ES2304394T3 - Dispositivo para la prediccion de eventos hipoglucemicos. - Google Patents
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Abstract
Un microprocesador programado para (i) controlar un mecanismo de detección para obtener una serie de señales brutas en los intervalos de tiempo seleccionados, en los que la señal bruta se refiere a una cantidad o a una concentración de glucosa en un individuo. (ii) correlacionar las señales brutas con valores de medida indicativos de la cantidad o de la concentración de glucosa presente en el individuo para obtener una serie de valores de medida de glucosa, (iii) predecir un valor de medida de glucosa en un nuevo intervalo de tiempo, que ocurre después de la serie de valores de medida obtenidos, (iv) comparar el mencionado valor de medida predicho con un valor predeterminado, designándose un valor de medida predicho, inferior al valor predeterminado, como hipoglucémico, (v) controlar un dispositivo para obtener bien una serie de lecturas de conductancia de la piel o bien una serie de lecturas de temperatura del individuo, (vi) comparar dichas lecturas de conductancia de la piel, o lecturas de temperatura, con un valor umbral de un parámetro, o una tendencia de los valores del parámetro, para determinar si dichas lecturas de la conductancia de la piel, o lecturas de temperatura, indican un evento hipoglucémico, y (vii) predecir un evento hipoglucémico en dicho individuo cuanto tanto (a) la comparación de dicho valor de medida predicho con dicho valor umbral de glucosa indica un evento hipoglucémico en un intervalo de tiempo n+1, como (b) la comparación de dichas lecturas de conductancia de la piel, o lecturas de temperatura, con un valor umbral de un parámetro, o una tendencia de los valores del parámetro, indica un evento hipoglucémico.
Description
Dispositivo para la predicción de eventos
hipoglucémicos.
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En esta invención se describen procedimientos,
dispositivos y microprocesadores útiles para la predicción de un
evento hipoglucémico en un individuo. La presente invención para la
predicción de eventos hipoglucémicos emplea, normalmente, múltiples
parámetros en la predicción. Estos parámetros incluyen, pero no se
limitan a, lecturas de glucosa (presente y/o predicha), la
temperatura corporal y/o la conductancia de la piel.
La hipoglucemia es la complicación aguda más
crítica de la diabetes. Los procedimientos presentes utilizados
normalmente para la auto-monitorización de la
glucosa en sangre (SMBG) proporcionan medidas periódicas de la
glucosa en sangre obtenidas a partir de una punción en el dedo. Este
procedimiento produce medidas que, aunque son muy precisas, con
demasiada frecuencia no detecten episodios hipoglucémicos.
Frecuentemente, con el fin de evitar la hipoglucemia, las personas
diabéticos mantienen niveles de glucosa en sangre anormalmente
altos para proporcionar un "tampón" frente a los bajos niveles
de glucosa en sangre. Este alto nivel de glucosa en sangre
constante es la causa principal de la mayoría de las complicaciones
a largo plazo de la diabetes, específicamente, retinopatía,
neuropatía, nefropatía y enfermedades cardiovasculares. En efecto,
los presentes procedimientos SMBG están forzando a muchos
diabéticos a pagar una tasa menor de complicaciones agudas con una
alta tasa de complicaciones crónicas, posteriormente en su vida.
El ensayo de control de la diabetes y de sus
complicaciones (DCCT) (The Diabetes Control and Complications Trial
Research Group. New Engl. J. Med. 329, 977-1036
(1993)) mostró claramente que es esencial que haya más información
de la glucosa en sangre para obtener mejores resultados clínicos. El
grupo bajo análisis que se midió la glucosa en sangre y se
administró insulina con más frecuencia (3-7 veces al
día) tuvo una tasa de complicaciones sustancialmente menor, al
final de estudio, que el grupo que se analizó y se inyectó con menos
frecuencia. Incluso así, el grupo bajo estrecho control sólo pudo
reducir el promedio de glucosa en sangre a un valor de
aproximadamente el 50% sobre el valor normal (153 mg/dl). De forma
similar, los niveles de HbALc (una medida del nivel promedio de
glucosa en sangre a lo largo del tiempo) disminuyeron
sustancialmente respecto del grupo control, pero no dentro del
intervalo normal. Como resultado de esta terapia más intensiva, el
grupo bajo estrecho control experimentó eventos hipoglucémicos con
tres veces más frecuencia que el grupo control. Estos resultados
demuestran que de tres a siete medidas de la glucosa en sangre por
día son suficientes para disminuir la tasa de complicaciones a
largo plazo, pero todavía no proporcionan suficiente información
para llevar los niveles promedio de glucosa en sangre al nivel
normal, o de evitar eventos hipoglucémicos, Se han obtenido
resultados similares para individuos con medicación oral (UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Lancet 352:
837-853 (1998); Ohkubo Y. et al., Diabetes
Research & Clinical Practice 28: 10317 (1995)), que demostraron
el beneficio general de la monitorización frecuente de la glucosa en
el cuidado de la diabetes. Sin embargo, Bolinder et al.,
Diabetes Care 20: 64-70 (1997) muestran que incluso
siete medidas por día no son suficientes para detectar más que un
tercio de todos los eventos hipoglucémicos.
La presente invención proporciona un
microprocesador programado para (i) controlar un mecanismo de
detección para obtener una serie de señales brutas en los
intervalos de tiempo seleccionados, en los que la señal bruta se
refiere a una cantidad o a una concentración de glucosa en un
individuo. (ii) correlacionar las señales brutas con valores de
medida indicativos de la cantidad o de la concentración de glucosa
presente en el individuo para obtener una serie de valores de
medida de glucosa, (iii) predecir un valor de medida de glucosa en
un nuevo intervalo de tiempo, que ocurre después de la serie de
valores de medida obtenidos, (iv) comparar el mencionado valor de
medida predicho con un valor predeterminado, designándose un valor
de medida predicho, inferior al valor predeterminado, como
hipoglucémico, (v) controlar un dispositivo para obtener bien una
serie de lecturas de conductancia de la piel o bien una serie de
lecturas de temperatura del individuo, (vi) comparar dichas
lecturas de conductancia de la piel, o lecturas de temperatura, con
un valor umbral de un parámetro, o una tendencia de los valores del
parámetro, para determinar si dichas lecturas de la conductancia de
la piel, o lecturas de temperatura, indican un evento
hipoglucémico, y (vii) predecir un evento hipoglucémico en dicho
individuo cuanto tanto (a) la comparación de dicho valor de medida
predicho con dicho valor umbral de glucosa indica un evento
hipoglucémico en un intervalo de tiempo n+1, como (b) la comparación
de dichas lecturas de conductancia de la piel, o lecturas de
temperatura, con un valor umbral de un parámetro, o una tendencia de
los valores del parámetro, indica un evento hipoglucémico.
También se proporciona un sistema para
monitorizar glucosa midiendo la glucosa en un individuo,
comprendiendo dicho sistema, en combinación operativa:
- (a)
- el microprocesador descrito anteriormente;
- (b)
- un mecanismo de detección, adaptándose dicho mecanismo de detección para su colocación en contacto operativo con el individuo o con la muestra que contiene glucosa, extraída del individuo, pudiéndose utilizar dicho mecanismo de detección para obtener una señal bruta referida específicamente a la cantidad o a la concentración de glucosa en el individuo; y
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- (c)
- dicho dispositivo utilizado para obtener, bien lecturas de conductancia de la piel, o bien lecturas de temperatura, del individuo.
La Figura 1 presenta un diagrama esquemático de
una vista desde el lado de la piel del sistema biógrafo
GlucoWatch© (Cygnus, Inc., Redwood City, CA, EE.UU.).
GlucoWatch© (Cygnus, Inc., Redwood City, CA, EE.UU.).
La Figura 2 presenta una comparación de la
medida del biógrafo GlucoWatch con una medida de glucosa en sangre
convencional, en un individuo a lo largo de 14 horas.
La Figura 3 presenta datos que muestran el
promedio de la temperatura mínima durante cada ciclo de medida del
biógrafo GlucoWatch frente a la glucosa en sangre de referencia.
La Figura 4 presenta datos que muestran el
promedio de las lecturas de conductividad de la piel frente al
intervalo de glucosa en sangre.
La Figura 5 presenta datos que muestran el
porcentaje de las lecturas de conductividad en la piel que indican
transpiración frente al intervalo de glucosa en sangre.
La práctica de la cuestión de interés descrita
en esta solicitud empleará, a menos que se indique de otra forma,
procedimientos convencionales de diagnóstico, química, bioquímica,
electroquímica, estadística y farmacología dentro de la práctica de
la técnica, considerando la información de la presente memoria
descriptiva. Estos procedimientos convencionales se explican
totalmente en la bibliografía.
Como se utiliza en esta memoria descriptiva y en
las reivindicaciones que la acompañan, las formas en singular
"un" "uno/a" y "el/la" incluyen a las referencias en
plural, a menos que el contenido dicte claramente otra cosa. Así,
por ejemplo, la referencia a "un recipiente" incluye una
combinación de dos o más de tales recipientes, la referencia a "un
analito" incluye mezclas de analitos, y similares.
A menos que se especifique de otra forma, todos
los términos técnicos y científicos usados en esta descripción
tienen el mismo significado que entendería comúnmente un experto en
la técnica, al que concierne la invención. Aunque se pueden usar
otros procedimientos y materiales similares, o equivalentes, a los
descritos en esta descripción, en la práctica de la presente
invención, los materiales y los procedimientos preferidos se
describen en esta descripción.
En la descripción y la reivindicación de la
presente invención, se usará la siguiente terminología, de acuerdo
con las definiciones establecidas a continuación.
El término "microprocesador" se refiere a
un procesador computerizado contenido en un circuito integrado en
un chip, pudiendo incluir también este procesador circuitos de
memoria y asociados. Un microprocesador podría comprender,
adicionalmente, instrucciones programadas para ejecutar o controlar
las funciones seleccionadas, los procedimientos computacionales, la
conmutación, etc. Los microprocesadores y los dispositivos asociados
están disponibles comercialmente de varias fuentes, que incluyen,
pero no se limitan a, Cypress Semiconductor Corporation, San Jose,
CA; IBM Corporation, White Plains, New York; Applied Microsystems
Corporation, Redmond, WA; Intel Corporation, Chandler, Arizona; NEC
Corporation, New York, NY; y, National Semiconductor, Santa Clara,
CA.
Los términos "analito" y "analito
diana" se usan para denominar a cualquier analito fisiológico de
interés que sea una sustancia o componente específico que se está
detectando y/o midiendo en un análisis químico, físico, enzimático
u óptico. Una señal detectable (por ejemplo, una señal química o una
señal electroquímica) se puede obtener, bien directa o bien
indirectamente, a partir de este analito o de los derivados del
mismo. Además, los términos "analito" y "sustancia" se
usan de forma intercambiable en esta descripción, y se pretende que
tengan el mismo significado y, así, abarcan a cualquier sustancia de
interés. En formas de realización preferidas, el analito es un
analito fisiológico de interés, por ejemplo, glucosa, o un compuesto
químico que tiene una acción fisiológica, por ejemplo, un fármaco o
un agente farmacológico.
Un "dispositivo de muestreo", "un
mecanismo de muestreo" o un "sistema de muestreo" se
refieren a cualquier dispositivo y/o procedimiento asociado para la
obtención de una muestra a partir de un sistema biológico con el
propósito de determinar la concentración de un analito de interés.
Estos "sistemas biológicos" incluyen a cualquier sistema
biológico a partir del cual se puede extraer el analito de interés,
que incluye, pero no se limita a, sangre, fluido intersticial,
transpiración y lágrimas. Además, un "sistema biológico"
incluye tanto a los sistemas vivos como a los mantenidos
artificialmente. El término mecanismo de "muestreo" se refiere
a la extracción de una sustancia a partir de un sistema biológico,
generalmente a través de una membrana tal como el estrato córneo o
las membranas mucosas, en el que dicho muestreo es invasivo,
mínimamente invasivo, semi-invasivo o
no-invasivo. La membrana puede ser natural o
artificial y puede ser de naturaleza vegetal o animal, tal como
piel natural o artificial, tejido de un vaso sanguíneo, tejido
intestinal, y similares. Generalmente, el mecanismo de muestreo
está en contacto operativo con un "recipiente" o "recipiente
colector", usándose el mecanismo de muestro para la extracción
del analito desde el sistema biológico hasta el recipiente para
introducir al analito en el recipiente. Los ejemplos, no limitantes,
de las técnicas de muestreo incluyen iontoforesis, sonoforesis
(véase, por ejemplo, la Publicación Internacional nº. WO 91/12772,
publicada el 5 de septiembre de 1991 y la Patente de EE.UU. nº.
5.636.632), succión, electroporación, apertura térmica de poros,
difusión pasiva (véase, por ejemplo, las Publicaciones
Internacionales nº.: WO 97/38126 (publicada el 16 de octubre de
1997); WO 97/42888, WO 97/42886, WO 97/42885 y WO 97/42882 (todas
ellas publicadas el 20 de noviembre de 1997) y WO 97/43962
(publicada el 27 de noviembre de 1997)), lancetas o cánulas
microfinas (miniatura), biolística (por ejemplo, utilizando
partículas aceleradas a alta velocidad), implantes o inserciones
subcutáneos y dispositivos láser (véase, por ejemplo, Jacques et
al., J. Invest. Dermatology 88: 88-93 (1978);
la Publicación Internacional WO 99/44507, publicada el 10 de
septiembre de 1999; la Publicación Internacional WO 99/44638,
publicada el 10 de septiembre de 1999; y la Publicación
Internacional nº. WO 99/40848, publicada el 19 de agosto). Los
dispositivos de muestreo iontoforético se describen, por ejemplo, en
la Publicación Internacional nº. WO 97/24059, publicada el 10 de
julio de 1997; la Solicitud de Patente Europea EP 0942 278,
publicada el 15 de septiembre de 1999; la Publicación Internacional
nº. WO 96/00110, publicada el 4 de enero de 1996; la Publicación
Internacional nº. WO 97/10499, publicada el 2 de marzo de 1997; las
Patentes de EE.UU. números 5.279.543; 5.362.307; 5.730.714;
5.771.890; 5.989.409; 5.735.273; 5.827.183; 5.954.685 y 6.023.629.
