주변에 부착되었다. 0.1 M NaDBS 용액이 40분 동안 질소로 정화되었으며, 그 후 0.25 M의 최종 농도를 달성하기 위해 피롤 단량체가 추가되었다. 후속하여, PC/Au 멤브레인은 상기 용액 내에 침지되었으며, Ag/AgCl에 대해 0.6 V가 10분 인가되는 동안 전기화학적 셀에서 작동 전극으로서 역할하였다. 주어진 시간 동안 이 예시적인 전위의 인가는 PC/Au 멤브레인 상에 폴리피롤 폴리머의 최적의 증착을 유도함에 따라, '폐쇄된' 상태 하에서 멤브레인을 통해 용액의 침출을 최소화하는 한편, '개방' 상태 하에서는 상기 용액이 상당한 유량으로 유동할 수 있게 하였다. 폴리피롤/DBS(PPy/DBS)의 전기중합 이후, PC/Au/PPy/DBS 멤브레인들은 탈이온수로 세정되었으며, 완충 용액 내에서 10 회 반복을 위해 Ag/AgCl에 대해 -1.1 V에서 0.5 V로의 사이클링에 의해 안정화되었다. 이 공정은 멤브레인을 환원 상태(-1.1 V)에서 팽창시킬 수 있고, 산화 상태(0.5 V)에서는 가역적인 방식으로 수축할 수 있게 한다. 비-사용 시에, 멤브레인은 실온에서 완충 용액에 보관될 수 있다.
설명된 구현들에서 사용되는 개시된 바이오센서-액추에이터 디바이스의 예시적인 약물 전달 액추에이터 할당부의 제조는 다음과 같은 방식으로 수행되었다. PC/Au/PPy/DBS 멤브레인들은 약 12 mm × 4 mm의 치수를 갖는 은들로 절단되었다. 후속하여, 이 은들은 접착 에폭시를 이용하여 예시적인 3 × 3 마이크로니들 어레이의 뒤쪽에 부착되어, 하나의 은이 3 개의 마이크로니들 한 줄(column)을 완전히 덮었다. 어레이의 가운데 줄은 모델링 클레이(modeling clay)를 이용하여 가로막혔으며(obstructed), 도 12a에 예시된 구성요소-레벨 개략도에 예시된 개별적으로-어드레스가능하고 전기적으로-작동가능한 2 개의 채널들의 형성을 가능하게 한다. 각각의 액추에이터와의 옴 접촉(ohmic contact)을 용이하게 하기 위해, 2 개의 PC/Au/PPy/DBS 멤브레인들의 각각에 은 에폭시를 이용하여 전기 리드들이 부착되었다. 후속하여, PDMS 이중-채널 저장용기가 멤브레인들 위에 정렬되었고, 접착 에폭시를 이용하여 부착되었다. 도 12b에 도시된 바와 같이, 저장용기들에는 ~20 μL의 모델 화학약물(들)이 최종적으로 장착되었다.
예시적인 마이크로니들 어레이 액추에이터 디바이스의 초기 구현들은 이중-채널 작동 및 PC/Au/PPy/DBS 멤브레인의 스위칭 능력을 유효화하고 시각화하는 것을 목표로 하였다. 예를 들어, 조립된 다중화 약물 전달 액추에이터의 두 저장용기들, 예를 들어 저장용기 1(R1) 및 저장용기 2(R2)는 초기에 12 mM의 메틸렌 녹색(MG) 색소가 장착되었으며, 카운터 및 기준 전극들과 함께 완충 용액 내에 침지되었다. 일정한 속도(예를 들어 140 rpm)로의 연속 교반(agitation)이 자기 교반 막대(magnetic stirring bar)를 이용하여 적용되었다. DBS-도핑된 PPy 멤브레인은 환원 상태가 되었고, Ag/AgCl에 대해 -1.1 V로 바이어싱 시 부풀어올라, 다공성 재료를 통과하는 용액의 유동을 가로막았다. 도 14의 이미지 (A)에 나타낸 바와 같이, 이 전위에서는 어느 하나의 채널에서도 MG 색소의 분출이 관찰되지 않았다('OFF' 상태에 있는 것으로 나타냄). 후속하여, R2 멤브레인 나노액추에이터는 환원 상태(Ag/AgCl에 대해 -1.1 V, 'OFF')에서 유지되었고, R1에서의 멤브레인은 Ag/AgCl에 대해 0.5 V의 전위를 인가함으로써 산화 상태('ON')로 스위칭되었다. 이 "ON" 상태는 DBS-도핑된 PPy 멤브레인이 산화 및 수축되게 하며, 따라서 나노다공성 멤브레인을 통과하는 또한 후속하여 마이크로니들을 통과하는 용액의 유동을 용이하게 한다. 도 14의 이미지 (B)로부터 관찰될 수 있는 바와 같이, R1으로부터의 MG의 방출이 나타나지만, R2는 폐쇄된 채로 유지되었으며 색소의 방출을 허용하지 않았다. 이 작동 이후, R1은 산화 상태(Ag/AgCl에 대해 0.5 V, 'ON')에서 유지되면서, R2는 산화 상태(Ag/AgCl에 대해 0.5 V, 'ON')로 스위칭되었음에 따라, [도 14의 이미지 (C)에 나타난 바와 같이] 두 저장용기들로부터 MG를 방출하였다. 후속하여, 도 14의 이미지 (D)에 나타난 바와 같이, R1은 환원 상태 "OFF"로 스위칭되었고, R2는 산화 상태 "ON"으로 유지되었다. 이와 같이 나노다공성 멤브레인들에 전위를 스위칭함으로써 개별 저장용기들로부터의 제어되고 교번적인 MG의 방출이 실시간 방식으로 예시되었다. 반복되는 'ON-OFF' 사이클의 실행은 약물 전달 어레이가 사이클에 따른 방식으로 개방 및 폐쇄될 수 있는 능력을 유지한다는 것을 입증한다(심지어는 예를 들어 10 회 또는 그 이상이 후속됨). 또한, 10 회째 사이클에서의 MG의 방출을 관찰하는데 요구되는 시간적 주기(~ 30초)는 제 1 사이클의 시간적 주기와 동일하였다. 예시적인 구현들에서, 완벽한 유동 차단(flow shutoff)을 위한 시간 지속은 "OFF" 전위의 인가 후 약 35초 동안이었다. 상기의 결과들에 기초하여, R1은 CR 색소가 장착되었고, R2는 MG 색소가 장착되었다. 4 개의 모든 "ON/OFF" 순열이 적용되었다. 교번하는 마이크로니들 어레이 저장용기들로부터의 제어된 색소 분출은 각각의 나노다공성 멤브레인에 인가된 전위에 기초하여 입증되었다.
예시적인 구현들은 단일 마이크로니들 채널로부터의 MG 색소의 유량을 실험적으로 정량화함으로써 마이크로니들 어레이의 약물 전달 능력을 분석하기 위해 이미지 분석 및 UV-Vis 분광측정법 기술들을 포함하였다. 도 15는 30초의 고정된 시간 간격으로 단일 마이크로니들로부터 정지 완충 용액(quiescent buffer solution) 내로 MG의 방출을 예시한다. 도 15는 30초[이미지 (A)에 도시됨], 60초[이미지 (B)에 도시됨], 90초[이미지 (C)에 도시됨], 및 120초[이미지 (D)에 도시됨]의 별개의 시간 간격들로 단일 마이크로니들로부터의 메틸렌 녹색(MG)의 방출의 예시적인 시간-경과 스틸 프레임 이미지이다. 예를 들어, 나노다공성 멤브레인을 개방시키고 구현들 중에 색소를 방출하기 위해, (Ag/AgCl에 대한) 0.5 V의 전위가 인가되었다. 방출된 색소의 예시적은 유량은 다수의 시간-경과 비디오 스틸-프레임들의 분석을 통해 6.3 ± 0.4 μL/hour(n=10)인 것으로 판정되었다. 이 전위를 30초 인가한 후, 색소가 마이크로니들 어퍼처로부터 나타나기 시작했다. 짧은 색소 줄이 60초에서 분명하게 관찰되었다. 약 0.5 cm의 높이를 갖는 보다 긴 색소 줄이 120초 후에 관찰되었다. 그 후, 유량 수학식(수학식 1)과 연계하여, 이미지 처리 소프트웨어(예를 들어, ImageJ)로 색소 줄의 높이(h)를 측정함으로써 방출된 색소의 추정된 실험 유량이 계산되었다:
Figure 112014031476314-pct00001
(1)
여기서, d는 마이크로니들의 채널 직경이고, h는 시간 t에서의 특정 시점과 연관된 줄의 높이이다.
방출된 색소의 양을 정량화하고, 후속하여 마이크로니들의 유량 그리고 방출의 재현성을 평가하기 위해, UV-Vis 분광측정법이 이용되었다. 도 16은 20분에 걸쳐 2분의 방출 간격으로 단일 마이크로니들로부터 메틸렌 녹색(MG) 색소의 방출에 대한 흡광도를 나타내는 예시적인 UV-Vis 스펙트럼 데이터 플롯도이다. 상부(최상부 좌측) 삽입도의 데이터 플롯은 UV-Vis 스펙트럼을 나타내고, 하부(최하부 우측) 삽입도의 데이터 플롯은 일정한 시간 방출에 걸쳐 10 개의 별개의 실험 구현들의 흡광도를 나타낸다. 도 16의 하부(최하부 우측) 삽입도의 데이터 플롯은 동일한 방출 시간에 걸쳐 약물-전달 나노액추에이터로부터의 MG 방출의 재현성을 확증시킨다. 이 10 회의 반복 중에 최대 편차는 원래 흡광도로부터 5.5 %이었으며, 이는 최대 파장에서 측정되었다. 선형 회귀 분석이 시간 플롯에 대한 흡광도에서 수행되었으며, 높은 결정 계수(R2 = 0.993) 및 비교적 낮은 표준 편차(RSD = 2.74 %, n = 3)를 갖는 3.5 mOD min-1의 기울기를 산출한다; 이 결과는 마이크로니들로부터의 색소의 일정한 방출을 나타내었다. 이 구현들로부터, 유체의 유량은 5.5 ± 0.2 μL/hour인 것으로 계산되었으며, 이는 시간-경과 비디오 스틸-프레임들로부터 수집된 이미지 분석 데이터와 거의 일치한다. 제조된 멤브레인들은 우수한 재현성을 나타내었으며, 예를 들어 계산된 유량은 동일한 전기중합 조건들 하에서 10 % 미만의 편차를 가졌다.
