CN104114224A - 用于生物传感和药物递送的微针阵列 - Google Patents

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CN104114224A CN201280053416.9A CN201280053416A CN104114224A CN 104114224 A CN104114224 A CN 104114224A CN 201280053416 A CN201280053416 A CN 201280053416A CN 104114224 A CN104114224 A CN 104114224A
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约书亚·雷·温德米勒
罗杰·纳拉扬
罗讷恩·波尔斯基
菲利普·米勒
赛亚尼·L·爱德华兹
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North Carolina State University
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University of California
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Abstract

本发明公开了用于生物传感和药物递送技术的方法、结构和系统。在一个方面，用于检测分析物和/或将生物化学物质释放至生物流体中的装置可以包括中空针阵列和线阵列，其中每个针包括突起的针结构和探针，突起的针结构包括形成中空内部的外壁和位于突起的针结构末端的、暴露所述中空内部的开口，所述探针位于所述外壁内并用于与通过所述开口与所述探针发生接触的一种或多种化学或生物学物质相互作用而产生探针感应信号，并且所述线分别与所述中空针阵列的探针相联，每根线均为导电性的，以传输各个探针产生的探针感应信号。

Description

用于生物传感和药物递送的微针阵列
相关申请的引用
本专利申请要求2011年9月2日递交的美国临时申请第61/530,927号的优先权权益。将上述专利申请的全部内容通过引用的方式并入本文并作为本申请公开内容的一部分。
关于政府资助的研究或开发的声明
本发明是在海军研究所(ONR)授予的资助金N00014-08-1-1202号和桑迪亚国家实验室实验室定向研究与开发(Laboratory Directed Researchand Development,LDRD)授予的资助金151337号的政府支持下完成的。政府具有本发明的某些权益。
技术领域
本专利文件涉及生物传感器和药物递送装置。
发明背景
感应体外和体内生物学事件可以提供生理相关化合物的实时检测，如监测代谢物、电解质、生物化学物质、神经递质、医学相关分子、癌症生物标志物和致病微生物。进行此类生物事件感应的装置称为生物传感器，其可以提供生物体的生理物质和过程的实时检测。生物传感器为能检测化学物、物质或生物体的分析工具，其利用与转换元件相联的生物感应组件，所述转换元件用于将检测事件转换为用于处理和/或显示的信号。生物传感器可以使用生物材料作为生物感应组件，例如，包括酶、抗体、核酸等的生物分子，以及活细胞。例如，可以将分子生物传感器配置为能利用特定化学特性或分子识别机制识别靶标试剂。实例可以包括评价组织中的生理和病理活性，以及药物开发和药物筛选。生物传感器可以利用转换元件将通过生物感应组件检测分析物产生的信号转换为可以通过光学、电学或其他方式处理的不同的信号。例如，转换机制可以包括物理化学、电化学、光学、压电以及其他转换方式。
发明概述
本文公开了用于生物传感和治疗干预的技术、系统和装置。
在所公开的技术的一个方面，装置包括中空针阵列和线阵列，其中每个针包括突起的针结构和探针，突起的针结构包括形成中空内部的外壁和位于突起的针结构末端的、暴露所述中空内部的开口，所述探针位于所述外壁内并用于与通过所述开口与所述探针发生接触的一种或多种化学或生物学物质相互作用而产生探针感应信号，所述线分别与所述中空针阵列的探针相联，每根线均为导电性的，以传输各个探针产生的探针感应信号。
实施方案可以任选地包括以下一个或多个特征。例如，探针中的一个或多个可以包括功能化的包被，所述包被被配置为能与流体中的分析物相互作用。可以使用安培法、伏安法或电势法中的至少一种检测分析物和一个或多个功能化探针中的一个上的包被之间的电化学相互作用。所述装置还可以包括与线阵列通讯的处理单元，其接收探针感应信号并将探针感应信号用作数据。处理单元可以将数据与阈值比较，以确定分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。处理单元可以确定数据的模式，所述模式指示分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。处理单元可以多路复用从探针接收的探针感应信号。可以将装置整合至粘合式贴片中，以用于放置于皮肤上来检测透皮液体中存在的分析物。
在所公开技术的另一方面，装置包括基底、电极和线，基底包括位于基底一侧的、具有中空内部的微针，其中微针包括壁，所述壁具有开口于所述中空内部的开口，电极包括探针，探针被设置于中空内部中，线连接于所述探针，其中电极被探针上的包被功能化，从而能与分析物相互作用而产生电信号。
实施方案可以任选地包括以下一个或多个特征。例如，可以使用安培法、伏安法或电势法中的至少一种检测分析物和功能化电极上的包被之间的电化学相互作用。装置还可以包括与线通讯的处理单元，其接收电信号并将该电信号用作数据。处理单元可以将数据与阈值比较，以确定分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。处理单元可以确定数据的模式，所述模式指示分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。可以将装置整合于粘合式贴片中，以用于放置于皮肤上来检测透皮液体中存在的分析物。装置还可以包括具有孔隙度能可逆调节的孔的聚合物膜、配置于基底一侧的突起结构、容纳化学物质的容纳结构和连接于所述聚合物膜的电极，其中所述聚合物膜附接于基底的对侧，所述突起结构具有在基底中的、暴露聚合物膜的开口和位于突起结构末端的开口之间的通道，所述容纳结构包括位于所述突起结构上方的、连接于所述聚合物膜的一个或多个开口，所述电极能提供电刺激，从而引起所述聚合物膜的孔的扩张至开放状态，或引起聚合物膜的孔收缩至关闭状态。处理单元可以与线通讯，其接收电信号以用作数据并与电极通讯来产生电刺激。处理单元可以处理数据以确定分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。处理单元可以驱动电极向聚合物膜施加电刺激，以将其通透性从关闭状态改变为开放状态，从而从装置释放化学物质。处理单元可以多路复用接收的电信号和电刺激的驱动。
在另一方面，感应分析物和递送治疗剂的方法包括检测位于与化学功能化的探针的界面处的分析物产生的信号，所述探针被配置为能与生物流体中的分析物发生电化学相互作用，其中所述信号被所述化学功能化的探针转换为电信号，处理电信号以确定分析物参数，以及基于所测定参数，对阀门施加电刺激，所述阀门包括具有孔隙度能可逆调节的孔的多孔聚合物膜，所述阀门连接于容纳治疗剂的容器，其中所述电刺激能将孔的通透性从关闭状态改变为开放状态，从而将治疗剂释放至生物流体中。
在另一方面，装置包括基底、生物传感器模块、驱动器模块和处理单元，基底包括位于所述基底一侧上的、具有中空内部的多个微针，每个微针包括壁，所述壁具有开口于所述中空内部的开口，处理单元与多根线通讯以接收电信号并将所接收的电信号用作数据，其中所述处理单元与驱动器电极通讯以基于所述数据产生电刺激。生物传感器模块包括置于第一组多个微针的中空内部中的多个感应电极以及多根线，所述感应电极包括探针，其中所述探针包括功能化的包被，所述功能化的包被被配置为能与流体中的分析物相互作用而产生电信号，所述多根线中的一根线连接至感应电极的探针。所述驱动器模块包括聚合物膜、多个突起结构、容纳结构和连接于所述聚合物膜的驱动器电极，聚合物膜具有孔隙度能可逆调节的孔，其中所述聚合物膜附接至基底的对侧，多个突起结构置于第二组多个微针的中空内部中，其中所述突起结构包括在基底中的、暴露聚合物膜的开口和位于所述突起结构的末端的开口之间的通道，容纳结构容纳位于聚合物膜上的化学物质，其中所述容纳结构包括连接于位于所述突起结构上方的聚合物膜的一个或多个开口，所述驱动器电极能提供电刺激，从而引起聚合物膜的孔扩张至开放状态，或引起聚合物膜的孔收缩至关闭状态。
实施方案可以任选地包括以下一个或多个特征。例如，处理单元可以将数据与阈值比较以确定分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。处理单元可以确定数据的模式，所述模式能指示分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。处理单元可以驱动驱动器电极向聚合物膜施加电刺激，以将其通透性从关闭状态改变为开放状态，从而将化学物质释放至流体中。处理单元可以多路复用从探针接收的电信号和向驱动器电极的电刺激的驱动。处理单元可以包括配置于基底上的逻辑门。可以将装置整合至粘合式贴片中，以用于放置于皮肤上来检测透皮液体中存在的分析物。
本专利文件中描述的主题能够以提供以下一个或多个特征的具体方式实施。描述的微针阵列装置和技术用于以自发性、侵入性最低化和受控的方式进行多路复用感应应用和/或药物递送。例如，可以使用能够整合至贴片中并施用于皮肤的微针阵列、通过电化学方法实施所公开的技术来检测生物体中的分析物。可以直接在微针透皮界面实施生物传感，而不需要生物流体的提取以及随后的处理。可以使用微针阵列平台将电势、伏安和安培技术用于转换生理和生物化学信息，所述平台可以整合为一个全包括平台，以实现体液中的多种分析物的直接生物传感。另外，可以将生物传感功能与驱动功能相联。例如，可以通过刺激反应传导性聚合物纳米驱动器来启动治疗剂(例如，药物、疫苗、胰岛素、激素、维生素、抗氧化剂和其他药学试剂)递送特性。可以将生物传感器-驱动器平台整合在粘合式贴片上，以监测关键生理/生物化学参数和/或根据需要递送治疗干预。可以将粘合式贴片与电子设备整合，以允许信号转导和通讯。该技术可以在示例性“感应-作用-治疗”反馈环路过程中用作“感应”构件和“治疗”构件，其可以用于多种应用，至少包括无线健康护理、个体化治疗、健康状况分析、表现/健康监测和运动员/作战人员监测。
例如，所公开的技术可以在需要实时评价健康的大量领域和专业中具有广泛的应用。例如，可以将所述技术容易地施用于普通健康护理、健身、运动、远程监测、无线健康护理、个体化医疗、表现/健康监测和作战人员监测领域。该技术的侵入性最低化特性联合其强大的体系结构，可以使得该技术良好适用于不同的生物医学监测应用，例如，获得用于健康状况分析的生物标志物信号，或用作表现/健康测量标准的生物分析物模式。作为另一个实例，已知癌细胞(如黑素瘤)经受增加的糖酵解水平，其造成局部环境的pH和葡萄糖浓度降低，以及乳酸盐浓度增加；因此所公开的技术可以同时地并局部地检测葡萄糖、乳酸盐和pH，从而可以用作床旁(point-of-care)临床诊断装置，从而在能够进行繁琐的活组织检查前确定皮肤细胞是否是癌性的并即时给出数据。例如，当所述技术用作示例性‘感应-作用-治疗’反馈环路中的“感应”构件时，所述技术可以用作能趋化高风险患者(例如，中风、心脏病患者等)的相关生理/生物化学信息的智能贴片的元件。此外，例如，可以将该技术的这个特征调整为“贴片战地医院(battlefield hospital-on-a-patch)”，其能够测定急性损伤/创伤的发生并警告适当人员对该个体进行快速撤离并启动目的性治疗方案。当所述技术用作示例性‘感应-作用-治疗’反馈环路的“治疗”构件时，所述技术可以用作其能提供针对高风险患者(中风、心脏病患者等)经历的急性事件的目的性疗法的智能贴片的元件。可以将这些示例性特征调整为“贴片战地医院”，其能在伤员快速撤离和治疗不可行的战斗情形下启动治疗方案。
附图说明
图1A-1C显示了示例性微针阵列装置的示意图。
图1D-1F显示了示例性微针和微针阵列的图像。
图1G-1I显示了施用于生物体上的粘合式贴片上的示例性微针阵列装置的图像。
图1J显示了‘感应-作用-治疗’反馈环路的示例性图。
图1K显示了示例性微针阵列传感器-驱动器的图，其特征为具有可单独访问的微针以监测不同的功能障碍和可单独访问的微针以响应于功能障碍的检测来递送治疗剂。
图1L显示了目的性治疗剂的示例性多路复用控制释放的图示。
图2A-2C显示了示例性微针阵列条系统的示意图。
图3A-3C所示的数据图为利用个体微针的电化学阵列条上的各种生物标志物的多路复用检测的示例性结果。
图4A和4B显示了利用丝网印刷和模板方法制造以产生图案的示例性微针阵列。
图5A显示了利用实心和中空微针构件制造示例性双组件微针电极阵列的示例性方法图。
图5B显示了完全组装的示例性双组件微针电极阵列的示意图。
图5C显示了在实心微针表面产生谷氨酸氧化酶(GluOx)功能化的聚(邻苯二胺)(PPD)膜的示例性方法图。
图5D显示了示例性电聚合的谷氨酸氧化酶-聚(邻苯二胺)膜的生物催化行为图。
图6A和6B分别显示了示例性实心和中空微针阵列的扫描电镜(SEM)图。
图7显示了示例性谷氨酸盐双组件微针阵列电极的流体力学伏安图数据图。
图8A和8B显示了记录的增加的谷氨酸盐浓度的示例性计时电流图数据图。
图9显示了在0.1M磷酸盐缓冲液中记录的示例性计时电流图数据图。
图10所示为显示在延长的时间段中谷氨酸盐反应的稳定性的示例性数据图。
图11A和11B所示为显示示例性葡萄糖微针生物传感器的敏感性的数据图。
图12A和12B显示了基于示例性微针的多通道、多路复用药物递送驱动器装置的示意图。
图13A和13B显示了示例性中空微针阵列的表面形态的SEM图。
图14显示了引发的从示例性的基于微针的药物递送驱动器装置的可单独访问的贮库释放次甲基绿的图。