Además, se podría usar una membrana polimérica, por ejemplo, en la
superficie del electrodo para bloquear o inhibir el acceso de
especies de interferencia a la superficie reactiva del
electrodo.
El término "fluido fisiológico" se refiere
a cualquier fluido que se desee muestrear, e incluye, pero no se
limita a, sangre, fluido cerebroespinal, fluido intersticial, semen,
sudor, saliva, orina y similares.
El término "membrana artificial" o
"superficie artificial" se refiere, por ejemplo, a una membrana
polimérica o a una agregación de células del grosor de una monocapa
o mayor que se crecen o cultivan in vivo o in vitro,
funcionando dicha membrana o superficie como un tejido de un
organismo pero realmente no se deriva, o se ha escindido, de una
fuente o huésped pre-existente.
Un "sistema de monitorización" o un
"dispositivo de monitorización de un analito" se refieren a un
sistema útil para la obtención de medidas frecuentes de un analito
fisiológico presente en un sistema biológico. Tal dispositivo es
útil, por ejemplo, para monitorizar la cantidad o concentración de
un analito en un individuo. Tal sistema podría comprender, pero no
se limita a, un mecanismo de muestreo, un mecanismo de detección y
un mecanismo microprocesador en comunicación operativa con el
mecanismo de muestreo y con el mecanismo de detección. Tal
dispositivo proporciona, normalmente, medidas o determinaciones
frecuentes de la cantidad o concentración del analito en el
individuo y proporciona una señal o señales de alerta cuando los
niveles del analito que se está monitorizando caen fuera de un
intervalo predeterminado. Tales dispositivos podrían comprender
elementos durables o consumibles (o desechables). El término
"dispositivo de monitorización de glucosa" se refiere a un
dispositivo para la monitorización de la cantidad o concentración de
glucosa en un individuo. Tal dispositivo proporciona, normalmente,
una medida o determinación de la cantidad o concentración de
glucosa en el individuo y proporciona una señal o señales de alerta
cuando los niveles de glucosa caen fuera de un intervalo
predeterminado. Uno de estos dispositivos de monitorización de
glucosa ejemplares es el biógrafo GlucoWatch disponible de Cygnus,
Inc, Redwood City, CA, EE.UU. El biógrafo GlucoWatch comprende dos
elementos primarios, un elemento durable (que comprende una carcasa
de tipo reloj, circuitos, un elemento de visualización, un elemento
microprocesador, elementos de conexión eléctrica y podría
comprender, además, una fuente de potencia) y un elemento
consumible, o desechable, (por ejemplo, un componente
auto-detector implicado en el muestreo y en la
detección de la señal, véase, por ejemplo, el documento WO 99/58190,
publicado el 18 de noviembre de 1999). Este y otros dispositivos
similares se describe, por ejemplo, en las publicaciones
siguientes: Tamada et al., JAMA 282:
1839-1844 (1999); Patente de EE.UU. nº 5.771.890,
expedida el 30 de junio de 1998; Patente de EE.UU. nº 5.735.273,
expedida el 7 de abril de 1998; Patente de EE.UU. nº 5.827.183,
expedida el 27 de octubre de 1998; Patente de EE.UU. nº 5.954.685,
expedida el 21 de septiembre de 1999; la Patente de EE.UU. nº
5.989.409, expedida el 23 de noviembre de 1999; la Patente de EE.UU.
nº 6.023.639, expedida el 8 de febrero del 2000; Solicitud de
Patente EP EP 0 942 278 A2, publicada el 15 de septiembre de 1999;
Solicitud Internacional PCT WO 96/001 100, publicada el 4 de enero
de 1996; Solicitud Internacional PCT WO 99/58190, publicada el 18
de noviembre de 1999. El biógrafo GlucoWatch proporciona un
dispositivo para el muestreo frecuente de glucosa a partir de la
aplicación a un individuo de campos eléctricos de baja intensidad a
través de la piel (iontoforesis), para aumentar el transporte de
glucosa desde los tejidos corporales hasta la cámara de muestreo.
Además, cuando se ha determinado que la concentración o la cantidad
de glucosa están fuera de un intervalo predeterminado de valores,
el biógrafo GlucoWatch genera una señal de alerta o de alarma. Esta
señal de alerta o alarma es un componente del biógrafo
GlucoWatch.
Un "ciclo de medida" comprende,
generalmente, la extracción de un analito de un individuo
utilizando, por ejemplo, un dispositivo de muestreo, y la detección
del analito extraído utilizando, por ejemplo, un dispositivo de
detección, para proporcionar una señal de medida, por ejemplo, una
curva de respuesta a la señal medida. Un ciclo de medidas completo
podría comprender uno o más grupos de extracción y de detección.
El término "medidas frecuentes" se refiere
a una serie de dos o más medidas obtenidas a partir de un sistema
biológico particular, obteniéndose estás medidas utilizando un
dispositivo sencillo mantenido en contacto operativo con el sistema
biológico a lo largo de un periodo de tiempo, en el que se obtiene
una serie de medidas (por ejemplo, intervalos de segundos, minutos
u horas). Así, el término incluye medidas continúas y
persistentes.
El término "individuo" abarca a cualquier
animal de sangre caliente, que incluye particularmente a un miembro
de la clase Mamalia tal como, sin limitación, seres humanos y
primates no humanos, tales como chimpancés y otras especies de
monos y primates; animales de granja tales como ganado vacuno,
ovejas, cerdos, cabras y caballos; mamíferos domésticos tales como
perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores tales
como ratones, ratas y cobayas, y similares. El término no denota una
edad o sexo particular y, así, incluye a individuos adultos y recién
nacidos, tanto machos como hembras.
El término "transdermal" incluye tanto
técnicas transdermales como transmucosas, esto es, la extracción de
un analito diana a través de la piel, por ejemplo, del estrato
córneo o del tejido mucoso. Se pretende que los aspectos de la
invención que se han descrito en este documento en el contexto de
"transdermal", a menos que se especifique de otra forma, se
apliquen tanto a técnicas transdermales como transmucosas.
El término "extracción transdermal" o
"extraído transdermalmente" se refiere a cualquier
procedimiento de muestreo que implique la extracción y/o el
transporte de un analito desde debajo de la superficie de un tejido
a través de la piel o tejido mucoso. Así, el término incluye la
extracción de un analito utilizando, por ejemplo, iontoforesis
(iontoforesis reversa), electroósmosis, sonoforesis, microdialisis,
succión y difusión pasiva. Estos procedimientos pueden, por
supuesto, acoplarse con la aplicación de aumentadores de la
penetración de la piel o con una técnica que aumente la
permeabilidad de la piel, tales como distintas sustancias o
procedimientos físicos tales como la retirada de una cinta adhesiva
o pinchazos con microagujas. El término "extraído
transdermalmente" comprende también las técnicas de extracción
que emplean la apertura térmica de poros, la microporación por
láser, la electroporación, las lancetas microfinas, las cánulas
microfinas, los implantes o inserciones subcutáneos, combinaciones
de los mismos, y similares.
El término "iontoforesis" se refiere a un
procedimiento para el transporte de sustancias a través de un tejido
mediante una aplicación de energía eléctrica al tejido. En la
iontoforesis convencional, se proporciona un recipiente en la
superficie del tejido que sirve para contener (o para proporcionar
contención) el material que se va a transportar. La iontoforesis se
puede llevar a cabo usando procedimientos estándar conocidos por
los expertos en la técnica, por ejemplo, estableciendo un potencial
eléctrico usando una corriente directa (CD) entre un ánodo y un
cátodo fijos "electrodos iontoforéticos", alternando una
corriente directa entre los electrodos iontoforéticos que
constituyen el ánodo y el cátodo, o utilizando un forma de onda más
compleja tal como la aplicación de una corriente con polaridad
alternada (PA) entre los electrodos iontoforéticos (de forma que
cada electrodo es alternativamente un ánodo o un cátodo). Por
ejemplo, véanse las Patentes de EE.UU. nº. 5.771.890 y 6.023.629 y
la Publicación PCT nº. WO 96/00109, publicada el 4 de enero de
1996.
El término "iontoforesis reversa" se
refiere al movimiento de una sustancia desde un fluido biológico a
través de una membrana mediante la aplicación de un potencial o
corriente eléctrica. En la iontoforesis reversa, se proporciona un
recipiente en la superficie del tejido para recibir el material
extraído, como el usado en el monitor de glucosa biógrafo
GlucoWatch (véase, por ejemplo, Tamada et al., JAMA 282:
1839-1844 (1999); Cygnus, Inc, Redwood City,
CA).
El término "electroósmosis" se refiere al
movimiento de una sustancia a través de una membrana mediante un
flujo de convección inducido por un campo eléctrico. Los términos
iontoforesis, iontoforesis reversa y electroósmosis, se usarán
intercambiablemente en esta descripción para referirse al movimiento
de cualquier sustancia cargada iónicamente o sin cargar a través de
una membrana (por ejemplo, una membrana epitelial) tras la
aplicación de un potencial eléctrico a la membrana a través de un
medio iónicamente conductivo.
El término "dispositivo de detección" o
"mecanismo de detección" abarca a cualquier dispositivo que se
pueda usar para medir la concentración o la cantidad de un analito,
o de un derivado del mismo, de interés. El mecanismo de detección
podría emplear cualquier elemento de detección adecuado para
proporcionar la señal bruta (relacionándose específicamente la
señal bruta con la cantidad o concentración de analito) que incluye,
pero no se limita a, físico, químico, electroquímico, fotoquímico,
espectrofotométrico, polarimétrico, colorimétrico, radiométrico, o
elementos similares, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de
dispositivos electroquímicos incluyen el sistema de electrodo de
Clark (véase, por ejemplo, Updike et al., Nature 214:
986-988 (1967)), y otros dispositivos
electroquímicos amperométricos, coulométricos radiométricos o
potenciométricos, así como, procedimientos ópticos, por ejemplo,
detección de radiaciones UV o detección infrarroja (por ejemplo, la
Patente de EE.UU. nº 5.747.806). Los ejemplos adicionales incluyen,
un dispositivo de espectroscopía láser de
difusión-reflectancia de radiación en el infrarrojo
cercano (por ejemplo, el descrito en la Patente de EE.UU. nº
5.267.152 de Yang et al.). Dispositivos espectrométricos en
el infrarrojo cercano similares se describen también en la Patente
de EE.UU. nº 5.086.229 de Rosenthal et al., y la Patente de
EE.UU. nº 4.975.581 de Robinson et al. Estos dispositivos en
el infrarrojo cercano utilizan procedimientos tradicionales de
análisis de reflectancia o de transmisión en el infrarrojo cercano
(IR cercano) para medir la absorbancia de una o más longitudes de
onda específicas de glucosa, y pueden entrar en contacto con el
individuo en una localización apropiada, tal como la punta de un
dedo, un pliegue de piel, el párpado o la superficie del antebrazo
para obtener la señal bruta. En formas de realización preferidas de
la invención, se usa un bio-detector que comprende
un elemento de detección electroquímico.
Un "bio-detector" o un
"dispositivo bio-detector" incluye, pero no se
limita a, un "elemento de detección" que incluye, pero no se
limita a, un "electrodo bio-detector" o un
"electrodo de detección" o un "electrodo de trabajo" que
se refiere al electrodo que se monitoriza para determinar la
cantidad de señal eléctrica en un punto en el tiempo o a lo largo
de un periodo de tiempo determinado, correlacionándose
posteriormente está señal con la concentración de un compuesto
químico. El electrodo de detección comprende una superficie reactiva
que convierta al analito, o a un derivado del mismo, en una señal
eléctrica. La superficie reactiva puede estar comprendida de
cualquier material eléctricamente conductivo tal como, pero no
limitado a, metales del grupo del platino (que incluyen platino,
paladio, rodio, rutenio, osmio e iridio), níquel, cobre y plata,
así como, óxidos y dióxidos de los mismos y combinaciones o
aleaciones de los anteriores, que podrían incluir también carbono.
Newman, J.D. et al., Analytical Chemistry 67:
4594-4599 (1995) describen algunos materiales
catalíticos, membranas y las tecnologías de fabricación adecuadas
para la construcción de bio-detectores
amperométricos.
El "elemento de detección" puede incluir
otros componentes además del electrodo de detección, por ejemplo,
puede incluir un "electrodo de referencia" y un
"contraelectrodo". El término "electrodo de referencia" se
usa para indicar un electrodo que proporciona un potencial de
referencia, por ejemplo, se puede establecer un potencial entre un
electrodo de referencia y un electrodo de trabajo. El término
"contraelectrodo" se usa para indicar un electrodo en un
circuito electroquímico que actúa como una fuente o sumidero de
corriente para completar el circuito electroquímico. Aunque no es
esencial que se emplee un contraelectrodo cuando se incluye un
electrodo de referencia en el circuito y el electrodo es capaz de
realizar la función de un contraelectrodo, se prefiere tener un
contraelectrodo y un electrodo de referencia separados debido a que
el potencial de referencia proporcionado por el electrodo de
referencia es más estable cuando está en equilibrio. Si se requiere
un electrodo de referencia para actuar adicionalmente como un
contraelectrodo, el flujo de corriente a través del electrodo de
referencia podría alterar este equilibrio. En consecuencia, se
prefieren electrodos separados que funcionen como contraelectrodo y
como electrodo de referencia.
En una forma de realización, el
"contraelectrodo" del "elemento de detección" comprende un
"electrodo bimodal". El término "electrodo bimodal" se
refiere, generalmente, a un electrodo que es capaz de funcionar de
forma no simultánea, por ejemplo, como contraelectrodo (del
"elemento de detección") y como electrodo iontoforético (del
"mecanismo de muestreo") como se describe, por ejemplo, en la
Patente de EE.UU. nº 5.954.685.