마이크로니들 어레이의 유체 유동 특성들의 이해는 경피적 약물 전달 시 피하 조직으로 정확한 양의 약물을 전달하기 위해 중요하다. 몇몇 예시들에서는, 이러한 이해를 증진시키고 약물 전달 능력을 분석적으로 추정하기 위해, 수정된 베르누이 방정식(Modified Bernoulli Equation: 수학식 2)을 통해 단일 마이크로니들의 유체 유동 특성이 모델링될 수 있다:
Figure 112014031476314-pct00002
(2)
P 1 및 P 2는 대기 압력 및 마이크로니들 유출구 압력이고, V 1 및 V 2는 평균 유체 속도이며, z 1 및 z 2는 각각 저장용기 및 마이크로니들 유출구의 최상부에서의 높이이며, f는 마찰 계수(friction factor)이고, ρ는 유체 밀도이고, L은 채널 또는 기공 길이이며, D는 유압 직경(hydraulic diameter)이다. 도 17은 약물 전달 시 단일 마이크로니들(1700)의 예시적인 계략도이다. 상기 개략도는 다음의 예시적인 마이크로니들 구성요소들: 저장용기(1701)(예를 들어, 이는 약물과 같은 화학약물을 저장할 수 있음), 루멘 구조체(1702)(예를 들어, 튜브형 구조체의 도관 또는 공동일 수 있으며, 직경의 크기는 342 ㎛임), 중공의 마이크로니들 구조체(1703), 전기적으로-구동가능한 나노다공성 멤브레인들(1704)(예를 들어, Au/PPY/DBS 나노다공성 멤브레인), PC 멤브레인(1075), 및 루멘(1706)을 빠져나가는 방출 화학약물을 포함한다.
수학식 (2)의 두 번째 항은, 전개된 형태(수학식 3)로 나타낸 바와 같이, 구동되는 나노기공, 폴리카보네이트 멤브레인, 및 마이크로니들 채널을 통한 마찰 손실을 나타낸다:
Figure 112014031476314-pct00003
(3)
여기서, τ 및 ε는 각각 나노기공 및 폴리카보네이트 멤브레인의 비틀림 및 다공성을 나타내며, D는 단일 미세채널의 직경(예를 들어, 342 ㎛)이다. PC 멤브레인(1705)의 다공성은 0.1로 구성될 수 있고, 구동되는 나노기공의 다공성은, 예를 들어 Au/PPy/DBS 기능화에 의해 생성된 기공의 좁아짐(narrowing)으로 인해 0.4로 구성될 수 있다. 예를 들어, 나노기공들에 의해 생성된 증가된 채널 곡률을 고려하기 위해, 1.5의 대략적인 비틀림 값이 PC 멤브레인 및 구동되는 나노기공들에 할당되었다. 각각의 마찰 계수들은 미세채널에서의 물의 유동에 대해 스톡스 유동 이론(Stokes flow theory)에 따라 계산되었으며, 원형의 채널들 내에서의 대규모 층류에 대해 이용된 레이놀즈 수(Reynolds number)와 마찰 계수의 곱(fRe = 64)이 이용되었다. 각 유동 구간에 대한 마찰 계수는 표 1에 나타난 바와 같은 마이크로니들 채널의 3 개의 유동 구간들의 각각에서 유체 유동에 대해 얻어진 레이놀즈 수에 의해 얻어질 수 있다.
Figure 112014031476314-pct00004
표 1에 제시된 값들은 다음의 예시적인 고려사항들에 따라 계산되었다. 예를 들어, Ac는 마이크로니들의 단면적[π(Dmicroneedle)4/2]이다. 레이놀즈 수(Re = ρVD/μ)는 실온에서의 물의 밀도(ρ= 1000 kg/㎥) 및 점도(μ= 1.000 N s/㎡)를 이용하여 계산되었다. 마이크로니들의 채널을 빠져나가는 유체에 대한 레이놀즈 수를 추정하는데 사용되는 속도는, 이미지 분석 및 UV-Vis 분광측정법에 의해 얻어진 실험 속도를 평균냄으로써 선험적으로 결정되었다. 또한, 폴리카보네이트 멤브레인 및 나노다공성 멤브레인에 대한 선험적 속도는, 대응하는 레이놀즈 수를 계산하기 위해 평균 실험 속도와 연계하여 비압축성 유체(V1A1 = V2A2)에 대한 질량 보존을 이용함으로써 얻어졌다.
수학식 (2)의 마지막 항(ΣK)은 유입구, 출구 및 유체역학적 진행 길이(hydrodynamic development length)로 인한 최소 손실의 합을 나타내며, 이는 아래의 전개된 형태로 나타내어진다:
Figure 112014031476314-pct00005
(4)
여기서, K inlet 및 K outlet 은 통상적으로 중공의 마이크로니들과 연계된 정사각형의 에지 유입구(0.5) 및 출구(1)에 대한 손실 계수 인자들이다.
저장용기들의 최상부에서의 정지 유체(V1 = 0), 및 유동 네트워크 전반에 걸친 미미한 압력 구배(ΔP = P1 - P2 = 0)를 가정함으로써, 마이크로니들 채널을 빠져나가는 유체의 이론적인 유량에 대한 표현식(수학식 5)이 형성될 수 있다:
Figure 112014031476314-pct00006
(5)
수학식 4에 의해 계산된 이론적인 유량과, 이미지 분석 및 UV-Vis 분광측정법을 통해 얻어진 실험 유량이 거의 일치하였으며, 예를 들어 표 2에 나타난 바와 같이 본 명세서에 제시된 마이크로니들 유체 유동 모델의 진위(veracity)를 유효화한다. 표 2는 계산된 이론적 및 실험적 마이크로니들 유량의 비교를 나타낸다.
Figure 112014031476314-pct00007
다수의 약물을 경피적으로 방출하기 위한 능력은 대사 증후군(예를 들어, 고중성지방혈증, 고혈압, 인슐린 의존성 진성 당뇨병의 조합), 인간 면역결핍 바이러스, 및 여타의 만성 질병 상태의 자율적 치료에 중요할 수 있다. 개시된 실시예는 유체성 약제의 제어된 방출을 위해 전도성 폴리머 나노액추에이터들과 커플링된 마이크로니들의 어레이를 이용하는 자납형(self-contained) 다중화 약물 전달 시스템을 제시한다. 인가된 전위로 체적의 변화를 겪는 예시적인 PPy/DBS 전도성 폴리머의 능력은, 예를 들어 이동 부분들 또는 집적화된 마이크로전자기계 시스템을 필요로 하지 않고, 제어되고 스위칭가능한 방식으로 유체의 방출을 허용한다. 이 나노기공-구동식 마이크로니들 어레이들은 비용 및 전력 제약이 최소화되어야 하는 착용식 약물 전달 디바이스들 내로 통합되는 것에 매우 적합하다.
예를 들어, 분석물질을 감지하고 치료제를 전달하기 위한 방법이 개시되며, 예를 들어 이는 개시된 실시예의 설명된 디바이스들 및 시스템들을 이용하여 구현될 수 있다. 예시적인 방법은 생물학적 유체 내의 분석물질과 전기화학적으로 상호작용하도록 구성된 기능화 프로브를 이용하여 계면에서 분석물질에 의해 생성된 신호를 검출하는 프로세스를 포함할 수 있으며, 상기 신호는 기능화 프로브에 의해 전기 신호로 변환된다. 예를 들어, 기능화 프로브는 다수의 기능화 프로브들의 어레이 중 하나일 수 있으며, 기능화 프로브는 유체 내의 1 이상의 타겟 분석물질과 상호작용하도록 화학적으로 기능화될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 유체는, 살아있는 유기체의 여타의 생물학적 유체들 중에서도, 경피성 유체, 안구액, 유리체, 뇌척수액, 세포외액, 간질액(interstitial fluid), 혈장, 혈청, 누액, 타액, 땀, 점액, 또는 혈액 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예시적인 방법은 (예를 들어, 분석물질의 농도와 같은) 분석물질의 파라미터를 결정하기 위해 전기 신호를 처리하는(예를 들어, 신호 처리 기술들을 구현하는) 프로세스를 포함할 수 있다. 예시적인 방법은, 예를 들어 결정된 파라미터에 기초하여, 판막(예를 들어, 판막은 본 명세서에 설명된 바와 같이 가역적으로 조정가능한 다공성의 기공들을 갖는 다공성 폴리머 필름일 수 있음)에 전기 자극을 인가하는 프로세스를 포함할 수 있으며, 판막은 치료제를 수용하는 용기에 부착된다. 예시적인 방법은, 예를 들어 폐쇄 상태로부터 개방 상태로 기공들의 투과성을 변경시켜 생물학적 유체 내로 치료제를 방출하는 전기 자극을 포함한다. 예를 들어, 치료제는 약물, 백신, 호르몬, 비타민, 항산화제, 또는 약리학적 제제를 포함할 수 있다(단, 이로 제한되지 않음).
개시된 다중-약물 전달 마이크로시스템은 설명된 마이크로니들 센서 어레이와 통합될 수 있으며, 예를 들어 대응하는 치료적 개입과 다중화 분석물질 검출을 커플링한다. 이는 기본적으로 요구가 있을 때 다수의 치료제들을 정확히 전달하는데 매우 유리한 입장에 있는 폐쇄-루프 감지/약물 전달 마이크로니들 패러다임을 가능하게 할 수 있다. 이러한 타입의 자율적 "감지-시행-치료" 시스템, 디바이스들, 및 방법들은 목적한 치료로 바이오마커 변동에 반응하는 방안(avenue)을 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 손상 또는 질병 진행의 심각성에 기초하여 환자의 투약량을 조정할 수 있는 자가-조절식 약물 전달(self-regulating drug delivery)을 제공할 수 있다. 이러한 반응성 다중화 약물-전달 시스템의 개발은, 외래환자, 가정에서의 민간인 치료(home-based civilian medical treatments), 그리고 군인의 의료(military medical care)에 변화를 주기 위해 구현될 수 있다.
