DE102010028902A1

DE102010028902A1 - Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen

Info

Publication number: DE102010028902A1
Application number: DE102010028902A
Authority: DE
Inventors: Dr. Wieskotten Sebastian; Tobias Gröber; Dr. Chamney Paul; Dr. Wabel Peter; Dr. Moissl Ulrich
Original assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Current assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Priority date: 2010-05-11
Filing date: 2010-05-11
Publication date: 2011-11-17
Also published as: US20130134077A1; WO2011144511A1; EP2569619A1; US9823207B2

Abstract

Verfahren und verfahrensgemäße Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen, mit den Schritten: – Einkoppeln eines Messsignals durch eine elektrisch nicht-leitende Wandung hindurch in die zu messende Flüssigkeit (3); – Auskoppeln einer dadurch in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße; – Erfassen der ausgekoppelten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl verschiedener Frequenzen des elektrischen Messsignals; – Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der zu messenden Flüssigkeit mittels Auswertung der erfassten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl von Frequenzen des Messsignals.

Description

Gebiet der Erfindung:
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Bestimmung von Parametern, insbesondere physiologischer und/oder pathologischer Parameter von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten, insbesondere in Blut, von Lebewesen, welche geeignet sind, u. a. Dialysemaschinen besser zu steuern und zu regeln. Konkret vorgeschlagen ist ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten, insbesondere von Blut, von Lebewesen, durch welche Steuerung und Regelung von Dialysemaschinen verbessert werden können.
Stand der Technik:
Die Dialyse ist ein Blutreinigungsverfahren, das u. a. bei Nierenversagen als Ersatztherapie zum Einsatz kommt, bei dem ein Stoffaustausch über eine semipermeable Membran erfolgt, wobei auf der einen Seite der Membran Patientenblut und auf der anderen Seite der Membran eine Dialyselösung (Dialysat) anliegt. Dabei sollen u. a. Pyrogene, Noxen, Stoffwechselprodukte, aber auch überschüssiges Wasser durch Ultrafiltration aus dem Patientenblut entfernt werden. Die Wasserbilanzierung während dieses Austauschprozesses und Überwachung des Hydrationsstatus des Patienten während des Dialysevorgangs stellt dabei einen ganz wesentlichen Faktor für Dialyseerfolg, Wohlergehen und Gesundheit des Patienten dar.
Um den Hydrationsstatus des Patienten während der Dialyse zu überwachen, wird deshalb im Stand der Technik beispielsweise bereits ein Body Composition Monitor von Fresenius Medical Care eingesetzt, um über eine Bioimpedanzmessung den Wassergehalt in der Körperzusammensetzung des Patienten zu kontrollieren und zur Steuerung oder Regelung der Dialysemaschine zu nutzen. Beispielsweise kann der Hydrationsstatus des Patienten unmittelbar vor der Dialysebehandlung bestimmt werden und aus diesem ein Wasservolumen abgeleitet werden, das dem Patienten während einer Dialysebehandlung durch Ultrafiltration entzogen werden soll. Dementsprechend ist die Ultrafiltrationsrate der Dialysemaschine einzustellen. Ein weiteres Beispiel für die Nutzung der Bioimpedanzmessung zur Bestimmung des Hydrationsstatus eines Dialysepatienten und zur Steuerung einer Dialysemaschine beschreibt die EP 1 645 227 B1 , in welcher ein Verfahren zur Steuerung einer Dialysemaschine dargestellt ist, welches den Hydrationsstatus eines Patienten über Bioimpedanzmessung an einem Gliedmaß des Patienten bestimmt. Eine solche, auf Bioimpedanzmessung basierende Methode arbeitet jedoch relativ indirekt (über Gewebsflüssigkeit, intrazelluläres Wasser) und erlaubt daher keine sehr schnelle und präzise Rückkopplung zur Kontrolle einer Dialysebehandlung.
Um eine schnellere, direktere Rückkopplung und Steuerung oder Regelung der Dialysemaschine zu erreichen, wird daher im Stand der Technik auf die Hämoglobinkonzentration bzw. den Hämatokrit-Wert zurückgegriffen. Hierfür sind insbesondere die folgenden Verfahren bekannt:

a) durch Messung der Ultraschalllaufzeiten, z. B. Blutvolumen-Monitor (BVM) der Firma Fresenius Medical Care AG.
b) optische Spektroskopie über die Messung von transmittiertem, absorbiertem, reflektiertem und/oder gestreutem Licht, z. B. Blutvolumen-Sensor der Firma Gambro GmbH, Haemoscan der Firma Hospal.
c) elektrisch kontaktbehaftet: DeVries et al. beschreiben in Med. & Biol. Eng. & Corp. 1993, 31, pp. 445–448 ein Verfahren, bei dem die Impedanz von Blut, das durch ein rohrförmiges Kunststoff-Segment mit integrierten Metallelektroden strömt, gemessen wird und hierbei aus dem Messwert bei einer singulären Messfrequenz der Hämatokrit-Wert bestimmt wird.
d) elektrisch kontaktfrei: Trebbels et al. beschreiben in IFMBE Proceedings 25/VII, pp. 247–250, 2009 ein Verfahren zur kontaktfreien Bestimmung des Hämatokrit-Wertes mittels kapazitiver Kopplung. Auch hier wird der Hämatokrit-Wert über eine Kapazitätsmessung aus der Recktanz bei einer singulären Frequenz von 400 kHz berechnet und mit dem Messwert bei 5 kHz zur Temperaturkompensation verrechnet.

Offenbarung der Erfindung:
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein weiteres kontinuierlich arbeitendes Messverfahren bzw. eine ebensolche Messvorrichtung zur Steuerung oder Regelung einer Dialysemaschine bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird hinsichtlich des Verfahrens durch das Verfahren gemäß Anspruch 1 gelöst, hinsichtlich der Vorrichtung durch die Vorrichtung gemäß Anspruch 9. Weiterhin ist eine Dialysemaschine, die das erfindungsgemäße Verfahren nutzt, in Anspruch 15 angegeben. Einige bevorzugte Ausführungsformen sind in den jeweiligen abhängigen Ansprüchen ausgeführt.
Gemäß vorliegender Erfindung wird in Anspruch 1 ein Verfahren zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen, angegeben, mit den Schritten:

– Einkoppeln eines Messsignals durch eine elektrisch nicht-leitende Wandung hindurch in die zu messende Flüssigkeit (3);
– Auskoppeln einer dadurch in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße;
– Erfassen der ausgekoppelten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl von Frequenzen des elektrischen Messsignals;
– Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären Anteile der zu messenden Flüssigkeit mittels Auswertung der erfassten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl von Frequenzen des Messsignals