Los términos "superficie reactiva" y
"cara reactiva" se usan intercambiablemente en esta descripción
para significar la superficie del electrodo de detección que: (1)
está en contacto con la superficie de un material iónicamente
conductivo que contiene un analito o a través del cual un analito, o
un derivado del mismo, fluye desde una fuente del mismo; (2) está
comprendido de un material catalítico (por ejemplo, un metal del
grupo del platino, platino, paladio, rodio, rutenio, o níquel y/o
óxidos, dióxidos y combinaciones o aleaciones de los mismos) o un
material que proporcione sitios para la reacción electroquímica; (3)
convierte una señal química (por ejemplo, peróxido de hidrógeno) en
una señal eléctrica (por ejemplo, una corriente eléctrica); y (4)
define el área de superficie del electrodo que, cuando está
compuesta de un material reactivo, es suficiente para dirigir la
reacción electroquímica a una velocidad suficiente para generar una
señal eléctrica, detectable, que se puede medir de forma
reproducible, que se pueda correlacionar con la cantidad de analito
presente en el electrolito.
Un "material iónicamente conductivo" se
refiere a cualquier material que proporcione conductividad iónica y
a través del cual pueden difundir las especies electroquímicamente
activas. El material iónicamente conductivo puede ser, por ejemplo,
un material sólido, líquido o un semi-sólido (por
ejemplo, en forma de un gel) que contenga un electrolito, que se
puede componer primariamente de agua e iones (por ejemplo, cloruro
sódico) y, generalmente, comprende un 50% en peso o más de agua. El
material puede estar en forma de un hidrogel, una esponja o una
almohadilla (por ejemplo, humedecido con una solución electrolítica)
o cualquier otro material que pueda contener un electrolito y que
permita el paso de especies electroquímicamente activas,
especialmente el analito de interés. Algunas formulaciones de
hidrogel ejemplares se describen en el documento WO 97/02811,
publicado en 30 de enero de 1997. El material iónicamente conductivo
podría comprender un biocida. Por ejemplo, durante la fabricación
de un ensamblaje del auto-detector, se podrían
incorporar uno o más biocidas en el material iónicamente
conductivo. Los biocidas de interés incluyen, pero no se limitan a,
compuestos tales como hidrocarburos clorados; compuestos
organometálicos; compuestos que liberan hidrógeno; sales metálicas,
compuestos de azufre orgánico; compuestos fenólicos (que incluyen,
pero no se limitan a, una variedad de conservantes líquidos de Nipa
Hardwicke Inc., registrados bajo los nombres comerciales de
Nipastat®, Nipaguard®, Phenosept®, Phenonip®, Phenoxetol® y
Nipacide®; compuestos de amonio cuaternario; tensioactvios y otros
agentes de disrupción de membranas (que incluyen, pero no se
limitan a, el ácido undecilénico y sus sales), combinaciones de los
mismos, y similares.
El término "tampón" se refiere a uno o más
componentes que se añaden a la composición con el fin de ajustar o
de mantener el pH de la composición.
El término "electrolito" se refiere a un
componente del medio iónicamente conductivo que permite que fluya
una corriente iónica en el medio. Este componente del medio
iónicamente conductivo puede ser una o más sales o componentes
tampón, paro no se limita a estos materiales.
El término "recipiente colector" se usa
para describir cualquier procedimiento o dispositivo de contención
adecuado para contener una muestra extraída de un sistema biológico.
Por ejemplo, el recipiente colector puede ser un receptáculo que
contiene un material que es iónicamente conductivo (por ejemplo,
agua con iones en ella) o, alternativamente, puede ser un material,
tal como un material similar a una esponja o a un polímero
hidrófilo, utilizado para mantener el agua en su lugar. Estos
recipientes colectores pueden estar en forma de un hidrogel (por
ejemplo, en forma de un disco o una almohadilla). Los hidrogeles se
designan, generalmente, como "insertos colectores". Otros
recipientes colectores adecuados incluyen, pero no se limitan a,
tubos, viales, bandas, dispositivos colectores capilares, cánulas y
rutas de flujo en miniatura grabadas, reducidas o moldeadas.
Una "capa del inserto colector" es una capa
de un ensamblaje o laminado que comprende un recipiente colector
(inserto colector) localizado, por ejemplo, entre una capa
enmascarada y una capa de retención.
Un "laminado" se refiere a estructuras que
comprenden, al menos, dos capas unidas. Las capas podrían estar
unidas mediante soldadura o mediante el uso de adhesivos. Los
ejemplos de soldadura incluyen, pero no se limitan a, los
siguientes: soldadura ultrasónica, unión por calor y calentamiento
localizado acoplado inductivamente seguido por flujo localizado.
Los ejemplos de adhesivos comunes incluyen, pero no se limitan a,
compuestos químicos tales como, adhesivos de cianoacrilato y
resinas epoxy, así como adhesivos que tienen, pero no se limitan a
ellos, atributos físicos como los siguientes: adhesivos sensibles a
presión, adhesivos termoendurecibles, adhesivos de contacto y
adhesivos sensibles a calor.
Un "ensamblaje colector" se refiere a
estructuras que comprenden varias capas, en las que el ensamblaje
incluye, al menos, una capa del inserto colector, por ejemplo, un
hidrogel. Un ejemplo de un ensamblaje colector, referido a la
presente invención, es una capa enmascarada, una capa del inserto
colector y una capa de retención, manteniéndose las capas entre sí
en una relación funcional apropiada pero sin constituir
necesariamente un laminado (esto es, las capas podrían no estar
unidas entre sí. Las capas podrían, por ejemplo, mantenerse juntas
por la geometría de engranaje o por fricción).
El término "capa enmascarada" se refiere a
un componente de un ensamblaje colector que es sustancialmente
plano y, generalmente, entra en contacto tanto con el sistema
biológico como con la capa del inserto colector. Véase, por ejemplo,
las Patentes de EE.UU nº. 5.735.273, 5.827.183 y 6.201.979.
El término "capa de retención del gel" o
"retenedor del gel" se refiere a un componente de un ensamblaje
colector que es sustancialmente plano y, generalmente, entra en
contacto tanto con la capa del inserto colector como con el
ensamblaje del electrodo.
El término "bandeja de soporte" se refiere,
generalmente, a una plataforma rígida, sustancialmente plana, y se
usa para sostener y/o alinear el ensamblaje del electrodo y el
ensamblaje colector. La bandeja de soporte proporciona una forma de
colocar el ensamblaje del electrodo y el ensamblaje colector en el
sistema de muestreo.
Un "ensamblaje de
auto-detección" se refiere a una estructura que,
generalmente, comprende una capa enmascarada, una capa del inserto
colector, una capa de retención del gel, un ensamblaje del electrodo
y una bandeja de soporte. El ensamblaje de
auto-detección podría incluir también revestimientos
en los que las capas se mantienen entre sí en una relación
funcional aproximada. Los ensamblajes colectores ejemplares y las
estructuras de auto-detección se describen, por
ejemplo, en la Publicación Internacional WO 99/58190, publicada el
18 de noviembre de 1999; y en las Patentes de EE.UU nº 5.735.273 y
5.827.183. Las capas de enmascaramiento y de retención están
compuestas, preferentemente, de materiales que son sustancialmente
impermeables al analito (señal química) que se va a detectar; sin
embargo, el material puede ser permeable a otras sustancias. Por
"sustancialmente impermeable" se entiende que el material
reduce o elimina el transporte de la señal química (por ejemplo,
por difusión). El material puede permitir un nivel bajo de
transporte de la señal química, con la condición de que la señal
química que pase a través del material no cause efectos de los
extremos significativos en el electrodo de detección.
El término "más o menos" o
"aproximadamente" cuando se asocia con un valor numérico se
refiere a ese valor numérico más o menos 10 unidades de medida
(esto es, porcentaje, gramos, grados o voltios), preferentemente,
más o menos 5 unidades de medida, más preferentemente, más o menos 2
unidades de medida, lo más preferible, más o menos 1 unidad de
medida.
Por el término "impreso" se entiende un
depósito sustancialmente uniforme en una formulación de electrodo
sobre una superficie de un sustrato (esto es, el soporte base). Los
expertos en la técnica apreciarán que se podrían usar distintas
técnicas para efectuar un depósito sustancialmente uniforme de un
material sobre un sustrato, por ejemplo, impresión de tipo gravado,
revestimiento por extrusión, revestimiento de pantalla,
pulverización, pintura, electrodeposición, laminación, o
similares.
El término "efecto fisiológico" incluye a
los efectos producidos en el individuo que consiguen el intento de
terapia. En formas de realización preferidas, un efecto fisiológico
significa que los síntomas del individuo que se está tratando se
evitan o alivian. Por ejemplo, un efecto fisiológico sería uno que
resulte en la prolongación de la supervivencia en un paciente.
El término "parámetro" se refiere a una
constante o una variable arbitraria que aparecen en una expresión
matemática que al cambiarlas proporcionan varios casos del fenómeno
representado (McGraw-Hill Dictionary of Scientific
and Technical Terms, SP. Parker, ed. Fifth Edition,
McGraw-Hill Inc., 1994). Un parámetro es cualquiera
entre un grupo de propiedades cuyos valores determinan las
características o el comportamiento de algo.
El término "decaimiento" se refiere a la
reducción gradual en la magnitud de una cantidad, por ejemplo, una
corriente detectada usando un electrodo de detección cuando la
corriente se correlaciona con la concentración de un analito
particular y cuando la corriente detectada se reduce gradualmente
pero la concentración del analito no.
\newpage
Los términos "omitir" o señales
"omitidas" se refieren a datos que no se ajustan al criterio
predeterminado (por ejemplo, criterio asociado a un error como se
describe en la Patente de EE.UU. nº. 6.233.471). Una lectura, señal
o valor de medida omitidos, generalmente, se han rechazado (esto es,
un "omisión por un error" generado) como no fiable o no válido
debido a que no se ajusta con las comprobaciones de integridad de
los datos, por ejemplo, cuando una señal se somete a un análisis de
datos que invalida las señales incorrectas en base a un parámetro
detectado indicativo de una señal pobre o incorrecta.
El término "Función de suavizado exponencial
de series de Taylor (TSES)" abarca funciones matemáticas
(algoritmos) para predecir el comportamiento de una variable en un
punto en el tiempo diferente, que considera la pendiente y la tasa
de cambio de la pendiente. Un ejemplo de una función TSES útil, en
relación con la presente invención, es una función TSES representada
por:
en la que: \alpha es una
variable, que se puede optimizar, que es un número real entre 0 y 1,
y se ajusta en base a medidas particulares obtenidas y a la
relación entre estas medidas y los resultados presentes; n es un
intervalo de tiempo espaciado uniformemente; e y es la
concentración de analito o señal convertida a una concentración de
analito cuya medida de la señal se ha optimizado para que se ajuste
a los resultados deseados, por ejemplo, para que se corresponda con
una concentración de analito de referencia (véase, por ejemplo, los
documentos 6.272.364, expedido el 7 de agosto del 2001; WO 99 58973,
publicado el 18 de noviembre de
1999).
Un "punto de tiempo futuro" se refiere al
punto de tiempo en el futuro al cual se predice la concentración
del analito de interés u otro valor de parámetro. En las formas de
realización preferidas, este término se refiere a un punto de
tiempo que es un intervalo posterior en el tiempo, siendo un
intervalo de tiempo la cantidad de tiempo entre el muestreo y los
eventos detectados.
Antes de describir la presente invención en
detalle, se debe entender que esta invención no se limita a
formulaciones o parámetros del proceso particulares pues éstos
podrían, por supuesto, variar. Se debe entender, también, que la
terminología que se usa en esta descripción tiene el propósito de
describir formas de realización particulares de la invención
únicamente, y no se pretende que sea limitante.
Aunque se pueden usar distintos procedimientos y
materiales similares o equivalentes a los descritos en este
documento en la práctica de la presente invención, los materiales y
procedimientos preferidos se describen en este documento.
La hipoglucemia es la complicación aguda más
importante de la diabetes y es un obstáculo importante para alcanzar
un control de la glucosa en sangre óptimo. La hipoglucemia nocturna
puede ser particularmente problemática para muchos pacientes. La
investigación propuesta aquí utiliza la información obtenida a
partir de una secuencia de datos, por ejemplo, valores de glucosa,
lecturas de conductancia o de temperatura de la piel, obtenidos de
forma frecuente, generados mediante un dispositivo de monitorización
de glucosa de muestreo frecuente, por ejemplo, el sistema biógrafo
GlucoWatch, acoplado con una aproximación que pronostica series
temporales, para predecir los eventos de hipoglucemia incipientes y
para alertar al usuario.
La invención se describe en este documento en
referencia al sistema biógrafo GlucoWatch como un sistema de
monitorización de glucosa ejemplar capaz de proporcionar al usuario
lecturas frecuentes de la cantidad o concentración de glucosa. El
sistema biógrafo GlucoWatch extrae glucosa a través de la piel
mediante iontoforesis reversa y mide la glucosa extraída con un
bio-detector amperométrico. Las lecturas de glucosa
se pueden obtener, por ejemplo, cada veinte minutos durante un
periodo de medida de doce horas. Los ensayos clínicos a gran escala
de este dispositivo en individuos diabéticos se ha completado
(Tierney, M.J. et al., Annals of Medicine 32:
632-641 (2000); Tierney, M.J. et al.,
Diabetes Technology and Therapeutics 2 (2): 197-205
(2000); Tamada, J.A. et al., J. Am. Med. Assoc. 282:
1839-44 (1999)).
Una desventaja importante del paradigma actual
de medidas discretas de glucosa en sangre para la
auto-monitorización de los niveles de glucosa en
sangre (SMBG) para individuos diabéticos, es que el bajo número de
medidas realizadas por día (un promedio de 1,8 lecturas por día) es
insuficiente para seguir la evolución de los excesos de glucosa en
sangre que tienen lugar entre las medidas. Es deseable una
monitorización más frecuente para determinar el perfil de glucosa
en sangre diurno normal, y para la detección de eventos de
hipoglucemia. El sistema biógrafo GlucoWatch mide los niveles de
glucosa cada 20 minutos y se ha mostrado que sigue la evolución de
los niveles de glucosa en sangre de forma precisa. Además, el
sistema biógrafo GlucoWatch hace sonar una alarma audible si los
niveles de glucosa medidos descienden por debajo de un umbral de
glucosa mínimo establecido por el usuario, o si el nivel de glucosa
medido desciende rápidamente entre lecturas sucesivas. Aunque el
presente sistema biógrafo GlucoWatch es capaz de detectar de forma
precisa la presencia de episodios de hipoglucemia, no es capaz,
actualmente, de predecir los eventos de hipoglucemia con
anterioridad.