개시된 기술의 또 다른 실시예에서는, 전기화학적 모니터링 및 바이오센싱을 위해 중공의 마이크로니들 어레이 내에 탄소 페이스트 전극들을 갖는 최소-침습적 다-기능 마이크로니들[이는 디지털 마이크로미러 디바이스-기반의 스테레오리소그래피 기술(digital micromirror device-based stereolithography techniques)을 이용하여 제조될 수 있음]이 설명된다. 이 실시예는 이전에 설명된 것과 동일한 실시예(들)를 포함할 수 있으며, 따라서 단일 실시예에서 개개의 실시예들의 기능 전부를 구현할 수 있다. 이 실시예에서는, [예를 들어, 디지털 마이크로미러 디바이스(DMD)와 같은] 동적 마스크를 이용하는, 예시적인 마이크로니들 바이오센서-액추에이터 디바이스들을 제조하기 위한 신속한 프로토타이핑 방법(rapid prototyping method)이 개시된다. 몇몇 예시들에서, 예시적인 방법은 예시적인 마이크로니들 센서-액추에이터 디바이스 내로의 감광성 아크릴레이트계 폴리머 수지의 선택적 중합을 위해 동적 마스크를 이용할 수 있다. 예시적인 구현들이 수행되었으며, 살아있는 유기체의 피부 가장 바깥쪽 층을 찌른 후에도 중공의 마이크로니들이 온전한 상태로 유지되었음을 입증하였다. 예를 들어, 이 예시적인 구현들에서, 탄소 섬유는 과산화수소 및 아스코르브산의 검출을 가능하게 하기 위해 화학 수식(chemical modification)을 겪었으며; 전기화학적 측정들은 통합된 전극-중공의 마이크로니들 디바이스들을 이용하여 입증되었다. 개시된 기술은, 생체부착 요소들(biofouling elements)로부터 감지 변환기를 보호하면서, 피부를 통해 생물학적 샘플들(예를 들어, 간질액)을 얻을 수 있는 예시적인 디바이스를 이용하여 최소-침습적 현장진단용 실시간 감지를 구현하기 위한 접근방식을 포함한다. 이러한 디바이스들은 신경전달물질들, 의학-관련 분자들, 암 바이오마커들 및 병원성 미생물의 모니터링과 같은 생리학적 진행의 실시간 검출을 제공하기 위해 생체내 센서들로서 사용될 수 있다.
본 기술의 개시된 실시예를 제조 및 구현하기 위한 예시적인 재료들이 제시된다. 예를 들어, 마이크로니들의 제조를 위해, 실리콘, 유리, 금속(예를 들어, 스테인리스 스틸 및 니켈) 및 재흡수성 폴리머(예를 들어, 폴리글리콜산 및 폴리락트산)를 포함하는 다양한 재료들이 사용될 수 있다. 일 예시에서, 아크릴레이트계 폴리머, 예를 들어 e-Shell 200이 마이크로니들의 제조를 위해 이용되었다. 이 재료는 Class-Ila 생체에 적합한 방수 재료이며, 이는 얇은-벽의 보청기 쉘(thin-walled hearing aid shells), 중실의 마이크로니들 어레이, 그리고 비의료적 어플리케이션들에 사용되었다. e-Shell 200은 0.5 내지 1.5 중량%의 페닐비스(2,4,6 트리메틸벤조일)-포스핀 옥사이드 광개시제(photoinitiator), 15 내지 30 중량%의 프로필레이트 (2) 네오펜틸 글리콜디아크릴레이트, 및 60 내지 80 중량%의 우레탄 디메타크릴레이트를 함유한다. EDS(Energy-dispersive X-ray spectroscopy)는 e-Shell 200이 탄소, 산소 및 티타늄을 함유하고 있음을 나타내었으며, 이 원소들은 우수한 색체적합성을 갖는 것으로 알려져 있다. e-Shell 200은 0.12 %의 수분 흡수 값(D570-98 테스트 방법) 및 109 ℃의 유리 전이 온도(E1545-00 테스트 방법)를 나타낸다. 이는 57.8 MPa의 인장 강도(D638M 테스트 방법), 103 MPa의 굽힘 강도(D790M 테스트 방법), 및 3.2 %의 수율에서의 연신율(elongation)(D638M 테스트 방법)을 나타낸다.
예를 들어, 제조 방법은 중공의 마이크로니들을 제조하고 이 중공의 마이크로니들의 보어 내에 탄소 섬유 전극의 통합을 실현하기 위해 디지털 마이크로미러 디바이스-스테레오리소그래피 장비의 사용을 포함하였다. 탄소 섬유는 의학적으로 중요한 2 개의 분자들, 과산화수소 및 아스코르브산의 검출을 가능하게 하기 위해 화학적으로 수식될(chemically modified) 수 있다. 전기화학적 특성은 화학적으로 수식된 전극-중공의 마이크로니들 디바이스들에서 수행되었다. 예를 들어, 과산화수소(H2O2)는 다수의 일반적인 효소-기반의 전기화학적 센서들에서 모니터링되는 반응성 산소 종이다. 예를 들어, H2O2 및 글루코노락톤은 글루코스와 글루코스 옥시다제 사이의 반응에서 생성되며; 방출되는 과산화수소의 모니터링은 글루코스의 정량화를 위해 사용된다. 또한, 예를 들어, 방출되는 과산화수소의 모니터링은 뇌 투석액 내의 글루타메이트의 정량화를 위해 사용될 수 있으며; 과산화수소는 글루타메이트와 글루타메이트 옥시다제 사이의 반응에서 생성된다. 글루타메이트는, 예를 들어 공격적인 활동과 연관된 흥분성 신경전달물질이다. 아스코르브산은 세포가 겪는 산화 스트레스의 지표일 수 있다.
다음의 프로세스들은 마이크로니들 어레이 디바이스 및 이의 제조 방법의 개시된 실시예를 입증하도록 구현되었다. 예시적인 구현들은 e-Shell 200 표면들 상에 인간 진피 섬유아세포(human dermal fibroblasts) 및 신생아 인간 표피 각질세포(neonatal human epidermal keratinocytes)의 증식을 포함하였고, 이는 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드) 어세이(assay)를 이용하여 평가되었으며, 예를 들어 이는 미토콘드리아 석시닉 디하이드로게나제(mitochondrial succinic dehydrogenase)에 의해 노란색 테트라졸륨 염의 보라색 포르마잔 색소로의 환원(reduction)을 수반한다. 설명된 예시적인 구현들에서, e-Shell 200 웨이퍼들(직경 = 15 mm, 두께 = 2 mm)이 유리 커버 슬립(직경 = 15 mm)에 대해 비교되었다. 커버 슬립 및 e-Shell 200 웨이퍼는 세정되었고, 70 %의 에탄올로 30 분 동안 살균이 2 번 이루어졌고; 후속하여, 이 재료들은 멸균 탈이온수로 세정되었다. e-Shell 200 웨이퍼들은 층류 캐비넷(laminar flow cabinet)에서 무균 페트리 접시에 배치되었고, 자외선 B 광으로 살균되었으며, 예를 들어 두 표면들은 자외선 B 광에 노출되었다. 이 재료들은 2 시간의 최소 광 노출 후 90°회전되었다. 폴리머는 멸균 24-웰 배양 플레이트(sterile 24-well culture plates)로 옮겨졌고, Hank's Balanced Salt 용액에 두 번 세정되었으며, 적절한 세포 배양 배지에 한 번 세정되었다. e-Shell 200 웨이퍼들은 2 mL의 적절한 세포 배양 배지에 배치되었고, 심을 때까지(until seeded) 배양기에 유지되었다.
동결된(Cryopreserved) 신생아 인간 표피 각질세포(HEK) 및 인간 진피 섬유아세포(HDF)가 얻어졌으며, 또한 섬유아세포 성장 배지(FGM-2) 및 각질세포 성장 배지(KGM-2)가 얻어졌다(예를 들어, Lonza, Walkersville, MD). 인간 진피 섬유아세포 및 신생아 인간 표피 각질세포는 75 ㎠의 플라스크에서 증식되었으며, 예를 들어 75 %의 컨플루언시(confluency)로 성장되었고, 후속하여 수확되었다. 세포들은 폴리스티렌 웰 플레이트(n=4), 유리 커버 슬립(n=4) 및 e-Shell 웨이퍼 200(n=4)의 24-웰 플레이트에 심어졌다(예를 들어, 농도 = 40,000 세포/웰). 재료 세정 및 모든 배지 변화들은 포셉(forceps)을 이용하여 하나의 용액으로부터 다른 용액으로 테스트 재료들을 이동시킴으로써 수행되었다. 이 재료들은 48 시간 후에 새 배지에 배치되었으며, 이 시점은 인간 진피 섬유아세포 및 신생아 인간 표피 각질세포에 대해 80 %의 컨플루언시와 일치하였다. MTT 생존율은 24 시간 후에 평가되었다. 세포들을 갖는 재료들은 Hank's Balanced Salt 용액을 이용하여 세정되었으며, 이소프로필 알코올을 이용한 탈리(desorption) 및 교반이 후속하여 수행되었다. 이소프로필 알코올(예를 들어, 양 = 100 μL)이 새로운 96-웰 플레이트로 옮겨졌다. Multiskan RC 플레이트 판독기(Labsystems Inc., Franklin, MA)를 이용하여 흡광도가 결정되었다(예를 들어, λ=550 nm). 퍼센트 생존율에 대한 평균 값이 계산되었다. PROC GLM Procedure(Windows용 SAS 9.1)(SAS Institute, Cary, NC)를 이용하여 상당한 차이(p<0.05)가 결정되었다. 상당한 차이가 발견되었을 때, 상당한 p<0.05 레벨에서 Tukey's Studentized Range HSD(Honestly Significant Difference) 테스트를 이용하여 다수의 비교가 수행되었다.
중공의 마이크로니들의 어레이들은 Solidworks(Dassualt Systemes S.A., Velizy, France)를 이용하여 생성된 3-차원 도면들로부터 제조되었다. 지지 구조체들은 Magics RP 13(Materialise NV, Leuven, Belgium)을 이용하여 생성된 3-차원 도면들로부터 제조되었다. 사면체 형상의 마이크로니들 디자인에서, 마이크로니들의 두 면들은 기판에 대해 수직 방위를 나타낸다. 마이크로니들 입력 치수는 1.2 mm의 변을 갖는 삼각형 기저, 1.5 mm의 높이, 및 수직 원통형 채널(직경 = 400 ㎛)을 포함하였다. 이 니들은 마이크로니들간 간격이 2 mm인 2 × 2 정사각형 어레이 내에 배열되었다. 기판 입력 크기는 1 cm × 1 cm의 측면 치수 및 500 ㎛의 두께를 포함하였다. 마이크로니들 어레이의 신속한 프로토타이핑은 Perfactory III SXGA+ 장비(EnvisionTEC GmbH, Gladbeck, Germany)를 이용하여 수행되었다. 액체 e-Shell 200 수지의 중합을 위한 광원으로서 150-W의 할로겐 전구가 사용되었다. X-Y 평면에서의 수지의 선택적 중합은 Digital Micromirror Device(DMD) 광학기(Texas Instruments, Dallas, TX), 구체적으로는 1280×1024-픽셀 해상도를 갖는 DMD SXGA+ 가이던스 칩을 이용하여 달성되었다. 이 장비는 90 mm × 67.5 mm의 빌드 인벨롭(build envelope)을 포함하였다. 제조 후, 마이크로니들 어레이는 중합되지 않은 재료를 제거하기 위해 이소프로판올로 세척되었다. Otoflash Post Curing System 장비(EnvisionTEC GmbH, Gladbeck, Germany)를 이용하여 후-생성 경화가 달성되었으며, 이는 2 개의 포토-플래시 램프들을 포함하고 300 내지 700 nm의 파장 범위에 걸쳐 광 노출을 제공한다.