Bei den Flüssigkeiten handelt es sich typischerweise um Blut oder andere Körperflüssigkeiten; es ist jedoch ebenfalls denkbar, die Gegenstände der Erfindung zur Analyse von Dialysat (nach dem Austauschvorgang stromabwärts des Dialysators), zur Analyse von Körperersatzflüssigkeiten, Infusaten, modifizierten Körperflüssigkeiten, aber auch zur Analyse von Lösungen und Zubereitungen in der chemischen und pharmazeutischen Industrie einzusetzen. Im weiteren wird der Gegenstand anhand der Analyse von Blut erläutert. Blut von Wirbeltieren (und des Menschen) besteht aus zellulären und extrazellulären Bestandteilen. Die zellulären Bestandteile umfassen das Hämatokrit (Anteil aller zellulären Bestandteile am Volumen des Blutes), das hauptsächlich von der Konzentration der Hämoglobin tragenden Erythrozyten bestimmt ist. Diese zellulären Bestandteile sind im sogenannten Blutplasma (hier als extrazellulärer Bestandteil bezeichnet, der den gesamten „Rest” der Blutflüssigkeit ohne die zellulären Bestandteile umfasst) suspendiert, das maßgeblich aus Wasser, den darin gelösten Elektrolyten (wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Chlorid, Phosphat, Hydrogencarbonat), Glucose und weiteren anorganischen und organischen Bestandteilen besteht. Die (Plasma-)Proteine (insbesondere Albumine) können als makromolekularer Bestandteil dem extrazellulären Volumen zugeordnet werden. Das Blutplasma kann aber – beispielsweise als Folge fehlerhaft durchgeführter Dialysen oder Infusionen, auch Gas-(Luft-)-Bläschen enthalten.
Der Gegenstand der Erfindung zielt darauf ab, physiologische und/oder pathologische Parameter in diesem komplexen Gemisch” aus zellulären und extrazellulären Bestandteilen detektieren und analysieren zu können.
Weiterhin wird in Anspruch 9 eine entsprechende Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen, bereitgestellt, mit

– einer Einkoppelvorrichtung (1, 2),
– einem Messsignalerzeuger (13), dessen Messsignal über die Einkoppelvorrichtung (1, 2) durch eine elektrisch nicht-leitende Wandung hindurch in die zu messende Flüssigkeit (3) eingekoppelt werden kann,
– einer Auskoppelvorrichtung (11, 12), durch welche eine durch das eingekoppelte Messsignal in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufene elektrische Messgröße durch die elektrisch nicht-leitende Wandung (16) hindurch ausgekoppelt werden kann,
– einer Erfassungseinrichtung (14), mittels derer die ausgekoppelte elektrische Messgröße erfasst werden kann,
– einer Auswerteeinrichtung zur Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der Flüssigkeit mittels Berechnung aus einer Mehrzahl bei verschiedenen Frequenzen des elektrischen Messsignals hervorgerufener, von der Erfassungseinrichtung (14) erfasster Messgrößen.