Los experimentos realizados a favor de la
presente invención indican procedimientos para mejorar la capacidad
de predicción del evento hipoglucémico del sistema biógrafo
GlucoWatch combinando (i) la secuencia continua de lecturas de
glucosa, con otras medidas fisiológicas que son indicadoras de
hipoglucemia, por ejemplo, (ii) la temperatura corporal y/o (iii)
la transpiración. En una forma de realización preferida, las
combinaciones de estos tres parámetros fisiológicos resultan en una
predicción más fuerte de la hipoglucemia.
Además, un procedimiento adicional emplea un
algoritmo que pronostica series temporales. Esta técnica usa varias
lecturas previas para predecir, con suficiente precisión, el nivel
de glucosa un tiempo corto después. Por lo tanto, esta técnica se
podría usar para predecir la hipoglucemia incipiente. El algoritmo
que pronostica series temporales se ha descrito en el documento WO
99/58973, publicado el 18 de noviembre de 1999, que tiene
co-titularidad y está en tramitación. Las
predicciones basadas en este procedimiento se combinan con
predicciones basadas en los procedimientos descritos
anteriormente.
De acuerdo con esto, los procedimientos
precedentes se podrían resumir como sigue. Se establecen una serie
de enunciados condicionales que conducen a la predicción de un
evento hipoglucémico. Estos enunciados condicionales se podrían
basar en distintos procesos. Por ejemplo, un primer proceso, por
ejemplo, la predicción de un evento hipoglucémico en relación a la
información basada en los valores de glucosa en sangre presentes,
y/o un segundo proceso, por ejemplo, la predicción de un evento
hipoglucémico relacionado con una predicción basada en la
temperatura, y/o un tercer proceso, por ejemplo, la predicción de un
evento hipoglucémico relacionado con una predicción basada en la
conductancia de la piel. Un evento hipoglucémico se podría predecir
por cualquiera de estos procesos, o por todos ellos (o por un
proceso que combine todos estos procesos). Esta información se
acopla, posteriormente, con la información de, por ejemplo, un
cuarto proceso, tal como la predicción de un evento hipoglucémico
en base a un valor futuro predicho mediante un algoritmo de series
temporales. La información obtenida a partir de varios de estos
procesos, o de todos ellos, se podría evaluar, posteriormente, en
conjunto. Cuantos más procesos haya que predigan un evento
hipoglucémico, mayor será la probabilidad de que la predicción de
un evento hipoglucémico sea correcta. De acuerdo con esto, la
combinación de las predicciones de estos procesos resulta en una
predicción más fuerte de los eventos de hipoglucemia.
Se pueden usar distintos sistemas de
monitorización de glucosa en la práctica de la presente invención.
Normalmente, el sistema de monitorización usado para controlar el
nivel de una glucosa seleccionado en un sistema diana comprende un
dispositivo de muestreo, que proporciona una muestra que comprende
glucosa, y un dispositivo de detección, que detecta la cantidad o
concentración de glucosa o una señal asociada con la cantidad o la
concentración de glucosa en la muestra.
Un sistema de monitorización de glucosa ejemplar
que proporcione medidas frecuentes de la cantidad o de las
concentraciones de glucosa es el sistema biógrafo GlucoWatch. Este
sistema es un sistema de monitorización de glucosa no invasivo, que
se puede llevar puesto, que proporciona una lectura de glucosa,
automáticamente cada veinte minutos. El sistema biógrafo GlucoWatch
tiene varias ventajas que incluyen, pero no se limitan a, el hecho
de su naturaleza no invasiva y que no se nota demasiado facilita un
análisis de glucosa más frecuentemente entre las personas (o
animales) con diabetes. De mayor relevancia clínica, es la
naturaleza frecuente de la información proporcionada. Antes del
sistema biógrafo GlucoWatch no existía un procedimiento para la
medición frecuente de glucosa a excepción de los medios invasivos,
que a menudo requerían cuidados hospitalarios (Mastrototaro, J.J. y
Gross, T.M., "Clinical Results from the MiniMed Continuous Glucose
Monitoring System" Proc. 31st Annual Oak Ridge Conference,
abril, 1999). El sistema biógrafo GlucoWatch proporciona la
monitorización más frecuente que, a menudo, desean los médicos, de
una forma automática, no invasiva y fácil para el usuario. La
naturaleza automática del sistema permite también que la
monitorización continúe de forma estable a la vez que el usuario
está dormido o es incapaz, de alguna otra forma, de realizar el
ensayo.
El sistema biógrafo GlucoWatch comprende: (a) un
transporte iontoforético de la glucosa a través de la piel para un
muestreo no invasivo de glucosa, (b) un bio-detector
electroquímico para medir la concentración de glucosa, y (c) un
algoritmo inteligente de procesamiento de datos que convierte las
señales brutas del bio-detector en lecturas de
glucosa, a la vez que protege frente a resultados erróneos mediante
análisis rutinarios de los datos puntuales. Estos aspectos del
sistema se describen brevemente a continuación y se describen más
extensivamente en las publicaciones referidas en la sección anterior
de "Definiciones".
El primer aspecto del sistema es la extracción
iontoforética de glucosa. Muchas moléculas pequeñas se transportan
a través de la piel mediante medios pasivos o facilitados. El
transporte pasivo de compuestos tales como nicotina, estradiol,
testosterona, etc. es la base de la liberación transdermal de
fármacos (parches de piel). El transporte a través de la piel
humana se puede aumentar en gran medida por la aplicación de un
gradiente de campo eléctrico. El uso de una corriente eléctrica de
bajo nivel para aumentar el transporte se conoce, genéricamente,
como iontoforesis.
El transporte iontoforético a través de la piel
puede ocurrir en cualquier dirección (Glikfeld, P. et al.,
Pharm. Res. 6: 988-990 (1989)). En particular, se ha
mostrado que moléculas pequeñas, tales como glucosa, etanol y
teofilina, se transportan más fácilmente a través de la piel hacia
el interior de una cámara colectora externa. Debido a que el
transporte a través de la piel es en la dirección opuesta al
utilizado en la liberación iontoforética de fármacos, este efecto
se describió como "iontoforesis reversa" (Patente de EE.UU. nº
5.362.307, expedida el 8 de noviembre de 1994; Patente de EE.UU. nº
5.279.543, expedida el 18 de enero de 1994; Patente de EE.UU. nº
5.730.714, expedida el 24 de marzo de 1998). De hecho, debido a que
la glucosa en una molécula no cargada, el transporte se alcanza a
través de electroósmosis. Los resultados obtenidos a partir de los
análisis que usan el sistema biógrafo GlucoWatch muestran que la
glucosa extraída se correlaciona, estrechamente, con la glucosa en
sangre (Tamada, J.A. et al., JAMA 282:
1839-1844, 1999).
El segundo aspecto del sistema implica el uso de
un bio-detector de glucosa electroquímico. El
sistema biógrafo GlucoWatch utiliza un ensamblaje de
bio-detector electroquímico para cuantificar la
glucosa extraída a través de la piel. Existen dos
bio-detectores en el sistema biógrafo GlucoWatch
(Figura 1). Cada bio-detector consiste de una
almohadilla de hidrogel que contiene la enzima glucosa oxidasa (GOx)
y un grupo de electrodos. Una superficie de la almohadilla de
hidrogel está en contacto con la piel mientras que la superficie
opuesta está en contacto con el bio-detector y los
electrodos de iontoforesis. Las almohadillas de hidrogel realizan
dos funciones. Durante la iontoforesis, las almohadillas sirven
como los contactos eléctricos con la piel y el conjunto de
recipientes para la glucosa extraída. Durante la parte de detección
del ciclo, la glucosa extraída a través de la piel reacciona con la
GOx en las almohadillas de hidrogel mediante la reacción:
El H_{2}O_{2} producido por esta reacción se
detecta, posteriormente, amperométricamente en el electrodo de
trabajo de platino/carbono del detector. La corriente del detector
integrada es proporcional a la concentración de H_{2}O_{2} y,
en último término, a la cantidad de glucosa extraída. Las regiones
de extracción y detección del ciclo ocurren sucesivamente, y el
ciclo se repite para proporcionar una medida de glucosa cada veinte
minutos.
Por conveniencia para el usuario, el sistema
biógrafo GlucoWatch se ha desarrollado como un dispositivo
miniaturizado que se puede llevar puesto en la muñeca, en el
antebrazo, en la parte superior del brazo o en otra parte del
cuerpo. El componente durable del sistema biógrafo GlucoWatch
contienen la electrónica para los bio-detectores y
para la iontoforesis, un microprocesador, una memoria para el
almacenamiento de datos, y un monitor visual LCD. Se fijan dos
grupos de bio-detectores y de electrodos de
iontoforesis sobre la piel al lado del dispositivo (por ejemplo, un
componente consumible, el auto-detector). Un
diagrama esquemático del auto-detector y del sistema
biógrafo GlucoWatch se muestran en la Figura 1.
En referencia a la Figura 1, se presenta una
vista despiezada de los componentes ejemplares, que comprende una
forma de realización de un auto-detector para su uso
en un sistema de muestreo iontoforético. Los componentes del
auto-detector incluyen dos ensamblajes de electrodos
bio-detector/ iontoforético, 104 y 106, cada uno de
los cuales tiene un electrodo iontoforético anular, indicado
respectivamente en 108 y 110, que rodea a un electrodo
bio-detector 112 y 114. Los ensamblajes del
electrodo 104 y 106 están impresos sobre un sustrato polimérico 116
que se mantiene en el interior de una bandeja del detector 118. Un
ensamblaje del recipiente colector 120 se dispone sobre los
ensamblajes del electrodo, en los que el ensamblaje del recipiente
colector comprende dos insertos de hidrogel 122 y 124 retenidos
mediante una capa de retención del gel 126 y una capa enmascarada
128. Se podrían incluir en el ensamblaje revestimientos adicionales
de liberación, por ejemplo, un revestimiento hacia el paciente 130,
y un revestimiento plegado formando surcos 132. En una forma de
realización, el ensamblaje del electrodo comprende electrodos
bimodales. Podría estar presente una capa enmascarada 128 (por
ejemplo, como se describe en la Publicación PCT nº. WO 97/10356,
publicada el 20 de Marzo de 1997, y en las Patentes de EE.UU. nº.
5.735.273, 5.827.183, 6.141.573 y 6.201.979). Otras formas de
realización del auto-detector se describen en el
documento WO 99/58190, publicado el 18 de noviembre de 1999.
Las capas enmascarada y de retención están
compuestas, preferentemente, de materiales que son sustancialmente
impermeables al analito (por ejemplo, glucosa) que se va a detectar
(véanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. nº. 5.735.273 y
5.827.183). Por "sustancialmente impermeable" se entiende que
el material reduce o elimina el transporte del analito (por
ejemplo, por difusión). El material puede permitir un nivel bajo de
transporte de la señal química, con la condición de que el analito
que pase a través del material no cause efectos en los extremos
significativos, en el electrodo de detección, usado junto con la
capa enmascarada y la de retención. Los ejemplos de materiales que
pueden ser útiles para formar las capas incluyen, pero no se
limitan a, poliéster, derivados de poliéster, otros materiales
similares a poliéster, poliuretano, derivados de poliuretano y otros
materiales similares a poliuretano.
Los componentes mostrados en la vista despiezada
de la Figura 1 son para su uso en un sistema de muestreo automático
que este configurado para ponérselo como un reloj de pulsera normal,
como se describe, por ejemplo, en la Publicación PCT nº. WO
96/00110, publicada el 4 de enero de 1996. La carcasa del reloj de
pulsera puede incluir, adicionalmente, otros elementos electrónicos
adecuados (por ejemplo, uno o más microprocesadores, memoria, un
monitor visual y otros componentes del circuito) y fuentes de
potencia para el funcionamiento del sistema de muestreo automático.
El microprocesador, o más de uno, podría controlar distintas
funciones que incluyen, pero no se limitan a, control de un
dispositivo de muestreo, un dispositivo detector, aspectos del
ciclo de medida (por ejemplo, el tiempo de muestreo y de detección
y, alternativamente, la polaridad entre los electrodos), la
conectividad, los procedimientos computacionales, diferentes
aspectos de la manipulación de datos (por ejemplo, la adquisición,
el grabado, la nueva visualización, la comparación y la forma de
informar), etc.
El tercer aspecto del sistema es un algoritmo
inteligente de procesamiento de datos que transforma las señales
brutas del bio-detector a lecturas de glucosa a la
vez que protege frente a resultados erróneos mediante análisis
rutinarios de los datos puntuales. Los datos brutos presentes
obtenidos por los bio-detectores se deben convertir
en un valor equivalente de glucosa en sangre. Las ecuaciones para
realizar esta conversión de datos se han desarrollado, optimizado y
validado sobre un gran grupo de datos constituido por las lecturas
de glucosa en sangre de referencia y con el sistema biógrafo
GlucoWatch a partir de ensayos clínicos en individuos diabéticos
(véase, por ejemplo, el documento WO 018289A1, publicado el 6 de
abril del 2000). Este algoritmo de conversión de datos se programa
en un microprocesador específico en el sistema biógrafo GlucoWatch.
Los programas informáticos contienen también pantallas para excluir
los datos puntuales falsos que no se ajustan al objetivo, según un
criterio previo (por ejemplo, los datos que contienen ruido por
encima de un umbral determinado). Las aplicaciones de procesamiento
de señales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, las descritas
en las siguientes Patentes de EE.UU. nº.: 6.144.869, 6.233.471 y
6.180.416.
Además de las dos bio-detectores
de glucosa, el sistema biógrafo GlucoWatch contiene también un
detector de temperatura y un detector de la conductividad de la
piel. La información del primero se usa para excluir los datos
puntuales obtenidos durante excesos térmicos grandes. La información
de la conductividad de la piel se usa para excluir los datos
puntuales obtenidos cuando el individuo esta transpirando
abundantemente, debido a que el sudor contiene glucosa que podría
alterar el valor obtenido de la muestra extraída. Por tanto, estos
distintos análisis rechazan los datos puntuales que podrían producir
una información falsa de la glucosa. De esta forma, los datos
puntuales restantes son adecuados para su uso clínico.