图15显示了从示例性的基于微针的药物递送驱动器装置的单个微针释放次甲基绿染料的延时静止帧图。
图16显示的示例性紫外可见光谱数据图，该图展示了从示例性微针释放的次甲基绿染料的吸光度。
图17显示了药物递送期间示例性微针的示意图。
图18A-18D所示的示意图显示了示例性微针阵列装置组件的处理步骤。
图19A和19B显示了碳纤维电极的阵列和单个碳纤维电极的光学图。
图20A和20B显示了示例性中空微针阵列的SEM图。
图21A显示了施用示例性微针阵列后的皮肤的图像。
图21B和图21C显示了中空微针在插入皮肤之前和之后的光学显微图。
图22A和22B显示了示例性中空微针阵列的SEM图。
图23显示了KCl相对Ag/AgCl参比电极和Pt反电极中铁氰化物的循环伏安扫描数据图。
图24显示了过氧化氢相对Ag/AgCl参比电极和Pt反电极的循环伏安扫描数据图。
图25显示了缓冲溶液和缓冲液中的抗坏血酸相对Ag/AgCl参比电极和Pt反电极中的伏安扫描数据图。
图26A和26B显示了未包装的和Rh-碳糊包装的微针阵列的光学显微图。
图27A和27B显示了阵列的未包装的和Rh-碳糊包装的微针构件的SEM图。
图28A显示了铑分散的碳糊微针电极处的缓冲剂和过氧化氢的流体力学伏安图。
图28B显示了使用示例性铑分散的碳糊微针电极获得的计时电流图。
图29显示了获得的过氧化氢浓度的校正曲线图。
图30A显示了获得的乳酸盐的计时电流图。
图30B显示了获得的乳酸盐浓度的校正曲线图。
图31所示的计时电流图显示了生理相关电活性干扰物的效应。
图32所示的数据图显示了用于乳酸盐检测的示例性微针阵列的电化学响应的稳定性。
发明的详细描述
本文公开了使用基于微针阵列的生物传感器和驱动器在生物体中检测分析物和递送治疗化合物的技术、系统和装置。
在一个方面，本申请的技术包括使用能穿透生物组织表面的微尺度结构的阵列来检测组织液和/或细胞外液中的某些生物标志物的变化的装置。通过检测此类变化，所述装置可以用于监测疾病、病患和急性损伤以及其他病症的进展。例如，这可以通过用电化学转换器装载微结构来实施，所述微结构采用微尺度针的形式，例如，也称为微针、微探针、电极或探针，其可以具有针对生物化学和生理分析物(例如，生物化学物质、代谢物、电解质、离子、病原体、微生物等)的不同的化学功能。例如，装置可以采用各种电化学技术，直接在微针/流体界面处进行电化学反应，并将生物化学信息转换为电信号(例如，伏安法、电势法、安培法、电导法和/或阻抗法)，然后可以进一步处理电信号。例如，阵列中的每个微针可以被配置为能检测不同的分析物，且可以进行多路复用而被一个或多个转导部分处理，例如，微针元件的N-阵列，其中每个元件N1感应葡萄糖，N2感应乳酸盐，元件N3感应脂肪酸等，并且可以使用伏安、电势、安培、电导和/或阻抗技术中的任一或所有转换每种分析物。
装置还可以用于实施治疗干预，其利用微针在施用微针的具体局部区域处，将化学剂(例如，药物)以受控方式释放至流体中。可以响应于急性事件或基于慢性病症来实施目的性治疗干预的递送，例如，通过装置的感应部分进行监测。微针阵列可以配置为与通透性可调的传导性聚合物材料联合，以控制聚合物的孔隙度。例如，装置可以被配置为包括一个或多个容纳化学剂的贮库，所述化学剂与位于微针阵列的贮库和基底之间的通透性可调传导性聚合物材料相联。在一定的电化学刺激下，聚合物材料可以选择性地成为多孔的(例如，改变聚合物材料的孔隙度)，其可以有效用作能够选择性开放或关闭的阀门，以通过微针(腔)从贮库运输化学剂并于随后运输至组织液中。化学剂释放机制通过电化学方式实现，例如，不需要可移动部分或微电子机械(MEMS)元件。
可以使用整合的逻辑系统或处理单元控制示例性装置的治疗部分的驱动，所述逻辑系统或处理单元可以基于来自示例性装置的感应部分的反馈来提供电刺激。例如，示例性装置的感应部分可以连续监测与指示疾病、病患和急性损伤或其他病症的正常功能或功能障碍相关的具体分析物的浓度水平(例如，基于平均水平、最大或最小阈值水平等的波动)，并将检测到的与分析物相关的生物化学信息转换为电信号。可以使用处理单元处理电信号，处理单元可以至少包括处理器和与处理器相联的存储器。例如，存储器可以编码一个或多个程序，所述程序能使处理器运行本专利文件中描述的一种或多种方法行为，例如，包括储存所检测的信号、针对其他储存值(例如，指示健康或功能失常状态的分析物阈值)分析检测到的和/或储存的信号，和/或确定是否使用示例性装置的治疗部分释放化学剂。例如，处理单元可以确定检测的分析物水平已超过存储器中储存的阈值，并随后激活所述驱动器，从而响应于测定的分析物水平而释放药物。例如，这可以通过施加合适的氧化还原电势来实施，示例性装置能够通过改变基质的固有孔隙度以可逆方式“打开”和“关闭”所述聚合物，从而引起药物从体表贮库直接流至透皮液体中。多元/多路复用药物递送能够以独特的方式用于实施治疗，其中可以在阵列的每个微针构件处递送药物。例如，由于微针结构的阵列特性，可以实现多元/多路复用药物递送，并且可以在阵列的每个微针构件处检测独特的分析物，或者可以通过针中的电极阵列在每个单独的针处检测多种分析物。此外，示例性系统的阵列特性可以使得装置能够调配药物混合物，以缓解各种形式的损伤/创伤。此外，通过调节所施加的氧化还原电势选择性控制膜孔隙度的能力可意味着，可以通过整合的生物传感器和/或逻辑门感应和处理单元根据需要控制流速和给药剂量。
在一些实例中，可以通过对皮肤施用示例性微针装置经皮实施所述微针生物传感器-驱动器技术。在其他实例中，可以在体内将所述微针生物传感器-驱动器技术实施至身体内的其他器官，例如，包括肝、眼巩膜等。在所公开技术的生物传感功能的实例中，装置可以包括整合在皮肤粘合式贴片上的微针传感器-驱动器阵列，并可以施用至生物皮肤以经皮监测生理和生物化学参数(例如，葡萄糖)。在血糖监测的实例中，可以将微针用包埋在传导性聚合物中的葡萄糖氧化酶(一种生物催化剂)功能化，例如，其中电极组件为传导性的和功能化的(例如，包被的)，以包括生物催化剂。通过向皮肤施用贴片，微针穿透皮肤，使得细胞外液(例如，血液)能够扩散至微针中。随着葡萄糖扩散进入，生物催化剂可以转化葡萄糖底物为葡萄糖酸。同时，由于葡萄糖转化为葡萄糖酸为氧化-还原(氧化还原)反应(例如，氧化葡萄糖)，血液中天然存在的氧和水也发生还原，形成过氧化氢。过氧化氢为电化学活性物质，其可以在电极处的一定电势下氧化或还原。例如，这可以经安培法进行，其中施加电势并监测电流，或经伏安法进行，其中改变电势并监测电流变化。例如，当过氧化氢在施加电势的电极处改变时，监测相应的电流变化作为电信号，其还可以使用信号处理技术加以处理。
在一个实施方案中，用于检测分析物和递送治疗化合物的侵入性最低化的多组件微针装置可以包括与电极相联的微针阵列，例如，电极可以为化学功能化的、酶功能化的和/或离子选择性电极，以进行多路复用感应并以自发性的、侵入性最低化和受控的方式驱动应用。
图1A和1B显示了基于带有探针的中空针的示例性装置的示意图。图1A显示了示例性微针阵列装置100的示意图，图1B显示了未装配的装置的示例性示意图。微针阵列100包括中空的微尺寸的针101阵列，其中每个针101包括突起的针结构和探针102，所述突起的针结构具有形成中空内部的外壁和位于突起的针结构末端的、暴露中空内部的开口，探针102形成于外壁内部，用于与通过所述开口接触探针102的一种或多种化学或生物物质相互作用而产生探针信号(例如，感应信号)。
图1C显示的示例性微针阵列100包括线103的阵列，其分别与中空针101阵列的相应的探针102相联，例如，其能提供可单独访问的微针感应电极阵列。线103的阵列可以配置在基底105中(例如，绝缘材料)，在一些实例中，基底105可以为柔性的并可粘合至生物组织。线103阵列的每根线都为导电性的，以将各个探针产生的探针感应信号传输至传感器回路，在传感器回路中探针感应信号得到处理。
图1D显示了通过扫描电子显微镜成像的示例性微针的图。图1E显示了示例性微针阵列图，其旁边放有物体，如一美分硬币或印刷电路板上的电路，以提供示例性微针阵列的尺寸大小。图1F显示了示例性微针阵列图像的放大图。
基于示例性微针阵列的传感器驱动器装置可以涉及微型品制造、电化学、酶固定化电极和离子选择性电极技术。可以将电势、伏安、安培、导电和/或阻抗检测方法整合至一个全包括平台，例如，为了能够实现存在于体液中的多种分析物(例如，占据透皮流体的关键生物标志物)的直接生物传感。例如，为了透皮监测关键生理和生化参数，可以将微针阵列平台整合至放置于皮肤上的粘合式贴片。可以将示例性粘合式贴片进一步与电子元件整合，以允许通讯和信号转导。例如，因为可通过电化学方式将化学信息转换为电子范围，可以将该装置与电子读数器相联，例如，其可以类似于连续监测血糖的装置。以这种方式，例如，所公开的技术可以将多种基于实验室的测试小型化并整合至单阵列的微针感应平台，并提供以受控和最低限度侵入性的方式递送自发性治疗干预以及调整用于不同形式的损伤/创伤的药物混合物能力。
图1G-1I显示了位于施用于生物体上的粘合式贴片上的示例性微针阵列装置图。图1G显示了采用微针阵列传感器-驱动器装置的示例性粘合式贴片施加于人手臂上的图。图1H显示了采用微针阵列传感器-驱动器装置的另一示例性粘合式贴片施加于动物上的图。图1I显示了从动物皮肤去除粘合式贴片后的示例性装置的放大图，例如，显示示例性微针完整。
所公开的生物传感器-驱动器技术可以用于提取相关的生理信息，并基于检测到的生理和生化信息提供受控的治疗应答。图1J显示了“感应-作用-治疗”反馈环路的示例性图，其中感应到的信息被用于控制驱动器调整药物递送。来自感应操作的信息能实现根据感应到的信息调整药物递送。图1J中的生物传感器-驱动器装置180可以包括微针(例如，其能够以如同示例性微针阵列100的方式配置)的多路复用阵列，其中阵列的一些微针被配置为用于感应，阵列的其他微针被配置为用于治疗干预。
如图1J中所示的“感应-作用-治疗”反馈环路包括生物传感器-驱动器装置180的感应部分，以提取来自生物流体(例如，透皮流体)的分析物的生理信息。示例性感应特征可以包括可单独访问的微针，其被功能化为电化学传感器，能够检测生物标志物变化的模式，例如，急性病症或慢性病症。可以在感应阵列中的每个微针处检测单独的分析物，或可以通过容纳于一个微针中的几个电极检测多种分析物。例如，可以将各种催化剂、生物催化剂、底物、试剂、辅因子和/或辅试剂固定在传感器中，以赋予针对目标分析物的选择性。同样地，离子选择性膜(或固态离子选择性组件)可以用于电化学测量，以赋予针对目标离子的选择性。在一些实例中，生物传感器-驱动器装置180的感应部分还可以包括用于直接处理感应到的分析物信息的分析物逻辑门(logic-gate)感应，如示例性图170中所示。例如，图170显示了分析物感应逻辑的两个示例性输入(例如，输入1和输入2)，其中输入1为产生于被配置为能检测第一反应的微针探针的检测信号，输入2为产生于被配置为能检测第二反应的另一微针探针的检测信号。图170显示了通过逻辑门(例如，在本实例中为单个NAND门)的两个示例性输入信号，其中逻辑门的输出可以用作信号以控制微针驱动器(例如，其中逻辑门输出信号与示例性传导性聚合物相联，以控制贮库中贮存的药物的孔隙度)。在其他的实例中，感应到的分析物信息可以通过处理单元进行处理。
例如，软组织损伤(STI)的输入生物标志物可以包括作为生物催化级联的事件的肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)，并能分别代表输入1和输入2，如图170中所示。例如，CK将肌酸底物转化为磷酸肌酸，其同时造成该化合物将ATP转化为ADP。在磷酸烯醇丙酮酸(PEP)存在下，丙酮酸激酶(PK)能够产生丙酮酸酯。如果存在乳酸脱氢酶，丙酮酸酯能够被转化为乳酸盐，NADH同时被氧化为NAD+。因此，能够以安培法形式监测NADH随时间的减少。例如，因为仅CK和LDH同时存在能引起NADH的相伴减少，因此利用示例性生物传感器-驱动器装置180监测输入1和输入2能够有效地发挥NAND布林(Boolean)逻辑门的作用。
如图1J所示的“感应-作用-治疗”反馈环路包括处理单元175的示例性图，其用以处理感应到的分析物信息，将其用作数据并采用逻辑和/或指令控制生物传感器-驱动器装置180的驱动器部分释放治疗剂、不释放治疗剂或调整治疗剂释放。例如，处理单元175可以包括处理器和与处理器相联的存储器。处理单元175可以包括电源，例如，包括电池源、可再生能源(例如，太阳能)或自供能源(例如，运动反馈能源)。处理单元175可以包括与处理器和存储器相联的输入/输出(I/O)单元，其还可以连接至外部接口、数据存储源或显示装置。可以用与常规数据通讯标准兼容的各种类型的有线或无线接口实现I/O单元，例如，包括但不限于，通用串行总线(USB)、IEEE1394(火线)、蓝牙、IEEE802.111、无线局域网(WLAN)、无线个人区域网(WPAN)、无线广域网(WWAN)、WiMAX、IEEE802.16(全球微波接入互操作性(WiMAX))和并行接口。例如，处理单元175的I/O单元可以利用有线配置与生物传感器-驱动器装置180通讯。在其他的实例中，处理单元175的I/O单元可以包括无线通讯功能，以从感应部分接收数据，并传输对照数据至生物传感器-驱动器装置180的驱动器部分。在此类实例中，生物传感器-驱动器装置180可以包括基底上的或远程连接(例如，利用线)于基底的无线传输器/接收器，以便于传感器-驱动器微针阵列的运行。在此类实例中，无线传输器/接收器可以相联有多路复用能力，从而多路复用感应信号并控制传输和接受的信号。
如图1J所示的“感应-作用-治疗”反馈环路包括生物传感器-驱动器装置180的驱动器部分，从而基于所处理的分析物信息(通过感应部分感应到的)将一种或多种药物递送至微针所穿透的区域。示例性药物递送特征可以实现响应于检测到的急性或慢性病症的目的性治疗干预的自发性递送。例如，传导性聚合物纳米驱动器的通透性可以通过自发性孔隙度改变进行调节，所述孔隙度改变改变受整合的感应或酶逻辑系统(例如，通过处理单元175处理)控制，其随后能够控制药物释放，如图1J的药物递送驱动器的图185中所示。图185表明，0代表的处理信号不启动药物释放(例如，示例性传导性聚合物的孔隙度保持有效封闭状态)。图185还表明，1代表的处理信号能启动药物释放(例如，示例性传导性聚合物的孔隙度被触发为开放状态，从而允许药物通过聚合物的孔并离开微针进入组织液)。阵列式微针结构可以允许多元/多路复用药物递送，并且可以在阵列的每个微针组件处递送特定的治疗剂，如图1K和1L中所示。
