JP4532502B2 - 生きている組織の特性を測定するための装置 - Google Patents

Description

本出願は、２００３年１２月２日に出願された国際特許出願PCT/CH03/00795の優先権を主張する。この出願の開示は、全て参照として本明細書に組み込まれる。本発明は、生きている組織の特性、より詳しくは組織のグルコースレベルを測定するための装置、およびその方法に関する。

生きている組織内のグルコースレベルは、患者の皮膚に電極を配置し、適切な電気信号に対する電極配列の応答を測定することによって、体内への侵入を伴うことなく（non-invasively）、行うことができることが知られている。このような技術は、WO 02/069791に記載されており、これの開示内容は本明細書に全て包含される。

このタイプの装置は、検体に付される電極配列と、所定の周波数範囲内でのＡＣ電圧を生成するための信号源としての電圧制御発振器とを備えている。ＡＣ電圧は、電極配列に印加される。電極配列の、組織の誘電特性に応じた電極配列上の電圧等の応答は、処理回路に供給される。

この装置が、グルコースを満足に観察できるとしても、慎重な較正が必要であり、高精度の測定結果を得るために明確な条件下で実施される必要がある。

WO 02/069791の装置は、生きている組織のパラメータを測定するための装置の一例である。同様のタイプの装置が、組織の電気ＡＣ場への応答に影響を与える、誘電定数またはイオン濃度等の他の特性を測定するために用いられることができる。

このタイプの装置には、高精度が求められる。また、携帯装置では、低電力消費および低供給電圧が求められる。

したがって、本発明の第１の側面においては、低供給電力を有するこのタイプの装置を提供することを目的とする。

そこで、これ、および本明細書の記載が進むに従ってより容易に明確になるであろう本発明のさらなる目的を実現するために、請求項１の装置が用いられる。

本発明のこの側面に従った装置では、電圧制御発振器（ＶＣＯ）は、増幅率制御信号によって増幅率を設定可能な少なくとも１つの電圧制御増幅器を具備する。ＶＣＯは、ＶＣＯの動作の周波数を決定する電圧制御キャパシタを伴った少なくとも１つのタンク回路をさらに具備する。この装置は、電圧制御キャパシタの両端のＤＣ電圧がゼロに近いときに、増幅率が増加するように増幅率制御信号を制御するよう適合されている。

このことは、損失が大きくなるＤＣ電圧がゼロに近いときの電圧制御キャパシタの動作を可能とする。これにより、適度の供給電圧および電力消費で、広範囲の周波数を生成できる。

本発明の第２の側面においては、簡単な回路で正確な測定を可能とする上記のタイプの装置を提供することを目的とする。

この第２の側面は、請求項７の装置により達成される。

この側面の装置によれば、処理回路は、ＡＣ入力電圧を整流して整流された信号を生成する少なくとも１つのダイオードを、この信号を平滑にするための積分器に加えて具備する。整流され、平滑にされた信号（またはこれらから得られた信号）は、Ａ／Ｄコンバータに供給され、デジタル値へと変換される。このデジタル値は、入力電圧のＡＣ振幅に、比例ではないが、依存する。したがって、それは、入力電圧のＡＣ振幅に実質的に比例する信号値へと、例えば較正関数または参照表によって変換される。実質的に比例という文言は、信号値が、デジタル値よりもＡＣ振幅により比例し、少なくとも近似においては、ＡＣ振幅に正確に比例する値を必要とする計算のために用いられることができることを指す。

