JP4855639B2 - 体液中の物質の濃度を決定する方法および装置 - Google Patents

Description

本発明は、独立クレームの前提部分による体液を含むインビトロまたはインビボ標本中の物質の濃度を決定する方法および装置に関する。

背景の技術

電波分光学は、体液中のグルコースおよびその他の物質の濃度のインビトロおよびインビボ決定における有望な可能性を提供することが知られている。とくに、このテクノロジーは、血液および、または細胞間または細胞内の液体中のグルコース濃度の決定に対して非常に重要である。血液レベルグルコースを測定する装置は米国特許第 5,792,668号明細書に開示されており、この明細書では２つの電極を人体に直接接触させ、それらの間のインピーダンスが測定されている。

その可能性にもかかわらず、このテクノロジーは市販の装置において未だに使用されておらず、それは現在知られている液体の制限された正確度のためである。

したがって、本発明の目的は、このタイプの測定の信頼性を増加させることのできる方法および装置を提供することである。

この目的は、独立クレームによって達成される。

本発明の第１の特徴において、第１の電極は標本から絶縁されている。したがって、測定されたパラメータは標本の表面条件に依存しない。むしろ、信号は標本に対して容量結合をされ、それ故測定されたパラメータは主として標本内の条件に依存する。その後、このやり方で測定されたパラメータは、たとえば、較正データを使用すること等によって所望の濃度に変換されることができる。

少なくとも２つの電極が設けられ、それらの間に変調された電圧が供給されることが好ましい。２つの電極を使用することにより、規定されたフィールドを標本内に生じさせることができる。最良の信号のために、第２の電極を標本と電気的に接触させることが有効であることが分かっている。

測定されたパラメータは、電極における電気インピーダンスに依存することが好ましい。種々の物質、とくにグルコースの濃度は、それが体液の損失および、または誘電率を変化させるため、このインピーダンスの実数部または虚数部に影響を与えることが認められた。

電極は共振回路の一部を形成し、この共振回路はその共振周波数またはその付近で動作されることが好ましい。このような条件下において、標本の誘電または損失特性の変化は共振回路のパラメータを実質的にシフトさせ、したがって高い感度で測定されることができる。

本発明の別の特徴は、人体のインビボ測定にとくに適した装置に関する。この装置は、幅が長さよりはるかに小さい細長い電極を備えている。電極をその縦軸が腕または脚と平行に延在するようにそれに取付けるためのホルダが設けられる。この方式では、大きい相互作用空間が生じ、それによってもっと高いレベルの正確度により所望の濃度を測定することが可能になる。

本発明の方法および装置は、体液中のグルコースの濃度の測定にとくに適切であることが認められている。

以下の詳細な説明を検討することにより本発明がさらによく認識され、上記以外の目的が明らかになるであろう。このような説明は添付図面を参照として行われる。

図１は、本発明を実施する好ましい装置のブロック回路図である。それは、正弦波信号を発生する信号源としての電圧制御発振器（ＶＣＯ）1を備えている。この信号は２個の増幅器2,3に供給される。第１の増幅器2の出力は、抵抗Ｒ１を介して第１の信号路4に接続される。この第１の信号路4と接地端子との間には、直列のインダクタンスＬおよびキャパシタンスＣを備えた共振回路5が接続されている。第２の増幅器3の出力は、抵抗Ｒ２を介して第２の信号路6に接続されている。この第２の信号路6は実質的に第１の信号路4と同じであるが、共振回路5の代りに抵抗Ｒ３を基準負荷として備えている。

両信号路4,6中の信号は測定回路7に供給され、この回路7が両信号の相対振幅Ａを決定すると共に、随意にそれらの相互位相シフトφを決定する。相対振幅Ａは、たとえば、第２の信号路6の振幅に対する第１の信号路4の振幅であることができる（この場合、振幅は正弦波のピーク値である）。

測定回路7の出力信号はマイクロプロセッサ8に供給され、このマイクロプロセッサ8はまたＶＣＯ1の動作を制御する。

図１から認識できるように、この実施形態における装置はさらに、ユーザ操作可能な制御部を備えた温度センサ10、表示装置11および入力装置12を含んでおり、それら全てがマイクロプロセッサ8によって制御される。