图1K显示了示例性微针阵列传感器-驱动器180的图，其特征为具有用于监测不同的功能障碍的可单独访问的微针和用于响应于检测的功能障碍而递送治疗剂的可单独访问的微针。如图1K中所示，生物传感器-驱动器装置180的图包括阵列中被配置用于感应的微针(例如，微针181a、181b和181c)和阵列中被配置用于治疗干预的其他微针(例如，微针181d、181e和181f)。在本实例中，微针181a被配置为用于感应与软组织损伤(STI)相关的分析物，微针181b被配置为用于感应与创伤性脑损伤(TBI)相关的分析物，微针181c被配置为用于感应与腹部创伤(ABT)相关的分析物。另外在本实例中，微针181d被配置为用于递送与治疗STI相关的药物，微针181e被配置为用于递送与治疗TBI相关的药物，微针181f被配置为用于递送与治疗ABT相关的药物。
例如，可以检测的(例如，利用传感器-驱动器180)与STI相关的示例性分析物包括肌酸激酶、乳酸盐和乳酸脱氢酶；例如，利用糖皮质激素、NSAID予以缓解。可以检测的与TBI相关的示例性分析物包括谷氨酸盐、血浆酮蓝蛋白；例如，利用醋氨酚予以缓解。可以检测的与ABT相关的示例性分析物包括乳酸盐、乳酸脱氢酶；例如，利用乙酰水杨酸或异丁基丙酚酸予以缓解。
图1L显示了目的性治疗混合物的多路复用受控释放的示例性图，例如，其中聚合物驱动器对目的性治疗干预的按需释放为可单独访问的。图1L的图显示了驱动器部分的示例性微针(例如，微针182d、182e和182f)，其被配置为用于治疗干预。在本实例中，微针182d被配置为用于贮存于贮库1中的药物183的受控释放，微针182e被配置为用于贮存于贮库2中的药物183e的受控释放，微针182f被配置为用于贮存于贮库3中的药物183f的受控释放。例如，基于从处理单元接收到的对照信号(例如，如图1L的图185中所示)，可以控制(例如，利用多路复用)药物183d、183e和/或183f中的任何或所有的释放，以产生目的性治疗混合物，例如，其中可单独访问的聚合物驱动器以这样的方式启动，其能够控制孔隙度大小(例如，并从而控制流动)，以及开放状态的持续时间，以控制每种所释放的药物的浓度。
图2A-2C显示了示例性微针阵列条系统200的图。在本实例中，系统可以包括扁平柔性电缆(FFC)210，其包括使微针阵列与接头区域218互相连接的多个导体211(例如，10个铜导体)，例如，其中导体211可以为1.5"长，并例如，通过零插入力(ZIF)接头相联(例如，右端(再)连接)至线路板。例如，示例性微针阵列条系统可以配置于FFC上，FFC大小为11.0mm×38.1mm。可以利用激光烧蚀技术在左端开孔以暴露下面的迹线。金属电极，例如，4个工作电极202和1个反电极207以及一个或多个参比电极206，可以溅镀于表面开口上。4个排放型射流小室215可由带有压敏粘合剂的激光烧蚀的聚酯薄膜(Mylar)制得。粘合层还可以将微针阵列相联至FFC。图2A显示了微针阵列条系统200的俯视图。图2B显示了微针阵列条系统200的三维图。图2C显示了插入至线路板接头219的微针阵列条系统200的另一三维图。
在另一实例中，可单独访问的电极(微针)可以装载上碳糊、碳纤维或传导性聚合物转换器，并用于检测反应最佳健康状况和/或表现的生物标志物变化模式。使用电势法、安培法或伏安法，可以将各种催化剂、生物催化剂、底物、试剂、辅因子和/或辅试剂固定在转换器内，以赋予针对目标分析物的选择性。同样地，采用离子选择性膜(或固态离子选择性组件)可以用于电化学测量，以赋予针对目标离子的选择性。可以通过监测多种生物标志物和测量这些种类的动态模式获得大量的预测和诊断信息，作为对象的整体健康/表现/适宜性的衡量标准。可以将多种生物标志物模式整合，并可以评价那些标志物在较长的时间段的变化，以提供除大量的疾病和病症外的压力和训练过度的负作用的更详细和精确的时间特性。
例如，将微针设置为阵列可以允许测量多种生物分析物的模式。此外，可以通过稳定的方式固定一种或多种分析物，如催化剂/生物催化剂或其他分析物或生物标志物，所述方式包括电聚合/聚合物包埋、静电相互作用、共价连接和和直接吸附。在一个实例中，平面固态转换器可以为电极，例如，利用碳纤维、碳糊和传导性聚合物形成电化学转换器。
示例性装置能够以下述方式使用。可以采用透皮微针阵列；每个微针构件可以包括有孔的空圆柱体，其中容纳三电极电化学感应元件(例如，电势、伏安、安培、导电、阻抗等感应元件)。在一个实例中，可以将酶(对具体生物化学部分具有亲和力)固定于三电极部分的工作电极上，并可以进行电流分析。在另一实施例中，可以将离子选择性膜(具有合适的离子载体)或固态官能化应用于工作电极，并进行电势或电压测量。目标分析物、代谢物、电解质或离子的存在分别可以引起检测的电流(酶电极)或电势(离子选择性电极)的波动。
图3A-3C显示了利用个体微针、电化学阵列条上不同生物标志物的多路复用检测的示例性结果的数据图。图3A显示了pH的多路复用检测的数据图；图3B显示了乳酸盐的多路复用检测的数据图；图3C显示了葡萄糖的多路复用检测的数据图。
图4A和4B显示了能通过与装置的背面匹配的微电极阵列访问的示例性个体微针微传感器。例如，可以利用多种技术制造阵列，包括光刻、喷墨印刷和丝网印刷，以及其他技术。图4A显示了丝网印刷的微针阵列的一个实例，图4B显示了通过模板印制方法确定图案而制造的微针阵列。
在所公开技术的另一实施方案中，描述了用于电化学监测和生物传感的最低限度侵入性的多组件微针装置。该实施方案可以包括如同先前描述的那些的相同的实施方案，并因此可以在一个实施方案中实施各个实施方案的全部功能。例如，可以实施本文公开的技术，以用于兴奋神经递质谷氨酸盐和葡萄糖的电化学监测和生物传感。在该示例性实施方案中，装置可以包括紧密集成至容纳多个微腔的单个生物传感器阵列装置中的实心和中空微针。此类微腔可以便于每个微凹部中的识别酶的电聚合包埋。得到的微针生物传感器阵列可以用作最低限度侵入性的体表透皮贴片，例如，去除生物流体的提取/收集，从而简化装置要求。
进行了示例性实施以展示装置的各种功能，例如，包括聚(邻苯二胺)(PPD)薄膜中的谷氨酸氧化酶和葡萄糖氧化酶的电聚合包埋。例如，基于PPD的酶包埋方法可以实现有效排斥共存的电活性干扰物，而不破坏装置的敏感性或反应时间。得到的基于微针的谷氨酸盐和葡萄糖生物传感器可以在缓冲液和未处理的人血清中展现高选择性、灵敏性、速率和稳定性。例如，在未稀释的人血清中获得了高精度谷氨酸盐的测量值(例如，低至10μM水平)。示例性凹部设计还可以在插入皮肤后保护酶层。所述稳定的微针设计可以良好地适应实时代谢物监测为核心需求的不同的生物传感应用。
示例性基于微针的谷氨酸盐和葡萄糖生物传感器以这样的方式实施，其通过最低程度侵入性的电化学生物传感器展示用于相关生物分析物的体表监测的微装置的临床应用。就这一点而言，微针阵列可以被配置为能提供无痛生物传感，并且作为高度整合的生物相容性装置，这些装置可以以工业规模、低成本制造。例如，所述微针阵列可以执行监测和生物传感应用，而不涉及流体采样/提取。例如，本申请的技术的一个特征为不需要提取体液(例如，如透皮流体)，而这在常规微流体感应系统中是需要的。通过在微针-透皮流体界面执行电化学检测，可以提取有用的化学信息并直接转换为电子方式。以这种方式，可以从实施中去除用于调控向检测阵列/单独的感应单元的流体流动的复杂且昂贵的机械装置。
示例性微针感应阵列装置可以采用基于凹部的微腔结构，其可以设计为封闭识别酶，并在穿透皮肤时对其进行保护。例如，双组件微针生物传感器可以包括包被铂的实心微针的阵列，其可以用作工作电极，和中空微针盖，其能够提供围绕每个实心微针的微腔。该示例性双组件微针生物传感器显示在图5A-5D中。图5A-5D还展示了制造示例性双组件微针生物传感器的过程。
图5A显示了双组件微针电极500的示例性阵列的实心微针构件501和中空微针构件503。实心微针构件可以包被有传导性材料以形成工作电极，例如，铂工作电极502。图5A还显示了组装包被铂的实心微针502与中空微针盖503的方法。在一些实例中，组装包括施加密封剂(例如，环氧树脂)于实心微针构件501和中空微针构件503之间非检测性的、非凹陷的区域。图5B显示了完全组装的双组件微针阵列电极500。如图5B中所示，阵列中的每个双组件微针电极500包括有凹陷区，其暴露实心微针构件501的针(例如，包被铂的电极502)，例如，以便凹部能便于酶固定。图5C显示了来自o-PD-GluOx溶液的邻苯二胺(o-PD)单体的微针电极500的凹陷区中的实心微针表面处谷氨酸氧化酶(GluOx)功能化的PPD膜504的制备。例如，制造双组件微针电极500的阵列可以包括通过将微针浸入o-PD-GluOx溶液中，将GluOx-PPD薄膜施加于铂工作电极502。图5D显示了电聚合的谷氨酸氧化酶-聚(邻苯二胺)膜504(以紫色展示)的生物催化行为，例如，从而实现透皮流体中的谷氨酸盐水平的定量。在这些示例性图中，葡萄糖氧化酶(GOx)代替GluOx，用于葡萄糖定量。
基于凹部的微针电极500可以实现将酶电聚合包埋在个体微腔中。因此，可以实现直接透皮生物传感，而不需要提取透皮流体，例如，从而简化装置要求和感应过程。微针生物传感器的双组件凹部几何学结构还可以为用容纳包埋的平面电极的微针的酶固定提供较大的表面积。
基于凹部的微针电极500可以包括电聚合的PPD薄膜，其可以用于将酶封装在小型化电极转换器中，例如，同时赋予显著的选择性通透特性和稳定的反应。在一个实例中，PPD可以用于包埋不同的氧化酶，如葡萄糖氧化酶、乳酸氧化酶和谷氨酸氧化酶，以及产生的过氧化氢产物的选择性通透检测。由于其具有显著的选择性通透特性，PPD膜可以通过排除共存的电活性干扰物和体液中通常存在的蛋白而赋予高选择性和稳定性。所述生物传感器装置(可以采用PPD膜)因此能够以高底物选择性、优秀的灵敏性、可操作的稳定性和快速的反应时间促进过氧化氢的电流测量检测。以这种方式，当相比基于如本文所述的其他固定化技术的那些生物传感器装置时，所述采用酶功能化的PPD膜的生物传感器装置可以展现明显的感应优势。
例如，为了说明所公开的双组件微针阵列平台的多功能性，展示了用于安培法谷氨酸盐生物传感的示例性生物传感器装置。该示例性平台随后可以扩展为用于糖尿病管控的葡萄糖监测。例如，兴奋神经递质谷氨酸盐可参与多种病理医学病症，如缺血性神经元损伤、低血糖损伤、癫痫、阿尔茨海默氏病和外伤性脑损伤。另外，循环系统中增加的谷氨酸盐水平可能与兴奋性中毒有关。血液谷氨酸盐水平从健康患者的均值37.5μM上升至患有颅内损伤相关的中度至重度创伤的患者的141.3μM。鉴于此，血清谷氨酸盐水平可以提供对脑创伤后中枢神经系统总体状态的有用的深入了解。
例如，所述的生物传感平台可以优于以高度的侵入性定量谷氨酸盐水平的生物传感器，例如，经导管或微渗透探针提取脑脊液(CSF)用于进一步分析。还例如，所述的生物传感平台可以优于通常在医院环境中临床实施的生物传感器，例如，因为此类临床分析可能是让人感到疼痛的、耗时的和昂贵的操作。另外，所述的生物传感平台可能易于体表连续监测，尤其是当获取CSF不可行时。因为血液谷氨酸盐水平与CSF中的水平相关性良好，因此在所公开的实施方案下不需要从该难于获取的体液提取谷氨酸盐。
所述的生物传感器装置的示例性展示涉及谷氨酸氧化酶(GluOx)和葡萄糖氧化酶(GOx)，可以利用不同的PPD制备方法将它们包埋在示例性微针装置的微腔中，每种方法具有其自身的特殊优势，可以调整用于具体应用。基于PPD将酶封闭于微针的腔中可以实现有效定量缓冲溶液和未稀释的人血清中的病理生理学水平的谷氨酸盐和葡萄糖。例如，示例性装置的最低程度侵入性特性联合其实现酶包埋和保护的便利方式，以及其吸引人的电分析性能，能够展示出其作为实用的贴片型体表生物传感器的实用性。
提供了实施所公开的技术的实施方案的示例性材料和方法。以下化学物和试剂被用于描述的实施方案中，其包括来自大肠杆菌(E.coli)(重组体)的谷氨酸氧化酶(GluOx,E.C.1.4.3.11)、来自黑曲霉(Aspergillus niger)的葡萄糖氧化酶(GOx,E.C.1.1.3.4)、1,2-苯二胺(o-Pd)、L-谷氨酸(GLU)、D-(+)-葡萄糖(GLC)、L-抗坏血酸(AA)、尿酸(UA)、L-半胱氨酸(CYS)、乙酰氨酚(ACT)、硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)、一元磷酸钾、二元磷酸钾和来自男性(AB型)的血清。示例性实施方式(除了血清校准)在含0.5mM EDTA的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.40)中进行。所有示例性实施方式中均采用超纯水(18.2MΩ·cm)。
用于所述实施方案的仪器包括如下，其在本文公开的示例性条件下用于所公开实施方案的示例性演示和实施。CH仪器(Austin,TX)1232A型电化学分析仪被用于电化学测量。外部Ag/AgCl参比电极(CH仪器CHI111)和0.5mm直径的铂线反电极(BASi,West Lafayette,IN)被用于建立三电极电化学系统。伏安和计时电流研究被用于评价微针阵列电极在室温(22℃)下的电化学特性。在这些示例性电化学实施中，为了获得所需浓度，将谷氨酸盐(或葡萄糖)加入至2mL的磷酸盐缓冲液溶液或血清(搅拌)中。在施加电势步骤后15s对计时电流采样。使用场发射扫描电子显微镜(SEM)(Philips XL30,Amsterdam,the Netherlands)检查双组件微针阵列的形态。在SEM分析前，使用溅射仪器(Energy Beam SciencesEmitech K575X,E.Granby,CT)将样品包被上铬。施加130mA的沉积电流30s，以在样品表面上沉积～15nm的铬。