El sistema biógrafo GlucoWatch esta alojado en
una carcasa de plástico mantenida en su sitio, normalmente sobre un
brazo, con una banda para la muñeca. Un única batería AAA se utiliza
como la fuente primaria de potencia con una batería de repuesto
adicional. Los circuitos del biógrafo GlucoWatch incluyen un
microprocesador y un chip con un circuito integrado específico de
la aplicación deseada (ASIC) que contiene los circuitos para poner
en funcionamiento las funciones iontoforesis y de
bio-detección. Existe memoria suficiente para
almacenar hasta 4000 lecturas de glucosa que representan,
aproximadamente, tres meses de datos con uso diario. La interfase
del usuario comprende un monitor visual LCD y cuatro botones de
pulsación sobre la cara del sistema biógrafo GlucoWatch y permite
al usuario controlar y adecuar las funciones del monitor visual, así
como, mostrar el tiempo en un reloj y la fecha, las lecturas de
glucosa y el estado de operación del biógrafo GlucoWatch. Los datos
se pueden cargar, también, en un PC vía un adaptador de interfase en
serie.
En el control del sistema informático se incluye
la capacidad del usuario de seleccionar niveles de alerta de
glucosa altos y bajos. Si el sistema biógrafo GlucoWatch mide un
valor de glucosa fuera de estos niveles de alerta, suena una alarma
para comunicar la situación al usuario.
La parte desechable del sistema biógrafo
GlucoWatch es el auto-detector, que contiene los dos
grupos de electrodos del bio-detector y de
iontoforesis y los discos de hidrogel correspondientes, mantenidos
en su lugar en una disposición pre-alineada
mediante la capa enmascarada. El auto-detector se
conecta en el lado de la piel del sistema biógrafo GlucoWatch para
realizar las conexiones eléctricas necesarias entre las dos
regiones.
El sistema biógrafo GlucoWatch contiene también
un termistor para medir la temperatura de la piel, y un grupo de
sondas de conductividad que yacen sobre la superficie de la piel
para medir la conductividad de la piel, una medida de la
transpiración. Como se describió anteriormente, la temperatura y los
datos del sudor se usan en el presente dispositivo para asegurar
que los datos del bio-detector no se han afectado
por excesos de temperatura o de transpiración grandes durante el
periodo de lectura.
En otra forma de realización de un sistema de
monitorización, el mecanismo de muestreo/detección y la interfase
del usuario se podrían encontrar en componentes separados (por
ejemplo, el documento WO 00/47109, publicado el 17 de agosto del
2000). Así, el sistema de monitorización puede comprender, al menos,
dos componentes, en los que un primer componente comprende el
mecanismo de muestreo y el mecanismo de detección que se usa para
extraer y detectar un analito, por ejemplo, glucosa, y un segundo
componente que recibe los datos del analito desde el primer
componente, lleva a cabo el procesamiento de datos sobre los datos
del analito para determinar la concentración del analito y,
posteriormente, muestra los datos de concentración del analito.
Normalmente, las funciones del microprocesador (por ejemplo, control
de un dispositivo de muestreo, un dispositivo detector, los
aspectos del ciclo de medida, los procedimientos de computación, los
diferentes aspectos de la manipulación de datos o el registro,
etc.) se encuentran en ambos componentes. Alternativamente, los
componentes de microprocesamiento podrían estar localizados en uno
u otro de, al menos, dos componentes. El segundo componente del
sistema de monitorización puede asumir muchas formas, que incluyen,
pero no se limitan a, las siguientes, un reloj, un dispositivo con
forma de tarjeta de crédito (por ejemplo, un "tarjeta
inteligente" o una "tarjeta universal" que tengan un
microprocesador en su interior como se describe, por ejemplo, en la
Patente de EE.UU. nº 5.892.661), un dispositivo similar a un busca,
un dispositivo similar a un teléfono celular, u otro dispositivo de
este tipo que comunique información al usuario visualmente,
audiblemente o cinestéticamente.
Además, se podrían añadir componentes
adicionales al sistema, por ejemplo, se podría emplear un tercer
componente que comprenda un monitor visual de los valores del
analito o una alarma relacionada con la concentración del analito.
En ciertas formas de realización, se incluye en el sistema una
unidad de liberación. Una unidad de liberación ejemplar es una
unidad de liberación de insulina. Las unidades de liberación de
insulina, tanto las que se implantan como las externas se conocen
en la técnica y se describen, por ejemplo, en las Patentes de
EE.UU. nº. 5.995.860, 5.112.614 y 5.062.841. Preferentemente, la
unidad de liberación, cuando se incluye como un componente de la
presente invención, está en comunicación (por ejemplo, comunicación
similar a un cable o sin cable) con el mecanismo de extracción y/o
detección, de forma que el mecanismo de detección pueda controlar la
bomba de insulina y regular la liberación de una cantidad adecuada
de insulina al individuo.
Las ventajas de separar el primer componente
(que incluya, por ejemplo, las funciones de
bio-detección y de iontoforesis) del segundo
componente (que incluya, por ejemplo, algunas funciones del
microprocesador y del monitor visual) incluyen: mayor flexibilidad,
discreción, intimidad y conveniencia para el usuario. La unidad de
medida, al ser pequeña y ligera de peso, permite la colocación de
los dos componentes del sistema en un intervalo más amplio de
sitios corporales, por ejemplo, el primer componente se podría
colocar en el abdomen o en la parte superior del brazo. Este
intervalo más amplio de las opciones de colocación podría mejorar la
precisión mediante la selección óptima del sitio de extracción (por
ejemplo, el torso en lugar de las extremidades) y proporcionar
mayor estabilidad de la temperatura (por ejemplo, mediante los
efectos de aislamiento de la ropa). Así, el ensamblaje colector y
de detección se podrán colocar en un intervalo mayor de sitios
corporales. De forma similar, una unidad de microprocesador y de
monitor visual que se note menos (el segundo componente)
proporciona un sistema conveniente y discreto por el que se
monitoricen los analitos. Las lecturas del
bio-detector y las señales de control se
transmitirán mediante una tecnología similar a cables o sin cables
entre el ensamblaje colector y de detección y la unidad del monitor
visual, que podría tener la forma de un reloj de pulsera pequeño,
un busca o un dispositivo del tamaño de una tarjeta de crédito. Este
sistema proporciona también la capacidad de transmitir un mensaje o
una señal de alerta durante su uso durante la noche, por ejemplo, a
un sitio a distancia del individuo que se está monitorizando.
En una forma de realización, los dos componentes
del dispositivo pueden estar en comunicación operativa mediante un
cable o una conexión similar a un cable. Las comunicaciones
operativas entre los componentes pueden ser una unión sin cable,
esto es, proporcionada mediante un "cable virtual", por
ejemplo, una unión telemétrica. Esta unión sin cable puede ser uni-
o bi- direccional entre los dos componentes. En el caso de más de
dos componentes, las uniones pueden ser una combinación de similar a
cable o sin cable.
Para evaluar la utilidad del sistema biógrafo
GlucoWatch en la monitorización de los niveles de glucosa, se
reclutaron más de 90 individuos con diabetes en tres instalaciones
clínicas en Estados Unidos. Los individuos llevaron puesto un
sistema biógrafo GlucoWatch en sus muñecas durante 15 horas, durante
se realizaba el ensayo clínico. Los individuos ingresaron en la
clínica por la mañana temprano en un estado en ayunas. Se les aplicó
el sistema biógrafo GlucoWatch y se inició un procedimiento de
"precalentamiento" de 175 minutos. Al final de este periodo de
precalentamiento, los individuos se tomaron una única medida de
glucosa por punción en el dedo, que utilizaron para calibrar las
lecturas del biógrafo GlucoWatch. Desde este punto en adelante, el
sistema biógrafo GlucoWatch tomó tres medidas por hora durante el
resto del estudio. Todos los datos se almacenaron de forma interna
(esto es, en la memoria del biógrafo). Además, se obtuvieron dos
medidas estándar de sangre a 0 y a 40 minutos durante cada hora.
Así, se generaron tantos como 36 datos puntuales del biógrafo
GlucoWatch y 24 datos puntuales de sangre correspondientes,
obtenidos de cada individuo.
Las lecturas del biógrafo GlucoWatch y los datos
de sangre se transfirieron, posteriormente, a un ordenador para el
desarrollo del algoritmo y el posterior análisis de los datos. Los
datos se dividieron al azar en dos grupos. Los datos de una parte
del grupo de datos (46 sistemas biógrafos GlucoWatch) se usaron para
"ensayar previamente" el algoritmo (algoritmo de Mezclas de
Expertos, véase, por ejemplo, el documento WO 018289A1, publicado
el 6 de abril del 2000), esto es, para determinar la forma funcional
y el grupo de parámetros óptimos que se necesitan para minimizar el
error entre los valores de glucosa predichos por el sistema biógrafo
GlucoWatch y los valores de glucosa en sangre. El algoritmo
optimizado se uso, posteriormente, para predecir los valores del
sistema biógrafo GlucoWatch para todos los datos posteriores. Esta
técnica de predicción "fuera de muestra" disminuye el sesgo y
demuestra la naturaleza universal del algoritmo. Los datos de un
individuo se muestran en la Figura 2.
El resultado de este análisis para los 109
sistemas biógrafos GlucoWatch en el grupo de análisis "fuera de
muestra" mostró un retraso de tiempo de aproximadamente 15
minutos entre la glucosa extraída respecto de la glucosa en sangre.
Utilizando los pares datos de medida en
sangre-medidas con el biógrafo GlucoWatch, se obtuvo
un promedio del coeficiente de correlación de 0,88, y el 97% de los
resultados se encontraba en las regiones clínicamente aceptables
del análisis por cuadrículas del error de Clarke (Clarke W.L. et
al., Diabetes Care 10: 622-628 (1987)). Además,
la media absoluta del error fue del 15,6%. Menos del 8% de los datos
se eliminaron mediante los filtros de integridad de los datos de
"temperatura", "sudor" y "ruido". Estos y otros
análisis estadísticos sugerían que el sistema biógrafo GlucoWatch es
comparable a los dispositivos de monitorización disponibles
comercialmente a lo largo de un amplio intervalo de valores (40 a
400 mg/dl en estos estudios).
Los resultados clínicos citados anteriormente,
demuestran claramente que el sistema biógrafo GlucoWatch sigue la
evolución de la glucosa en individuos humanos con diabetes.
\newpage
Los ensayos preliminares de la correlación entre
la temperatura de la piel y la conductividad de la piel, y los
niveles hipoglucémicos de glucosa en sangre se realizaron sobre los
datos obtenidos a partir de un ensayo clínico. Los datos de
temperatura y transpiración del sistema biógrafo GlucoWatch se
analizaron para un total de 213 aplicaciones del sistema biógrafo
GlucoWatch en 121 individuos diabéticos. Este grupo de datos estaba
constituido por medidas de temperatura y de transpiración y por el
valor de referencia de glucosa en sangre para 5346 ciclos de medida
con el biógrafo GlucoWatch. Para este ensayo, los individuos se
analizaron en un establecimiento clínico, pero se les permitió
libertad general que simulaba el ambiente de su casa.
Con el fin de determinar si existía una
correlación entre la temperatura corporal y la transpiración y la
hipoglucemia, los datos se separaron en grupos de intervalos de la
glucosa en sangre de referencia de < 40 mg/dl a 240 mg/dl. La
temperatura corporal mínima para cada ciclo de medida en cada grupo
se promedió y se represento en la Figura 3. Como se puede observar,
por los resultados presentados en la figura, la temperatura
corporal, medida por el sistema biógrafo GlucoWatch, es inferior que
el promedio cuando la glucosa en sangre de referencia es inferior a
120 mg/dl, y es más baja cuando la glucosa en sangre está en el
intervalo hipoglucémico más bajo. Este resultado preliminar
demostró una correlación entre un promedio de la temperatura de la
piel más bajo y niveles hipoglucémicos de glucosa en sangre.
De acuerdo con esto, en un aspecto de la
presente invención, uno de los parámetros que se podrían usar para
la predicción de un evento hipoglucémico es una temperatura en la
piel inferior a la media. Idealmente, el promedio de la temperatura
de la piel se determina para cada individuo, recogiendo un grupo de
datos de lectura de la temperatura de la piel a lo largo de un
periodo extenso de tiempo (por ejemplo, días, semanas o meses). Una
desviación estándar asociada y/o el promedio de variación se podrían
asociar con el promedio de la temperatura corporal utilizando
procedimientos estadísticos aplicados al grupo de datos de lectura
de la temperatura de la piel. El promedio de la temperatura podría
asociarse también con el momento del día, por ejemplo, el día
repartido en incrementos de 1-8 horas (que incluyen
todos los valores de tiempo en el intervalo, por ejemplo, 2,5
horas) con el fin de dar cuenta de las variaciones normales de la
temperatura de la piel asociadas, por ejemplo, con un periodo de
tiempo en la mitad del día y un periodo de tiempo durante el sueño.
Estas asociaciones se podrían establecer utilizando manipulaciones
estadísticas estándar, tales como un análisis de tendencias o un
análisis de dispersión. Además, usando un análisis de tendencias o
la ecuación TSES descrita en este documento, en base a una serie de
lecturas de la temperatura de la piel, se podía predecir o
extrapolar una lectura de temperatura de la piel en un punto de
tiempo futuro. En un aspecto de la presente invención, el parámetro
de lectura de la temperatura de la piel, cuando es inferior al
promedio de la temperatura corporal del individuo, es un indicador
de un posible evento hipoglucémico. Como se apreció anteriormente,
la desviación estándar (y/o la varianza) se podrían asociar con el
promedio de la temperatura corporal del individuo para proporcionar
un intervalo de referencia. Cuando la temperatura corporal del
individuo desciende por debajo de este intervalo de referencia
(teniendo en cuenta la variación estadística, tal como la desviación
estándar), esto es un indicador de un posible evento hipoglucémico.
Por ejemplo, para los datos acumulativos presentados en la Figura
3, este intervalo de referencia podría ser 31ºC \pm 0,05ºC (o
establecido de una forma más general, el promedio de la temperatura
corporal de un individuo más/menos la desviación estándar o la
varianza asociada con el promedio de la temperatura corporal).