図１の装置のインダクタンスＬはコイルによって、および、またはキャパシタＣの導線および電極によって発生されることができる。その値は一般に適度な正確度で知られる。

図１の装置のキャパシタＣは、標本を探査するためのアンテナとして使用される。このために、それは、標本の近くに配置されている電極により形成される。電極の幾何学形状は、それらにより発生された電界が測定されるべき標本および体液中に及ぶように選択される。以下、適切な幾何学形状を説明する。上述されたように、キャパシタの電極の少なくとも１つは、キャパシタＣが主として容量性の負荷であり、そのキャパシタンスおよび損失がＶＣＯ1の周波数における標本の電気特性（すなわち、応答特性）に依存するように絶縁される。

標本の体液中の物質の濃度を測定するために、マイクロプロセッサ8は、たとえば、ＶＣＯ1の周波数掃引からなる測定サイクルを開始することができる。この掃引は、共振回路5の期待される共振周波数ｆ０より低い周波数ｆｍｉｎからスタートし、共振周波数ｆより高い周波数ｆｍａｘに及ばなければならない。この掃引中、信号路4の電気特性は実質的に変化し、一方信号路6の電気特性はほんの少ししか変化しない。したがって、測定回路により決定された振幅Ａは、図５に示されているようにｆ０において最小値Ａ０まで低下する。同時に、位相シフトφはゼロを横切る。

図から認められるように、誘電率ε（ｆ）、およびとくに標本中の液体の損失またはコンダクタンスρ（ｆ）に対するＡ0の依存性は、共振をはずれた周波数におけるものより強く、これによって電界に対する液体の応答特性の高感度の測定が可能になる。

これは図８に示されており、これはグリコース濃度０乃至１７．５ｍモル／リットルでの図５に示されているタイプの測定値を表している。垂直軸は、第１の信号路4および第２の信号路6からの信号のｄＢでの比を表している。共振周波数はほぼ３５．５ＭＨｚである。

現在、体液の特定のインピーダンス、すなわち、１０ＭＨｚ乃至２０００ＭＨｚの周波数範囲内の、とくに、２０ＭＨｚ乃至７０ＭＨｚの周波数範囲内の特定の導電率ρ（ｆ）および誘電率ε（ｆ）は、人体の塩（イオン）成分の特性および濃度の関数であると考えられている。これらの塩成分には、主として溶媒化されたナトリウム、カリウム、カルシウムおよび他のマイナーイオンおよびカウンタイオンが含まれ、主要なカウンタイオンは塩化物である。別の非イオン性の溶媒化された物質、とくにイオン合成物に類似した範囲の寸法を有する物質は、これらの物質が十分な濃度で発生しているならば、体液塩成分のインピーダンスパターンに影響を与える可能性が高い。とくに、グルコースは類似した寸法範囲を有し、共振周波数で振幅Ａ０の適切に検出可能なバリエーションを生じさせる濃度で存在する。

簡単な実施形態において、振幅Ａ０は、濃度の決定用のパラメータとして測定される。マイクロプロセッサ8中に記憶されている適切な較正データは、振幅Ａ０を所望の濃度レベルに変換するために使用される。

測定のために利用される効果は、温度依存性である。広い温度範囲にわたって高い正確度を得るために、温度センサ10は測定されるべき標本と熱的に接触させられる。温度センサ10からの信号は、較正測定から得られた較正データを再び使用して、得られた結果を補正するために使用される。

キャパシタＣの電極の適切な設計は、所定の適用におけるこの装置の正確度および感度を最適化することを可能にする。生体内でのインビボ測定に対する装置の好ましい幾何学形状は、図２および３に示されている。

この装置は、電極プレート14によって一側が閉じられているハウジング13を備えている。表示装置11は電極プレート14の反対側に配置されている。電極プレート14と表示装置11との間には電子回路16が配置されている。