以下述方式开发用于示例性实施的示例性实心和中空微针阵列。使用CAD软件制作微针设计，例如，Solidworks(Dassualt Systemes S.A.,Velizy,France)。用Magics RP13(Materialise NV,Leuven,Belgium)制作基底支持结构。例如，将实心针设计和制造为锥形，并具有390±14μm的底座直径和818±35μm的高度。中空针为金字塔形，具有三角形底座。每个中空微针的尺寸如下：边长1174±13μm、高1366±15μm，金字塔结构的一个面上的垂直的圆柱形孔直径为342±5μm。实心和中空针均以2mm间隔设置为3×3方形阵列。微针阵列的基底范围为10mm×10mm，实心和中空变型分别具有2000μm和500μm的厚度值。三维计算机模型被移送至SXGA标准UV原型快速设计系统(EnvisionTEC GmbH,Gladbeck,Germany)以用于制造。该系统使用计算机模型来精确引导来自150W卤素灯泡的光至可光固化材料上，例如，引起所暴露材料的选择性聚合。在一些方面，基于Eshell200丙烯酸酯的聚合物(EnvisionTEC GmbH)可以用作制造微针阵列的组成性材料，因为树脂在可见光下选择性聚合并展现3050±90MPa的弹性杨氏模量。此外，聚合物特征为按照ISO10993的IIa类生物相容性。具有0度倾斜的550mW输出功率束(步长＝50μm)被用于树脂聚合。在制造程序后，用异丙醇冲洗阵列以去除未聚合的材料。将阵列放置于Otoflash后固化系统(EnvisionTEC)中；并进行构建后固化50s。能够以10Hz重复率和248nm波长操作的Compex201氟化氪(KrF)准分子激光器(Coherent,Santa Clara,CA)被用于烧蚀市购的高纯度Pt靶标。该过程使Pt薄膜(～12nm)沉积在实心微针阵列表面上。在2min脉冲激光沉积(PLD)程序中，维持5μ托的背景压力，在室温下进行。
可以将粘合性非传导性环氧树脂施加于实心微针基底周围。然后，可以将中空微针盖置于实心微针基底上。该示例性方案图示于图5A和5B中。例如，可以将两种组件(例如，实心微针基底和中空微针盖)置于光学显微镜下，以将实心微针对准在中空微针孔中。这可以形成双组件微针阵列电极(BMAE)，如图5C所示，例如，其可以与3mL注射器(BDBiosciences,Franklin Lakes,NJ)匹配。例如，可以去除注射器的嘴部以便于连接BMAE，可以使用粘合性环氧树脂将BMAE粘合至注射器尖端，以便于操作。为了产生与Pt工作电极的电接触，随后可以将铜线插入至注射器的开口端。可以从邻苯二胺(o-Pd)单体溶液电聚合聚(邻苯二胺)(PPD)膜，如图5C所示，例如，用来将GluOx和GOx酶固定在电极表面上并排斥潜在电活性干扰物。例如，可以在室温下、用氮气将含10mMo-Pd、5mM硫酸钠和100U/mL GOx的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.40)溶液清洗20分钟，其可以用于形成GOx功能化的电极。例如，然后可以将BMAE、Ag/AgCl参比电极和铂反电极浸没在该溶液中；然后可以施加相对Ag/AgCl的0.75V电势20min，以生长出包埋GOx的PPD膜，如图5C所示。该示例性过程反映出了一种快速固定酶的方式，并且适于酶成本足够低的应用，以便可以将整个电极浸没在酶-o-PD溶液中。
在其他实例中，可以使用上述方法的轻微变型，例如，以在电聚合过程中的保留昂贵的GluOx酶。在该示例性备选方法中，可以将BMAE、Ag/AgCl参比电极和铂反电极浸没在含10mM o-Pd和5mM硫酸钠的0.1M磷酸盐缓冲溶液(pH7.40)中；并可在随后施加相对Ag/AgCl的0.75V电势5min。然后，可以在室温下冲洗并干燥电极。然后可以将溶于0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.40)的7.5U/mL GluOx的0.5μL小份溶液分配于BMAE的每个凹部中；可以使用低滞留微量移液管在每个微针上再重复该步骤6次。在该过程后，可以允许溶液在室温下干燥。可以再重复该逐滴分配方案5次。随后，可以将含10mM o-Pd、5mM硫酸钠和1U/mLGluOx的0.1M磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)分配于微针阵列的每个微腔中。然后可以施加相对Ag/AgCl的0.75V电势15min，以电聚合包埋GluOx的PPD膜。例如，虽然可以为简单起见在增加酶利用的情况下调整先前描述的方法，但该实施方案可以促进较昂贵酶的电聚合。
在每个电聚合过程后，可以冲洗BMAE并浸没于0.1M磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中30min，以从微针结构去除单体残留物以及任何未结合的酶。在不使用时，可以于4℃将BMAE保存在磷酸盐缓冲液中。该示例性方法(图示在图5D中)可以实现谷氨酸盐和葡萄糖以及其他分析物的定量。
所述微针阵列生物传感器装置的示例性实施包括评价BMAE的表面形态，进行该步骤是为了确定电极几何学和表面特征。使用SEM进行BMAE表面形态的近距离检查。图6A显示了实心微针阵列的示例性扫描电子显微镜图。图6B显示了中空微针阵列的示例性扫描电子显微镜图。如SEM图所示，示例性微针的特征与示例性计算机辅助设计文件中指定的那些特征密切对应。例如，可以在微针阵列处观察到实心和中空微针的一致分布。关于示例性实心微针(图6A)，能明显观察到棱状结构，其可以归因于用于聚合E-shell200树脂的逐层方式。可以在中空微针阵列(图6B)的每个组件处观察到一致的金字塔式结构和三角形基座，以及具有一致尺度分布的孔。观察到的微针间几何学差异非常小，甚至没有。
所述的微针阵列生物传感器装置的示例性实施包括双组件微针电极对谷氨酸盐的安培检测的电化学表征。BMAE最初的电化学表征旨在构建流体力学伏安图(HDV)，例如，以选择最佳检测电势。例如，可以利用计时电流法、以相对Ag/AgCl的0.1至0.6V变化电势(以50mV增量)获得HDV。这些示例性表征在含100μM谷氨酸盐的空白缓冲溶液中进行。在电势步骤后15s，对氧化还原电流采样。然后可以使用GOx-BMAE进行相同的方案，以检测10mM葡萄糖。图7显示了谷氨酸盐双组件微针阵列电极的示例性流体力学伏安图，例如，其中在电势步骤后t＝15s时对氧化还原电流采样。从图中显然可见，谷氨酸盐的存在引起阳极电流的相伴增加，对应于H2O2酶产物的氧化。过氧化物氧化的起始可以发生于相对Ag/AgCl的～0.25V。为了将实际样品中干扰物的潜在氧化减至最低，可以选择相对Ag/AgCl的0.40V电势用于BMAE生物传感器进一步的电化学实施。
描述了双组件微针阵列电极处的在缓冲基质和人血清中的谷氨酸盐的生物传感的实例。使用计时电流电势步骤评价了示例性BMAE生物传感器对所选的相对Ag/AgCl的0.40V电势的灵敏性。图8A显示了缓冲基质中谷氨酸盐水平随整个病理生理范围(例如，0-140μM，以20μM增量，在t＝15s时取样)增加的三平行样品计时电流实验的均值数据图。可以观察到在研究的整个范围中的线性校准图(R2＝0.995)(如图8A的插图所示)。示例性校准图展示高灵敏性(sx＝7.129nA/μM)和低偏差(RSD＝3.51％)；可以基于实验数据的信噪比特性(S/N＝3)评价3μM的检测限度(LOD)。LOD远低于正常生理水平，这反映出微针传感器检测生理水平的谷氨酸盐的能力。
在缓冲溶液中的校准实验后，通过未稀释人血清样品中谷氨酸盐的定量评价所述BMAE生物传感器的示例性实施。图8B显示了人血清中的谷氨酸盐水平在0-140μM范围(例如，以20μM增量)增加的三平行样品计时电流校准实验的均值的数据图。正如示例性缓冲剂研究，可以观察到整个范围的线性校准图(如图8B的插图所示；R2＝0.992)。另外，例如，校准数据展现高灵敏性(sx＝8.077nA/μM)和低偏差(RSD＝6.53％)。可以基于这些数据的信噪比特性(S/N＝3)评价10μM的LOD。如同示例性缓冲剂实验，获自实验数据的LOD低于正常生理水平限度。BMAE在未处理血清样品中表现出的引人注目的行为反映了PPD膜的保护能力。此外，从基于缓冲剂和血清的试验获得的类似的灵敏性也能支持PPD固定方案的稳定性，尽管生物传感器长时间暴露于蛋白质丰富的血清介质。
描述了采用生理相关电活性化合物的干预研究的实例。例如，PPD包被的另一有利特征包括其即使在中等水平的氧化电势下仍排斥共存的电活性干扰物的能力。因此，检测了在生理水平的抗坏血酸(60μM)、尿酸(500μM)、半胱氨酸(200μM)和乙酰氨酚(200μM)的存在下的反应灵敏性。图9显示的数据图为示例性计时电流图，其记录了0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.40)中的空白缓冲溶液、100μM谷氨酸盐和存在电活性生理干扰物抗坏血酸(AA,60μM)、尿酸(UA,500μM)、半胱氨酸(CYS,200μM)和乙酰氨酚(ACT,200μM)的100μM谷氨酸。在与图8A和8B所示的那些相同的条件下进行示例性实施。图9展示了这些电活性化合物的存在对100μM谷氨酸盐的电流信号赋予的可忽略的贡献。生理水平的抗坏血酸、尿酸、半胱氨酸和乙酰氨酚分别引起了与100μM谷氨酸盐电流反应的仅0.44％、0.31％、1.93％和6.37％的平均偏差。因此，这些电活性物质水平的自然代谢波动预期不会干扰使用示例性BMAE装置作为体表生物传感器的体内谷氨酸盐定量。
进行了示例性实施，以用于示例性双组件微针电极阵列的稳定性分析。例如，在较长时间内、以最低程度的电流反应退化工作的能力可以代表体表生物传感器的另一重要特征。因此，使用100μM谷氨酸盐溶液检测了8小时时段的BMAE反应的稳定性。图10所示的数据图显示了谷氨酸盐反应在长时间段的稳定性，其中每个数据项参照t＝0(100％)时的原始电流水平。在该示例性实施中，数据产生于在含140μM谷氨酸盐的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.40)中记录的计时电流图。示例性实施在与图8A和8B中所示的那些相同的条件下进行。图10的示例性时程图表明，示例性生物传感器展现高度稳定的电流反应，在8小时的连续采样后仍保留105％的原始信号水平。在该实例中，测量的电流在整个时程中从未超过原始水平的110％。因此，可以预期BMAE能在与体戴式生物传感器相关的长时间段内可靠运行。
描述了利用示例性双组件微针电极阵列进行葡萄糖生物传感的实例。例如，利用方法学表征的谷氨酸盐BMAE，随后可以变换示例性平台以用作针对糖尿病监测的葡萄糖生物传感器。使用所述GluOx固定方法的稍微变形方案将GOx封装于BMAE腔中。该技术可以按照量化成本(cost-per-quantity)进行修改，如上文所述。图11A显示的数据图表征了整个病理生理范围(例如，0-14mM，以1mM增量)内缓冲基质中的葡萄糖水平增加的计时电流校准数据。可在整个范围观察到非常好的反应，从而产生出线性校准图(如图11A的插图所示；R2＝0.996)。另外，这些示例性校准数据展现高灵敏性(sx＝0.353μA/mM)和低偏差(RSD＝6.44％,n＝3)，以及0.2mM的LOD(S/N＝3)。可以注意到，当相比于GluOx功能化的平台时，GOx功能化的BMAE对其底物展现的灵敏性较低。例如，这可以归因于不同PPD生长过程，其可以影响底物和产物的运输特性。因此，当需要高灵敏性时，可以按照GluOx固定过程。
图11B展示了示例性葡萄糖微针生物传感器的高选择性。图11B显示了对空白缓冲溶液、10mM葡萄糖和存在电活性生理干扰物抗坏血酸(AA,60μM)、尿酸(UA,500μM)、半胱氨酸(CYS,200μM)和乙酰氨酚(ACT,200μM)的10mM葡萄糖记录的示例性计时电流图的数据图。图11B展示了潜在电活性干扰物存在对10mM葡萄糖的电流信号所赋予的贡献。生理水平的抗坏血酸、尿酸、半胱氨酸和乙酰氨酚分别引起与10mM葡萄糖的电流反应的1.07％、0.88％、1.65％和2.21％的可忽略的偏差。因此，如同用谷氨酸盐BMAE进行的示例性干扰实施，这些化合物自然的代谢波动预期不会干扰葡萄糖监测。
使用含10mM葡萄糖的缓冲溶液、在8小时时间段进行GOx功能化的BMAE的示例性稳定性评价。GOx BMAE产生高度稳定的电流反应，为在测量阶段结束时提取原始信号水平的97％。在该实例中，在研究的整个时间段，测得的电流反应从未低于原始水平的87％。与先前描述的GluOx功能化的BMAE的类似的结果表明，基于PPD的固定方案在长时间的连续应用后仍能产生稳定的反应。
对该实施方案描述的所公开的技术包括双组件微针阵列生物传感器平台，其可以用于最低程度侵入性的谷氨酸盐和葡萄糖定量。双组件微针设计整合了实心和中空微针的固有优势，以形成可以允许酶的电聚合包埋的微腔，其能够在穿透皮肤时对酶层提供保护，并能够免去提取生物流体的要求。使用聚(邻苯二胺)薄膜来包埋谷氨酸和葡萄糖氧化酶可以分别实现高灵敏性、选择性、稳定性和快速的电化学检测谷氨酸盐和葡萄糖。未稀释的人血清样品在整个病理生理范围内的谷氨酸高保真性检测可以进一步证实该平台作为实用的体表生物传感器的效用。示例性贴片式体表生物传感器可以实现多种相关代谢物的透皮监测。
在所公开技术的另一实施方案中，描述了最低侵入性的、多路复用、多组件微针驱动器装置，其能实现多种治疗剂的受控递送。该实施方案可以包括如同先前描述的那些的相同的实施方案，并因此可以基于单个实施方案实施个体实施方案的整个功能。在该描述的实施方案中，装置能够以自发性的、最低程度侵入性的和受控的方式响应于损伤/创伤递送药物，其利用微针阵列作为递送结构，该结构可以称为智能芯片纳米药剂(NanoPharmacy-on-A-Chip)。例如，可以将微针阵列整合在放置于皮肤上的粘合式贴片上，以根据需要经皮递送目的性治疗干预。示例性技术可以将微针平台与刺激反应性传导性聚合物纳米驱动器(具有通过整合的感应或酶逻辑系统控制的自发性孔隙度变化的可调的通透性)整合。例如，所公开的生物传感器-驱动器装置可以用于帮助快速给予多种治疗剂，并消除不利的生物医学病症。