También, se podrían usar intervalos de confianza para establecer
estos intervalos.
De forma similar, si se detecta una tendencia de
la temperatura corporal a disminuir (por ejemplo, usando un
análisis de regresión u otro análisis de tendencias) tal tendencia
de la temperatura corporal a disminuir se podría usar como un
indicador de un evento hipoglucémico.
En otro aspecto, las fluctuaciones de la
temperatura corporal se podrían usar como un indicador de un evento
hipoglucémico: por ejemplo, estas fluctuaciones se podrían
determinar respecto a un intervalo de referencia.
Los datos del detector de conductividad de piel
del sistema biógrafo GlucoWatch se representaron de una forma
similar. La medida de conductividad de la piel del biógrafo
GlucoWatch se convirtió a una escala arbitraria de
0-10. Con el propósito de analizar la integridad de
los datos, las lecturas de la conductividad de la piel superiores a
uno se consideraron una indicación de que ocurría transpiración. La
Figura 4 muestra el promedio de la lectura de conductividad de la
piel para todos los ciclos de medida en cada intervalo de glucosa en
sangre de referencia. La tendencia fue relativamente plana por
encima de los intervalos euglucémico e hiperglucémico, ocurriendo
los tres promedios más altos en los intervalos <40 mg/dl,
40-59 mg/dl y 60-79 mg/kl en la
región hipoglucémica, lo que indica un grado de transpiración
superior en la región hipoglucémica.
Los datos mostrados en la Figura 4 se
presentaron en una forma diferente tomando los porcentajes de todas
las lecturas con lecturas de conductividad de la piel superiores a
uno (por tanto, por encima de un umbral de transpiración
determinando previamente) y representándolos en relación a los
mismos intervalos de glucosa en sangre de referencia (véase la
Figura 5). Los datos presentados en la Figura 5 muestran un
incremento pronunciado en el porcentaje de las indicaciones de
transpiración positivas en las regiones hipoglucémicas inferiores a
60 mg/dl.
De acuerdo con esto, en un aspecto de la
presente invención, uno de los parámetros que se podría usar para
la predicción de un evento hipoglucémico es un promedio por encima o
por debajo de la lectura del detector de sudor (esto es, de la
conductancia de la piel). En una forma de realización de la presente
invención, la conductancia de la piel por encima de un umbral de
transpiración predeterminado (o de un intervalo) es una forma de
predecir un evento hipoglucémico (véase, por ejemplo, los datos de
referencia en las Figuras 4 y 5). Idealmente un promedio de la
lectura de conductancia de piel se determina para cada individuo
recogiendo un grupo de datos de lectura de la conductancia de la
piel a lo largo de un periodo extenso de tiempo (por ejemplo, días,
semanas o meses). Una desviación estándar asociada y/o una variación
del promedio se podrían asociar con el promedio de la conductancia
de la piel usando procedimientos estadísticos estándar aplicados al
grupo de datos de lectura de la conductancia de la piel. El promedio
de la conductancia de la piel podría estar asociado también con el
momento del día; por ejemplo, el día repartido en incrementos de
1-8 horas (que incluyen todos los valores de tiempo
en el intervalo, por ejemplo, 2,5 horas) con el fin de dar cuenta de
las variaciones normales de conductancia de la piel asociadas, por
ejemplo, con un periodo de tiempo en la mitad del día y un periodo
de tiempo durante el sueño. Estas asociaciones se podrían establecer
utilizando manipulaciones estadísticas estándar, tales como un
análisis de tendencias o un análisis de dispersión. Además, usando
un análisis de tendencias o la ecuación TSES descrita en este
documento, en base a una serie de lecturas de la conductancia de la
piel, se puede predecir o extrapolar una lectura de temperatura de
la piel en un punto de tiempo futuro. En un aspecto de la presente
invención, el parámetro de lectura de la conductancia de la piel,
cuando es superior o inferior al promedio de la conductancia de la
piel del individuo, es un indicador de un posible evento
hipoglucémico. Como se apreció anteriormente, la desviación estándar
(y/o la varianza) se podrían asociar con el promedio de la
conductancia de la piel del individuo para proporcionar un intervalo
de referencia. Cuando la conductancia de la piel del individuo
desciende por debajo de este intervalo de referencia (teniendo en
cuenta la variación estadística, tal como la desviación estándar),
que es un indicador de un posible evento hipoglucémico. Por
ejemplo, para los datos acumulativos presentados en la Figura 4,
este intervalo de referencia podría ser un promedio de la lectura
de conductancia de la piel del detector de sudor de 0,15 \pm
0,025 (o establecido de una forma más general, el promedio de la
conductancia de la piel de un individuo más/menos la desviación
estándar o la varianza asociada con el promedio de la conductancia
de la piel). También, se podrían usar intervalos de confianza para
establecer estos intervalos.
De forma similar, si se detecta una tendencia de
la conductancia de la piel a disminuir o a aumentar (por ejemplo,
usando un análisis de regresión u otro análisis de tendencias), tal
tendencia de la conductancia de la piel a disminuir o a aumentar,
se podría usar como un indicador de un evento hipoglucémico.
En otro aspecto, las fluctuaciones de la
conductancia de la piel se podrían usar como un indicador de un
evento hipoglucémico: por ejemplo, estas fluctuaciones se pueden
determinar respecto a un intervalo de referencia.
La temperatura corporal (o la tendencia de la
temperatura corporal) y/o la conductancia de la piel (o la tendencia
de la conductancia de la piel) se pueden usar en conjunto o de
forma individual como parámetros útiles para la predicción de un
evento hipoglucémico. Normalmente, el uso de un parámetro de este
tipo está acoplado con el procedimiento de pronóstico de series
temporales que se describirá más adelante.
Los valores umbral (o los intervalos de los
valores) para los parámetros seleccionados se podrían emplear en la
predicción de eventos hipoglucémicos. Tales valores umbral se pueden
establecer, por ejemplo, en base a una revisión y a un análisis de
un registro de los valores de glucosa, de la temperatura corporal y
de la conductancia de la piel del individuo. Se puede usar un
programa estadístico para proporcionar correlaciones entre los
eventos hipoglucémicos conocidos (del registro del individuo, que se
crea utilizando un dispositivo de monitorización de glucosa capaz
de proporcionar lecturas frecuentes de glucosa, de temperatura y de
conductancia de la piel) y los parámetros seleccionados. Estos
programas estadísticos se conocen en la técnica e incluyen, por
ejemplo, árboles de decisión y análisis ROC (véase más
adelante).
El pronóstico de series temporales, la
predicción de valores futuros de una variable a partir de las
observaciones del pasado, es un procedimiento usado para la
extrapolación de las series de datos. Existen varios procedimientos
que se podrían usar para el pronóstico de las series temporales, que
incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: extrapolación de
una regresión polinómica o lineal, un proceso autorregresivo de
promedios móviles y un suavizado exponencial.
Se ha desarrollado un procedimiento para el
pronóstico de series temporales, denominado Suavizado Exponencial
de Series de Taylor (TSES) y se reveló en
co-titularidad, y está en tramitación, en el
documento WO 99/58973, publicado el 18 de noviembre de 1999. En una
forma de realización, este procedimiento utiliza los datos puntuales
de los 60 minutos anteriores, así como los valores derivados
primero y segundo asociados para predecir el valor del siguiente
dato puntual. El procedimiento de suavizado exponencial calcula el
valor predicho de una variable y en un tiempo n+1 como una
función de esa variable en el tiempo real n, así como a los dos
tiempos previos n-1 y n-2. La
ecuación que se usa normalmente para el caso de puntos de tiempo
espaciados de forma uniforme, se muestra en la ecuación (1), a
continuación.
En esta ecuación, \beta es un parámetro
empírico obtenido a partir de datos experimentales que es,
normalmente, entre 0 y 1.
Una mejora de la ecuación (1) es como sigue: en
primer lugar, existe un parecido entre la ecuación 1 y una expansión
de Series de Taylor, mostrado como la ecuación (2).
De acuerdo con esto, la variable
y_{n+1} se reemplazó por y'_{n} (el primer derivado a
y_{n} con respecto al tiempo) y
y_{n-2} se reemplazó por y''_{n}/2 (el
segundo derivado a y_{n} con respecto al tiempo) para dar
lugar a la ecuación (3),
en la que los derivados se calculan
por las dos ecuaciones
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
y \Deltat es el intervalo
de tiempo espaciado de forma
igual.
La analogía entre la ecuación (3) y la ecuación
(2) de las Series de Taylor, se puede mejorar adicionalmente
dividiendo la parte derecha de la ecuación (3) por \beta para dar
lugar a la ecuación (6), en la que se usa la definición \alpha =
1-\beta.
Sustituyendo las ecuaciones (4) y (5) en la
ecuación (6), se genera la expresión final de las Suavizado
Exponencial de Series de Taylor (TSES) como:
La ecuación TSES es esencialmente una expansión
de las series de Taylor de los promedios móviles suavizadas
exponencialmente utilizando el primero de dos términos de las series
de Taylor. Esta técnica se podría adaptar para trabajar con las
medidas producidas mediante el sistema biógrafo GlucoWatch para
predecir los niveles de, al menos, un ciclo de medida por
adelantado (documento WO 99/58973, publicado el 18 de noviembre de
1999).
Los procedimientos para la capacidad mejorada
para predecir hipoglucemia incluyen una aproximación en dos veces.
Primero, los datos fisiológicos adicionales, específicamente la
temperatura de la piel y la conductividad de la piel, se usan en
combinación con lecturas de valores de glucosa frecuentes
(obtenidas, por ejemplo, usando el sistema biógrafo GlucoWatch)
para producir un algoritmo de predicción más fuerte que el que se
podría alcanzar usando cualquiera de las variables solas. Segundo,
se usa una técnica de pronóstico de series temporales junto con una
secuencia de datos que comprenden medidas frecuentes de glucosa
(obtenidas, por ejemplo, usando el sistema biógrafo GlucoWatch)
para predecir niveles de glucosa futuros y proporcionar un aviso
temprano de eventos hipoglucémicos incipientes. La sinergia de
estas dos aproximaciones diferentes proporciona una capacidad
mejorada para predecir eventos hipoglucémicos.
Un grupo de datos que están constituidos por
aproximadamente 16.000 pares de datos del biógrafo GlucoWatch y los
valores de glucosa de referencia de aproximadamente 450 pacientes
diabéticos se han generado para sustentar la presente invención. En
este grupo de datos se representan tanto los diabéticos de Tipo 1
como los de Tipo 2, con una amplia variedad de fondos demográficos.
Este grupo de datos se usa como un banco de pruebas para
desarrollar y perfeccionar la incorporación de las lecturas de
temperatura y conductividad de la piel en un algoritmo para
predecir hipoglucemia. Este grupo de datos es suficientemente grande
como para permitir un algoritmo para predecir hipoglucemia, que se
ensayará previamente sobre un grupo de datos al azar, y se analizará
sobre un grupo distinto "fuera de la muestra". Usando este
grupo de datos brutos, las informaciones del sistema biógrafo
GlucoWatch se pueden obtener usando un programa emulador que
mimetice completamente la operación del dispositivo. Las lecturas
de temperatura y de conductividad de la piel se incorporan en una
función de alerta hipoglucémica en el emulador, y los resultados
simulados (lecturas de glucosa, ocurrencia de sonidos de alerta
hipoglucémica, etc.) se registran y se evalúa la eficacia de
predicción.
Se evalúan distintas funciones diferentes por su
capacidad para predecir correctamente hipoglucemia usando los datos
de temperatura de la piel, de conductividad de la piel y de glucosa.
Los datos preliminares presentados en las Figuras
3-5 y descritos anteriormente, representan la más
simple de estas funciones, esto es, el uso de datos puntuales
discretos en cada ciclo de medida del biógrafo GlucoWatch. Se
podrían utilizar algoritmos más complejos, por ejemplo, la
variación de los parámetros de temperatura y conductividad a partir
de una media continuada de los valores de la línea basal,
monitorizando las tendencias de estos parámetros, o aproximaciones
de redes neurales más complejas.
Se conocen en la técnica distintas técnicas de
estimación adecuadas útiles en la práctica de la invención. Estas
técnicas se podrían usar para proporcionar factores de correlación
(por ejemplo, constantes), usándose posteriormente estos factores
de correlación en una transformación matemática para obtener un
valor de medida indicativo de un evento hipoglucémico. En formas de
realización particulares, el algoritmo de predicción de
hipoglucemia podría aplicar técnicas matemáticas, estadísticas y/o
de reconocimiento de patrones al problema del procesamiento de la
señal en análisis químicos, por ejemplo, usando redes neurales,
procesamiento de señales de algoritmos genéticos, regresiones
lineales, regresiones lineales múltiples, análisis de los
componentes principales de medidas estadísticas (ensayos), árboles
de decisión o combinaciones de los mismos. La estructura de un
algoritmo de una red neural particular usado en la práctica de la
invención podría variar ampliamente; sin embargo, la red podría,
por ejemplo, contener una capa de entrada, uno o más capas
escondidas y una capa de salida. Estas redes se pueden ensayar
previamente sobre un grupo de datos bajo análisis y, posteriormente,
aplicarse a la población. Existes muchos tipos adecuados de redes,
funciones de transferencia, criterios de ensayo previo,
procedimientos de análisis y aplicación, en los que podría pensar un
experto en la técnica tras la lectura de la presente memoria
descriptiva. Uno de estos procedimientos de evaluación es un
algoritmo de Mezclas de Expertos (véanse, por ejemplo el documento
WO 018289A1, publicado el 6 de abril del 200; la Patente de EE.UU
nº. 6.180.416, expedida el 30 de enero 2001). En un algoritmo de
Mezclas de Expertos, se pueden incluir como parámetros la
conductancia de piel y/o las temperaturas corporales para
proporcionar una predicción más precisa de la glucosa en sangre y,
en particular, una predicción más precisa de los eventos
hipoglucémicos potenciales.
Un procedimiento para evaluar la eficiencia de
una función de alerta hipoglucémica propuesta, examina cada grupo
de pares del biógrafo GlucoWatch/puntos de sangre de referencia para
determinar si la función de alerta hipoglucémica predice
correctamente la presencia o ausencia de hipoglucemia. El número de
falsos positivos (predicción de hipoglucemia cuando ésta no existe)
y de falsos negativos (fallo en la detección de hipoglucemia cuando
ésta existe) está tabulada y se usa para calcular la sensibilidad y
la especificidad de la función de alerta.