この方法では、アナログ回路は、正確さを失うことなく簡略化される。具体的には、アナログ回路は、入力電圧のＡＣ振幅に正確に比例する信号を供給する必要はない。

本発明の第２の側面では、利用可能なデータを有効に活用する正確な測定を可能にする、上記したタイプの装置、および対応する測定方法を提供することである。

この第２の側面は、請求項１４の装置および請求項２９の方法によって達成される。

本発明のこの側面では、一連の周波数ｆ_ｉのＡＣ電圧が生成され、電極配列を介して検体に印加される。各周波数ｆ_ｉにおける対応する一連の測定値Ｍ_ｉが求められる。各測定値Ｍ_ｉは、対応する周波数における検体の誘電特性に依存する。パラメータｂ_１乃至ｂ_ｋを用いた関数Ｍ（ｆ,ｂ_０，・・・・，ｂ_ｋ）が、与えられた周波数ｆ_ｉまたはこれらから得られた値を介して測定値ｍ_ｉに対してフィッティングされ、よってｂ_１乃至ｂ_ｋが決定される。ｂ_１乃至ｂ_ｋの少なくとも一部は、次いで、所望の特性を求めるために、例えば先の較正測定による較正データを用いて、用いられる。

関係するフィッティング処理が、用いられる全ての測定値からの情報を利用し、統計的なばらつきによる影響を補償するので、このようにして得られた結果は、高い精度を有する。

本発明の第３の側面では、正確な測定を可能とする上記のタイプの装置を提供することを目的とする。

この第２の側面は、請求項１９の装置によって達成される。

この側面は、外部電極の非対称の構成が、より強固で、より信頼性の高い信号を提供するという発見に基づいている。

本発明の最後の側面では、生理学上の互換性を有する上記のタイプの装置を提供することを目的とする。

この最後の側面は、請求項２２の装置によって達成される。ここで、電極への全てのスルーコンタクトは、生物学的に不活性な材料で覆われている。スルーコンタクトは、有害またはアレルギー誘発性の物質の生成源であることが発見された。よって、スルーコンタクトを覆うことによって、装置の生物学的な互換性（biocompatibility）を上げることができる。

様々な側面に従った装置の要素は、個別にまたは組み合わせて用いられることができることに留意されねばならない。

本発明、および上記した以外の目的ついての以下の詳細な説明を熟考することにより、本発明はより良く理解され、上記以外の目的は明確となるであろう。このような説明は、添付の図面を参照している。

装置の基本的な設定
図１は、対象のグルコースレベルを測定するための装置１００の断面図を示している。しかしながら、同じタイプの装置が、上記のように電気ＡＣ場を印加される組織の応答に影響する生きている組織の他のあらゆるパラメータを測定可能であることに留意されなければならない。グルコースレベルとは別に、このような特性は、例えば組織の電解質レベルであり得る。

図１の装置は、電極板２によって一方を封止された筐体を具備する。ディスプレイ３は、電極板２と反対側に配置される。電子回路が、電極板２とディスプレイ３との間に配置される。

電極板２は、平坦な、電気的に絶縁性の基板４を具備する。ストリップ電極５は、絶縁基板４の外側７上に配置されている。ストリップ電極５は、絶縁層５ａおよび、外部の環状電極６によって覆われている。環状電極は、ストリップ電極５の少なくとも一部を、またはこれを完全に囲む。絶縁基板４の内側８は接地電極９により覆われている。複数のスルーコンタクト１０は、外側電極６を接地電極９に接続する。さらなるスルーコンタクト１１は、ストリップ電極５の一端を内面８上に配置されたコンタクトパッド１２に接続する。

第１の温度センサ１５が、接地電極９上に、直接に熱的接触して配置されている。スルーコンタクト１０の多数は、接地電極９が外側電極６の温度、従って検体の温度に追随することを保証する。検体の表面は、点線１６により示されている。

リードまたはバネ１８が設けられて、接地電極９、コンタクトパッド１２、第１の温度センサ１５を電気部品の組み立て品を形成するプリント回路基板１９上に配置された電子回路に接続する。プリント回路基板１９が、有利な形態としては、本装置の電極板２の実質的に反対側に配置される。回路に電源を供給するバッテリー２１が、プリント回路基板１９と電極板２との間に配置される。