所述实施方案包括单个微针阵列上的多个可单独访问的通道，每个配对有其自身的贮库和传导性聚合物纳米驱动器，驱动器被用于递送多种不同的化学物质的各种组合。例如，通过向所选的驱动器施加合适的氧化还原电势，传导性聚合物能经历可逆的容积变化，从而通过相应的微针通道、以受控方式用于释放模式化学剂。本文中进行并描述了所公开的生物传感器-驱动器装置的药物递送部分的示例性实施。例如，记录了延时录像，这能提供膜转换能力的直接视觉化和表征，并且联合校准研究，证实了装置以高精确性和时间分辨率替代来自阵列的个体微针的多试剂递送能力。本文描述了分析模型，其可以提供通过单个微针的体积流速的预测，并因此，可以用于帮助设计微针阵列。
在一些实例中，可以采用如聚吡咯(PPy)、聚苯胺(PANI)和聚(3,4-乙撑二氧噻吩)(PEDOT)的传导性聚合物，用于所述受控释放系统和药物递送驱动器。这些示例性材料包括特有的特性(例如，尤其是PPy)，包括它们作为“人工肌肉”的可逆的机械行为，以及它们响应于施加的电化学刺激而改变孔隙度和容积变化的能力。所公开的驱动器技术在装置和系统中改造了这些示例性材料，以提供以有效和最低程度侵入性的方式递送药物的方式，例如，其能够以实用的体戴式装置实施，以用于改善疾病和急性期损伤，适合于长时间无痛佩戴。
图12A显示了示例性的基于微针的多通道、多路复用药物递送驱动器装置1200的示意图。装置1200包括中空微针阵列1201。装置1200包括溅镀金的聚碳酸酯膜1204，能够用涂有十二烷基苯磺酸钠的聚吡咯(PC/Au/PPy/DBS)将其功能化。装置1200包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)贮库1207，其可以包括贮存化学(治疗)剂的多个贮库。
图12B显示了组装的多通道药物递送驱动器装置1200的示意图，其中贮库1207配置为具有两个示例性贮库，容纳两种不同药物，例如药物1211和药物1212。图12B的示意图也显示了组装的多通道药物递送驱动器装置1200，其包括电极连接物1216和1217，分别对应于容纳药物1211和1212的两个贮库。
所公开的生物传感器-驱动器装置能实现进行多种治疗剂的受控和可开启/关闭的递送。所述装置的示例性实施利用静止帧成像和实时视频捕捉，以显示从来自相同阵列平台的不同微针交替释放染料。例如，图像分析软件(例如，ImageJ)和紫外可见(UV-Vis)分光光度计被用于展示开启/关闭精确性和微针体积流速的可重复性。这些示例性结果与评价通过单个微针的流体流动特性的分析模型相关，其随后可以用于帮助设计和开发所公开的多部分微针阵列技术的其它实施方案，例如，其能够用于可以根据需要递送不同治疗剂的实用性体戴式装置。
通过采用所公开的生物传感器-驱动器技术，可以在阵列的每个微针构件处释放独特的药物治疗剂，从而能实现提供定制的给药。所述的生物传感器-驱动器技术包括活动的固态装置，其不需要移动各个部分或整合的微电子机械系统(MEMS)。因此，这简化了低断面装置设计，并消除了对可以使系统结构变得复杂并增加尺寸和成本的复杂的基于微流体元件的要求。另外，例如，能够用可植入装置实施所述微针多药物递送技术，因此其非常适合联合多路复用微针传感器阵列而用作自发性‘可佩戴的纳米药学试剂’的核心元件。
提供了实施所述技术的所公开的实施方案的示例性材料和方法。在所描述的实施中使用了以下化学物和试剂，包括十二烷基苯磺酸钠(NaDBS)、次甲基绿(MG)、甲酚红(CR)、一元磷酸钾(KH2PO4)和二元磷酸钾(K2HPO4)，例如，其获自Sigma Aldrich(St.Louis,MO)并且不经过进一步纯化或修饰直接使用。在真空条件下每天蒸馏吡咯并在电聚合前保存于4℃下。所有试剂均在0.1M磷酸盐缓冲液溶液(pH7.00)中制备。超纯水(18.2MΩ·cm)被用于所有示例性实施。聚二甲基硅氧烷(PDMS)获自Dow Corning Corp.(Midland,MI)并以10:1的聚合物:固定剂比手工混合。然后将悬浮液倒入定制模具中，并在真空干燥器中脱气。然后，将PDMS悬浮液在110℃下烘焙15min。将得到的结构以3sccm的气流速率暴露于UVO臭氧(Jetline Co.,Irvine,CA)5分钟。25mm直径的黑色聚碳酸酯(PC)径迹蚀刻膜过滤器获自SPI供应商(West Chester,Pennsylvania)；这些膜具有600nm的孔径。
所述实施中使用的仪器包括如下，其在本文公开的示例性条件下用于所公开实施方案的示例性展示和实施。CH仪器(Austin,TX)1232A型电化学分析仪被用于所有电化学测量中。Ag/AgCl线参比电极和铂线反电极被用于建立3电极电化学系统。Shimadzu(Kyoto,Japan)UV-2450紫外可见分光光度计被用于所有的光学测量。商业数字视频摄像机/摄录像机被用于捕捉静止帧图和视频。Philips XL30场发射扫描电子显微镜(Amsterdam,the Netherlands)被用于研究微针阵列的表面形态。在SEM成像前，使用Emitech(East Sussex,UK)K575X溅射仪对阵列包被金膜(例如，～15nm)。得到的电子显微图显示在图13A和13B中。图13A显示的SEM成像描绘了示例性中空微针阵列表面形态的细节。图13B显示了示例性中空微针阵列单个针的扫描电子显微镜的增强图，其特征为具有界限明确的圆柱形腔。在涂有NaDBS的PPy传导性聚合物沉积前，使用Emitech K575X溅射仪对PC膜溅镀金薄膜(～75nm)。
用于所述实施的示例性中空微针阵列的制造以下述方式进行。制造中空微针阵列，其中首先使用Solidworks(Dassualt Systemes S.A.,Velizy,France)准备微针设计。然后用Magics RP13(Materialise NV,Leuven,Belgium)制作基底支持结构。例如，中空针为金字塔形，具有三角形底座。例如，每个中空微针的维度如下：边长1174±13μm、高1366±15μm，金字塔结构的一个面上的垂直的圆柱形内孔直径为342±5μm。中空针均以2mm间隔布置为3×3方形阵列。例如，微针阵列基底面积为10mm×10mm，并具有500μm的厚度值。
用于所述实施的示例性可电驱动的纳米多孔膜(例如，PC/Au/PPy/DBS膜)的制备以下述方式进行。例如，使用银导电环氧树脂将溅镀金的PC膜(PC/Au)(例如，孔径～600nm、孔隙度～0.2)在外围连接至铜线。将0.1M NaDBS溶液用氮气净化40min，然后加入吡咯单体以获得0.25M的终浓度。然后，将PC/Au膜浸没于溶液中，并用作电化学室中的工作电极，同时施加相对Ag/AgCl的0.6V10min。持续指定的时间施用该示例性电势量引起聚吡咯聚合物在PC/Au膜上的最佳沉积，从而将‘闭合’状态下溶液通过膜的浸出减至最小，同时允许溶液在‘开放’状态下以合适的速度流动。电聚合聚吡咯/DBS(PPy/DBS)后，用去离子水冲洗PC/Au/PPy/DBS膜，并通过于缓冲溶液中在相对Ag/AgCl的-1.1V至0.5V间循环10次进行稳定。该过程使得膜能够在还原态(-1.1V)时膨胀，并在氧化态(0.5V)时以可逆方式收缩。当不使用时，可以将膜于室温下保存在缓冲溶液中。
用于所述实施的所公开生物传感器-驱动器装置的示例性药物递送驱动器部分的制造以下述方式进行。将PC/Au/PPy/DBS膜切成约12mm×4mm的尺寸的薄片。然后使用粘合性环氧树脂将这些薄片粘合在示例性3×3微针阵列的背面，使得一个薄片完全覆盖一排3个微针。用建模粘土堵塞阵列的中心排，这能实现形成两个可单独访问的可电驱动的通道，图12A示例性展示了组件水平的示意图。使用银环氧树脂将电引线连接至两个PC/Au/PPy/DBS膜中的每个，以促进与每个驱动器的欧姆接触。然后将PDMS双通道贮库在膜上对齐，并使用粘合性环氧树脂粘合。如图12B所示，最终将贮库装载上～20μL的模式化学剂。
示例性微针阵列驱动器装置的最初实施旨在确认和可视化PC/Au/PPy/DBS膜的开启/关闭能力和双通道操作。例如，首先将组装的多路复用药物递送驱动器的两个贮库(例如，贮库1(R1)和贮库2(R2))装载上12mM的次甲基绿(MG)染料并连同反电极和参比电极浸没在缓冲溶液中。用磁性搅拌棒以恒定速率(例如，140rpm)施加连续搅动。涂有DBS的PPy膜进入还原态，并通过相对Ag/AgCl的-1.1V偏压而填充，从而阻止溶液流过多孔材料。在该电势(表示为处于‘OFF’状态)下，在每个通道中均未观察到MG染料的排出，如图14的图(A)所示。随后，R2膜纳米驱动器维持在还原态(相对Ag/AgCl的-1.1V,‘‘OFF’)，并通过施用相对Ag/AgCl的0.5V电势将R1的膜被转换至氧化态(‘ON’)。该“ON”状态引起涂有DBS的PPy膜成为氧化态并收缩，从而促进溶液流过纳米多孔膜，然后流过微针。如从图14的图(B)可观察到的，可见到MG从R1射出，而R2保持关闭且不允许释放燃料。该操作后，R1保持氧化态(相对Ag/AgCl0.5V，‘ON’)，而将R2转换为氧化态(相对Ag/AgCl0.5V，‘ON’)，从而从两个贮库释放MG(如图14的图(C)所示)。随后，R1转换为还原态“OFF”，且R2保持氧化态“ON”，如图14的图(D)所示。这种通过转换纳米多孔膜上的电势实现的MG从各个贮库受控和交替释放以实时方式展示。重复的‘ON-OFF’循环实施证明了药物递送阵列能以循环形式保持其开放和关闭的能力，例如，甚至在10次或更多次重复后。此外，第10次循环时观察MG释放所需要的时间长度(～30s)与第一次循环时的相同。在示例性实施中，施加“OFF”电势后，完成流动关闭的时长为约35s。基于以上结果，将R1装载上CR染料，并将R2装载上MG燃料。施用了总共4次“ON/OFF”转换。基于施加于每个多孔膜的电势展示了从交替性微针阵列贮库的受控染料排出。
示例性实施包括图像分析和紫外可见分光光度计技术，用于通过实验定量来自单个微针通道的MG染料的流速来分析微针阵列的药物递送能力。图15展示了以30s的固定时间间隔从单个微针释放MG到静止的缓冲溶液中。图15显示了以30s(图(A)所示)、60s(图(B)所示)、90s(图(C)所示)和120s(图(D)所示)的不同时间间隔从单个微针释放次甲基绿(MG)的示例性延时静止帧图。例如，在实施中施加0.5V(相对Ag/AgCl)的电势以开放多孔膜并释放染料。通过分析多个延时视屏静止帧，确定所释放染料的示例性流速为6.3±0.4μL/小时(n＝10)。施加该电势30s后，染料开始从微针孔冒出。60s时清楚地观察到小的染料柱。120s后观察到具有约0.5cm高度的界限明确的染料柱。然后，通过利用图像处理软件(例如，ImageJ)联合以下流速方程(Eq.1)测量其柱高(h)来计算所释放染料的估计的实验流速：
Q = πd 2 h 4 ( t - t 0 ) - - - ( 1 )
其中d为微针通道直径，h为与时间t的具体点相关的柱高。
紫外可见分光光度计被用于定量所释放染料的量，以及随后评价微针流速以及释放的可重复性。图16显示了示例性紫外可见光谱数据图，其展示了20分钟时间段内、以2分钟释放间隔、从单个微针释放次甲基绿(MG)染料的吸光度。上面(左上)插图展示了紫外可见光光谱的数据图，下面(右下)插图展示了恒定时间释放内、10个不同的实验实施的吸光度的数据图。图16下面(右下)数据插图证实了相同的释放时间内、从药物递送纳米驱动器释放MG的可重复性。这10次重复中与在最大波长处测得的原始吸光度的最大偏差为5.5％。对吸光度相对时间数据图进行了线性回归分析，得到了3.5mOD min-1的斜率，具有高决定系数(R2＝0.993)和低相对标准偏差(RSD＝2.74％,n＝3)；该结果表明染料从微针恒定释放。从这些实施中，流体流速计算为5.5±0.2μL/小时，其与从延时视频静止帧采集的图像分析数据良好地保持一致。制造的膜展现优良的可重复性，例如，在相同的电聚合条件下计算的流速偏差小于10％。
理解微针阵列的流体流动特性对于在经皮药物递送期间递送精确量的药物至皮下组织至关重要。在一些实例中，为了增强该理解和分析评价药物递送能力，可以通过以下修改的伯努利方程(Eq.2)对单个微针的流体流动特性建模：
p 1 pg + v 1 2 2 g + z 1 = ( p 2 ρg + v 2 2 2 g + z 2 ) + Σf L D v 2 2 2 g + Σ KV 2 2 2 g - - - ( 2 )
其中P1和P2为大气压和微针出口压力，V1和V2为平均流速，z1和z2分别为贮库顶部和微针出口的高度，f为摩擦因子，ρ为流体密度，L为通道长或孔长，D为水力直径。图17显示了单个微针1700在药物递送期间的示意图。该示意图显示了以下示例性微针组件，包括：贮库1701(例如，其可以贮存化学剂，如药物)、腔结构1702(例如，其可以为导管或导管结构的腔，直径大小为342μm)、中空微针结构1703、可电驱动的纳米多孔膜1704(例如，Au/PPY/DBS纳米多孔膜)、PC膜1705和从腔释放的化学剂1706。
Eq.2中的第二项指通过驱动纳米孔、聚碳酸酯膜和微针通道引起的摩擦损失，如扩展形式(Eq.3)中所示：
其中τ和ε分别表示纳米孔和聚碳酸酯膜的弯曲度和孔隙度，D为单个微通道的直径(例如，342μm)。PC膜1705的孔隙度可以配置为0.1，驱动纳米孔的孔隙度可以配置为0.4，例如，由于Au/PPy/DBS功能化产生的孔变窄。例如，将约1.5的弯曲度值指定给PC膜和驱动纳米孔，以将纳米孔产生的增加的通道弯曲考虑在内。根据斯托克斯流理论计算微通道中的水流的各自的摩擦因子，其中将摩擦因子和雷诺数的乘积(fRe＝64)用于循环通道中的大规模层流。可以通过对微针通道的3个流动截面中的每个的流体流动获得的雷诺数得到每个流动截面的摩擦因子，如表1所示。表1显示了单个微针通道的维度和流动特性。
表1
流动截面 长(μm) 总横截面积 Re
微针通道 1366 Ac 6×10-3
聚碳酸酯膜 7 (0.2)Ac 5×10-5
纳米多孔膜 0.75 (0.4)Ac 9×10-5