Bei der hier angegebenen Vorrichtung ist es möglich, Ein- und Auskoppelvorrichtungen separat auszugestalten oder kombinierte Ein- und Auskoppelvorrichtungen vorzusehen. Zur Durchführung der Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten ist es erforderlich, Messsignale mit mindestens zwei, vorzugsweise mit mindestens drei Frequenzen, besonders vorzugsweise mit einem kontinuierlichen Frequenzspektrum bereitzustellen. Diese Frequenzen können nacheinander (sequentiell) appliziert und durchgemessen werden, aber auch simultan als komplexe periodische Signalform oder als Frequenzgemisch, dessen Fourierspektrum eine Mehrzahl von Frequenzen beinhaltet.
Schließlich ist in Anspruch 15 eine Dialysemaschine mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung angegeben.
Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahren und Vorrichtungen liegen u. a. darin, dass auf kostengünstige Weise eine weitere, kontinuierlich (oder quasi-kontinuierlich) arbeitende Methode bereitgestellt wird, durch die eine präzisere Bilanzierung der Wasseraustauschprozesse während der Dialyse möglich wird. Zudem erlaubt die hier vorgeschlagene Methode beispielsweise eine zusätzliche Überprüfung der Steuerung oder Regelung der Dialysemaschinen und eine gegenseitige Korrektur von Hämatokrit- und Proteinmesswerten. Hierdurch lassen sich die Genauigkeit der Messwerte erhöhen und Fehler bei der Bestimmung der Messwerte erkennen.
Beispielsweise ist es denkbar, die hier vorgeschlagene Methode im extrakorporalen Kreislauf flussauf- und flussabwärts des Dialysefilters anzuwenden und so im direkten Vergleich die Wasseraustauschprozesse im Dialysator zu bilanzieren und diese Messwerte zur Regelung oder Steuerung der Dialysemaschine (beispielsweise über die Einstellung des transmembranalen Druckes in der Dialysekammer des Dialysators) zu nutzen. Es ist aber auch möglich, eine solche Regelung oder Steuerung der Dialysemaschine vorzunehmen, indem der Wassergehalt des dialysebehandelten Blutes stromabwärts des Dialysators (vor der venösen Blutrückgabe) bestimmt und mit einem Sollwert verglichen wird. Zudem ist es auch möglich, die Proteinkonzentration im Abfluss des Dialysats zu bestimmen, um einen möglichen Proteinverlust über die semipermeable Dialysemembran festzustellen.
Ein weiterer wesentlicher Vorteil der hier vorgeschlagenen Methode besteht darin, dass der onkotische Druck, der maßgeblich vom kolloidosmotischen Druck der Proteine (insbesondere des Albumins) bestimmt wird, überwacht werden kann und so hypotone Krisen infolge zu starker Ultrafiltration während der Dialyse vermieden werden können. Zudem stellt die Albuminkonzentration einen wichtigen Marker für den Ernährungszustand des Patienten (niedrige Albuminkonzentration als Indikator für Mangelernährung) und für den Entzündungsstatus des Patienten (niedrige Albuminkonzentration als Hinweis auf Entzündungsreaktionen) dar.
Weiterhin können erfindungsgemäßes Verfahren und Vorrichtung auch dazu genutzt werden, Luftblasen und/oder Hämolyse im behandelten Blut festzustellen, die bei fehlerhaft durchgeführter Dialyse auftreten können und bei Einleitung in den Blutkreislauf beide eine große Gefahr für den Patienten darstellen würden, und beispielsweise geeignete Maßnahmen einzuleiten.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann das Messsignal ein elektrisches, magnetisches und/oder elektromagnetisches Wechselfeld sein, wobei die Frequenz des Wechselfeldes veränderlich, vorzugsweise modulierbar ist. Dies stellt eine vorteilhafte Art des Messsignals dar, da ein elektrisches, magnetisches und/oder elektromagnetisches Feld dazu in der Lage ist, die elektrisch nicht-leitende Wandung, die die zu messende Flüssigkeit umgibt, zu überwinden und dort in der zu messenden Flüssigkeit gut detektier- und auswertbare Messsignale (elektrische Messgrößen) hervorzurufen. Durch den Einsatz verschiedener Frequenzen, vorzugsweise durch Frequenzmodulation des Wechselfeldes kann das komplexe Flüssigkeitssystem nach mehreren beispielsweise physiologischen und/oder pathologischen Parametern analysiert werden, wobei auch eine Impedanzspektroskopie (ggf. nach Amplitude und Phasenlage getrennt) durchgeführt werden kann, wodurch sich besonders aussagekräftige und präzise Ergebnisse erzielen lassen. Alternativ ist aber auch eine andersartige sequentielle Änderung der Frequenz des Wechselfeldes (beispielsweise sprunghafte Änderung) oder die simultane Anwendung mehrerer Frequenzen (beispielsweise als komplexe periodische Signalform oder als Frequenzgemisch, dessen Fourierspektrum eine Mehrzahl von Frequenzen beinhaltet) denkbar.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann zumindest das Einkoppeln des Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3), vorzugsweise das Einkoppeln des Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3) und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv und/oder induktiv erfolgen. Dies stellt eine besonders einfache und zweckmäßige Variante des Verfahrens dar, da hierdurch die Ein- und Auskopplung von Messsignal und elektrischer Messgröße besonders präzise und störungsarm erfolgen kann. Insbesondere niedrigere Frequenzen des Messsignals können vorteilhaft mittels induktiver Kopplung übertragen werden. Andererseits erfordert die kapazitive Kopplung – im Gegensatz zur induktiven Kopplung – lediglich, dass beispielsweise dünne Folienelektroden außen auf die Wandung beispielsweise eines extrakorporalen Blutschlauchs in einer Dialysemaschine aufgeklebt werden, um eine zuverlässige Kopplung zu erzielen. Die Elektroden können dabei den Blutschlauch ringförmig auf eine Länge von einigen Millimetern oder Zentimetern umschließen, um eine möglichst gute Kopplung zu erzielen. Es ist aber auch denkbar, die elektrischen Messgrößen direkt mittels Kontaktelektroden abzugreifen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann zumindest ein Anteil des Messsignals kapazitiv in die zu messende Flüssigkeit eingekoppelt werden und zumindest ein Anteil der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv ausgekoppelt werden. Die kapazitive Kopplung stellt eine besonders einfache und vorteilhafte Art der Ein- und Auskopplung von Messsignal bzw. elektrischer Messgröße dar. Diese kann ausschließlich oder in Kombination mit anderen Methoden der Kopplung, insbesondere der induktiven Kopplung zum Einsatz kommen, wobei die verschiedenen Kopplungsmethoden in diesem Falle gleichzeitig oder nacheinander zur Messung genutzt werden können.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann das Einkoppeln des elektrischen Messsignals in die zu messende Flüssigkeit mittels eines Einkoppelelektrodenpaars und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße mittels eines Auskoppelelektrodenpaars, vorzugsweise als Vierpunktmessung, erfolgen. Durch diese Ausgestaltung lässt sich die Messgenauigkeit erheblich verbessern.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann das Einkoppeln des elektrischen Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3) und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv und induktiv erfolgen. Hierdurch lassen sich die Vorteile dieser beiden Kopplungsmethoden kombinieren, wobei die induktive Kopplung vorteilhafterweise für niedrige Frequenzen und die kapazitive Kopplung vorteilhafterweise aufgrund der Hochpasseigenschaften dieser Kopplungsmethode für höhere Frequenzen zum Einsatz kommen kann. Die verschiedenen Kopplungsmethoden können gleichzeitig oder nacheinander zur Messung genutzt werden, wobei es möglich ist, das eingekoppelte Messsignal und/oder die ausgekoppelte elektrische Messgröße für beide Kopplungsmethoden zusammenzuführen oder getrennt zu behandeln.