電極プレート14は、ストリップ電極18および外側面20上に配置されている上部またはリング電極19を有する絶縁基板17を含んでいる。絶縁基板17の内側面21は、底部電極22によってカバーされている。リング電極19を底部電極22に接続するために複数のスルーコンタクト23が設けられている。別のスルーコンタクト24は、内側面21上の底部電極22の開口26中に配置された小さいボンドパッド25にストリップ電極18の一端を接続している。

温度センサ10は底部電極22に取付けられている。底部電極22はリング電極19の温度、したがって標本の温度に厳密に追従することを確実にするように多数のスルーコンタクト23が使用されている。

電極プレート14の典型的な寸法は３２ｍｍ×２１ｍｍである。底部電極22は、小さい開口26を除く内側面21の全てをカバーし、したがってストリップ電極18よりはるかに大きい。

導線28は、底部電極22、コンタクトパッド26および温度センサ10を電子回路16に接続するために設けられている。

底部電極22およびリング電極19は接地端子に接続されているが、ストリップ電極18は共振回路5のインダクタンスＬに接続されている。したがって、第１の電極としてのストリップ電極18と第２の電極としてのリング電極19および底部電極22との間にキャパシタＣが形成される。換言すると、第２の電極は２つの電極層、すなわち、リング電極19によって形成されている上部電極層と、底部電極22によって形成されている底部電極層とから構成されている。

絶縁カバー層29は、リング電極19はカバーしないがストリップ電極18の全てをカバーしている。換言すると、ストリップ電極18は基板17とカバー層29との間に配置されている。カバー層29の材料は、厚さが５０乃至１００μｍであることが好ましいガラス、セラミック、ポリカーボネート、またはダイヤモンド状の炭素（ＤＬＣ）のような、硬く、湿度および塩の影響を容易に受けないものであることが好ましい。

図４から認められるように、カバー層29が人体に面し、ストリップ電極18の縦軸が腕または脚に平行な状態で人体の腕または脚に装置を固定するために、ホルダまたはリストバンド31がハウジング１3に取付けられている。この方式では、リング電極19はユーザの皮膚と接触して、これを接地基準電位に設定する。ストリップ電極18によって発生された電界は人体の組織中に及ぶ。ストリップ電極18は細長く、その幅はその長さよりはるかに狭く、腕または脚に沿って延在しているため、電界は体の比較的広い領域に到達する。これによって、さらに高い感度および正確度の測定値を得ることが可能になる。

上述したように、正確な測定値を得るには、純粋な正弦波電圧で十分であることが認められている。しかしながら、方形波電圧またはパルスのような変調された電圧に対する別のタイプもまた使用されることができる。この場合、測定回路7は、１以上の周波数成分を選択的にサンプリングするための適切なフィルタを具備していることが好ましい。共振回路5がその共振周波数においてその感度が標本の特性に対して高くなることを利用するために、少なくとも１つの測定周波数成分は共振回路5の共振周波数に近いことが好ましい。

電極の幾何学的形状は、所定の用途に適応するために変化されることができる。図２の設計は腕または脚上での測定に対して最適化されているが、人体のもっと平坦な部分またはインビトロサンプルについての測定に対しては円形設計が使用されることができる。

リング電極19は、それが測定されるべき人体部分を十分に接地している限り、必ずしも閉じたリングを形成しなくてもよい。それはまた、たとえば、Ｕ字形状を有するか、あるいはストリップ電極18に平行で、これを横から取り囲む２つのストライプから構成されることができる。リング電極19はまた、とくに雑音の低いインビトロ測定に対して、完全に除去されるか、あるいはカバー層29によってカバーされることができる。

図６には、回路の別の実施形態の一部が示されている。ここでは、共振回路5と測定回路7との間において直接接続は使用されていない。むしろ、アンテナ電極33がキャパシタＣの電極の近くに配置され、測定回路7はアンテナ電極33によって反射された信号を測定する。

図７には、電極の可能な構成が示されている。認められるように、アンテナ電極33はストリップ形状であり、ストリップ電極18と平行に配置されている。アンテナ電極33およびストリップ電極18は共にカバー層29によってカバーされ、したがって標本から電気的に絶縁されている。