根据以下示例性考虑计算表1中所示的值。例如，Ac为微针的截面积[π(D微针)4/2]。使用水的密度(ρ＝1000kg/m3)和粘度(μ＝1.000N s/m2)计算室温下的雷诺数(Re＝ρVD/μ)。通过平均经图像分析和紫外可见分光光度计获得的实验速度，将用于评价流出微针通道的流体的雷诺数的速度确定为先验性的。此外，通过利用不可压缩流体的质量守恒(V1A1＝V2A2)联合平均实验速度获得聚碳酸酯膜和纳米多孔膜的先验速度，以计算相应的雷诺数。
方程式(2)中的最后项(∑K)表示由于入口、出口和流体力学伸展长度的较小损失之和，其显示在以下的扩展形式中：
∑K＝K入口+K出口  (4)
其中K入口和K出口为通常与中空微针相关的直角边缘入口(0.5)和出口(1)的损失系数因子。
可以通过假设在贮库顶部的流动为静止的(V1＝0)，并且整个流动网络中的压力梯度可忽略(ΔP＝P1–P2＝0)，生成离开微针通道的流体的理论流速的表达式(Eq.5)：
Q 2 = A c 2 g ( z 1 - z 2 ) Σf L D + ΣK - - - ( 5 )
通过Eq.4计算的理论流速与通过图像分析和紫外可见分光光度计获得的实验流速一致性良好，例如，确证了本文提供的微针流体流动模型的准确性，如表2所示。表2展示了计算的理论微针流速和实验微针流速的比较。
表2
经皮释放多种药物的能力可能对代谢综合征(例如，高甘油三酯症、高血压和胰岛素依赖性糖尿病的组合)、人类免疫缺陷病毒和其他慢性医学病症的自发性治疗至关重要。所公开的实施方案显示了利用微针阵列联合用于受控释放流体试剂的传导性聚合物纳米驱动器的独立多路复用药物递送系统。示例性PPy/DBS传导性聚合物在施加的电势下经历容积变化的能力允许以受控和可开关的形式释放流体，例如，而不需要移动各个部分或整合的微机电系统。这些纳米孔驱动的微针阵列很适合整合至可佩戴的药物递送装置中，这必然会大大降低成本和功率限制。
例如，描述了感应分析物和递送治疗剂的方法，例如，其可以使用所公开实施方案的所述装置和系统实施。示例性方法可以包括检测通过与被配置为能与生物流体中的分析物发生电化学相互作用的功能化探针的界面处的分析物产生的信号的过程，其中所述信号被功能化探针转换为电信号。例如，功能化探针可以为多个功能化探针的阵列中的一个，并且可以将功能化探针通过化学方式功能化，以与流体中的一种或多种目标分析物相互作用。例如，生物流体可以包括以下中的至少一种：透皮流体、眼内流体、玻璃体液、脑脊液、细胞外液、间质液、血浆、血清、泪液、唾液、汗液、粘液或血液，以及生物体中的其他生物流体。示例性方法可以包括处理(例如，执行信号处理技术)电信号的过程，以确定分析物参数(例如，分析物浓度)。示例性方法可以包括例如基于所确定的参数对阀门施加电刺激的过程(例如，其中阀门可以为具有孔隙度能可逆调节的孔的多孔聚合物膜，如本文所述)，其中阀门连接至容纳治疗剂的容器。示例性方法包括电刺激改变孔的通透性，例如，从关闭状态至开放状态，从而释放治疗剂至生物流体中。例如，治疗剂可以包括但不限于药物、疫苗、激素、维生素、抗氧化剂或药理学试剂。
可以将所公开的多药物递送微系统与所述的微针传感器阵列整合，例如，将多路复用分析物检测与相应的治疗干预相联。这可以实现良好定位的封闭环感应/药物递送微针范例，用于基于需要精确递送多种治疗剂。该类自发性“感应-作用-治疗”系统、装置和方法可以给目的性疗法提供响应生物标志物变化的途径，以及提供自我调节药物递送，其可以基于损伤或疾病过程的严重性调节患者剂量。可以实施此类响应性多路复用药物递送系统的开发以改变门诊患者、以家庭为基础的民用医疗以及军用医疗护理。
在所公开技术的另一实施方案中，描述了最低程度侵入性的多元件微针装置，其具有位于中空微针阵列内的碳糊电极，以用于电化学监测和生物传感，能够使用基于数字微镜装置的立体平板印刷技术制造。该实施方案可以包括如同先前描述的那些的相同的实施方案，并因此可以基于单个实施方案实施各个实施方案的完整功能。在该实施方案中，描述了使用动态掩模(例如，数字微镜装置(DMD))的制造示例性微针生物传感器-驱动器装置的快速原型法。在一些实例中，示例性方法可以采用动态掩模将基于光敏性丙烯酸酯的聚合物树脂选择性聚合至示例性微针传感器-驱动器装置中。进行了示例性实施，其展示了将生物体皮肤的最外层刺穿后，中空微针保持完整。例如，在这些示例性实施中，为了能够检测过氧化氢和抗坏血酸，使碳纤维经受了化学修饰；使用整合的电极-中空微针装置展示了电化学测量。所公开的技术包括使用能通过皮肤获得生物样品(例如，间质液)、同时保护感应转换器免于生物污染元件的示例性装置，实施实时、最低程度侵入性的床旁感应的方法。此类装置可以用作提供生理过程的实时检测的体内感应器，如监测神经递质、医学相关分子、癌症生物标志物和致病微生物。
提供了制造和实施所述技术的公开实施方案的示例性材料，例如，多种材料可以用于微针制造，包括硅、玻璃、金属(例如，不锈钢和镍)以及可吸收的聚合物(例如，聚乙醇酸和聚乳酸)。在一个实例中，基于丙烯酸酯的聚合物被用于微针制造，例如，e-Shell200。该材料为IIa类生物相容的、耐水的材料；其被用于薄壁助听器壳体、实心微针阵列以及非医学应用。e-Shell200含0.5-1.5％wt的苯基二(2,4,6三甲基苯甲酰)-氧化膦光引发剂、15-30％wt的丙基化的(2)新戊基二醇二丙烯酸酯和60-80％wt的尿烷丙烯酸二甲酯。能量发散的X射线光谱表明，e-Shell200含碳、氧和钛；已知这些元件具有优良的生物相容性。e-Shell200表现出0.12％的吸水值(D570-98检测方法)和109℃的玻璃转换温度(E1545-00检测方法)。其表现出57.8MPa的抗张强度(D638M检测方法)、103MPa的挠曲强度(D790M检测方法)和3.2％的屈服伸长率(D638M检测方法)。
例如，制造方法包括使用数字微镜装置-立体平板印刷仪来制造中空微针以及这些中空微针的孔中的碳纤维电极整合。可以将碳纤维化学修饰，以实现检测两种医学上有意义的分子：过氧化氢和抗坏血酸。在化学修饰的电极-中空微针装置上进行电化学表征。例如，过氧化氢(H2O2)为活性氧类，其能在许多常见的基于酶的电化学传感器中加以监测。例如，H2O2和葡萄糖酸内酯产生于葡萄糖和葡萄糖氧化酶间的反应中；所释放的过氧化氢的监测被用于葡萄糖定量。例如，所释放的过氧化氢的监测还可以用于脑透析液中谷氨酸盐的定量；过氧化氢产生于谷氨酸盐和谷氨酸氧化酶间的反应中。谷氨酸盐是一种兴奋神经递质，例如，其与好斗行为有关。抗坏血酸可以指示细胞经历的氧化应激。
实施了以下方法以展示所公开的微针阵列装置的实施方案及其制造方法。示例性实施包括在e-Shell200表面扩增人皮肤成纤维细胞和新生人表皮角质细胞，使用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)2,5-二苯基四唑溴化物)测定进行评价，例如，该测定涉及通过黄色四唑盐被线粒体琥珀酸脱氢酶还原为紫色甲瓒染料。在所描述的示例性实施中，将e-Shell200圆片(直径＝15mm，厚度＝2mm)与盖玻片(直径＝15mm)相比较。对盖片和e-Shell200圆片进行冲洗，并在70％乙醇中灭菌30分钟，共两次；然后将材料在无菌去离子水中漂洗。将e-Shell200圆片放置在层流柜中的无菌培养皿中，并用紫外B光杀菌，例如，将两个表面暴露于紫外B光。在最少2小时的光暴露后，将材料旋转90度。将聚合物转移至无菌24孔培养板中，在无菌Hank’s平衡盐溶液中漂洗两次，并在合适的细胞培养基中漂洗一次。将e-Shell200圆片置于2mL合适的细胞培养基中，并保持在培养箱中直至接种。
获取冻存的新生人表皮角质细胞(HEK)和人皮肤成纤维细胞(HDF)，并同样获取成纤维细胞生长培养基(FGM-2)和角质细胞生长培养基(KGM-2)(例如，Lonza,Walkersville,MD)。使人皮肤成纤维细胞和新生人表皮角质细胞在75cm2培养瓶中繁殖，例如，生长至75％融合，并于随后收获。将细胞(例如，浓度＝40,000细胞/孔)接种至e-Shell圆片200上的24孔盘(n＝4)、盖玻片(n＝4)和聚苯乙烯孔板(n＝4)。通过使用镊子将检测材料从一种溶液移至另一种进行材料漂洗和所有的培养基改变。48小时后，将材料置于新鲜培养基中；该时间点对应于人皮肤成纤维细胞和新生人表皮角质细胞80％融合。24小时后，评价MTT活力。使用Hank’s平衡盐溶液漂洗有细胞的材料；使用异丙醇解离，并于随后进行搅拌。将异丙醇(例如，量＝100μL)转移至新的96孔盘。用Multiskan RC板读数器(Labsystems Inc.,Franklin,MA)测定吸光度(例如，λ＝550nm)。计算百分比活力的均值。使用PROC GLM方案(SAS9.1for Windows)(SASInstitute,Cary,NC)确定显著性差异(p<0.05)。当发现显著性差异时，则使用Tukey’s学生化范围HSD(真实显著性差异)检验以p<0.05的显著性水平进行多重比较。
从使用Solidworks(Dassualt Systemes S.A.,Velizy,France)制作的三维图制造中空微针阵列。从使用Magics RP13(Materialise NV,Leuven,Belgium)制作的三维图制造支持结构。在四面体形状的微针设计中，微针的两个面表现出对于基底的垂直定向。微针输入维度包括具有1.2mm边长的三角形底座、1.5mm高和垂直圆柱形通道(直径＝400μm)。针被排列成2×2方形阵列，微针间间隔为2mm。基底输入维度包括1cm×1cm的横向维度和500μm的厚度。使用Perfactory III SXGA+仪器(EnvisionTEC GmbH,Gladbeck,Germany)进行微针阵列的快速原型法。150W卤素灯泡被用作聚合液态e-Shell200树脂的光源。使用数字微镜装置(DMD)光学器件(Texas Instruments,Dallas,TX)，具体为具有1280×1024像素分辨率的DMD SXGA+引导芯片实现X-Y平面中树脂的选择性聚合。该仪器包括90mm×67.5mm的构造包膜。制造后，为了去除未聚合的材料，在异丙醇中洗涤微针阵列。使用包括两个闪光灯并提供300-700nm的波长范围的光暴露的Otoflash Post Curing System仪器(EnvisionTEC GmbH,Gladbeck,Germany)完成构建后固化。
带有Robinson反散射电子检测仪的Hitachi S-3200(Hitachi,Tokyo,Japan)变压扫描电子显微镜被用于成像示例性微针阵列。在成像前，使用Technics Hummer II仪器(Anatech,Battle Creek,MI)将示例性微针阵列包被上60％金-40％钯。用全层猪尸体皮肤进行皮肤穿透检测，因为人皮肤和猪皮肤表现出类似结构。台盼蓝(Mediatech,Inc.,Manassas,VA)是一种基于甲苯胺的染料，被用于评价中空微针阵列的经皮药物递送功能。将断奶Yorkshire/Landrace幼畜尸体全层皮肤保存在3℃直到进行检测。将中空微针阵列插入猪全层皮肤。去除阵列后，将台盼蓝施加于插入位点；然后用异丙醇棉签洗涤所述位点。然后使用光学显微镜对台盼蓝处理的皮肤成像。使用光学显微镜获得了插入猪皮肤前和插入至猪皮肤后的微针装置的图。
图18A-18D所示的示意图显示了所公开实施方案的示例性微针阵列装置组件的处理步骤。在该实施方案中，所公开的微针阵列装置包括两层。上层包括微针阵列，下层为碳纤维提供支持物并便于碳纤维与微针阵列的对齐。例如，可以用1.6mm厚的小块聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)制造支持组件。可以使用Model PLS仪器通过PMMA小块对孔阵列激光钻孔，Model PLS仪器包括6.7560瓦特CO2激光和计算机控制XY阶段(Universal Laser Systems,Scottsdale,AZ)，如图18A所示。可以将孔置于具有2mm间隔的方形图案中。例如，使用Model HPDFO高功率密度聚焦光学透镜(Universal Laser Systems,Scottsdale,AZ)，在～45μm处测量出口表面的示例性孔的直径。例如，为了控制超出支持表面的碳纤维的长度，将支持组件置于孔的顶部(出口侧朝下)，深度为100μm。可以将碳纤维插入至每个孔中(入口侧)，并允许停于孔的底部，如图18B所示。可以在达到所需孔深后，用丙烯酸粘合剂将纤维在入口侧固定，如图18C所示。图19A和19B分别显示了聚焦的碳纤维电极阵列和单个碳纤维电极的光学图。可以这样地将支持层和微针层保持在一起，使得碳纤维被置于微针的中空轴中。随后可以将所述层彼此粘合。例如，为了制作工作电极的连接物，可以将金属环氧树脂施用于纤维背面上，如图18D所示。
示例性实施包括7μm碳纤维(Alfa Aesar,St.Louis,MO)，将其于13的pH和1.3V的电势下、在KOH溶液(浓度＝0.1M)中活化5分钟。通过在冰上将8mM亚硝酸钠溶液和6mM2-氨基-4-硝基苯酚混合5分钟进行2-氨基-4-硝基苯酚的原位重氮化，以产生相应的重氮盐。5分钟后，插入活化的碳纤维。以0.1V/s的速率在0.4V至-0.8V运行两次循环伏安法(CV)扫描，以实现电化学移植2-硝基苯酚，然后还原为氨基苯酚。用钯修饰碳纤维以实现检测过氧化氢。将活化的碳纤维束置于1mM氯化钯(II)溶液中；通过施加-0.8V的电势120s使Pd沉积。使用PGSTAT12Autolab电化学仪(EcoChemie,Utrecht,the Netherlands)获得电化学测量值。获得了相对Ag/AgCl参比电极和Pt反电极的数据。
基于数字微镜装置的立体平板印刷仪被用于在3小时时间段内制造约200个阵列。图20A和20B分别显示了合并碳纤维电极前，所公开实施方案的示例性中空微针阵列和示例性单个中空微针的SEM图。获自SEM图的测量值显示：示例性微针展现～1030μm的高度、边长为～1120μm的三角形底座和～375μm的孔径。在微针阵列中的微针间观察到良好的微针间一致性。在该示例性实施中，注意到输入值和测量的维度间的差异可能归因于软件对计算机辅助的设计图进行的转换。例如，基于数字微镜装置的立体平板印刷和其他快速原型技术包括镶嵌(tessellation)、转化计算机辅助的设计图的表面为一系列多边形。该多边形系列被转换成一系列的截面层，其随后被用于逐层制造微针装置。不可能预测到软件如何操作计算机辅助的设计图。