Robinson 후방산란 전자 검출기를 갖는 Hitachi S-3200(Hitachi, Tokyo, Japan) 가변 압력 스캐닝 전자 현미경이 예시적인 마이크로니들 어레이들을 이미징하는데 사용되었다. 예시적인 마이크로니들 어레이들은 이미징 이전에 Technics Hummer II 장비(Anatech, Battle Creek, MI)를 이용하여 60 % 금 - 40 % 팔라듐으로 코팅되었다. 피부 침투 테스팅은 전체-두께의 돼지 사체 피부로 수행되었는데, 이는 인간의 피부와 돼지의 피부가 유사한 구조를 나타내기 때문이다. 중공의 마이크로니들 어레이들의 경피적 약물 전달 기능을 평가하기 위해, 트리판(Trypan) 청색(Mediatech, Inc., Manassas, VA), 톨루이딘계 색소가 사용되었다. 전체-두께의 젖먹이 사체 요크셔/랜드레이스 피부는 테스팅이 수행될 때까지 3 ℃에 보관되었다. 중공의 마이크로니들 어레이가 전체-두께의 돼지 피부 내로 삽입되었다. 어레이의 제거 후, 트리판 청색이 삽입 부위에 적용되었으며; 이 부위는 후속하여 이소프로판올 면봉으로 세척되었다. 트리판 청색-처리된 피부는 후속하여 광학 현미경을 이용하여 이미징되었다. 광학 현미경을 이용하여 돼지의 피부 내로 삽입 이전 및 이후의 마이크로니들 디바이스의 이미지들이 얻어졌다.
도 18a 내지 도 18d는 개시된 실시예의 예시적인 마이크로니들 어레이 디바이스의 조립체에 대한 처리 단계들을 개략적으로 나타낸 도면이다. 이 실시예에서, 개시된 마이크로니들 어레이 디바이스는 2 개의 층들을 포함한다. 상부 층은 마이크로니들 어레이를 포함하고, 하부 층은 탄소 섬유를 위한 지지부를 제공하며, 마이크로니들 어레이에 탄소 섬유의 정렬을 용이하게 한다. 예를 들어, 지지 구성요소는 1.6 mm 두께의 폴리-(메틸메타크릴레이트)(PMMA) 조각으로부터 제조될 수 있다. 도 18a에 도시된 바와 같이, 6.75 60-watt CO2 레이저 및 컴퓨터-제어식 XY 스테이지(Universal Laser Systems, Scottsdale, AZ)를 포함하는 Model PLS 장비를 이용하여 PMMA 조각을 통과하는 홀들의 어레이가 레이저 드릴링될 수 있다. 이 홀들은 2 mm 간격으로 정사각형 패턴에 배치될 수 있다. 예를 들어, Model HPDFO 고전력 밀도 포커싱 광학 렌즈(Universal Laser Systems, Scottsdale, AZ)를 이용하여, 출구 표면에서의 예시적인 홀의 직경이 ~45 ㎛로 측정되었다. 예를 들어, 지지 표면을 넘어나가는 탄소 섬유 길이를 제어하기 위해, 지지 구성요소는 100 ㎛의 깊이를 갖는 웰의 최상부(출구쪽이 아래임)에 배치되었다. 도 18b에 도시된 바와 같이, 탄소 섬유는 각각의 홀(입구쪽) 내로 삽입될 수 있고, 웰의 최하부에 놓이게 될 수 있다. 도 18c에 도시된 바와 같이, 원하는 웰의 깊이가 달성된 후, 이 섬유들은 입구쪽 상에서 아크릴계 접착제로 제자리에 고정될 수 있다. 도 19a 및 도 19b는 각각 탄소 섬유 전극들의 어레이 및 단일 탄소 섬유 전극의 광학 이미지들을 포커스하여 나타낸 도면이다. 탄소 섬유들이 마이크로니들의 중공의 샤프트 내에 위치되는 방식으로, 지지 층 및 마이크로니들 층이 함께 합쳐질 수 있다. 이 층들은 후속하여 서로 접착될 수 있다. 예를 들어, 도 18d에 도시된 바와 같이, 작동 전극에 연결부를 생성하기 위해 금속성 에폭시가 섬유의 뒤쪽에 적용될 수 있다.
예시적인 구현들은 5분 동안 1.3 V의 전위에서 pH가 13인 KOH 용액(농도 = 0.1 M)에서 활성화된 7 ㎛의 탄소 섬유들(Alfa Aesar, St. Louis, MO)을 포함하였다. 5분 동안 얼음 위에서 6 mM의 2-아미노-4-니트로페놀 및 8 mM의 소듐 니트라이트 용액을 혼합함으로써 2-아미노-4-니트로페놀의 인 시츄 디아조반응(In situ diazotation)이 수행되어, 대응하는 디아조늄 염을 생성하였다. 5분 후, 활성화된 탄소 섬유들이 삽입되었다. 2-니트로페놀의 전기화학적 접목(electrochemical grafting) 및 아미노페놀로의 후속 환원을 가능하게 하기 위해, 2 개의 사이클에 따른 전압전류측정법(CV) 스캔들이 0.1 V/s로 0.4 V에서부터 -0.8 V까지 진행되었다. 탄소 섬유들은 과산화수소의 검출을 가능하게 하기 위해 팔라듐으로 개질되었다(modified). 활성화된 탄소 섬유 다발이 1 mM 팔라듐(II) 클로라이드 용액에 넣어졌으며; 120초 동안 -0.8 V의 전위를 인가함으로써 Pd가 증착되었다. 전기화학적 측정들은 PGSTAT12 Autolab 전기화학적 장비(EcoChemie, Utrecht, Netherlands)를 이용하여 얻어졌다. Ag/AgCl 기준 및 Pt 카운터 전극에 대해 데이터가 획득되었다.
디지털 마이크로미러 디바이스-기반의 스테레오리소그래피 장비는 3 시간에 걸쳐 약 200 개의 어레이의 제조를 위해 이용되었다. 도 20a 및 도 20b는 각각 탄소 섬유 전극들의 통합 전에 개시된 실시예의 예시적인 중공의 마이크로니들 어레이 및 예시적인 단일 중공의 마이크로니들의 SEM 이미지이다. SEM 이미지들로부터 얻어진 측정들은 예시적인 마이크로니들이 ~1030 ㎛의 높이, ~1120 ㎛의 변 길이를 갖는 삼각형 기저, 및 ~375 ㎛의 보어 직경을 가짐을 나타내었다. 양호한 마이크로니들-대-마이크로니들의 균일성이 마이크로니들 어레이의 마이크로니들 간에 나타났다. 이 예시적인 구현에서, 입력된 치수와 측정된 치수 간의 차이는 소프트웨어에 의한 CAD 드로잉(drawing)의 변환(translation)에 기인될 수 있음을 유의한다. 예를 들어, 디지털 마이크로미러 디바이스-기반의 스테레오리소그래피 및 여타의 신속한 프로토타이핑 기술들은 테셀레이션(tessellation), CAD 드로잉의 표면을 일련의 다각형들(series of polygons)로의 전환을 수반한다. 이 일련의 다각형은 일련의 단면적 층들로 전환되고, 후속하여 이는 마이크로니들 디바이스의 순차적 층 제조(layer-by-layer fabrication)에 사용된다. CAD 드로잉이 소프트웨어에 의해 조작되는 방식을 예측하는 것은 불가능하다.
예를 들어, 마이크로니들은 피부 삽입 시 굽힘력(bending forces), 압축력, 전단력, 및 피부 저항력을 겪으며; 인간의 피부 침투에 필요한 압력은 3.0 × 106 Pa를 초과할 수 있다. 마이크로니들 디바이스들의 피부 침투 특성들은 돼지 사체의 피부를 이용하여 평가되었으며, 이는 마이크로니들 기능을 평가하기 위한 모델로서 이전에 사용되었다. 도 21a는 마이크로니들 어레이를 적용하고 마이크로니들 어레이를 제거한 다음 트리판 청색을 적용한 후의 돼지 피부의 이미지이다. 트리판 청색 스폿들은 마이크로니들 어레이에 의한 표피의 각질층(최외층)을 통한 침투와, 마이크로니들-생성된 기공들 내의 트리판 청색의 국부화를 나타낸다. 도 21b 및 도 21c는 각각 돼지의 피부 내로 삽입 이전 및 이후의 중공의 마이크로니들의 광학 현미경 사진이다. 이 예시적인 이미지들은 피부 삽입 후에도 마이크로니들이 온전하게 유지됨을 나타낸다.
예를 들어, 마이크로니들 디바이스 내의 예시적인 탄소 섬유 전극들의 위치설정은 생물학적 샘플과의 상호작용을 용이하게 할 수 있고, 피부 내로의 마이크로니들 삽입 및 마이크로니들 디바이스-피부 계면에서의 이동과 연관된 스트레스에 탄소 섬유의 노출을 최소화할 수 있다. 생물학적 샘플과 탄소 섬유 전극들 간의 상호작용을 용이하게 하기 위해, 탄소 섬유 전극은 마이크로니들 보어의 중심에 위치될 수 있다. 또한, 탄소 섬유 전극과 마이크로니들 측벽 사이의 데드 스페이스(dead space)는 생물학적 샘플의 침윤(infiltration)을 허용할 수 있다. 도 22a는 중공의 마이크로니들 어레이의 SEM 이미지이고, 도 22b는 탄소 섬유 전극의 통합 후의 단일 중공의 마이크로니들의 SEM 이미지이다. 도 22b의 예시적인 SEM 이미지는 탄소 섬유 전극들이 마이크로니들 보어의 끝을 넘어 연장되지 않음을 나타낸다. 마이크로니들 보어들 내에 탄소 섬유들의 배치는 마이크로니들 보어들 및 탄소 섬유들의 정밀한 정렬을 포함하였으며, 예를 들어 마이크로니들 디바이스의 하부 층 내의 레이저-어블레이션된 홀의 위치는 마이크로니들 디바이스의 상부 층 내의 마이크로니들 보어의 위치와 배위되었다(coordinated).