Un segundo análisis anticipa que cada episodio
hipoglucémico se puede predecir mediante varias lecturas en la
secuencia de datos continua del sistema biógrafo GlucoWatch. Para un
análisis de este tipo, el número de eventos hipoglucémicos
predichos (y no predichos) por la función de alerta hipoglucémica
del sistema biógrafo GlucoWatch, está tabulado y se usa para
calcular el valor de predicción de la función de alerta
hipoglucémica. Usando estas aproximaciones, se optimiza la función
de alerta hipoglucémica sobre un grupo de datos preexistentes y,
posteriormente, se analiza en ensayos clínicos en pacientes
diabéticos.
De acuerdo con esto, la incorporación de datos a
partir de las sondas de sudor y temperatura en un algoritmo de
predicción del nivel de glucosa, se ensaya usando las bases de datos
clínicos existentes. La optimización de los parámetros del
algoritmo se realiza para minimizar el error en las lecturas de
glucosa y maximizar la precisión de la función de alarma
hipoglucémica.
La capacidad del sistema biógrafo GlucoWatch
para adquirir datos de glucosa de forma frecuente crea una gran
base de datos, no disponible previamente para un paciente o clínico.
El algoritmo de pronóstico de series temporales, descrito
anteriormente, utiliza una serie de lecturas de glucosa, espaciadas
de forma cercana, para "pronosticar" una lectura futura. Este
algoritmo proporciona un aviso temprano de eventos incipientes de
hipoglucemia, la complicación aguda más grave para los
diabéticos.
La tecnología de redes neurales adaptativas se
podría combinar con este concepto de pronóstico de tiempo para
proporcionar un sistema que se adapte a la fisiología individual del
paciente. Este procedimiento implica el ensayo previo de la red
neural con un número de pares de medidas y valores de glucosa en
sangre de referencia de un paciente determinado. De esta forma, la
red neural "aprende" los patrones en los cambios de la glucosa
en sangre de un individuo. Esta aproximación reduce el error en la
predicción de los eventos de hipoglucemia.
La optimización de los algoritmos de pronóstico
se lleva a cabo usando la aproximación de "extracción de
datos", esencialmente como se describió anteriormente para
investigar los datos de temperatura-conductividad de
la piel. Los algoritmos de pronóstico de series temporales se
entrenan previamente y se ensayan sobre el grupo de datos de los
valores del sistema biógrafo GlucoWatch y los correspondientes
valores de referencia de glucosa en sangre, obtenidos durante los
ensayos clínicos y descritos anteriormente. Se usan distintas
medidas estadísticas de precisión para evaluar y optimizar los
algoritmos de pronóstico, que incluyen las medidas estadísticas de
diferencia (error de la media, error relativo de la media, error
absoluto de la media), el error RMS y el análisis por cuadrículas
del error de Clarke. Posteriormente, la optimización del algoritmo
de pronóstico se ensaya de forma prospectiva en ensayos clínicos,
esencialmente como sigue.
Se realizaron ensayos clínicos iniciales con
voluntarios no diabéticos con el fin de verificar que el sistema
biógrafo GlucoWatch modificado funcionada de forma adecuada. Estos
ensayos proporcionaron también una valoración temprana de las
capacidades de la función de alerta hipoglucémica. El protocolo
clínico se realizó esencialmente como sigue. Un análisis de
tolerancia a 100 gramos de glucosa oral (OGTT) ha predicho
históricamente la eficacia de un dispositivo en una población de
individuos con diabetes. Además, a continuación del OGTT, después
del pico de glucosa, los individuos no diabéticos pueden alcanzar
niveles de glucosa en sangre tan bajos como 50-70
mg/dl mediante la producción endógena de insulina, proporcionando,
de esta forma, datos para analizar la predicción de hipoglucemia.
Por lo tanto, debido a que un individuo podría llevar múltiples
sistemas de biógrafos GlucoWatch, se pueden obtener datos
significativos con sólo 10 individuos.
Después de los ensayos con individuos no
diabéticos, el sistema biógrafo GlucoWatch, que comprende una
función de alerta hipoglucémica mejorada, se analizó en individuos
con diabetes. Normalmente, los resultados de un mínimo de 20
individuos a lo largo de, al menos, cinco días consecutivos, se
usaron para generar datos suficientes para desarrollar y optimizar
los algoritmos. El perfil demográfico de los individuos incluido en
estos ensayos clínicos es diverso, ya que es beneficioso investigar
la eficacia sobre una muestra demográfica tan amplia como sea
posible. Estos ensayos, normalmente, estudian individuos con
diabetes Tipo 1 y Tipo 2 en números relativamente iguales. Se
representan hombres y mujeres de forma bastante uniforme. La
población bajo análisis tiene un amplio intervalo de edades. El
fondo étnico de un ensayo clínico grande típico se muestra, a
continuación, en la Tabla 1 como un ejemplo en el que 120 de los
individuos son mujeres y 111 hombres. Normalmente, el análisis de
población comprende individuos de 18 años o mayores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El diseño general del día de estudio es como
sigue. Los individuos llegan a la clínica por la mañana en ayunas
desde la media noche de la noche anterior y sin recibir su inyección
de insulina matinal. Se aplicaron dos sistemas biógrafos GlucoWatch
en el brazo del individuo, se sincronizó la hora del reloj y se
comenzó. En el curso del estudio (aproximadamente 15 horas), se
obtuvieron muestras de sangre capilar dos veces por hora, y se
midió con un procedimiento de referencia para la comparación con las
medidas del biógrafo GlucoWatch. En el curso del periodo de medida,
el investigador ajustó la dosificación de insulina para alcanzar
niveles de glucosa de hipoglucemia moderada y de hiperglucemia. El
intervalo de glucosa en sangre dirigido era de
40-450 mg/dl. Al final de las 15 horas del estudio,
el personal del laboratorio retiró los sistemas biógrafos
GlucoWatch.
Los datos recogidos de cada paciente
consistieron en la información demográfica, los datos del análisis
médico, las medidas de glucosa en sangre de referencia y las
medidas del sistema biógrafo GlucoWatch. Estos datos se usaron con
el propósito de evaluar el algoritmo de predicción de
hipoglucemia.
De acuerdo con esto, el modelo de algoritmo de
series temporales óptimo y las variables que se van a usar en el
modelo se determinaron por "ensayo previo" y análisis sobre una
gran base de datos de los datos clínicos del sistema biógrafo
GlucoWatch. El algoritmo se optimiza para hacer mínimo el error en
las lecturas de glucosa y para hacer máxima la precisión de la
función de alarma hipoglucémica. Este modelo de predicción de series
temporales optimizado se combina con una o más predicciones de
eventos hipoglucémicos, por ejemplo, usando un algoritmo de
predicción basado en las sondas de sudor y temperatura, como se
describió anteriormente. La aproximación de predicción de
hipoglucemia descrita en este documento utiliza información obtenida
de una secuencia de datos, por ejemplo, los valores de glucosa
obtenidos frecuentemente, las lecturas de conductancia y
temperatura de la piel, generadas mediante un dispositivo de
monitorización glucosa de muestreo frecuente, por ejemplo, el
sistema biógrafo GlucoWatch, acoplado con una aproximación de
pronóstico de series temporales, para predecir eventos de
hipoglucemia incipientes y para alertar al usuario.
Se podría utilizar uno o más microprocesadores
para coordinar las funciones del dispositivo de muestreo, del
dispositivo de detección y de los algoritmos de predicción. Este
microprocesador usa, generalmente, una serie de secuencias del
programa para controlar las operaciones del dispositivo de muestreo,
almacenándose dichas secuencias del programa en la memoria de sólo
lectura del microprocesador (ROM). El programa informático
incorporado (microprograma) controla la activación de las
operaciones de medida y visualización, de calibración de las
lecturas del analito, de ajuste y manifestación de las alarmas de
los valores altos y bajos de analito, de visualización y ajuste de
las funciones de tiempo y fecha, el tiempo de alarma y la
visualización de las lecturas almacenadas. Las señales de detección
obtenidas a partir de los electrodos de detección se pueden
procesar antes del almacenamiento y visualización de una o más
funciones de procesamiento de señales o algoritmos que están
almacenados en el programa informático incorporado. El
microprocesador puede incluir también una memoria de sólo lectura,
programable y que se puede eliminar electrónicamente (EEPROM) para
el almacenamiento de los parámetros de calibración, los ajustes del
usuario y todas las secuencias que se pueden transferir. Se podría
usar un puerto de comunicaciones en serie para permitir, por
ejemplo, que el dispositivo de monitorización se comunique con
elementos electrónicos asociados, por ejemplo, en los que el
dispositivo se use en la aplicación de un control de
retroalimentación para controlar una bomba para la liberación de un
medicamento tal como insulina (utilizando, por ejemplo, una bomba de
insulina).
De acuerdo con esto, a continuación se describe
un procedimiento para la predicción de un evento hipoglucémico en
un individuo. Normalmente, se determina un valor de glucosa en
sangre, o un intervalo de valores de glucosa, que corresponde a un
evento hipoglucémico. Los síntomas que producen niveles de glucosa
en sangre bajos varían entre individuos y en diferentes estados
fisiológicos. Los niveles de glucosa en plasma anormalmente bajos
se definen, generalmente, como inferiores o iguales a
aproximadamente 50 mg/dl en hombres, aproximadamente 45 mg/dl en
mujeres y aproximadamente 40 mg/dl en lactantes y niños. Los
procedimientos de la presente invención para la predicción de un
evento hipoglucémico son, generalmente, para evitar que los niveles
de glucosa desciendan a estos bajos valores en el individuo. De
acuerdo con esto, se podría establecer un umbral más alto para un
valor de medida de glucosa indicativo de un evento hipoglucémico
(por ejemplo, entre aproximadamente 80 a aproximadamente 100 mg/dl)
con el fin de proporcionar más tiempo al individuo para responder y
evitar que los niveles de glucosa desciendan en el intervalo de
hipoglucemia. Además, se determina también, al menos, un valor
umbral del parámetro (o un intervalo de valores) que se
correlacionen con un evento hipoglucémico, por ejemplo, cuando el
parámetro es una lectura de la conductancia de la piel o una lectura
de la temperatura corporal.
Se obtiene una serie de valores de medida de
glucosa a intervalos de tiempo seleccionados usando un sistema de
muestreo de glucosa seleccionado (por ejemplo, el biógrafo
GlucoWatch). Usando las series de medidas, normalmente, una serie
de, al menos, tres valores de medida de glucosa, se predice un valor
de medida de glucosa a un intervalo de tiempo posterior a la serie
de valores medidos (por ejemplo, n+1, cuando el último valor de
medida de glucosa de la serie fue n). Este valor de medida de
glucosa predicho se puede obtener, por ejemplo, usando el
procedimiento de pronóstico de series temporales descrito
anteriormente. Asimismo, se podrían utilizar otros algoritmos de
predicción.
Además, otro valor de parámetro o tendencia de
los valores del parámetro se mide concurrente, simultánea o
secuencialmente con la obtención de una serie de valores de medida
de glucosa. La conductancia de la piel y la temperatura corporal
son dos parámetros preferidos. Bien el valor del parámetro (por
ejemplo, a un punto temporal n, o un valor predicho para un
parámetro en un punto temporal posterior, por ejemplo, n+1), o una
tendencia de los valores del parámetro, se comparan con un valor
umbral del parámetro (o un intervalo de valores) para determinar si
el valor del parámetro medido, o la tendencia de los valores del
parámetro, sugieren un evento hipoglucémico. Un evento
hipoglucémico se predice para un individuo cuando tanto (i) la
comparación del valor de medida de glucosa predicho con un valor
umbral de glucosa indica un evento hipoglucémico en un intervalo de
tiempo n+1, como (ii) la comparación de dicho parámetro con dicho
valor umbral del parámetro indica hipoglucemia a un intervalo de
tiempo n o n+1. Normalmente, uno o más microprocesadores se
programan para controlar la adquisición de datos (por ejemplo, el
ciclo de medida de glucosa y la obtención de lecturas de
conductancia de piel y/o temperatura corporal) mediante la
programación de dispositivos control, capaces de colectar los datos
puntuales requeridos. El microprocesador, o más de uno, también
comprende, normalmente, la programación para algoritmos para
controlar los distintos procedimientos de predicción y
comparativos.
En un procedimiento para la predicción de
eventos hipoglucémicos, se emplea un árbol de decisión (denominado
también árbol de clasificación) que utiliza una evaluación
jerárquica de los umbrales (véase, por ejemplo, J.J. Oliver, et
al., en Proceedings of the 5th Australian Joint Conference on
Artificial Intelligence, páginas 361-367, editores
A. Adams y L. Sterling, World Scientific, Singapore, 1992; D.J. Hand
et al., Pattern Recognition 31 (5): 641-650,
1998; J.J. Oliver y D.J. Hand, Journal of Classification, 13:
281-297, 1996; W. Buntine, Statistics and
Computing, 2: 63-73, 1992; L. Breiman et al.,
"Classification and Regression Trees" Wadsworth, Belmont, CA,
1984; C4.5: Programs for Machine Learning, J. Ross Qinlan, The
Morgan Kaufmann Series in Machine Learning, Pat Langley, Series
Editor, October 1992, ISBN
1-55860-238-0).
Existen programas informáticos comerciales para la estructuración y
la ejecución de los árboles de decisión deseados (por ejemplo, CART
(5), Salford Systems, San Diego, CA; C4.5 (6), RuleQuest Research
Pty Ltd., St Ives NSW Australia; y Dgraph (1,3), Jon Oliver,
Cygnus, Redwood City, CA) y se podrían usar en la presente invención
a la vista de la información aportada por la presente memoria
descriptiva. Una versión sencilla de este árbol de decisión es
elegir una lectura de un valor umbral de la glucosa presente, un
valor umbral de temperatura corporal y un valor umbral de la
conductancia de la piel (sudor): si una lectura de un valor de
glucosa presente (o predicho) es igual o inferior al valor umbral
de glucosa, entonces se evalúa la temperatura corporal. Si la
temperatura corporal es inferior al valor umbral de temperatura
corporal, entonces se evalúa la conductancia de la piel. Si la
conductancia de la piel es mayor que el valor umbral de conductancia
de la piel, entonces se predice el evento hipoglucémico.