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann die Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten die Ermittlung der elektrischen Impedanz der zu messenden Flüssigkeit bei einer Mehrzahl verschiedener Frequenzen des elektrischen Messsignals nach Amplitude und Phase vorzugsweise mit hoher zeitlicher Auflösung der Amplitude und Phase umfassen. Hierbei kann beispielsweise über ein zeitlich veränderliches Messsignal ein Messstrom in die Flüssigkeit eingeprägt werden und der dadurch hervorgerufene Spannungsabfall in der Flüssigkeit gemessen werden. Dies stellt ein besonders vorteilhaftes Messverfahren insbesondere bzgl. hoher Messgenauigkeit und geringer Störanfälligkeit dar. Durch die getrennte Auswertung von Amplitudendämpfung und Phasenverschiebung kann die Messgenauigkeit noch weiter gesteigert werden. Zur Erzielung einer größtmöglichen Messgenauigkeit ist es zweckmäßig, die Amplitudendämpfung und Phasenverschiebung des elektrischen Messsignals mit hoher zeitlicher Auflösung zu erfassen. Hierzu kann beispielsweise ein entsprechender Netzwerkanalyzer Verwendung finden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann die Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten eine Auswertung nach dem Cole-Modell umfassen. Das Cole-Modell stellt eine einfache Beschreibung der ohmschen und kapazitiven Verhältnisse in Zweikompartiment-Systemen wie beispielsweise Blutflüssigkeiten dar und bildet somit die elektrischen Verhältnisse leicht analysierbar mit guter Genauigkeit ab.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung kann die Einkoppelvorrichtung und/oder die Auskoppelvorrichtung Flächenelektroden zur kapazitiven Einkopplung des Messsignals bzw. zur kapazitiven Auskopplung der in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße aufweisen. Dies stellt eine besonders einfache und zweckmäßige Variante des Verfahrens dar, da – im Gegensatz zur induktiven Ein- und Auskopplung – lediglich beispielsweise dünne Folienelektroden außen auf die Wandung, beispielsweise eines extrakorporalen Blutschlauchs in einer Dialysemaschine, aufgeklebt werden müssen, um eine zuverlässige Kopplung zu erzielen. Die Elektroden können dabei den Blutschlauch ringförmig auf eine Länge von einigen Millimetern oder Zentimetern umschließen, um eine möglichst gute Kopplung zu erzielen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung kann die Einkoppelvorrichtung ein Einkopplungselektrodenpaar und die Auskoppelvorrichtung ein Auskopplungselektrodenpaar aufweisen, wobei die Auskopplungselektroden im Wesentlichen zwischen den Einkopplungselektroden angeordnet sind. Durch diese Ausgestaltung lässt sich die Messgenauigkeit erheblich vergrößern.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung können die Ein- und Auskopplungselektroden an der Außenseite einer Flüssigkeitsleitung, vorzugsweise eines Flüssigkeitsschlauches, insbesondere eines extrakorporalen Blutschlauchs, durch welche(n) die Flüssigkeit mit den zu bestimmenden zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteilen transportierbar ist, angeordnet sein. Dies stellt eine besonders zweckmäßige Ausgestaltung für die Anwendung des Verfahrens in Kombination mit Dialysemaschinen dar.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung kann die Erfassungseinrichtung eine Einrichtung zur Erfassung der Impedanz vorzugsweise nach Amplitude und Phase aufweisen. Hierbei kann beispielsweise über ein zeitlich veränderliches Messsignal ein Messstrom in die Flüssigkeit eingeprägt werden und der dadurch hervorgerufene Spannungsabfall in der Flüssigkeit gemessen werden. Dies stellt ein besonders vorteilhaftes Messverfahren insbesondere bzgl. hoher Messgenauigkeit und geringer Störanfälligkeit dar. Durch die getrennte Auswertung von Amplitudendämpfung und Phasenverschiebung kann die Messgenauigkeit noch weiter gesteigert werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung können in der Auswerteeinrichtung die ausgekoppelten elektrischen Messgrößen nach dem Cole-Modell auswertbar sein. Das Cole-Modell stellt eine einfache Beschreibung der ohmschen und kapazitiven Verhältnisse in Zweikompartiment-Systemen wie beispielsweise Blutflüssigkeiten dar und bildet somit die elektrischen Verhältnisse leicht analysierbar mit guter Genauigkeit ab.
Weiterhin ist eine Dialyseeinrichtung mit mindestens einer Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen angegeben, wobei die Dialyseeinrichtung vorzugsweise in Abhängigkeit von mindestens einem bestimmten zellulären und/oder extrazellulären Anteil der Flüssigkeit steuerbar oder regelbar ist. Durch die Kombination des. erfindungsgemäßen Verfahrens mit Dialysemaschinen lassen sich die Vorzüge bei dieser medizinischen Anwendung vorteilhaft nutzen. Dabei kann das Verfahren lediglich im Sinne einer zusätzlichen Kontrolle, zur Erhebung präziserer Daten, aber auch zur Steuerung oder Regelung der Dialysemaschine eingesetzt werden. Das Verfahren kann beispielsweise vor und/oder nach der Dialysebehandlung im extrakorporalen Blutkreislauf eingesetzt werden, aber auch im Abfluss des Dialysats zur Bestimmung beispielsweise des Proteinübertritts Verwendung finden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Dialyseeinrichtung kann die Vorrichtung stromabwärts des Dialysators angeordnet und zur Bestimmung des Wasseranteils geeignet sein, wodurch ein transmembranaler Druck in der Dialyseeinrichtung steuerbar oder regelbar ist. Hierdurch ist es möglich, den gewünschten Wassergehalt im Blut direkt zu bestimmen und beispielsweise über die Steuerung der Dialyseeinrichtung einzustellen. Eine entsprechende Regelung könnte beispielsweise über die Steuerung oder Regelung der Blut-, Dialysat- oder Ultrafiltrationspumpe der Dialyseeinrichtung (über die Beeinflussung des Transmembrandrucks in der Dialysezelle) durch direkte Rückkopplung der zu regelnden Größe, nämlich des Wassergehalts des Blutes, durch ein Regelsystem erfolgen.
Der mit der Vorrichtung bestimmte Wassergehalt des Blutes wird demnach mit einem Sollwert verglichen. Bei zu hohem Wassergehalt des Blutes wird beispielsweise die Förderleistung einer Ultrafiltrationspumpe erhöht, die in bekannter Weise auf der Dialysatseite flussabwärts des Dialysefilters Dialysierflüssigkeit aus dem Dialysierflüssigkeitssystem entfernt und somit den Transmembrandruck der semipermeablen Membran im Dialysefilter von der Blutseite auf die Dialysatseite erhöht. Das hat zur Folge, dass mehr Wasser aus dem Patientenblut über die semipermeable Membran des Dialysefilters auf die Dialysatseite filtriert wird und somit der Wassergehalt des Patientenbluts flussabwärts des Dialysefilters sinkt. Im Falle zu niedrigen Blutwassergehalts wird analog die Förderleistung der Ultrafiltrationspumpe erniedrigt, in folge dessen sich der Blutwassergehalt des Patientenblutes flussabwärts des Dialysefilters erhöht. Ein permanenter Soll-Istwertvergleich des Blutwassergehalts und eine daraus abgeleitete Steuerung einer Ultrafiltrationspumpe realisiert somit eine Regelung des Blutwassergehalts auf einen (vom Arzt festzulegenden) Sollwert.