例如，微针经受弯曲力、压缩力、剪切力和皮肤插入期间的皮肤阻力；人皮肤穿透所必需的压力可以超过3.0×106Pa。使用猪尸体皮肤评价微针装置的皮肤穿透特性，其先前已被用作评价微针功能的模型。图21A显示了施用微针阵列、去除微针阵列和施用台盼蓝后猪皮肤的图像。台盼蓝斑点指示微针阵列穿透过表皮的角质层(最外层)，以及微针生成的孔中台盼蓝的位置。图21B和图21C分别显示了插入猪皮肤前和插入猪皮肤后中空微针的光学显微图。这些示例性图表明微针在插入皮肤后保持完整。
例如，微针装置中示例性碳纤维电极的定位可以促进与生物样品的相互作用，并将与微针插入皮肤相关的应激的碳纤维暴露和微针装置-皮肤界面处的移动减至最小。为了促进生物样品和碳纤维电极间的相互作用，可以将碳纤维电极置于微针孔的中央。另外，碳纤维电极和微针边壁间的死腔可以允许生物样品渗透。图22A显示了中空微针阵列的SEM图，图22B显示了合并碳纤维电极后单个中空微针的SEM图。图22B的示例性SEM图表明，碳纤维电极未延伸超过微针孔尖端。将碳纤维置于微针孔中包括将微针孔与碳纤维精确对齐，例如，微针装置下层中的激光烧蚀孔的位置与微针装置上层中微针孔的位置相对应。
示例性实施包括评价电极-中空微针装置中的示例性碳纤维对5mMFe(CN)6 3-/4-/1M KCl的电化学响应。图23分别显示了溶于1M KCl的5mM铁氰化物相对Ag/AgCl和Pt参比反电极的循环伏安扫描的数据图，例如，采取100mV/s扫描速率。例如，观察到界限明确的氧化/还原波，指示了由于测试溶液透过微针孔引起的碳纤维电极和测试溶液间的相互作用。分别在相对Ag/AgCl参比电极和铂反电极220mV下测量了Fe(CN)6 3-/4-的平均式电势(E0’)。平均峰距为ΔEp＝125mV。这些示例性结果表明，电极-中空微针装置中的碳纤维能提供电化学量度。
示例性实施包括评价示例性电极-中空微针装置中的碳纤维上的过氧化氢的钯催化的氧化。例如，在插入微针装置前，通过在1mM Pd/0.5MHCl中施加-0.8V的电势120sec，使钯沉积在碳纤维上。图24显示了分别相对Ag/AgCl和Pt参比反电极，按照100mV/s的扫描速率，0、50、100、300和500μM过氧化氢的循环伏安扫描的数据图，例如，其分别显示为粉红色、黑色、绿色、蓝色和红色曲线。图24中显示的该示例性数据表明，加入0、50、100、300和500μM过氧化氢后还原电流增加，展示100-500μM的线性范围和～15μM的检测限度(基于50μM过氧化氢的响应；S/N＝3)。
例如，在原位重氮化和电移植相应的重氮盐后，用氨基苯酚(o-AP)基团修饰碳纤维。在例如尿酸和柠檬酸的常见干扰物的存在下，用o-AP修饰碳纤维电极可以引起抗坏血酸的电催化氧化和抗坏血酸的选择性氧化。尿酸是抗坏血酸的电化学分析中熟知的干扰物，例如，其可以归因于尿酸和抗坏血酸具有相似的氧化电势值。图25分别显示了以100mV/s的扫描速率、100mM磷酸盐缓冲液(空白溶液)和配制于100mM磷酸盐缓冲液(pH＝7)的1mM抗坏血酸相对Ag/AgCl和Pt参比反电极的线性扫描伏安图。该示例性结果表明，电极-中空微针装置中的碳纤维能够检测抗坏血酸盐分析物，其中抗坏血酸在195mV下发生低电势氧化。展示了通过所公开实施方案的电极-中空微针装置中的碳纤维进行的电化学测量。另外，展示了对选择性分析物的示例性碳纤维的化学修饰，以及使用这些修饰的碳纤维检测过氧化氢和抗坏血酸。
在所公开技术的另一实施方案中，描述了用于电化学监测和生物传感的具有碳糊电极(CPE)的最低程度侵入性的多组件微针装置。该实施方案可以包括如同先前描述的那些的相同的实施方案，并因而可以基于单个实施方案实施各个实施方案的完整功能。示例性碳糊电极可以展现可再生性质或功能，其能实现用含有各种催化剂和生物催化剂的碳糊包装示例性中空非平面的微针。例如，使表面光滑可以实现微电极间的一致性。光学和扫描电子显微镜图显示了微针的孔处的表面形态。所公开的微针电极阵列的示例性实施包括铑分散的碳糊微针处的过氧化氢的体外低电势检测，和通过在金属化的碳糊基质中包括乳酸盐氧化酶的乳酸盐生物传感。示例性实施展示了高度可重复的感应，例如，用于实施包装/解包装碳糊的连续循环。例如，展示了示例性阵列的操作稳定性以及在生理相关水平的抗坏血酸、尿酸和乙酰氨酚存在下乳酸盐的无干扰检测。所述微针设计可以良好地适用于不同的生物传感应用，例如，包括多种生理相关分析物的皮下电化学监测。
例如，碳糊的特征可以为高度的可塑性，其对于光学包装至关重要，并且可以用于电分析。CPE的优势可以包括低背景电流、低成本以及方便的表面可再生性和修饰(例如，通过在碳糊中引入修饰剂)。所公开实施方案的示例性微针阵列可以包括金字塔形中空微针的9元件阵列，其具有直径425μm的孔，修饰过的碳糊通过该孔伸出并可以用作转换器。例如，可以用于过氧化氢的低电势检测的铑分散的碳糊能够被包装在微针中，以将共存的电活性干扰物的贡献减至最低。所述微针阵列CPE传感器装置避免了对整合微通道和提取间质液的要求。
呈现了实施所述技术的所公开实施方案的示例性材料和方法。以下化学物和试剂被用于所述实施中，包括来自片球菌(Pediococcus sp.)的乳酸盐氧化酶(LOx,E.C.1.13.12.4)、碳铑(rhodium on carbon)(5％Rh重量)、聚乙烯亚胺(PEI)、矿物油(例如，d＝0.838g/mL)、L-乳酸、过氧化氢(H2O2)、L-抗坏血酸(AA)、尿酸(UA)、乙酰氨酚(AC)、乙醇、一元磷酸钾和二元磷酸钾，其获自Sigma Aldrich(St.Louis,MO)且不经过进一步纯化或修饰直接使用。所有实验均以0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.0)进行。超纯水(例如，18.2MΩ·cm)被用于示例性实施中。
用于示例性实施的示例性实心和中空微针阵列以下述方式开发。借助于Solidworks(Dassualt Systemes S.A.,Velizy,France)计算机模型制造中空微针阵列。用Magics RP13(Materialise NV,Leuven,Belgium)设计基底结构。例如，针为金字塔形，具有三角形底座。例如，每个微针的维度如下：1250μm的边长、1500μm的高度和金字塔结构的一个面上的直径425μm的垂直圆柱形孔。示例性针被设置成3×3方形阵列，具有2mm间隔。微针阵列的基底面积为10mm×10mm，且具有500μm的厚度。将三维计算机模型转移至SXGA标准UV快速原型系统(EnvisionTEC GmbH,Gladbeck,Germany)用于生产。该系统使用这些计算机模型精确引导来自150W卤素灯泡的光至光固化材料上，引起所暴露材料的选择性聚合。Eshell200丙烯酸酯基聚合物(EnvisionTEC GmbH,Gladbeck,Germany)被用作制造微针阵列的构成材料，因为该树脂在可见光下选择性聚合并展现3050±90MPa的杨氏弹性模量。该聚合物还提供根据ISO10993的IIa类生物相容性。0度倾斜的550mW输出功率束(例如，步长＝50μm)被用于聚合树脂。制造后，用异丙醇漂洗阵列，以去除未聚合的材料，并于随后置于Otoflash后固化系统(EnvisionTEC GmbH,Gladbeck,Germany)中用于构建后固化。
示例性酶功能化的铑分散的碳糊微电极阵列以下述方式制备。例如，通过10次交替性的5分钟涡旋振荡和超声处理循环将100mg的碳铑和10mg的Lox充分均质化。然后将混合物再涡旋振荡1小时。均质化过程后，将125mg的矿物油粘合液体和15mg的PEI酶稳定剂加入固体混合物中。用研钵和研杵将混合物再研磨1hr实现生成的碳糊混合物的均质化。
例如，可以将3mL注射器(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)用作支持物来将金属化的碳糊挤过微针阵列。去除注射器的嘴部以便于与微针阵列相联，其被粘合(例如，利用粘合性环氧树脂)至该裂开端用于耐久性。然后将铜线插入注射器管的后端，以产生对微针转换器的电触头。在该示例性程序后，将碳糊混合物从注射器后端加载入注射器，然后用活塞挤压，直至碳糊开始通过微针微孔排出。从开口处去除多余的碳糊；其后使用蜡纸将表面弄光滑。为了研究用新的碳糊重新包装微针后的响应的可重复性，从注射器小心去除阵列，并于随后在超声处理下浸没在乙醇中，以去除外来碳糊残留物。直径0.15mm的铱线被用于帮助从微孔去除碳糊。然后进行上述组装和包装方案，从而从清洁后的微针阵列生成新的电极。
用于所述实施的仪器包括如下，其在本文共开的示例性条件下被用于所公开实施方案的示例性展示和实施。CH仪器(Austin,TX)1232A型电化学分析仪被用于电化学测量。外部Ag/AgCl参比电极(CH仪器CHI111)和直径0.5mm的铂线反电极被用于建立三电极电化学系统。于室温(22℃)下、在7mL小室中进行电化学实验。伏安和计时电流研究被用于评价示例性碳糊微针阵列电极的电化学行为。在这些电化学实施中，将H2O2或乳酸盐加入至5mL的磷酸钾缓冲溶液中，以获得所需浓度。在电势步骤后15s，对计时电流取样。为了获得流体力学伏安图，在含所需的H2O2浓度的搅拌的磷酸盐缓冲溶液中，通过在相对Ag/AgCl的-0.20至+0.60V(例如，以0.05V增量)间改变电势，记录了固定的电势安培图。使用磁性搅拌器以100rpm的速率连续搅拌溶液。使用场致发射扫描电子显微镜(Philips XL30,Amsterdam,The Netherlands)检查了碳糊微针阵列的形态。在分析前，使用溅镀仪器(Energy Beam Sciences Emitech K575X,EastGranby,CT)将所有样本包被上铬。施加130mA的沉积电流30s以在样品表面上沉积～15nm的铬。
所公开实施方案的示例性实施包括表征碳糊微电极阵列的表面形态。例如，未修饰的或修饰的碳糊可以容易地顺应于微针阵列装置的非平面特征。初始实施旨在表征装载碳糊的微针阵列的形态，并以微电极表面的近距离检查起始。图26A和26B分别显示了未包装的和Rh-碳糊包装的微针阵列的光学显微图。示例性未包装微针阵列的光学显微照片显示在图26A中。该图像显示了一致的金字塔形微针结构(具有三角形基底)，具有1500μm的高度以及圆柱形开口(425μm直径)。图26B展示了碳糊包装的并于随后抛光的示例性微针阵列。其表明表面已被平滑抛光，以获得高度可重复的暴露区域，从而促进可靠的电化学感应。如图中所示，可以观察到微电极间的一致性。
根据表面形态表征，进行了微针的SEM成像。图27A和27B显示了阵列的未包装和Rh-碳糊包装的微针构件的SEM图。图27A显示了单个微针的电子显微照片。可以观察到微针结构，例如，通过在聚合物树脂上的光源光栅制造的有孔的圆柱形空柱和肋状结构。图27B显示了包装有碳糊单个微针的表面细节。例如，如图中所示，可以观察到界限明确的表面、相对平滑的形态和明确的边界，例如，反映了圆柱形微孔的有效填充。可以通过去除多余的碳糊以及随后抛光表面而获得这样的表面质量。应当注意，微针和开口看起来似乎被拉长，这是由于以斜角获得SEM成像。
所公开实施方案的示例性实施包括针对基于过氧化物的安培感应的碳糊微电极阵列的电化学表征。例如，进行了初始电化学实施以表征碳糊微针阵列对H2O2的响应。为了推测适合的操作电势和证明Rh-CPE对H2O2的氧化还原过程的强催化能力，记录了-0.20至+0.60V范围的流体力学伏安图(HDV)。示例性结果显示在图28A中，说明Rh-CPE能在整个检测范围提供H2O2的方便检测，在0.22V(相对Ag/AgCl)周围存在交叉点。图28A显示了铑分散的碳糊微针电极处0.1M磷酸钾缓冲液(数据图(a))和10mM H2O2(数据图(b))的流体力学伏安图。例如，此类超电压降低能实现选择相对Ag/AgCl的-0.15V的低操作电势用于随后的传感器实施。在该示例性电势下，对10mM H2O2可以获得5.95μA的还原电流。常见电活性干扰物赋予的贡献可忽略不计。
示例性微针CPE对H2O2检测显示了宽动态范围。图28B显示了使用铑分散的碳糊微针电极获得的计时电流图(例如，0-500μM H2O2，以50μM增量,a→k；EAPP＝-0.15V，相对Ag/AgCl)。示例性校正曲线显示在图28B的插图中。例如，如图28所示，观察到了界限明确的电流，与H2O2浓度成比例。基于电势步骤后15s对电流的取样的示例性生成的校正曲线展现高线性度(R2＝0.999；如插图所示)。50μM H2O2(曲线b)的响应指示了～20μM(S/N＝3)的检测限(LOD)。当定位于用于最低程度侵入性的基于氧化酶的生物传感器时，低电势下检测H2O2的能力是所公开的Rh-CPE微针阵列的一个吸引人的特征。
所公开实施方案的示例性实施包括评价重构微电极阵列中的碳糊基质的效果。例如，基于碳糊的电极的重要优势在于它们的可再生表面，其可以容易地再生。此类再生应当便于微针阵列的再利用。因此，评价了阵列重复包装对产生的响应的影响。鉴于此，在50至500μM H2O2范围内实行了对H2O2的5个校准实验，包括相继重构碳糊表面。在每个实验实施之间，将电极完全拆开、清洗、重新组装和重新包装；然后表征其电化学反应。图29显示了以50μM增量对0至500μM H2O2浓度(例如，EAPP＝-0.15V，相对Ag/AgCl，t＝15s)获得的校正曲线图。随后的5个重构操作展示了重构Rh分散的碳糊微针阵列的效果。结果展示在图29中，其表明了高度可重复性校准。例如，相继包装的响应在所检测的浓度范围内的每个水平上与平均电流的偏差不超过5.4％。在浓度范围内观察到高线性结果(R2＝0.997)，以及非常低的标准偏差(例如，σ<10nA)。这些示例性数据证明，微针阵列中的碳糊构件的重复包装/解包装引起可重复实现的电化学反应。