예시적인 구현들은 5 mM Fe(CN)6 3-/4-/1 M KCl에 대한 전극-중공의 마이크로니들 디바이스 내의 예시적인 탄소 섬유들의 전기화학적 반응의 평가를 포함하였다. 도 23은, 예를 들어 100 mV/s의 스캔 속도에서 Ag/AgCl 기준 및 Pt 카운터 전극 각각에 대한 1 M KCl의 5 mM 페리시안화물의 한 사이클에 따른 전압전류측정법 스캔의 데이터 플롯도이다. 예를 들어, 잘-정의된 산화/환원 웨이브(wave)가 관찰되었으며, 테스트 용액에 의한 마이크로니들 보어의 투과(permeation)의 결과로 탄소 섬유 전극과 테스트 용액 간의 상호작용을 나타낸다. Fe(CN)6 3-/4-에 대한 평균 형식 전위(average formal potential: E 0 )는 Ag/AgCl 기준 및 백금 카운터 전극 각각에 대해 220 mV로 측정되었다. 평균 피크 간격(average peak separation)은 ΔEp = 125 mV였다. 예시적인 결과들은 전극-중공의 마이크로니들 디바이스 내의 탄소 섬유들이 전기화학적 측정들을 제공할 수 있음을 나타낸다.
예시적인 구현들은 예시적인 전극-중공의 마이크로니들 디바이스들 내의 탄소 섬유들 상에서의 과산화수소의 팔라듐-촉매 산화의 평가를 포함하였다. 예를 들어, 마이크로니들 디바이스 내로 삽입하기 전에 1 mM Pd/0.5M HCl에서 120초 동안 -0.8 V의 전위를 인가함으로써, 팔라듐이 탄소 섬유들 상으로 증착되었다. 도 24는 100 mV/s의 스캔 속도에서 Ag/AgCl 기준 및 Pt 카운터 전극 각각에 대해 0, 50, 100, 300, 및 500 μM의 과산화수소의 한 사이클에 따른 전압전류측정법 스캔들의 데이터 플롯도이며, 예를 들어 나타낸 바와 같이, 각각 분홍색, 검은색, 녹색, 청색, 및 적색의 곡선들로 나타나 있다. 도 24에 도시된 이 예시적인 데이터는 0, 50, 100, 300, 및 500 μM의 과산화수소의 첨가 후의 환원 전류의 증가를 나타내며, 100 내지 500 μM의 선형 범위 및 ~15 μM의 검출 제한을 나타낸다(50 μM 과산화수소의 반응에 기초함; S/N=3).
예를 들어, 탄소 섬유들은 인-시츄 디아조반응 및 대응하는 디아조늄 염의 전기적 접목(electrografting)에 후속하여 아미노페놀(o-AP)기로 개질되었다. o-AP를 갖는 탄소 섬유 전극의 개질은, 예를 들어 요산 및 시트르산과 같은 일반적인 간섭물질의 존재 하에서, 아스코르브산의 전기촉매적 산화 및 아스코르브산의 선택적 산화를 유도할 수 있다. 요산은 아스코르브산의 전기화학적 분석에서 잘-알려진 간섭물질이며, 예를 들어 이는 요산 및 아스코르브산이 유사한 산화 전위 값들을 갖는다는 사실에 기인될 수 있다. 100 mV/s의 스캔 속도에서 Ag/AgCl 기준 및 Pt 카운터 전극 각각에 대해, 100 mM 인산 완충액(블랭크 용액) 및 100 mM 인산 완충액(pH=7) 내의 1 mM 아스코르브산의 선형 스윕 전압전류도(Linear sweep voltammograms)가 도 25에 나타나 있다. 이 예시적인 결과는 전극-중공의 마이크로니들 디바이스 내의 탄소 섬유들이 195 mV에서 아스코르브산의 낮은 전위 산화를 갖는 아스코르베이트 분석물질을 검출할 수 있음을 나타낸다. 개시된 실시예의 전극-중공의 마이크로니들 디바이스 내의 탄소 섬유들에 의한 전기화학적 측정이 입증되었다. 또한, 선택적 분석물질에 대한 예시적인 탄소 섬유들의 화학 수식이 나타내어졌으며, 이 개질된 탄소 섬유들을 이용하여 과산화수소 및 아스코르브산의 검출이 입증되었다.
개시된 기술의 또 다른 실시예에서, 전기화학적 모니터링 및 바이오센싱을 위해 탄소 페이스트 전극들(carbon paste electrodes: CPEs)을 갖는 최소-침습적 다-기능 마이크로니들 디바이스가 개시된다. 이 실시예는 이전에 설명된 것과 동일한 실시예(들)를 포함할 수 있으며, 따라서 단일 실시예에서 개개의 실시예들의 기능 전부를 구현할 수 있다. 예시적인 탄소 페이스트 전극들은 분류된 촉매들(assorted catalysts)과 생체촉매들을 함유하는 페이스트로 예시적인 중공의 비-평면 마이크로니들의 패킹을 가능하게 하는 재생가능한 성질(renewable nature) 및 기능을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 표면을 평활화하면(smoothing) 마이크로전극-대-마이크로전극 균일성을 유도할 수 있다. 광학 및 주사 전자 현미경사진은 마이크로니들 어퍼처들에서의 표면 모폴로지를 나타낸다. 개시된 마이크로니들 전극 어레이들의 예시적인 구현들은 금속화된 탄소 페이스트 매트릭스 내의 락테이트 옥시다제의 포함에 의한 젖산 바이오센싱, 및 생체외 로듐-분산된 탄소 페이스트 마이크로니들에서의 과산화수소의 저-전위 검출을 포함하였다. 예시적인 구현들은, 예를 들어 탄소 페이스트를 패킹한/패킹하지 않은 후속한 연속 사이클 동안 고도로 재현가능한 센싱을 입증하였다. 예를 들어, 예시적인 어레이의 작동 안정성, 그리고 생리학적 관련 레벨의 아스코르브산, 요산 및 아세트아미노펜의 존재 하에서 젖산의 간섭-없는 검출이 입증되었다. 설명된 마이크로니들 디자인은, 예를 들어 다수의 생리학적 관련 분석물질들의 피하 전기화학적 모니터링을 포함하는 다양한 바이오센싱 어플리케이션들에 매우 적합할 수 있다.
예를 들어, 탄소 페이스트는 최적의 패킹에 필수적인 고도의 주형성(high degree of moldability)에 의해 특성화될 수 있고, 전기분석에 이용될 수 있다. CPE는 낮은 배경 전류, 낮은 비용뿐만 아니라, 편리한 표면 리뉴얼(surface renewal), 및 [예를 들어, 페이스트 내의 개질자(modifiers)의 포함을 통한] 개질의 장점들을 포함할 수 있다. 개시된 실시예의 예시적인 마이크로니들 어레이들은 피라미드형 중공의 마이크로니들의 9-요소 어레이들을 포함할 수 있고, 이는 425 ㎛-직경의 어퍼처를 가지며, 이 어퍼처를 통해 개질된 탄소 페이스트가 압출되고 변환기로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 과산화수소의 저-전위 검출에 사용될 수 있는 로듐-분산된 탄소 페이스트는 공존하는 전기활성 간섭물질의 기여를 최소화하기 위해 마이크로니들 내에 패킹될 수 있다. 설명된 마이크로니들 어레이 CPE 센서 디바이스는 통합된 마이크로채널들 및 간질액의 추출에 대한 필요성을 제거한다.
본 기술의 개시된 실시예를 구현하는 예시적인 재료들 및 방법들이 제시된다. 다음의 화학약물들 및 시약들이 설명된 구현들에 사용되었으며, 이는 페디오코커스 속(Pediococcus sp.)(LOx, E.C.1.13.12.4)으로부터의 락테이트 옥시다제, 탄소상의 로듐(rhodium on carbon)(5 % Rh 중량), 폴리에틸렌이민(PEI), 미네랄 오일(예를 들어, d = 0.838 g/mL), L-락트산, 과산화수소(H2O2), L-아스코르브산(AA), 요산(UA), 아세트아미노펜(AC), 에틸 알코올, 제1인산칼륨, 및 제2인산칼륨을 포함하고, Sigma Aldrich(St. Louis, MO)로부터 얻어졌으며, 추가 정제 또는 개질 없이 사용되었다. 모든 실험들은 0.1 M 인산 완충액(pH 7.0)으로 수행되었다. 모든 예시적인 구현들에서는 초순수(예를 들어, 18.2 ㏁·cm)가 이용되었다.
예시적인 구현들에 사용되는 예시적인 중실의 및 중공의 마이크로니들 어레이들은 다음과 같은 방식으로 개발되었다. 중공의 마이크로니들 어레이들은 Solidworks(Dassualt Systemes S.A., Velizy, France) 컴퓨터 모델들의 도움으로 제조되었다. 기판 지지체들은 Magics RP 13(Materialise NV, Leuven, Belgium)으로 디자인되었다. 예를 들어, 니들은 삼각형 기저를 갖는 피라미드형상이다. 예를 들어, 각각의 마이크로니들의 치수는 다음과 같다: 1250 ㎛의 에지 길이, 1500 ㎛의 높이, 및 피라미드 구조체의 면들 중 하나에서 직경이 425 ㎛인 수직 원통형 보어. 예시적인 니들은 2 mm 주기성을 갖는 3 × 3 정사각형 어레이로 배열되었다. 마이크로니들 어레이용 기판들은 넓이가 10 mm × 10 mm이고, 500 ㎛의 두께를 갖는다. 3-차원 컴퓨터 모델들이 생산을 위해 Perfactory® SXGA 표준 UV RP(rapid prototyping) 시스템(EnvisionTEC GmbH, Gladbeck, Germany)으로 전송된다. 이 시스템은 이러한 컴퓨터 모델들을 사용하여, 광경화성 재료 위에 150 W의 할로겐 전구로부터의 광을 정확히 안내하며, 노출된 재료의 선택적 중합을 유도한다. 마이크로니들 어레이들을 제조하기 위한 구성 재료로서 Eshell 200 아크릴레이트계 폴리머(EnvisionTEC GmbH, Gladbeck, Germany)가 이용되었는데, 이는 이 수지가 가시광 하에서 선택적으로 중합하고, 3050 ± 90 MPa의 영탄성계수를 나타내기 때문이다. 또한, 이 폴리머는 ISO 10993에 대한 Class-IIa 생체적합성을 제공한다. 수지의 중합을 위해, 0°의 기울기를 갖는 550 mW의 출력 전력 빔(스텝 크기 = 50 ㎛)이 이용되었다. 제조 후, 중합되지 않은 재료를 제거하기 위해, 어레이들이 이소프로판올로 세정되었으며, 후속하여 후-생성 경화를 위해 Otoflash 후-경화 시스템(EnvisionTEC GmbH, Gladbeck, Germany)에 배치되었다.