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Dialyseeinrichtung kann die Vorrichtung stromabwärts des Dialysators angeordnet und zur Detektierung von Luftblasen und/oder zur Detektierung von Hämolyse geeignet sein; weiterhin kann durch die Vorrichtung im Falle einer Detektierung von Luftblasen und/oder einer Detektierung von Hämolyse ein Warnsignal auslösbar und/oder die Dialyse unterbrechbar sein. Bei der Durchführung einer Dialyse können Luftblasen durch Undichtigkeiten an unterdruckführenden Teilen des extrakorporalen Blutsystems (z. B. zwischen Blutpumpe und arteriellem Patientenanschluss und im Bereich der Heparinspritzenpumpe) oder durch plötzlichen Druckabfall beispielsweise nach dem Dialysefilter oder durch unvollständige Entlüftung des Dialysekreislaufs in die venöse Tropfkammer (Blasenfänger) gelangen; solche Luftblasen stellen eine große Gefahr für Embolien beim Patienten dar. Deshalb kommt der Detektion von Luftblasen nach der venösen Tropfkammer, vor der venösen Blutrückgabe eine wichtige Bedeutung zu. Durch diese Ausführungsform ist es möglich, den extrakorporalen Blutkreislauf zuverlässig auf Luftblasen zu überwachen und sofort ein Warnsignal auszulösen und/oder die Dialyse zu stoppen und/oder den Dialysekreislauf zu unterbrechen, beispielsweise durch automatische venöse und arterielle Schlauchklemmen. Die Detektion von Luftblasen ist insbesondere durch die Auswertung einer selektiv erfassten Phasenverschiebung der elektrischen Messgröße besonders präzise möglich.
Ebenso ist mit dieser Ausführungsform die Detektion von Hämolyse (Auflösung bzw. Platzen roter Blutkörperchen (Erythrozyten) insbesondere durch mechanische (Druckbelastung, Quetschung in einer Förderpumpe, beispielsweise Schlauchrollenpumpe) und/oder osmotische Belastungen) möglich. Durch übermäßige Hämolyse kann es zu einer starken Erhöhung des Kaliumspiegels im Blutserum (98% des im Körper vorhandenen Kaliums befindet sich innerhalb der Körperzellen) kommen, was gefährliche Herzrhythmusstörungen auslösen kann. Bei einer Zerstörung der roten Blutkörperchen kommt es zu einer Verringerung der zellulären Bestandteile des Blutes, insbesondere das mit dem Verfahren bestimmbare Hämatokrit (Hct) wird weniger. Ebenso verringert sich der zelluläre Hämoglobinanteil, der durch die Messung bei hoher Frequenz bestimmt werden kann. Dieses Hämoglobin aus den zerstörten Blutzellen (Erythrozyten) löst sich nun im Plasma und erhöht den Proteingehalt des Plasmas, der wiederum durch das Verfahren bestimmbar ist. Durch Quotientenbildung und dessen Überwachung dokumentiert sich Hämolyse durch plötzlichen Abfall des ansonsten im Wesentlichen konstanten Quotienten. Die übliche Filtration mittelmolekularer Proteine durch den Dialysefilter beeinflusst den Proteingehalt des Plasmas wenig, da die großen Albumin- und Globulinmoleküle nicht filtergängig sind. Im Falle der Detektion von Hämolyse ist es dann beispielsweise möglich, sofort ein Warnsignal auszulösen und/oder die Dialyse zu stoppen und/oder den Dialysekreislauf zu unterbrechen, beispielsweise durch automatische venöse und arterielle Schlauchklemmen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Dialyseeinrichtung können die zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der Flüssigkeit vor und nach der Dialysebehandlung bestimmbar sein. Durch eine solche differentielle Messung des Bluts vor und nach dem Dialysator kann so beispielsweise Proteinverlust während der Dialyse besonders exakt bestimmt werden. Zudem lässt sich hierdurch eine genauere Bilanzierung des Wasserentzuges im Dialysator vornehmen. Schließlich kann die Information auch zur Regelung einer intradialytischen Ernährung genutzt werden: Die Nährstoffe (Proteine und Fette) einer intradialytisch parentralen Ernährungstherapie (IDPN) werden aufgrund ihrer Größe größtenteils ausgespült. Durch die Sekundärschichtbildung im Laufe einer Behandlung verringert sich die Durchgängigkeit des Dialysators für die Nährstoffe, weshalb eine IPDN erst gegen Ende der Dialysebehandlung sinnvoll ist. Durch Bolus-Gabe von IDPN-Nährstoffen kann mit den Impedanz-Messungen vor und nach dem Dialysator bestimmt werden, wie groß der Anteil der ausgespülten Nährstoffe ist, und ob der Beginn einer IDPN sinnvoll ist.
Die Erfindung wird nicht durch die konkreten Ausführungsformen begrenzt; die Merkmale aller vorgenannten Ausführungsformen sind – soweit sie sich nicht gegenseitig technisch ausschließen oder negativ beeinträchtigen – frei miteinander kombinierbar.
Beschreibung der Figuren:
Anhand der Zeichnungen werden zwei Ausführungsbeispiele der Erfindung nachstehend eingehend erläutert. Es zeigen:
1 Strompfade durch eine Blutprobe bei niedriger Frequenz des Messsignals
2 Strompfade durch eine Blutprobe bei hoher Frequenz des Messsignals
3 Cole-Ersatzschaltbild für die Blutprobe
4 idealisierte Ortskurve von Blut im Widerstands-Recktanz-Diagramm
5 Ersatzschaltbild für die Messung der Impedanz mit einem Netzwerkanalysator
6 gemessene Impedanz-Ortskurve (Z_disp) von wässriger 0,9%iger NaCl-Lösung und von Blut bei variablem Ultrafiltrationsvolumen
7 berechnete Impedanz-Ortskurve von Blut bei variablem Ultrafiltrationsvolumen
8 Vergleich zwischen der Hämoglobin-Konzentration und dem berechneten BIS-Faktor (Bioimpedanz)
9 Vergleich zwischen der Plasmaprotein-Konzentration und dem berechneten BIS-Faktor (Bioimpedanz)
10a schematische Darstellung des Messaufbaus zur Bestimmung der Blutimpedanz
10b praktischer Messaufbau zur Bestimmung der Blutimpedanz (Blutschlauch mit applizierten BCM-Elektroden)
11 schematische Darstellung einer Dialysemaschine mit Vorrichtungen zur Bestimmung der Blutimpedanz vor und nach dem Dialysator
12a Änderung der Amplitude der Blutimpedanz bei 1 Mhz (Injektion von Luftblasen durch * gekennzeichnet)
12b Änderung der Phase der Blutimpedanz bei 1 Mhz (Injektion von Luftblasen durch * gekennzeichnet)
13 Änderung des Quotienten m_Hb/m_pro bei eintretender Hämolyse (Abszissenwerte oberhalb 110)
Das hier vorgeschlagene Messverfahren basiert in erster Näherung darauf, dass Blut eine Suspension von Blutkörperchen 5 (in erster Linie roter Blutkörperchen) in Plasmawasser 3, enthaltend v. a. gelöste Ionen und Proteinmoleküle 4 (quantitativ an erster Stelle Albumine), darstellt. Legt man einen Messstrom mit niedriger Frequenz zwischen zwei Elektroden 1, 2 an, so erfolgt der Stromfluss nahezu ausschließlich durch das Plasmawasser 3 (1), während bei hoher Frequenz der Messstrom Plasmawasser 3 und Blutzellen 5 durchströmt (2), da die Zellmembranen der Blutzellen 5, die Gleichstrom isolieren und wie Kapazitäten wirken, für solche hohen Frequenzen keinen nennenswerten elektrischen Widerstand darstellen. Somit kann als Ersatzschaltbild für eine solche Blutprobe das bekannte Cole-Modell, bestehend aus einem ohmschen Widerstand, dem eine Serienschaltung aus ohmschem Widerstand und Kondensator parallel geschaltet ist (3), Anwendung finden. In einem Widerstands-Recktanz-Diagramm ergibt sich daher für eine Vielzahl unterschiedlicher Messfrequenzen eine wie in 4 idealisiert dargestellte Ortskurve, wobei aus dem Widerstand R_E das Volumen des Plasmawassers V_Plasma und aus dem Volumen R_I das Volumen der Erythrozyten V_RBC berechnet werden kann. Formel 1.2:
Dabei sind beide Größen, l_Schlauch die Länge und V_total das Volumen des Untersuchungsgebiets, aus dem Messaufbau bekannt. Die Leitfähigkeiten von Plasmawasser bzw. Erythrozyten sind ρ_Plasma und ρ_RBC. Da Länge, Volumen und Leitfähigkeiten ggf. als konstant angenommen werden können, können sie zu den Konstanten k_Plasma bzw. k_RBC zusammengefasst werden, welche experimentell bestimmbar sind. Mit den bekannten Volumina V_total und V_RBC kann der Hämatokrit-Wert Hct nach der Definitionsgleichung berechnet werden:
Formel 3