所公开实施方案的示例性实施包括微针CPE阵列处乳酸盐的生物传感。例如，开发了针对乳酸盐的示例性微针阵列CPE生物传感器。使用PEI制备了乳酸盐氧化酶(LOx)分散的金属化碳糊，以用于将酶静电包埋在基质中。使用LOx-Rh-碳糊微针阵列、在相对Ag/AgCl的-0.15V下进行了增加的乳酸盐水平(例如，0至8mM，以1mM增量)的计时电流校准实验。典型的计时电流图显示在图30A中，其显示了对于0至8mM，以1mM增量(例如，EAPP＝-0.15V，相对Ag/AgCl)的乳酸盐浓度获得的示例性计时电流图。图30B显示了t＝15s时对应于计时电流的示例性校正曲线。例如，观察到高线性度(R2＝0.990)和低偏差(例如，σ<10nA)。检测限估计为0.42mM乳酸盐(S/N＝3)，其远低于正常生理水平，并因此足以在相关应用中使用。应当注意，示例性线性浓度范围包括透皮流体中乳酸盐的整个生理和病理范围，例如，指示基于微针的乳酸盐生物传感器的诊断值。
所公开实施方案的示例性实施包括评价常见电活性化合物对微针CPE阵列的干扰。例如，为了确定示例性生物传感器能在存在透皮流体中的常见电活性物质的情况下如预期那样工作，使用生理水平的这些化合物进行了干扰研究。图31显示的计时电流图显示了在60μM抗坏血酸(AA)、500μM尿酸(UA)和200μM乙酰氨酚(AC)存在下，生理相关电活性干扰物对检测1mM乳酸盐的影响(例如，EAPP＝-0.15V，相对Ag/AgCl)。如图中所示，加入任何这些常见电活性干扰物对示例性生物传感器装置的乳酸盐响应均造成的影响可忽略不计。例如，对加入AC，观察到与1mM乳酸盐水平的最大电流偏差仅为1.5％。例如，这些无干扰的乳酸盐检测反映了Rh-CPE对H2O2的强的和偏向性电催化活性，其可以通过所述微针碳糊生物传感器检测，例如，透皮流体中的乳酸盐监测。
所公开实施方案的示例性实施包括评价微针CPE阵列的乳酸盐响应的稳定性。例如，用对2mM乳酸盐、2小时时间段的重复计时电流图检测了基于微针阵列的生物传感器的稳定性。在一些实例中，最初实施短的预条件化步骤。该过程包括将示例性CPE微针阵列浸没在0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.0)中，以及相伴记录6次计时电流，然后将阵列浸没在2mM乳酸盐溶液中10min，同时记录两次计时电流图。在示例性预条件化后，在整个2小时稳定性测试阶段每10min对电流取样。图32展示了产生的电流响应的时程图，例如，t＝0min时的初始读数被标准化为100％。图32显示了2小时时长内、2mM乳酸盐(EAPP＝-0.15V，相对Ag/AgCl)的微针阵列的电化学响应的稳定性的数据图。如图中所示，几乎在开始实验后马上就达到了稳定电流，在整个2小时时程内仅有轻微增加(9.7％)。稳定的响应反映了示例性CPE微针阵列生物传感器的完整性。例如，CPE的紧密包装可以防止微针开口中酶产物的潜在蓄积，这样能够影响稳定响应。
例如，在所公开的实施方案中，发现将CPE转换器与微针相联可提供H2O2的低电势检测。例如，所公开实施方案的示例性实施证明，在连续重建碳糊基质后仍可以获得可重复实现的安培响应。例如，所公开实施方案的示例性实施证明，可以在整个生理范围内获得高线性乳酸盐检测，以及由非常低阴极检测电势所赋予的高选择性。所述CPE微针阵列的高选择性、灵敏性和稳定性证明了该阵列在不同体表感应应用中实施的能力。
虽然本专利文件包括许多细节，其不应当理解为对任何发明或可能请求保护的范围的限制，而应当理解为具体发明的具体实施方案可能特有的特征的描述。本专利文件中描述的分别的实施方案情况下的某些特征也可以在单个实施方案中组合实施。相反地，描述的单个实施方案情况下的各种特征也可以在多个分别的实施方案或在任何恰当的亚组合中实施。此外，尽管可能在上文将特征描述为以某些组合起作用，并且甚至最初要求如此保护，但来自要求保护的组合的一个或多个特征在一些情形下可以脱离组合，并且要求保护的组合可以涉及亚组合或亚组合的变形。
类似地，虽然在附图中以特定顺序描述了操作，这不应当理解为为了获得所需结果，需要此类操作以所示具体顺序或以先后顺序进行，或进行所有展示的操作。此外，本专利文件中描述的实施方案中的各种系统元件的分离不应当理解为在所有实施方案中均需要此类分离。
仅描述了一些实施和实例，并且可以基于本专利文件中所描述和展示的进行其他实施、改进和变形。

Claims (43)

1.装置，包括：
中空针阵列，其中每个针包括突起的针结构和探针，所述针结构包括形成中空内部的外壁和位于突起的针结构末端的、暴露所述中空内部的开口，所述探针位于所述外壁内部并用于与通过所述开口与所述探针发生接触的一种或多种化学或生物学物质相互作用而产生探针感应信号；和
线阵列，所述线分别与中空针阵列的探针相联，每根线均为导电性的，以传输各个探针产生的探针感应信号。
2.如权利要求1所述的装置，其中所述探针中的一个或多个包括功能化的包被，所述包被被配置为能与流体中的分析物相互作用。
3.如权利要求2所述的装置，其中所述包被包括酶功能化的包被或离子选择性包被中的至少一种。
4.如权利要求2所述的装置，其中所述分析物包括生物化学物质、代谢物、电解质、离子、病原体或微生物中的至少一种。
5.如权利要求2所述的装置，其中使用安培法、伏安法或电势法中的至少一种，检测所述分析物与所述一个或多个功能化的探针中的一个上的所述包被之间的电化学相互作用。
6.如权利要求5所述的装置，其中通过以下方式中的至少一种将所述分析物固定在所述包被的界面处：电聚合/聚合物包埋、静电相互作用、共价相联或直接吸附。
7.如权利要求2所述的装置，还包括与所述线阵列通讯的处理单元，其能接收所述探针感应信号并将所述探针感应信号用作数据。
8.如权利要求7所述的装置，其中所述处理单元能将所述数据与阈值比较，以确定所述分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。
9.如权利要求7所述的装置，其中所述处理单元能确定所述数据的模式，所述模式指示所述分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。
10.如权利要求7所述的装置，其中所述处理单元多路复用从所述探针接收的探针感应信号。
11.如权利要求2所述的装置，其中所述装置被整合至粘合式贴片中，以放置于皮肤上来检测透皮液体中存在的分析物。
12.如权利要求1所述的装置，其中所述探针包括碳纤维、碳糊、传导性金属或传导性聚合物中的至少一种。
13.装置，包括：
基底，包括位于所述基底的一侧的、具有中空内部的微针，其中所述微针包括壁，所述壁具有开口于所述中空内部的开口；
电极，包括探针，其中所述探针被设置于所述中空内部中；和
线，其中所述线与所述探针相联，
其中所述电极被所述探针上的包被功能化，用于与分析物相互作用而产生电信号。
14.如权利要求13所述的装置，其中所述探针包括碳纤维、碳糊、传导性金属或传导性聚合物中的至少一种。
15.如权利要求13所述的装置，其中所述包被包括酶功能化的包被或离子选择性包被中的至少一种。
16.如权利要求13所述的装置，其中所述分析物包括生物化学物质、代谢物、电解质、离子、病原体或微生物中的至少一种。
17.如权利要求13所述的装置，其中使用安培法、伏安法或电势法中的至少一种，检测所述分析物与所述功能化电极上的包被之间的电化学相互作用。
18.如权利要求13所述的装置，还包括与所述线通讯的处理单元，其能接收所述电信号并将所述电信号用作数据。
19.如权利要求18所述的装置，其中所述处理单元能将所述数据与阈值比较，以确定所述分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。
20.如权利要求18所述的装置，其中所述处理单元能确定所述数据的模式，所述模式指示所述分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。
21.如权利要求13所述的装置，其中所述装置被整合至粘合式贴片中，以放置于皮肤上来检测透皮液体中存在的分析物。
22.如权利要求13所述的装置，还包括：
聚合物膜，具有孔隙度能可逆调节的孔，其中所述聚合物膜附接至所述基底的对侧；
配置于所述基底的一侧上的突起结构，所述突起结构具有在所述基底中的、暴露所述聚合物膜的开口与位于所述突起结构末端的开口之间的通道；
容纳化学物质的容纳结构，所述容纳结构包括位于所述突起结构上方的、连接于所述聚合物膜的一个或多个开口；和
连接于所述聚合物膜的电极，
其中所述电极能提供电刺激，从而引起所述聚合物膜的孔的扩张至开放状态，或引起聚合物膜的孔收缩至关闭状态。
23.如权利要求22所述的装置，其中所述化学物质为治疗剂，包括药物、疫苗、激素或药学试剂中的至少一种。
24.如权利要求22所述的装置，还包括与所述线通讯的处理单元，其能接收所述电信号并用作数据，并与所述电极通讯以产生电刺激。
25.如权利要求24所述的装置，其中所述处理单元能处理所述数据，以确定所述分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。
26.如权利要求24所述的装置，其中所述处理单元能驱动所述电极对所述聚合物膜施加电刺激，以将其通透性从关闭状态改变为开放状态，从而从所述装置释放所述化学物质。
27.如权利要求26所述的装置，还包括：
第二聚合物膜，具有孔隙度能可逆调节的孔，其中所述第二聚合物膜附接至所述基底的对侧；
配置于所述基底的一侧上的另一突起结构，所述另一突起结构包括在所述基底中的、暴露所述第二聚合物膜的开口与位于所述另一突起结构末端的开口之间的通道；
容纳第二化学物质的第二容纳结构，所述第二容纳结构包括位于所述另一突起结构上方的、连接于所述第二聚合物膜的一个或多个开口；和
连接于所述第二聚合物膜的第二电极，
其中所述第二电极能提供第二电刺激，从而引起所述第二聚合物膜的孔扩张至开放状态，或引起第二聚合物膜的孔收缩至关闭状态。
28.如权利要求27所述的装置，其中所述处理单元多路复用从所述探针接收到的电信号和分别向所述电极和第二电极用于释放所述化学物质和所述第二化学物质的电刺激的驱动。
29.感应分析物和递送治疗剂的方法，包括：
检测位于与化学功能化的探针的界面处的分析物产生的信号，所述探针被配置为能与生物流体中的分析物发生电化学相互作用，其中所述信号被所述化学功能化的探针转换为电信号；
处理所述电信号以确定所述分析物的参数；和
基于所确定的参数，对阀门施加电刺激，所述阀门包括具有孔隙度能可逆调节的孔的多孔聚合物膜，所述阀门连接于容纳治疗剂的容器，
其中所述电刺激能将所述孔的通透性从关闭状态改变为开放状态，从而将所述治疗剂释放至所述生物流体中。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述分析物包括生物化学物质、代谢物、电解质、离子、病原体或微生物中的至少一种。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述治疗剂包括药物、疫苗、激素、维生素、抗氧化剂或药学试剂中的至少一种。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述生物流体包括透皮液体、眼内液体、玻璃体液、脑脊液、细胞外液、间质液、血浆、血清、泪液、唾液、汗液、粘液或血液中的至少一种。
33.如权利要求29所述的方法，其中使用安培法、伏安法或电势法中的至少一种，检测所述一个或多个信号。
34.如权利要求29所述的方法，其中所述参数包括所述分析物的浓度水平。
35.装置，包括：
基底，包括位于所述基底一侧上的、具有中空内部的多个微针，其中每个所述微针包括壁，所述壁具有开口于所述中空内部的开口；
生物传感器模块，包括：
多个感应电极，其设置于第一组所述多个微针的中空内部中，所述感应电极包括探针，其中所述探针包括功能化的包被，所述功能化的包被被配置为能与流体中的分析物相互作用而产生电信号，和
多根线，其中所述多根线中的一根线连接至所述感应电极的探针；
处理单元，其与所述多根线通讯以接收所述电信号并将所接受到的电信号用作数据；和
驱动器模块，包括：
聚合物膜，其具有孔隙度能可逆调节的孔，其中所述聚合物膜附接至所述基底的对侧，
多个突起结构，其被设置于第二组所述多个微针的中空内部中，所述突起结构包括在所述基底中的、暴露所述聚合物膜的开口与位于所述突起结构末端的开口之间的通道，
容纳结构，其容纳置于所述聚合物膜上的化学物质，其中所述容纳结构包括位于所述突起结构上方的、连接于所述聚合物膜的一个或多个开口，和
连接于所述聚合物膜的驱动器电极，其中所述驱动器电极能提供电刺激以引起所述聚合物膜的孔扩张至开放状态，或引起所述聚合物膜的孔收缩至关闭状态，
其中所述处理单元与所述驱动器电极通讯，以基于所述数据产生电刺激。
36.如权利要求35所述的装置，其中所述分析物包括生物化学物质、代谢物、电解质、离子、病原体或微生物中的至少一种。
37.如权利要求35所述的装置，其中所述化学物质为治疗剂，包括药物、疫苗、激素或药学试剂中的至少一种。
38.如权利要求35所述的装置，其中所述处理单元能将所述数据与阈值比较，以确定所述分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。
39.如权利要求35所述的装置，其中所述处理单元能确定所述数据的模式，所述模式能指示所述分析物浓度是否反映了健康或疾病状态。
40.如权利要求35所述的装置，其中所述处理单元能驱动所述驱动器电极对所述聚合物膜施加电刺激，以将其通透性从关闭状态改变为开放状态，从而将所述化学物质释放至所述流体中。
41.如权利要求40所述的装置，其中所述处理单元多路复用从所述探针接收的电信号和向所述驱动器电极的电刺激的驱动。
42.如权利要求40所述的装置，其中所述处理单元包括配置于所述基底上的逻辑门。
43.如权利要求35所述的装置，其中所述装置被整合至粘合式贴片中，以放置于皮肤上来检测透皮液体中存在的分析物。
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