예시적인 효소-기능화 로듐-분산 탄소 페이스트 마이크로전극 어레이는 다음과 같은 방식으로 제작되었다. 예를 들어, 보텍싱(vortexing) 및 초음파처리(ultrasonication)의 10회 교번 5분 사이클(10 alternating 5-min cycles)을 통해, 100 mg의 탄소상의 로듐(Rh-on-carbon) 및 10 mg의 LOx가 완전히 균질화되었다(homogenized). 그 후, 이 혼합물은 추가 1 시간 동안 보텍싱되었다. 균질화 공정 이후, 125 mg의 미네랄 오일 페이스팅 액체(mineral oil pasting liquid) 및 15 mg의 PEI 효소 안정제가 고체 혼합물에 첨가되었다. 결과적인 페이스트 혼합물의 균질화는 추가 1 시간 동안 모르타르(mortar) 및 막자를 이용하여 혼합물을 분쇄하는 것에 의해 달성되었다.
예를 들어, 금속화된 탄소 페이스트를 마이크로니들 어레이를 통해 압출시키기 위한 지지체로서 3 mL 주사기(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)가 이용될 수 있다. 주사기의 노즐 부분은 마이크로니들 어레이의 부착을 용이하게 하기 위해 제거되었으며, 이는 내구성을 위해 (예를 들어, 접착 에폭시를 이용하여) 이 절단 단부에 부착되었다. 후속하여, 마이크로니들 변환기에 전기 접촉을 생성하기 위해 구리 와이어가 주사기 배럴의 후방 단부 내로 삽입되었다. 이 예시적인 과정 후에, 탄소 페이스트 혼합물이 후방 단부로부터 주사기 내로 장착되었으며, 이후 페이스트가 마이크로니들의 미세구멍들을 통해 배출되기 시작할 때까지 플런저(plunger)를 이용해 압출되었다. 개구부들로부터 여분의 페이스트가 제거되었으며; 표면은 이후 왁스 페이퍼를 이용하여 평활화되었다. 새로운 페이스트로 마이크로니들을 다시 패킹한 후 반응의 재현성을 조사하기 위해, 어레이들이 주사기로부터 조심스럽게 제거되었으며, 후속하여 외부의 탄소 페이스트 잔류물을 제거하기 위해 초음파처리 하에서 에탄올에 침지되었다. 미세구멍으로부터 페이스트의 제거를 용이하게 하기 위해 0.15 mm 직경의 이리듐 와이어가 사용되었다. 그 후, 세정된 마이크로니들 어레이로부터 새로운 전극을 생성하기 위해, 앞서 언급된 조립체 및 패킹 프로토콜이 후속되었다.
설명된 구현들에 사용되는 장비는 다음을 포함하며, 이는 본 명세서에 개시된 예시적인 조건들 하에서 개시된 실시예의 예시적인 입증 및 구현에 이용되었다. CH Instruments(Austin, TX) 모델 1232A 전기화학 분석기는 전기화학적 측정을 위해 이용되었다. 3-전극 전기화학적 시스템을 조성하기 위해, 외부 Ag/AgCl 기준 전극(CH Instruments CHIl11) 및 0.5 mm 직경의 백금 와이어 카운터 전극이 사용되었다. 이 전기화학적 실험들은 실온(22 ℃)에서 7 mL 셀에서 수행되었다. 예시적인 탄소 페이스트 마이크로니들 어레이 전극의 전기화학적 반응을 평가하기 위해, 전압전류측정법 및 시간대전류측정법 연구들이 이용되었다. 이 전기화학적 구현들에서는, 원하는 농도를 얻기 위해 H2O2 또는 젖산이 5 mL의 인산칼륨 완충 용액에 첨가되었다. 포텐셜 스텝 후, 시간대전류측정법 전류가 15초에서 샘플링되었다. 유체역학적 전압전류도를 얻기 위해, Ag/AgCl에 대해 -0.20 V에서 +0.60 V 사이의 전위를 (예를 들어, 0.05 V 증분으로) 변동시킴으로써, 원하는 H2O2 농도를 함유한 교반된 인산 버퍼 용액에서, 고정된 전위 전류도(fixed potential amperograms)가 기록되었다. 이 용액은 100 rpm의 속도로 자기 교반기를 이용하여 연속적으로 교반되었다. 필드 방출 주사 전자 현미경(Philips XL30, Amsterdam, Netherlands)을 이용하여, 탄소 페이스트 마이크로니들 어레이의 모폴로지가 조사되었다. 분석 전에, 스퍼터링 장비(Energy Beam Sciences Emitech K575X, East Granby, CT)를 이용하여 시편이 크롬으로 코팅되었다. 샘플 표면에 ~15 nm의 크롬을 증착하기 위해, 130 mA의 증착 전류가 30초 동안 인가되었다.
개시된 실시예의 예시적인 구현들은 탄소 페이스트 마이크로전극 어레이의 표면 모폴로지의 특성화를 포함하였다. 예를 들어, 비-개질된 및 개질된 탄소 페이스트들은 마이크로니들 어레이 디바이스들의 비-평면 특징부들과 쉽게 들어맞을 수 있다. 초기 구현들은 탄소 페이스트-장착된 마이크로니들 어레이의 모폴로지를 특성화하는 것에 목표를 두었으며, 마이크로전극 표면의 세밀한 조사로 개시되었다. 도 26a 및 도 26b는 각각 패킹되지 않은 마이크로니들 어레이 및 Rh-탄소 페이스트 패킹된 마이크로니들 어레이의 광학 현미경사진이다. 패킹되지 않은 예시적인 마이크로니들 어레이의 광학 현미경사진이 도 26a에 나타나 있다. 이 이미지는 1500 ㎛의 높이 그리고 원통형 개구부(425 ㎛ 직경)를 갖는 (삼각형 기저를 갖는) 균일한 피라미드형 마이크로니들 구조체들을 나타낸다. 도 26b는 탄소 페이스트로 패킹되고 후속하여 폴리싱된 예시적인 마이크로니들 어레이를 도시한다. 이는, 높은 재현성의 노출된 영역을 얻어 신뢰성 있는 전기화학적 감지를 용이하게 하기 위해, 표면이 평활하게 폴리싱되었음을 나타낸다. 도면들에 도시된 바와 같이, 마이크로전극-대-마이크로전극 균일성이 관찰되었다.
표면 모폴로지의 특성에 따라서, 마이크로니들의 SEM 이미징이 수행되었다. 도 27a 및 도 27b는 어레이의 패킹되지 않은 마이크로니들 구성부 및 Rh-탄소 페이스트 패킹된 마이크로니들 구성부의 SEM 이미지이다. 도 27a는 단일 마이크로니들의 전자 현미경사진이다. 마이크로니들의 구조, 예를 들어 폴리머 수지 상에 광원의 래스터링(rastering)에 의해 생성된 리브형 구조 및 보어-형성된 원통형 공간이 관찰될 수 있다. 도 27b는 탄소 페이스트로 패킹된 단일 마이크로니들의 세부 표면을 나타낸다. 예를 들어, 도면에 나타낸 바와 같이, 잘-형성된 표면(well-formed surface), 비교적 평활한 모폴로지, 및 정의된 에지들이 관찰될 수 있으며, 원통형 미세구멍의 효과적인 충전(effective filling)을 반영한다. 이러한 표면 품질은 여분의 페이스트를 압출하고 이후 이 표면을 폴리싱함으로써 달성될 수 있다. 마이크로니들 및 개구부는 SEM 이미지가 획득된 사각(oblique angle)으로 인해 길게 보임을 유의해야 한다.
개시된 실시예의 예시적인 구현들은 과산화물-기반의 전류측정법 감지에 대한 탄소 페이스트 마이크로전극 어레이의 전기화학적 특성을 포함한다. 예를 들어, 초기 전기화학적 구현들은 H2O2에 대한 탄소 페이스트 마이크로니들 어레이의 반응을 특성화하기 위해 수행되었다. 적절한 작동 전위를 추론하고 H2O2의 산화환원 공정에 대한 Rh-CPE의 강한 촉매 능력을 입증하기 위해, -0.20 내지 +0.60 V 범위에 걸쳐 유체역학적 전압전류도(HDV)가 기록되었다. 도 28a에 도시된 예시적인 결과들은 테스트된 전체 범위에 걸쳐 Rh-CPE가 H2O2의 편리한 검출을 제공함을 보여주고 있으며, 교차점은 (Ag/AgCl에 대해) 약 0.22 V에서 생긴다. 도 28a는 로듐-분산된 탄소 페이스트 마이크로니들 전극에서 0.1 M의 인산칼륨 완충액[데이터 플롯 (a)] 및 10 mM의 H2O2[데이터 플롯 (b)]의 유체역학적 전압전류도의 플롯도이다. 예를 들어, 이러한 과전압의 감소는 후속 센서 구현들을 위해 Ag/AgCl에 대해 -0.15 V의 낮은 작동 전위의 선택을 가능하게 한다. 이 예시적인 전위에서는, 10 mM의 H2O2에 대해 5.95 ㎂의 환원 전류가 달성될 수 있다. 일반적인 전기활성 간섭에 의해 부여되는 기여들은 무시하였다.
예시적인 마이크로니들 CPE는 H2O2 검출에 대해 넓은 동적 범위를 나타낸다. 도 28b는 로듐-분산 탄소 페이스트 마이크로니들 전극을 이용하여 얻어진 시간대전류도의 플롯도이다(예를 들어, 50 μM의 증분으로 0에서 500 μM 사이, →k; EAPP는 Ag/AgCl에 대해 -0.15 V). 예시적인 캘리브레이션 곡선은 도 28b의 삽입도에 나타나 있다. 예를 들어, 도 28에 나타낸 바와 같이, H2O2 농도에 비례하는 잘-정의된 전류가 관찰되었다. 포텐셜 스텝 이후 15초에서 전류의 샘플링에 기초하여 그 결과로 생성된 예시적인 캘리브레이션 곡선은 높은 선형도를 나타낸다(R2 = 0.999; 삽입도에 나타남). 50 μM의 H2O2(곡선 b)에 대한 반응은 ~20 μM(S/N = 3)의 검출 한계(LOD)를 나타내었다. 낮은 전위에서 H2O2를 검출하는 능력은, 최소-침습적 옥시다제-기반 바이오센서들에 사용하기 위해 위치될 때, 개시된 Rh-CPE 마이크로니들 어레이의 매력적인 특징이다.