Hct = (V_RBC/V_total) × 100%

Gegebenenfalls kann aus dem Hct die Hämoglobin-Konzentration im Blut berechnet werden. Mit den bekannten Volumina V_total, V_RBC und V_plasma kann das Volumen der Feststoffe berechnet werden. Unter der Annahme, dass die Feststoffe im Wesentlichen aus Proteinen bestehen, wird somit das Volumen der Proteine im Blut V_protein bestimmt:
Formel 4

V_protein = V_total – V_RBC – V_plasma

Geht man davon aus, dass die Feststoffe im Wesentlichen aus Proteinen bestehen, kann mithilfe der Dichte von Protein (D_protein = 1,4 kg/l) die Plasmakonzentration des Proteins c_protein berechnet werden:
Formel 5

c_protein = (V_protein × D_protein)/V_plasma

Somit kann durch eine Bioimpedanz-Messung am Blut die Proteinkonzentration, der Hämatokrit-Wert und ggf. die Hämoglobin-Konzentration bestimmt werden.
5 zeigt die Schaltung eines Netzwerkanalysators zur Bestimmung einer Bioimpedanz Z₁: Über die Elektroden mit der Impedanz Z₂ werden die Stromquelle und Spannungselektroden des Netzwerkanalysators an die Bioimpedanz angeschlossen. Der Netzwerkanalysator selbst besitzt den Innenwiderstand (bzw. die Innenimpedanz) Z₃, über den der Spannungsabfall gemessen wird.
Unter der Annahme, dass der Innenwiderstand des Netzwerkanalysators deutlich größer als die zu messende Bioimpedanz Z₁ ist, fließt der größte Teil des Messstroms i₁ über die Bioimpedanz und der vom BCM gemessen Spannungsabfall u₃ entspricht dem Spannungsabfall über die Bioimpedanz u₁. Die vom BCM ausgegebene Spannung Z_disp berechnet sich nach:
Formel 6

Z_disp = u₃/i₁

Wenn die Bioimpedanz gegenüber dem Innenwiderstand ausreichend klein ist, dann entspricht Z_disp der Bioimpedanz Z₁. Wenn dies nicht mehr der Fall ist, weil die Bioimpedanz zu große Werte annimmt, dann entspricht die gemessene Impedanz Z_disp nicht mehr der Bioimpedanz Z₁.
Dies ist der Fall, wenn man die Impedanz von Blut im Blutschlauch bei einer kapazitiven Ankopplung misst. 6 zeigt solche Impedanz-Ortskurven, wenn man entweder 0,9%ige NaCl-Lösung oder über Ultrafiltration aufkonzentriertes Blut im Blutschlauch misst: Mithilfe eines Spannungs- und eines Stromteilers kann das Widerstandsverhältnis berechnet werden, welches der angezeigten Impedanz Z_disp entspricht: Formel 7–9
Wenn die Bioimpedanz Z₁ bekannt ist, beispielsweise bei 0,9%iger NaCl-Lösung im Schlauch, kann aus der angezeigten Impedanz Z_disp, der Innenwiderstand des BCM Z₃ mithilfe von Formel 4 berechnet werden.
Wenn die Impedanzen Z₃ (mithilfe von 0,9% NaCl-Lösung bestimmt) und Z₂ (aus der Elektrodengeometrie) bekannt sind, kann mit Formel 4 die Bioimpedanz Z₁ berechnet werden. 7 zeigt dies für das aufkonzentrierte Blut: Aus den Widerständen können im nächsten Schritt die Volumina von Erythrozyten V_RBC und Plasmawasser V_plasma bestimmt werden.
Formel 10, 11

V_RBC = kRBC·(R_I)^–2/3
V_plasma = k_plasma·(R_E)