Por ejemplo, un primer nivel de decisión se
realiza mediante el algoritmo basado en el valor de glucosa más
reciente, obtenido mediante el dispositivo de monitorización
comparado con los umbrales iniciales que podrían indicar un evento
hipoglucémico. Por ejemplo, el algoritmo podría comparar el valor de
glucosa en sangre presente (tiempo = n) o un valor de glucosa
predicho (tiempo = n+1) con un valor umbral (por ejemplo, 100
mg/dl). Si el valor de glucosa es superior que el valor umbral,
entonces se realiza una decisión mediante el algoritmo para
continuar la monitorización. Si el nivel de glucosa es inferior o
igual que un nivel umbral de glucosa, entonces el algoritmo continúa
con el siguiente nivel del árbol de decisión.
El siguiente nivel del árbol de decisión podría
ser una evaluación de la lectura de la temperatura corporal del
individuo en el tiempo (n), que se compara con una temperatura
corporal umbral. Por ejemplo, si la temperatura corporal es
superior que la temperatura corporal umbral (por ejemplo, 33,95ºC),
entonces se realiza una decisión mediante el algoritmo para
continuar la monitorización. Si la temperatura corporal es inferior
o igual que la temperatura corporal umbral (por ejemplo, 33,95ºC),
entonces continúa el algoritmo con el siguiente nivel del árbol de
decisión.
El siguiente nivel del árbol de decisión podría
ser una evaluación de la lectura de la conductancia de la piel en
el tiempo (n), que se compara con una conductancia de la piel
umbral. Por ejemplo, si la conductancia de la piel (esto es, la
lectura de sudor) es menor que la conductancia de la piel umbral
(por ejemplo, una lectura del detector de sudor de 0,137), entonces
se realiza una decisión mediante el algoritmo para continuar la
monitorización. Si la conductancia de la piel es superior o igual
que la conductancia de la piel umbral, entonces el algoritmo predice
un evento hipoglucémico.
El árbol de decisión se podría elaborar,
adicionalmente, añadiendo nuevos niveles. Por ejemplo, después de
una determinación de que es posible un evento hipoglucémico, se
puede evaluar el siguiente nivel de glucosa para ver si está por
encima o por debajo del valor umbral. Tanto la temperatura corporal
como la conductancia de la piel se podrían analizar, como
anteriormente, una vez más para confirmar la predicción de un evento
hipoglucémico.
El atributo más importante se coloca,
normalmente, en la raíz del árbol de decisión. En una forma de
realización de la presente invención, el atributo raíz es la
lectura presente de glucosa. En otra forma de realización, una
lectura de glucosa predicha en un punto temporal futuro podría ser
el atributo raíz. Alternativamente, la temperatura corporal o la
conductancia de la piel se podrían usar como el atributo raíz.
Además, los umbrales no necesitan establecerse
previamente. El algoritmo puede aprender de un registro de una base
de datos de las lecturas de glucosa, de la temperatura corporal y de
la conductancia de la piel de un único individuo. El algoritmo se
puede entrenar previamente a sí mismo para establecer los valores
umbral, en base en los datos en el registro de la base de datos
usando, por ejemplo, un algoritmo de un árbol de decisión.
Además, un árbol de decisión podría ser más
complicado que la situación sencilla expuesta anteriormente. Por
ejemplo, si la conductancia de la piel (esto es, el sudor) es muy
alto, el algoritmo podría establecer un primer umbral para la
temperatura corporal que sea más alta que el normal, si la lectura
de la conductancia de la piel es media, el algoritmo podría
establecer un umbral de temperatura corporal relativamente inferior,
etc.
Seleccionando los parámetros (por ejemplo, la
lectura de glucosa presente o futura, la temperatura corporal y la
conductancia de la piel) y permitiendo que el algoritmo se entrene
previamente a sí mismo en base al registro de una base de datos de
estos parámetros para un único individuo, el algoritmo puede evaluar
cada parámetro como independiente o combinar predicciones de
hipoglucemia. Así, el modelo de predicción de hipoglucemia se está
entrenando previamente y el algoritmo determina que parámetros son
los indicadores más importantes. Se podría aprender un árbol de
decisión de una forma automatizada a partir de los datos usando un
algoritmo tal como un algoritmo de subdivisión recurrente. El
algoritmo de subdivisión recurrente crea un árbol comenzando con
todos los ejemplos de entrenamiento previo en el nodo de la raíz. El
nodo de la raíz se podría "dividir", por ejemplo, usando un
procedimiento en tres etapas como sigue. (1) El nodo de la raíz se
podría dividir sobre todos los atributos disponibles, a todos los
umbrales disponibles (por ejemplo, en una base de datos de
entrenamiento previo). A cada división considerada se le aplica un
criterio (tal como, el índice GINI, la entropía de los datos, o el
mensaje de la longitud de los datos). (2) Se seleccionan un atributo
(a) y un umbral (T) que optimice el criterio. Esto resulta en un
árbol de decisión con un nodo dividido y dos hojas. (3) Cada ejemplo
en la base de datos de entrenamiento previo se asocia con una de
estas dos hojas (en base a las medidas del ejemplo de entrenamiento
previo). Cada nodo de la hoja se divide de forma recurrente,
posteriormente, usando el procedimiento de las tres etapas. Se
continúa la división hasta que se aplica un criterio de parada. Un
ejemplo de un criterio de parada es si un nodo tiene menos de 50
ejemplos a partir de la base de datos de entrenamiento previo que se
asocien con él.
En una forma de realización adicional, en cada
nivel de decisión del árbol de decisión, el programa informático
del algoritmo le puede asociar una probabilidad con la decisión. Las
probabilidades en cada nivel de decisión se pueden evaluar (por
ejemplo, sumadas) y la probabilidad acumulativa se puede usar para
determinar si establecer una alarma que indique un evento
hipoglucémico.
El análisis de la curva característica de
operación del receptor (ROC) se puede aplicar al análisis del árbol
de decisión descrito anteriormente. El análisis ROC es otro medio de
optimización del umbral que proporciona una forma para determinar
la fracción positiva verdaderamente óptima, a la vez que minimiza la
fracción de falsos positivos. Un análisis ROC se puede usar para
comparar dos esquemas de clasificación y determinar que esquema es
una predicción global mejor del evento seleccionado (por ejemplo, un
evento hipoglucémico); por ejemplo, un análisis ROC se puede usar
para comparar un clasificador umbral sencillo con un árbol de
decisión. Los paquetes de programas informáticos ROC incluyen,
normalmente, procedimientos para los siguientes procesos: escala de
datos de evaluación correlacionada, distribuida continuamente, así
como inherentemente categórica; comparación estadística entre dos
curvas ROC binormales; estimación de la probabilidad máxima de
curvas ROC binomiales a partir de un grupo de datos continuos así
como categórico; y análisis de la potencia estadística para la
comparación de curvas ROC. Existen programas informáticos
comerciales disponibles para la estructuración y la ejecución de
ROC (por ejemplo, Analyse-It de Microsoft Excel;
Analyse-It Softwre, Ltd., Leeds LS12 5XA, England,
RU; MedCalc®, MedCalc Software, Mariakerke, Bélgica; AccuROC,
Accumetric Corporation, Montreal, Quebec, CA).
Las técnicas relacionadas que se pueden aplicar
a los análisis anteriores incluyen, pero no se limitan a, gráficas
de decisión, reglas de decisión (llamadas también reglas de
inducción), análisis de discriminación (que incluyen los análisis
de discriminación por etapas), regresión logística, clasificación de
los vecinos cercanos, redes neurales y clasificador de Bayes
"ingenuo" (naïve).
Claims (20)
1. Un microprocesador programado para (i)
controlar un mecanismo de detección para obtener una serie de
señales brutas en los intervalos de tiempo seleccionados, en los que
la señal bruta se refiere a una cantidad o a una concentración de
glucosa en un individuo. (ii) correlacionar las señales brutas con
valores de medida indicativos de la cantidad o de la concentración
de glucosa presente en el individuo para obtener una serie de
valores de medida de glucosa, (iii) predecir un valor de medida de
glucosa en un nuevo intervalo de tiempo, que ocurre después de la
serie de valores de medida obtenidos, (iv) comparar el mencionado
valor de medida predicho con un valor predeterminado, designándose
un valor de medida predicho, inferior al valor predeterminado, como
hipoglucémico, (v) controlar un dispositivo para obtener bien una
serie de lecturas de conductancia de la piel o bien una serie de
lecturas de temperatura del individuo, (vi) comparar dichas lecturas
de conductancia de la piel, o lecturas de temperatura, con un valor
umbral de un parámetro, o una tendencia de los valores del
parámetro, para determinar si dichas lecturas de la conductancia de
la piel, o lecturas de temperatura, indican un evento hipoglucémico,
y (vii) predecir un evento hipoglucémico en dicho individuo cuanto
tanto (a) la comparación de dicho valor de medida predicho con dicho
valor umbral de glucosa indica un evento hipoglucémico en un
intervalo de tiempo n+1, como (b) la comparación de dichas lecturas
de conductancia de la piel, o lecturas de temperatura, con un valor
umbral de un parámetro, o una tendencia de los valores del
parámetro, indica un evento hipoglucémico.
2. Un sistema de monitorización de glucosa para
la medida de glucosa en un individuo, comprendiendo dicho sistema,
en combinación operativa:
- (a)
- el microprocesador de la reivindicación 1;
- (b)
- un mecanismo de detección, adaptándose dicho mecanismo de detección para su colocación en contacto operativo con el individuo o con la muestra que contiene glucosa, extraída del individuo, pudiéndose utilizar dicho mecanismo de detección para obtener una señal bruta referida específicamente a la cantidad o a la concentración de glucosa en el individuo; y
- (c)
- dicho dispositivo utilizado para obtener, bien lecturas de conductancia de la piel, o bien lecturas de temperatura, del individuo.
3. El sistema de monitorización de glucosa de la
reivindicación 2, que comprende adicionalmente (d) un sistema de
muestreo adaptado para su colocación en contacto operativo con una
superficie de la piel o de las mucosas de dicho individuo, en el que
dicho sistema de muestreo se puede usar para extraer una muestra que
comprende glucosa a partir de dicho individuo.
4. El microprocesador de la reivindicación 1, o
el sistema de monitorización de la reivindicación 2 o de la
reivindicación 3, en el que el mecanismo de detección comprende un
bio-detector que tiene un elemento de detección
electromagnético.
5. El microprocesador de la reivindicación 1, o
el sistema de monitorización de la reivindicación 2 o de la
reivindicación 3, en los que el mecanismo de detección comprende un
espectrómetro en el infrarrojo cercano.
6. El microprocesador de la reivindicación 1, el
sistema de monitorización de la reivindicación 2 o de la
reivindicación 3, en los que los intervalos de tiempo seleccionados
están espaciados de forma uniforme.
7. El microprocesador de la reivindicación 1, el
sistema de monitorización de la reivindicación 2 o de la
reivindicación 3, en los que la serie de valores de medida obtenidos
comprende tres o más valores discretos.
8. El microprocesador de la reivindicación 1, el
sistema de monitorización de la reivindicación 2 o de la
reivindicación 3, en los que el intervalo de tiempo adicional n+1 se
produce un intervalo de tiempo después que la serie de valores de
medida.
9. El microprocesador de la reivindicación 1, el
sistema de monitorización de la reivindicación 2 o de la
reivindicación 3, en los que las lecturas de conductancia de la piel
y las lecturas de temperatura se usan para predecir la probabilidad
de un evento hipoglucémico en un intervalo de tiempo n+1.
10. El microprocesador o el sistema de
monitorización de la reivindicación 7, en los que la predicción de
un valor de medida de glucosa en un intervalo de tiempo adicional se
lleva a cabo usando dicha serie de tres o más valores de medida en
una función de la serie representada por :
en la que y es el valor de medida
de glucosa, n es el intervalo de tiempo entre los valores de medida,
y \alpha es un número real entre 0 y
1.
11. El microprocesador o el sistema de
monitorización de la reivindicación 10, en los que la función de la
serie se usa para predecir el valor de y_{n+1} y el intervalo de
tiempo n+1 se produce un intervalo de tiempo después de que se
obtengan los valores de medida de la serie.
12. El sistema de monitorización de la
reivindicación 2 o de la reivindicación 3, en el que dicho
dispositivo para obtener dichas lecturas de conductancia de la piel
es una sonda de sudor.
13. El sistema de monitorización de la
reivindicación 2 o de la reivindicación 3, en el que dicho
dispositivo para obtener dichas lecturas de temperatura es una sonda
de temperatura.
14. El sistema de monitorización de la
reivindicación 3, en el que dicho sistema de muestreo comprende una
sonda de sudor y dichas lecturas de la conductancia de la piel se
obtienen usando dicha sonda de sudor.
15. El sistema de monitorización de la
reivindicación 3, en el que dicho sistema de muestreo comprende una
sonda de temperatura y dichas lecturas de temperatura se obtienen
usando dicha sonda de temperatura.
16. El sistema de monitorización de la
reivindicación 3, en el que dicha muestra se extrae del individuo en
uno o más recipientes colectores para obtener una cantidad o
concentración de glucosa en un recipiente.
17. El sistema de monitorización de la
reivindicación 16, en el que uno o más recipientes colectores está
en contacto con la superficie de la piel o de la mucosa del
individuo y la muestra se extrae usando una corriente iontoforética
aplicada a dicha superficie de piel o de la mucosa.
18. El sistema de monitorización de la
reivindicación 17, en el que, al menos, un recipiente colector
comprende una enzima que reacciona con la glucosa extraída para
producir una señal electromagnéticamente detectable.
19. El sistema de monitorización de la
reivindicación 17, en el que dicha enzima es glucosa oxidasa.
20. El sistema de monitorización de la
reivindicación 3, en el que dicho sistema de muestreo se adapta para
el uso de iontoforesis reversa para extraer la muestra que comprende
glucosa del individuo.
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