개시된 실시예의 예시적인 구현들은 마이크로전극 어레이 내의 탄소 페이스트 매트릭스의 재구성의 효과에 관한 평가들을 포함하였다. 예를 들어, 탄소 페이스트-기반 전극들의 주요한 장점은 재생가능한 표면이며, 이는 쉽게 재-생성될 수 있다. 이 재-생성은 마이크로니들 어레이의 재-사용을 용이하게 할 것이다. 이에 따라, 결과적인 반응에 관한 어레이의 반복적 패킹의 효과가 평가되었다. 이와 같이, 50에서 500 μM의 H2O2 범위에 걸쳐 H2O2에 대해 5 개의 캘리브레이션 실험들이 실행되었으며, 이는 연속적으로 재구성된 탄소 페이스트 표면을 수반하였다. 각각의 실험 구현 사이에, 전극이 완전히 분해, 세정, 재조립, 및 재패킹되었으며; 그 후, 그 전기화학적 반응이 특성화되었다. 도 29는 50 μM의 증분으로 0에서 500 μM 사이의 H2O2 농도에 대해 얻어진 캘리브레이션 곡선의 플롯도이다(예를 들어, EAPP는 Ag/AgCl에 대해 -0.15 V, t = 15s). Rh-분산된 탄소 페이스트 마이크로니들 어레이의 재구성의 효과는 5 개의 후속 재구성 작동에 대해 예시된다. 도 29에 예시된 결과들은 높은 반복가능한 캘리브레이션을 나타낸다. 예를 들어, 연속적인 패킹의 반응은 조사된 농도 범위에 걸쳐 각 레벨에서 평균 전류로부터 5.4 % 이하의 편차를 가졌다. 매우 낮은 표준 편차(예를 들어, σ< 10 nA)와 함께, 높은 선형 결과들이 농도 범위에 걸쳐 관찰되었다(R2=0.997). 이 예시적인 데이터는 마이크로어레이의 탄소 페이스트 구성부의 반복되는 패킹/언패킹(unpacking)이 재현가능한 전기화학적 반응을 유도하였음을 입증하였다.
개시된 실시예의 예시적인 구현들은 마이크로니들 CPE 어레이들에서 젖산의 바이오센싱을 포함하였다. 예를 들어, 젖산에 대한 예시적인 마이크로니들 어레이 CPE 바이오센서가 개발되었다. 매트릭스 내에 효소의 정전기적 포획을 위해 PEI를 이용하여 락테이트 옥시다제(LOx)-분산된 금속화 탄소 페이스트가 제작되었다. 증가하는 젖산 레벨(예를 들어, 1 mM 증분으로 0에서 8 mM 사이)에 대하여 Ag/AgCl에 대해 -0.15 V에서 LOx-Rh-탄소 페이스트 마이크로니들 어레이를 이용하여 시간대전류측정법 캘리브레이션 실험들이 수행되었다. 도 30a에 통상적인 시간대전류도가 나타나 있으며, 이는 1 mM 증분으로 0에서부터 8 mM까지의 젖산 농도에 대해 얻어진 시간대전류도의 예시적인 플롯도이다(예를 들어, EAPP는 Ag/AgCl에 대해 -0.15 V). 도 30b는 t = 15s에서 시간대전류측정법 전류에 대응하는 예시적인 캘리브레이션 곡선을 나타낸다. 예를 들어, 높은 선형도(R2=0.990) 및 낮은 편차(예를 들어, σ< 10 nA)가 관찰되었다. 검출 한계는 0.42 mM의 젖산(S/N = 3)인 것으로 추정되었으며, 이는 정상 생리학적 레벨보다 한참 아래이고, 따라서 관련 어플리케이션들에 대해 충분한 것 이상이다. 예시적인 선형 농도 범위는 경피성 유체 내의 젖산의 전체 생리학적 및 병리학적 범위를 포괄하며, 예를 들어 마이크로니들-기반의 젖산 바이오센서의 진단 값을 나타냄을 유의해야 한다.
개시된 실시예의 예시적인 구현들은 일반적인 전기활성 화합물들에 의한 간섭에 대해 마이크로니들 CPE 어레이들을 평가하는 것을 포함하였다. 예를 들어, 예시적인 바이오센서가 경피성 유체에서 발견되는 일반적인 전기활성 물질들의 존재 하에서 의도된 바대로 기능할 수 있는지 확인하기 위해, 이러한 화합물들의 생리학적 레벨을 이용하여 간섭물질 조사가 수행되었다. 도 31은, 60 μM의 아스코르브산(AA), 500 μM의 요산(UA), 200 μM의 아세트아미노펜(AC)의 존재 하에서 1 mM의 젖산을 검출할 때, 생리학적-관련 전기활성 간섭물질의 효과를 나타내는 시간대전류도의 플롯도이다(예를 들어, EAPP는 Ag/AgCl에 대해 -0.15 V). 도면에 나타난 바와 같이, 이 일반적인 전기활성 간섭물질들 중 어느 것을 첨가하여도 예시적인 바이오센서 디바이스의 젖산 반응에 무시할만한 효과를 가져왔다. 예를 들어, AC의 첨가에 대하여 1 mM의 젖산 레벨로부터 단지 1.5 %의 최대 전류 편차만이 관찰되었다. 예를 들어, 이러한 간섭-없는 젖산 검출은 H2O2에 대한 Rh-CPE의 강하고 우선적인 전기촉매 활동을 반영하며, 이는 예를 들어 경피성 유체의 젖산 모니터링을 위해, 설명된 마이크로니들 페이스트 바이오센서에 의해 검출될 수 있다.
개시된 실시예의 예시적인 구현들은 마이크로니들 CPE 어레이들의 젖산 반응의 안정성을 평가하는 것을 포함하였다. 예를 들어, 마이크로니들 어레이-기반의 바이오센서의 안정성이 2 시간에 걸쳐 2 mM의 젖산에 대해 반복적 시간대전류도로부터 조사되었다. 몇몇 예시들에서는, 초기에 짧은 전처리 단계가 구현되었다. 이 공정은 0.1 M의 인산칼륨 완충액(pH 7.0)에 예시적인 CPE 마이크로니들 어레이의 침지, 그리고 6 개의 시간대전류도의 부수적인 기록(concomitant recording)을 수반하였으며, 이후 2 개의 시간대전류도를 기록하면서 10분 동안 2 mM의 젖산 용액에 상기 어레이의 침지를 수반하였다. 예시적인 전처리 후, 총 2 시간의 안정성 테스트 기간에 걸쳐 10분마다 전류가 샘플링되었다. 도 32는 결과적인 전류 반응의 시간-경과 프로파일을 예시하며, 예를 들어 초기 판독은 t=0분에서 100 %로 정규화되었다. 도 32는 2 시간에 걸쳐 2 mM의 젖산에 대한 마이크로니들 어레이의 전기화학적 반응의 안정성을 나타낸 데이터 플롯도이다(EAPP는 Ag/AgCl에 대해 -0.15 V). 도면에 나타난 바와 같이, 실험 초기 거의 직후부터 안정한 전류가 달성되었으며, 총 2 시간에 걸쳐 (9.7 %의) 약간의 증가만을 갖는다. 안정한 반응은 예시적인 CPE 마이크로니들 어레이 바이오센서의 무결성을 반영한다. 예를 들어, CPE의 조밀한 패킹(tight packing)[이는 마이크로니들 개구부들 내에 효소 생성물의 잠재적 축적을 방지할 수 있음]이 안정한 반응에 영향을 줄 수 있다.
예를 들어, 개시된 실시예에서 마이크로니들 호스트들(microneedle hosts)과 CPE 변환기들의 커플링은 H2O2의 저-전위 검출을 제공하기 위해 도시되었다. 예를 들어, 개시된 실시예의 예시적인 구현들은 재현가능한 전류측정법 반응이 탄소 페이스트 매트릭스의 연속적인 재구성 이후에 달성될 수 있음을 입증하였다. 예를 들어, 개시된 실시예의 예시적인 구현들은, 매우 낮은 음극 검출 전위(cathodic detection potential)에 의해 부여된 높은 선택성과 함께, 전체 생리학적 범위에 걸쳐 높은 선형의 젖산 검출이 달성될 수 있음을 입증하였다. 설명된 CPE 마이크로니들 어레이의 높은 선택성, 감응성 및 안정성은 다양한 신체-상의 감지 어플리케이션들에서 구현될 수 있는 어레이의 능력을 입증한다.
본 특허 명세서는 다수의 특정 구성들을 포함하지만, 이는 발명의 범위 또는 청구될 수 있는 것에 어떤 제한을 두는 것이 아니라, 특정 발명의 특정 실시예들에 특정될 수 있는 특징부들을 설명하기 위한 것으로 해석되어야 한다. 또한, 개개의 실시예들과 관련하여 본 특허 명세서에 설명된 특정한 특징부들은 단일 실시예에서 조합하여 구현될 수 있다. 이와 반대로, 단일 실시예와 관련하여 설명된 다양한 특징부들이 개별적으로 또는 여하한의 적합한 하위조합(subcombination)으로 다수의 실시예들에서 구현될 수 있다. 또한, 특징부들이 특정 조합들에서 작용하는 것으로 상기에 설명되고 심지어는 초기에 이와 같이 청구될 수 있더라도, 청구된 조합으로부터의 1 이상의 특징부들이 몇몇 경우에 이 조합으로부터 제외될 수 있으며, 청구된 조합은 하위조합 또는 하위조합의 변형으로 지향될 수 있다.
이와 유사하게, 도면들에는 특정 순서로 작업들이 설명되어 있지만, 이는 바람직한 결과들을 달성하기 위해 이러한 작업들이 도시된 특정 순서 또는 순차적 순서로 수행되어야 한다거나, 예시된 모든 작업들이 수행되어야 함을 요구하는 것으로 이해해서는 안 된다. 또한, 본 특허 명세서에 설명된 실시예들의 다양한 시스템 구성요소들의 분리가 모든 실시예에서 이러한 분리를 요구하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
몇몇 구현들 및 예시들만이 설명되었으며, 본 특허 명세서에 설명되고 예시된 것을 토대로, 여타의 구현들, 개선들 및 변형들이 행해질 수 있다.