Wenn das Gesamtvolumen V_total bekannt ist, kann mit V_RBC der Hämatokrit-Wert Hct berechnet werden: Formel 12
D. h. Hct hängt mit dem Cole-Widerstand R_I zusammen. Im Laborexperiment wurde statt dem Hämatokrit-Wert die Hämoglobin-Konzentration im Blut bestimmt; beide Werte sind aber eng korreliert. 8 zeigt den Zusammenhang zwischen der Hämoglobin-Konzentration und dem in Formel 12 gegebenen BIS-Faktor (ohne k_Hct):
Der theoretisch erwartete lineare Zusammenhang zwischen dem BIS-Faktor und der Hämoglobin-Konzentration ist sehr gut zu erkennen. Für die Konzentration von Plasmaproteinen gilt: Formel 13
Trägt man diesen Faktor über der im Labor gemessenen Plasmaprotein-Konzentration auf (9), erhält man ebenfalls einen linearen Zusammenhang, wie er theoretisch erwartet wurde.
Diese beiden linearen Zusammenhänge können genutzt werden, um mithilfe der Bioimpedanz die Konzentrationen von Plasmaproteinen und Hämoglobin, bzw. den Hämatokrit-Wert, in „Echtzeit” während der Dialyse zu bestimmen.
Nachstehend wird anhand der 10a und 10b sowie 11 beispielhaft eine konkrete Ausführungsform in Verbindung mit einer Dialysemaschine beschrieben:
11 zeigt das Blutflussschema in einer typischen Dialyseanordnung mit einer arteriellen Blutentnahme 21, Blutpumpe (Schlauchrollenpumpe) 22, Heparinzufuhr 23, arteriellem Blasenfänger 24, Dialysator 25, venösem Blasenfänger 26, Zuspritzstelle 27 und venöser Blutrückgabe 28. Vor und nach dem Dialysator sind Vorrichtungen zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer Anteile von Flüssigkeiten in den extrakorporalen Blutkreislauf eingebaut. Diese weisen auf: Einkoppelelektroden 1, 2, zur Einkopplung des Messsignals (Messstrom) des Messsignalerzeugers 13 in das zu messende Blut, Auskoppelelektroden 11, 12 zur Auskopplung des im Blut durch den Messstrom hervorgerufenen Spannungsabfalls (Messsignals), der durch eine Erfassungsvorrichtung 14 gemessen wird. Nicht dargestellt ist die Auswerteeinrichtung, durch die zelluläre und/oder extrazelluläre, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten aus den Spannungsabfällen und/oder Phasenverschiebungen bei verschiedenen Messfrequenzen berechnet wird.
Um zelluläre und/oder extrazelluläre Anteile von Flüssigkeiten im Plasmawasser während der Dialyse bestimmen und sinnvoll zu Überwachung, Steuerung und/oder Regelung der Dialyse einsetzen zu können, muss die Bioimpedanz des Bluts kontinuierlich oder periodisch in kurzen Zeitintervallen gemessen werden. Das eingekoppelte Messsignal ist ein elektrisches, elektromagnetisches und/oder magnetisches Wechselfeld, das breitbandig (10 Hz bis 10 MHz, vorzugsweise 1 kHz bis 1 MHz, besonders vorzugsweise 5 kHz bis 1 MHz) frequenzmoduliert (gewobbelt) ist. Das Erfassen der elektrischen Messgröße erfolgt mittels einer messwertverarbeitenden Vorrichtung mit hoher Amplituden- und Zeitauflösung unter Korrelation mit dem eingekoppelten Messsignal beispielsweise durch einen Netzwerkanalysator, um die Impedanzbestimmung nach Amplitude und Phase mit hoher Auflösung vornehmen zu können.
Diese Messung soll vorzugsweise ohne einen galvanischen Kontakt zwischen Elektrode und Blut auskommen. Daher wird am Blutschlauch ein Elektrodenpaar 1, 2 zur kapazitiven Einspeisung eines Messstroms und ein Elektrodenpaar 11, 12 zur kapazitiven Messung des Spannungsabfalls appliziert.
Weiterhin ist es möglich, mit der hier dargestellten Anordnung Luftblasen und Gerinnsel im Blutschlauch zu detektieren. Hierzu kann eine Messung beispielsweise bei einer Frequenz von 1 MHz und einer Samplingrate von 30 Samples pro Sekunde kontinuierlich durchgeführt werden. Von Vorteil ist hierbei ein geringer Elektrodenabstand von beispielsweise 20 mm.
Auf diese Weise erhält man die Amplitude |Z_blood| und den Phasenwinkel φ_blood der Blutimpedanz Z_blood: Formel 14
Anschließend wird der gleitende Mittelwert für die Amplitude von
und den Phasenwinkel
über die letzten 64 Werte gebildet: Formel 15, 16
Die Differenzen zwischen dem, gleitenden Mittelwert und dem aktuellen Messwert Δ|Z_blood| und
zeigen bei der Passage von Luftblasen oder Gerinnsel durch die Messstrecke sprunghafte Änderungen in der Blutimpedanz. Formel 17, 18
12a (oben) zeigt die Differenz in der Amplitude, 12b (unten) die Differenz des Phasenwinkels in der gemessenen Blutimpedanz, wenn durch ein Septum Luftblasen in den Blutschlauch injiziert werden (markiert durch einen Stern (*)). Bei der hier dargestellten Messung wurde 0,9%ige Kochsalzlösung anstelle von Blut verwendet; die Förderleistung der Blutpumpe betrug 600 ml/min.
Die Injektion der Luftblasen in den Blutschlauch zeigt sich dabei besonders deutlich durch eine Änderung im Phasenwinkel.
Ebenso ist es möglich, mit der hier dargestellten Anordnung eine eventuelle Hämolyse des Blutes im Blutschlauch zuverlässig zu erfassen. Dabei kommt es bei einer Zerstörung der roten Blutkörperchen zu einer Verringerung der zellulären Bestandteile des Blutes, insbesondere des Hämatokrits (Hct), was sich mit dem Verfahren gut bestimmen lässt.
Zugleich verringert sich der zelluläre Hämoglobinanteil, der vorzugsweise durch eine Messung bei hoher Frequenz bestimmt werden kann. Dieses Hämoglobin aus den zerstörten Blutzellen löst sich im Plasma und erhöht dessen Proteingehalt, der ebenfalls wiederum durch das Verfahren bestimmbar ist. Durch Quotientenbildung und dessen Überwachung dokumentiert sich Hämolyse durch plötzlichen Abfall des ansonsten im Wesentlichen konstanten Quotienten. Die übliche Filtration mittelmolekularer Proteine durch den Dialysefilter beeinflusst den Proteingehalt des Plasmas wenig, da die großen Albumin- und Globulinmoleküle nicht filtergängig sind. Daher bleibt der Quotient aus Hämoglobin-Masse und Plasma-Protein-Masse normalerweise, d. h. bei ordnungsgemäßer Dialysebehandlung des Blutes (ohne Beschädigung der Erythrozyten) konstant:
Formel 19

const. = m_Hb/m_pro = (V_blood·c_Hb)/(V_plasma·c_Pro) = c_Hb/((1 – H_ct)·c_Pro

Bei auftretender Hämolyse kommt es jedoch zu einem Abfall von m_Hb bei gleichzeitigem Anstieg von m_pro, wodurch sich der Quotient drastisch ändert, wie in 13 dargestellt (Abszissenwerte oberhalb 110).
Neben der zuvor dargestellten Messung mittels kapazitiver Einkopplung des Messstroms ist in gleicher Weise für den Fachmann eine entsprechende kontaktfreie Messung mittels induktiver Einkopplung des Messsignals über eine äußere Spule (Koppelspule) denkbar. Dabei werden außerhalb des Blutschlauchs mit der Spule Magnetfelder verschiedener Frequenzen erzeugt. Als Messsignal könnte beispielsweise von außen das sich einstellende Magnetfeld mit einem GMR-Sensor (Giant Magnetoresistance-Sensor) gemessen werden.
Durch das eingespeiste Magnetfeld werden im Untersuchungsgebiet Wirbelströme erzeugt, die dem eingespeisten Magnetfeld entgegenwirken. Bei niederen Frequenzen des Magnetfelds bilden sich nur kleine Wirbelströme jeweils im Extrazellulär- und Intrazellulärraum aus, da die Ströme die Zellmembran nicht passieren können. Damit ist die Schwächung des eingespeisten Magnetfelds gering, und der GMR-Sensor würde eine nur geringe Abschwächung des Magnetfeldes messen. Bei hohen Frequenzen des Magnetfelds können die Wirbelströme die Zellmembran passieren, und das eingespeiste Magnetfeld wird stärker gedämpft. Die Messung des von den induzierten Wirbelströmen beeinflussten Magnetfelds ist in bekannter Weise auch mit anderen Magnetfeldsensoren (z. B. Hall-Sensoren oder Empfängerspulen) möglich.
Die kapazitive Messung stellt einen Hochpass dar und ist daher insbesondere für höhere Frequenzen geeignet. Daher wird in einer alternativen Ausführungsform das niederfrequente Ende des Messsignalspektrums induktiv mittels Koppelspulen (nicht dargestellt) eingekoppelt und die dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufene elektrische Messgröße ebenso induktiv mittels Koppelspulen (nicht dargestellt) ausgekoppelt. Das hochfrequente Ende des Messsignalspektrums wird hingegen, wie in 11 dargestellt, kapazitiv mittels Flächenelektroden 1, 2 eingekoppelt und die dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufene Messgröße ebenso kapazitiv mittels Flächenelektroden 11, 12 ausgekoppelt, so dass hier kapazitive und induktive Kopplung erregungs- und messseitig gleichzeitig oder intermittierend nebeneinander zum Einsatz kommt.
Bezugszeichenliste