図６および７の装置は再び、共振回路5の共振周波数ｆ０より低い周波数ｆｍｉｎとそれより高い周波数ｆｍａｘとの間でＶＣＯ1を掃引している。図５とは対照的に、測定回路7は共振周波数ｆ０における最大振幅Ａ０を検出し、この場合Ａ０の値は応答特性、すなわち、共振周波数ｆ０における標本の電気的性質に依存する。パラメータＡ０は再び上述したような較正データを使用して処理されることができる。

図１および２の装置と図６および７の装置との比較から、第１の実施形態はストリップ電極18に反射された信号から標本の応答特性を測定することが示される。第２の実施形態はストリップ電極18からアンテナ電極33に伝送された信号から標本の応答特性を測定する。

伝送および反射は、体液の種々の成分の濃度に対する異なった依存性を示すことが認められる。したがって、反射および伝送の組合せ測定により、測定されるべき量に対して重要でない成分の影響を除去することによって測定をさらに改善することが可能となる。

図９には、回路の第３の実施形態が示されている。ここでは、電極により形成されたキャパシタＣはアクティブな自励発振する発振器40の共振タンク回路の一部である。発振器40の出力信号の振幅Ａおよび周波数ｆ０は、キャパシタＣのキャパシタンスおよび損失に依存する。対応した信号は測定回路7に供給され、それがパラメータＡおよびｆ０を評価する。対応したパラメータＡおよびｆ０を測定することにより、再び、較正データを使用して所望の濃度を高い感度で測定することが可能になる。

これまで示された例において、本発明は、体液中の物質（グルコースのような）の濃度を定性的にあるいは定量的に表示する装置において使用された。しかしながら、本発明は、たとえば、インシュリンポンプのような、人体に自動的に投薬する装置において使用されることも可能であり、この場合、投薬する量および、または時間は測定された濃度に依存する。それは、体液中の物質の濃度の測定を必要とする任意の別のタイプの装置において使用されることもできる。

以上、本発明の好ましい実施形態を図示および説明してきたが、本発明はそれに制限されず、添付された請求の範囲の技術的範囲内において種々の形態で構成され、実施されることができることが明確に認識されるであろう。

本発明を実施する好ましい装置のブロック回路図。 図１の装置の可能な実施形態の上面図。 図２のラインＩＩＩ−ＩＩＩに沿った断面図。 リストバンドを付けられた図３の装置の概略図。 周波数の関数としての相対振幅Ａの動きを示すグラフ。 回路の第２の実施形態のブロック図。 別の電極の幾何学形状を示す概略図。 生理的溶液中において変化しているグルコース濃度（ｍモル／リットル）の測定値を示すグラフ。 回路の第３の実施形態のブロック図。

Claims (21)