Claims (43)

  1. 디바이스에 있어서,
    중공의 니들 어레이(array of hollowed needles)로서, 각각의 니들은 돌출된 니들 구조체(protruded needle structure)로서 중공의 내부를 형성하는 외부 벽 및 상기 중공의 내부를 노출시키는 상기 돌출된 니들 구조체의 말단 단부(terminal end)에 있는 개구부를 포함하는 돌출된 니들 구조체, 및 상기 외부 벽 내부의 프로브로서 상기 개구부를 통해 상기 프로브와 접촉하는 1 이상의 화학적 또는 생물학적 물질들과 상호작용하여 프로브 감지 신호를 생성하는 프로브를 포함하는 중공의 니들 어레이; 및
    상기 중공의 니들 어레이의 프로브들에 각각 커플링된 와이어들의 어레이를 포함하고, 각각의 와이어는 전기적 전도성을 가져 각각의 프로브에 의해 생성된 프로브 감지 신호를 전송하는 디바이스.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 프로브들의 1 이상은 유체 내의 분석물질(analyte)과 상호작용하도록 구성된 기능화 코팅막(functionalized coating)을 포함하는 디바이스.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 분석물질과 1 이상의 기능화 프로브들 중 하나의 코팅막의 전기화학적 상호작용은 전류측정법(amperometry), 전압전류측정법(voltammetry), 또는 전위차측정법(potentiometry) 중 적어도 하나를 이용하여 검출되는 디바이스.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 분석물질은 전기중합(electropolymerization)/폴리머 포획(polymer entrapment), 정전기적 상호작용, 공유 결합(covalent attachment), 또는 직접 흡착 중 적어도 하나에 의해 상기 코팅막의 표면에서 고정화되는(immobilized) 디바이스.
  7. 제 2 항에 있어서,
    프로브 감지 신호들을 수신하고 상기 프로브 감지 신호들을 데이터로서 이용하도록 상기 와이어들의 어레이와 통신하는 처리 유닛을 더 포함하는 디바이스.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 처리 유닛은 상기 프로브들로부터의 수신된 프로브 감지 신호들을 다중화(multiplex)하는 디바이스.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 디바이스에 있어서,
    기판으로서 상기 기판의 일 측면에 위치된 중공의 내부를 갖는 마이크로니들을 포함하고, 상기 마이크로니들은 상기 중공의 내부에 대한 개구부를 갖는 벽을 포함하는 기판;
    프로브를 포함하는 전극으로서 상기 중공의 내부 안쪽에 배치되는 전극; 및
    상기 프로브에 연결되는 와이어를 포함하고,
    상기 전극은 분석물질과 반응하도록 상기 프로브 상의 코팅막에 의해 기능화되어 전기적 신호를 생성하는 디바이스.
  14. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 프로브는 탄소 섬유, 탄소 페이스트, 전도성 금속, 또는 전도성 폴리머 중 적어도 하나를 포함하는 디바이스.
  15. 제 2 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 코팅막은 효소-기능화 코팅막 또는 이온-선택 코팅막 중 적어도 하나를 포함하는 디바이스.
  16. 삭제
  17. 제 13 항에 있어서,
    상기 분석물질과 상기 기능화 전극 상의 코팅막의 전기화학적 상호작용은 전류측정법, 전압전류측정법, 또는 전위차측정법 중 적어도 하나를 이용하여 검출되는 디바이스.
  18. 제 13 항에 있어서,
    전기 신호를 수신하고 상기 전기 신호를 데이터로서 이용하도록 상기 와이어와 통신하는 처리 유닛을 더 포함하는 디바이스.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제 13 항에 있어서,
    가역적으로 조정가능한 다공성(reversibly tunable porosity)의 기공(pore)들을 갖는 폴리머 필름으로서 기판의 반대 측면에 부착되는 폴리머 필름;
    상기 기판의 일 측면에 구성된 돌출 구조체로서 상기 폴리머 필름을 노출시키는 상기 기판의 개구부와 상기 돌출 구조체의 말단 단부에 있는 개구부 사이에 채널을 갖는 돌출 구조체;
    화학 물질을 수용하는 수용 구조체(containment structure)로서 상기 돌출 구조체 위에 위치된 폴리머 필름에 부착된 1 이상의 개구부들을 포함하는 수용 구조체; 및
    상기 폴리머 필름에 부착된 액추에이터 전극을 더 포함하고,
    상기 액추에이터 전극은 전기적 자극을 제공하여, 상기 폴리머 필름의 기공들이 개방 상태로 팽창되거나 상기 폴리머 필름의 기공들이 폐쇄된 상태로 수축되도록 하는 디바이스.
  23. 삭제
  24. 제 22 항에 있어서,
    전기 신호를 수신하여 데이터로서 이용하도록 상기 와이어와 통신하고, 전기적 자극을 생성하도록 상기 액추에이터 전극과 통신하는 처리 유닛을 더 포함하는 디바이스.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 처리 유닛은 상기 데이터를 처리하여, 분석물질 농도가 건강한 상태 또는 질병 상태를 반영하는지 결정하는 디바이스.
  26. 제 24 항에 있어서,
    상기 처리 유닛은 상기 액추에이터 전극을 구동시켜 상기 폴리머 필름에 전기적 자극을 인가하여 그 투과성(permeability)을 폐쇄 상태로부터 개방 상태로 바꿈에 따라, 상기 디바이스로부터 화학 물질을 방출하는 디바이스.
  27. 제 26 항에 있어서,
    가역적으로 조정가능한 다공성의 기공들을 갖는 제 2 폴리머 필름으로서 상기 기판의 반대 측면에 부착되는 제 2 폴리머 필름;
    상기 기판의 일 측면에 구성된 하나의 다른 돌출 구조체로서 상기 제 2 폴리머 필름을 노출시키는 상기 기판의 개구부와 상기 다른 돌출 구조체의 말단 단부에 있는 개구부 사이에 채널을 포함하는 다른 돌출 구조체;
    제 2 화학 물질을 수용하는 제 2 수용 구조체로서 상기 다른 돌출 구조체 위에 위치된 상기 제 2 폴리머 필름에 부착된 1 이상의 개구부들을 포함하는 제 2 수용 구조체; 및
    상기 제 2 폴리머 필름에 부착된 제 2 액추에이터 전극을 더 포함하고,
    상기 제 2 액추에이터 전극은 제 2 전기적 자극을 제공하여 상기 제 2 폴리머 필름의 기공들이 개방 상태로 팽창되거나 상기 제 2 폴리머 필름의 기공들이 폐쇄된 상태로 수축되도록 하는 디바이스.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 처리 유닛은 상기 프로브로부터 상기 수신된 전기 신호들, 및 상기 액추에이터 전극 및 상기 제 2 액추에이터 전극에 대한 상기 전기적 자극의 구동을 다중화하여, 상기 화학 물질 및 상기 제 2 화학 물질을 각각 방출하는 디바이스.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 디바이스에 있어서,
    기판으로서 상기 기판의 일 측면에 위치된 중공의 내부를 갖는 복수의 마이크로니들을 포함하고, 상기 마이크로니들의 각각은 상기 중공의 내부에 대한 개구부를 갖는 벽을 포함하는 기판;
    바이오센서 모듈로서,
    상기 복수의 마이크로니들의 제 1 그룹의 중공의 내부 안쪽에 배치된 복수의 감지 전극들로서 상기 감지 전극들은 프로브를 포함하고, 상기 프로브는 유체 내의 분석물질과 상호작용하도록 구성된 기능화된 코팅막을 포함하여 전기 신호를 생성하는 복수의 감지 전극들, 및
    복수의 와이어들로서 상기 복수의 와이어들 중 하나의 와이어는 상기 감지 전극들의 프로브에 연결되는 포함하는 복수의 와이어들을 포함하는 바이오 센서 모듈;
    전기 신호를 수신하고 상기 수신된 전기 신호를 데이터로서 이용하도록 복수의 와이어들과 통신하는 처리 유닛; 및
    액추에이터 모듈로서,
    가역적으로 조정가능한 다공성의 기공들을 갖는 폴리머 필름으로서 상기 기판의 반대 측면에 부착되는 폴리머 필름,
    상기 복수의 마이크로니들의 제 2 그룹의 중공의 내부 안쪽에 배치된 복수의 돌출 구조체들로서 상기 폴리머 필름을 노출시키는 상기 기판의 개구부와 상기 돌출 구조체의 말단 단부에 있는 개구부 사이의 채널을 포함하는 복수의 돌출 구조체들,
    상기 폴리머 필름 위에 위치된 화학 물질을 수용하는 수용 구조체로서 상기 돌출 구조체 위에 위치된 상기 폴리머 필름에 커플링된 1 이상의 개구부들을 포함하는 수용 구조체, 및
    상기 폴리머 필름에 부착된 액추에이터 전극으로서 전기적 자극을 제공하여, 상기 폴리머 필름의 기공들이 개방 상태로 팽창되거나 폴리머 필름의 기공들이 폐쇄된 상태로 수축되도록 하는 전극을 포함하는 액추에이터 모듈;
    을 포함하고,
    상기 처리 유닛은 상기 데이터에 기초하여 전기적 자극을 생성하도록 상기 액추에이터 전극과 통신하는 디바이스.
  36. 제 2 항, 제 13 항, 또는 제 35 항에 있어서,
    상기 분석물질은 생화학물질, 대사물질, 전해질, 이온, 병원균, 또는 미생물 중 적어도 하나를 포함하는 디바이스.
  37. 제 22 항 또는 제 35 항에 있어서,
    상기 화학 물질은 약물, 백신, 호르몬, 또는 약리학적 제제 중 적어도 하나를 포함하는 치료제인 디바이스.
  38. 제 7 항, 제 18 항, 또는 제 35 항에 있어서,
    상기 처리 유닛은 상기 데이터를 임계값과 비교하여, 분석물질 농도가 건강한 상태 또는 질병 상태를 반영하는지 결정하는 디바이스.
  39. 제 7 항, 제 18 항, 또는 제 35 항에 있어서,
    상기 처리 유닛은 상기 분석물질 농도가 건강한 상태 또는 질병 상태를 반영하는지 나타내는 데이터의 패턴을 결정하는 디바이스.
  40. 제 35 항에 있어서,
    상기 처리 유닛은 상기 액추에이터 전극을 구동시켜 상기 폴리머 필름에 전기적 자극을 인가하여 그 투과성을 폐쇄 상태로부터 개방 상태로 바꿈에 따라, 상기 유체 내로부터 화학 물질을 방출하는 디바이스.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 처리 유닛은 상기 프로브들로부터의 수신된 프로브 감지 신호들, 및 상기 액추에이터 전극에 대한 상기 전기적 자극의 구동을 다중화하는 디바이스.
  42. 제 40 항에 있어서,
    상기 처리 유닛은 상기 기판 상에 구성된 로직 게이트들을 포함하는 디바이스.
  43. 제 2 항, 제 13 항, 또는 제 35 항에 있어서,
    상기 디바이스는 경피성 유체에 존재하는 분석물질을 검출하기 위해 피부에 배치되는 접착 패치 내로 통합되는 디바이스.
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