1: Einkoppelelektrode
2: Einkoppelelektrode
3: Flüssigkeit, Blut
4: Protein
5: Blutkörperchen
11: Auskoppelelektrode
12: Auskoppelelektrode
13: Messsignalerzeuger
14: Erfassungseinrichtung
15: Blutschlauch
16: Wandung des Blutschlauchs
21: arterielle Blutentnahme
22: Blutpumpe
23: Heparinzufuhr
24: arterieller Blasenfänger
25: Dialysator
26: venöser Blasenfänger
27: Zuspritzstelle
28: venöse Blutrückgabe

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 1645227 B1 [0003]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

DeVries et al. beschreiben in Med. & Biol. Eng. & Corp. 1993, 31, pp. 445–448 [0004]
Trebbels et al. beschreiben in IFMBE Proceedings 25/VII, pp. 247–250, 2009 [0004]

Claims

Verfahren zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen, mit den Schritten: – Einkoppeln eines Messsignals durch eine elektrisch nicht-leitende Wandung hindurch in die zu messende Flüssigkeit (3); – Auskoppeln einer dadurch in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße; – Erfassen der ausgekoppelten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl von Frequenzen des elektrischen Messsignals; – Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der zu messenden Flüssigkeit mittels Auswertung der erfassten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl von Frequenzen des Messsignals.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Messsignal ein elektrisches, magnetisches und/oder elektromagnetisches Wechselfeld ist, wobei die Frequenz des Wechselfeldes veränderlich, vorzugsweise modulierbar ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest das Einkoppeln des Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3), vorzugsweise das Einkoppeln des Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3) und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv und/oder induktiv erfolgt.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Anteil des Messsignals kapazitiv in die zu messende Flüssigkeit eingekoppelt wird und zumindest ein Anteil der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv ausgekoppelt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das kapazitive Einkoppeln des elektrischen Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3) mittels eines Einkoppelelektrodenpaars (1, 2) und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße mittels eines Auskoppelelektrodenpaars (11, 12) vorzugsweise als Vierpunktmessung erfolgt.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Einkoppeln des elektrischen Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3) und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv und/oder induktiv erfolgt.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären Anteile von Flüssigkeiten die Erfassung der elektrischen Impedanz der zu messenden Flüssigkeit (3) bei einer Mehrzahl verschiedener Frequenzen des elektrischen Messsignals vorzugsweise nach Amplitude und Phase umfasst.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile von Flüssigkeiten eine Auswertung nach dem Cole-Modell umfasst.
Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen, mit – einer Einkoppelvorrichtung (1, 2), – einem Messsignalerzeuger (13), dessen Messsignal über die Einkoppelvorrichtung (1, 2) durch eine elektrisch nicht-leitende Wandung hindurch in die zu messende Flüssigkeit (3) eingekoppelt werden kann, – einer Auskoppelvorrichtung (11, 12) durch welche eine durch das eingekoppelte Messsignal in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße durch die elektrisch nicht-leitende Wandung (16) hindurch ausgekoppelt werden kann, – einer Erfassungseinrichtung (14), mittels derer die ausgekoppelte elektrische Messgröße erfasst werden kann, – einer Auswerteeinrichtung zur Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der Flüssigkeit mittels Berechnung aus einer Mehrzahl bei verschiedenen Frequenzen des elektrischen Messsignals hervorgerufener, von der Erfassungseinrichtung (14) erfasster Messgrößen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Einkoppelvorrichtung (1, 2) und/oder die Auskoppelvorrichtung (11, 12) Flächenelektroden zur kapazitiven Einkopplung des Messsignals und zur kapazitiven Auskopplung der in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße und/oder mindestens eine Spule zur induktiven Einkopplung des Messsignals und/oder mindestens einen Sensor zur Messung eines durch die in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Größe beeinflussten Magentfelds aufweisen.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Einkoppelvorrichtung mindestens ein Einkopplungselektrodenpaar (1, 2) und die Auskoppelvorrichtung mindestens ein Auskopplungselektrodenpaar (11, 12) aufweisen, wobei die Auskopplungselektroden (11, 12) vorzugsweise im Wesentlichen zwischen den Einkopplungselektroden (1, 2) angeordnet sind.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Ein- und Auskopplungselektroden (1, 2, 11, 12) an der Außenseite einer Flüssigkeitsleitung, vorzugsweise eines Flüssigkeitsschlauches, insbesondere eines extrakorporalen Blutschlauchs, durch welche(n) die Flüssigkeit (3) mit den zu bestimmenden zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteilen transportierbar ist, angeordnet sind.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Erfassungseinrichtung (14) eine Einrichtung zur Erfassung der Impedanz nach Amplitude und Phase vorzugsweise mit hoher zeitlicher Auflösung der Amplitude und Phase aufweist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass in der Auswerteeinrichtung die ausgekoppelten elektrischen Messgrößen nach dem Cole-Modell auswertbar sind.
Dialyseeinrichtung mit mindestens einer Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen gemäß einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei die Dialyseeinrichtung in Abhängigkeit von mindestens einem bestimmten zellulären und/oder extrazellulären Anteil der Flüssigkeit steuerbar oder regelbar ist.
Dialyseeinrichtung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung stromabwärts des Dialysators angeordnet und zur Bestimmung des Wasseranteils geeignet ist, wodurch ein transmembranaler Druck in der Dialyseeinrichtung steuerbar oder regelbar ist.
Dialyseeinrichtung gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung zur Detektierung von Luftblasen und/oder zur Detektierung von Hämolyse geeignet ist, und vorzugsweise dass durch die Vorrichtung im Falle einer Detektierung von Luftblasen und/oder einer Detektierung von Hämolyse ein Warnsignal auslösbar ist und/oder die Dialyse unterbrechbar ist.
Dialyseeinrichtung gemäß einem der Ansprüche 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass die zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der Flüssigkeit bestimmbar sind.
Dialyseeinrichtung mit mindestens einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 14.