1. 第１の電極(18)と、
   第１の電極(18)がその第１の表面(20)上に配置されている絶縁基板(17)と、
   第１の電極(18)に接続され、標本中に電界を生成するために変調された電圧を前記第１の電極(18)に供給する信号源(1)と、
   電界に対する標本の応答特性に依存する少なくとも１つのパラメータを測定する測定回路(7)と、
   パラメータ（Ａ，φ，ｆ０）を濃度に変換するための較正データを使用してそのパラメータから濃度を決定するデータプロセッサ(8)とを具備している、体液を含むインビトロまたはインビボ標本内のグルコースの濃度を決定するための装置において、
   第１の電極(18)は標本から第１の電極(18)を電気的に絶縁するための絶縁材料のカバー層(29)によってカバーされ、第１の電極は基板(17)とカバー層(29)との間に配置されていることを特徴とする装置。
2. カバー層(29)が人体に面した状態で第１の電極(18)を人体の一部分に固定するためのホルダ(31)を備えている請求項１記載の装置。
3. さらに基板上に配置されている第２の電極(19,22)を備えており、第１の電極(18)と第２の電極(19,22)との間に変調された電圧を供給するように信号源(2)が接続されている請求項１または２記載の装置。
4. 第２の電極(19,22)は基板(17)の第２の面(21)上に配置された底部電極層(22)を含んでおり、前記底部電極層(22)は前記上部電極層(18)より広い範囲に延在している請求項３記載の装置。
5. 第２の電極(19,22)は基板(17)の第１の面(20)上に配置された上部電極層(19)を含んでおり、前記上部電極層(19)は第１の電極(18)の少なくとも一部の周囲、とくに実質的に第１の電極全体の周囲に配置されている請求項３または４記載の装置。
6. 第２の電極（19）は標本と電気的に接触するように構成されるようにカバー層（29）によりカバーされない請求項３乃至５のいずれか１項記載の装置。
7. 第１の電極(18)は細長く、その幅はその長さよりはるかに狭く構成されている請求項１乃至６のいずれか１項記載の装置。
8. 信号源(1)と測定回路(7)との間に第１の信号路(4)および第２の信号路(6)を備えており、第１の電極(18)は第１の信号路(4)中に配置され、基準負荷（Ｒ３）は第２の信号路(6)中に配置されており、測定回路(7)は第１および第２の信号路からの信号の相対振幅（Ａ）および、または位相（φ）を測定するように適応されている請求項１乃至７のいずれか１項記載の装置。
9. 第１の電極(18)は、信号源(1)に接続されたキャパシタ（Ｃ）およびインダクタンス（Ｌ）を含む共振回路(5)のキャパシタ（Ｃ）の一部である請求項１乃至８のいずれか１項記載の装置。
10. キャパシタ（Ｃ）およびインダクタンス（Ｌ）は直列に構成されている請求項９記載の装置。
11. 測定回路(7)は、共振回路(5)全体の電圧を測定するように構成されている請求項９または１０記載の装置。
12. 第１の電極(18)に近接して配置されたアンテナ電極(33)をさらに具備しており、測定回路(7)は第１の電極(18)からアンテナ電極(33)に伝送された信号を測定するように構成されている請求項９乃至１１のいずれか１項記載の装置。
13. 標本の温度（Ｔ）を測定するための温度センサを具備し、前記データプロセッサは前記濃度を決定するときにその温度（Ｔ）を使用するように構成されている請求項１乃至１２のいずれか１項記載の装置。
14. 変調された電圧は正弦波電圧である請求項１乃至１３のいずれか１項記載の装置。
15. 変調された電圧は、１０ＭＨｚ乃至２ＧＨｚの、とくに２０ＭＨｚ乃至７０ＭＨｚの周波数を有している請求項１乃至１４のいずれか１項記載の装置。
16. パラメータ（Ａ，φ，ｆ０）は、第１の電極における電気インピーダンスに依存している請求項１乃至１５のいずれか１項記載の装置。
17. 測定回路（7）は、第１の電極から反射された信号を測定するように構成される請求項１乃至１６のいずれか１項記載の装置。
18. 標本において第１の電極(18)の近くに配置されているアンテナ電極(33)をさらに具備し、測定回路（7）は第１の電極(18)からアンテナ電極(33)に伝送された信号を測定するように構成されている請求項１乃至１７のいずれか１項記載の装置。
19. 第１の電極は共振周波数（ｆ０）を有する共振回路(5)の一部を形成し、装置は実質的に共振周波数で共振回路（5）を動作するように構成されている請求項１乃至１８のいずれか１項記載の装置。
20. 共振回路(5)はアクティブ発振器(40)のタンク回路の少なくとも一部であり、パラメータは前記発振器(40)によって発生された信号の振幅（Ａ）および、または周波数（ｆ０）である請求項１９記載の装置。
21. 装置は変調された電圧を共振周波数（ｆ０）より低い周波数（ｆｍｉｎ）から共振周波数より高い周波数（ｆｍａｘ）まで周波数掃引するように構成され、とくにパラメータは共振周波数（ｆ０）で第１の電極(18)に反射された信号、またはアンテナ電極(33)に伝送された信号である請求項１９記載の装置。

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