第２の温度センサ２２が、プリント回路基板１９上に、直接に熱的接触して配置される。

装置１００の回路構成は、WO 02/069791に記載されているものとすることができる。使用可能な他の回路が、図２のブロック回路部に示されている。この回路は、選択可能な周波数ωのサイン波信号Ｖ_ＶＣＯまたは他の周期的信号を生成するための信号源としての電圧制御発振器（ＶＣＯ）を具備する。この信号は、増幅器３２に供給される。増幅器３２の出力は、抵抗Ｒ１を介して信号点３４と測定回路３７の第１の入力ｕ１に接続される。また、増幅器３２の出力は、測定回路３７の第２の入力ｕ２に直接供給される。共振回路３５は、インダクタンスＬおよびキャパシタＣを具備し、信号点３４と接地との間に接続される。

測定回路３７の動作が、以下に説明される。測定回路３７の出力は、例えば入力ｕ１、ｕ２でのＡＣ電圧の振幅および（または）相対的な位相であり、マイクロプロセッサ３８に供給される。マイクロプロセッサ３８は、ＶＣＯ３１の動作も制御する。

マイクロプロセッサ３８は、第１、第２の温度センサ１５、２２からの第１、第２の温度信号Ｔ１、Ｔ２をサンプル化する。マイクロプロセッサ３８は、また、ディスプレイ装置３、使用者が制御可能な入力装置４０、外部コンピュータへのインターフェース４１を制御する。メモリ４２が、較正パラメータ、測定結果、さらなるデータ、マイクロプロセッサ３８のためのファームウェアを格納するために設けられる。メモリ４２の少なくとも一部は、不揮発性である。

図２の装置のインダクタンスＬは、コイル、および（または）キャパシタＣのリードと電極によって生成されることができる。インダクタンスの値は、適度な正確さで一般的に求められる。

図２の装置のキャパシタＣは、ストリップ電極５と外側電極６との間に形成され、検体のプローブのために用いられる。この目的のために、電極が、図１に示すように対象の皮膚１６上に配置される。

対象の皮膚に良好で永続的に接触するために、本装置は、有利な形態としては腕または脚に取り付けられ、適当なホルダまたはリストバンド４３が設けられる。

まとめると、図１および図２に示す装置は、
所定の周波数範囲内でＡＣ電圧を生成するための電圧制御発振器と、
電極５、６を具備する電極配列と、
電極配列の電気信号に対する応答を測定し、これからグルコースレベルまたは他のパラメータを導き出すための要素３１乃至３３、３７、３８を含む処理回路と、
を具備する。

また、この装置は、少なくとも２つの温度センサ１５、２２を具備してもよい。これらのセンサの信号は、体の皮膚温度、環境温度に、異なる形態で依存する。これらの温度の一方、または有利な形態として両方が、グルコースレベルを求める際に考慮に入れることができる。

操作方法
本装置の動作の基本原理は、WO 02/069791に記載されている。

患者の体液内のグルコース濃度を測定するために、マイクロプロセッサ３８は、例えば、ＶＣＯ１の周波数掃引からなる測定サイクルを開始することができる。この掃引は、共振回路３５の予想される共振周波数ｆ０を超えた周波数ｆ_ｍａｘから開始し、共振周波数ｆ０未満の周波数ｆ_ｍｉｎまで変化する（またはこの逆）。この掃引の間、共振回路の電気的特性は変化する。測定回路Ａによって決定された振幅は、WO 02/069791に記載されているように、特性周波数ｆ０にいて最小Ａ０まで減少する。同様に位相シフトｐｈｉはゼロを通過する。

マイクロプロセッサ３８は、測定対象者の血液、体液、組織の生理学的な状態を示す入力値として、Ａ０および（または）ｆ０、または本装置の周波数応答を示す他のパラメータを測定する。Ａ０および（または）ｆ０の入力値に加えて、マイクロプロセッサ３８は、さらなる入力値として温度値Ｔ１、Ｔ２を測定する。適当な較正データを用いて、グルコースレベルが、これらの入力値から求められることができる。

このような較正データは、当業者に知られている方法を用いて直接的に、入力値の範囲に亘る較正測定値から決定されることができる。

一般に、マイクロプロセッサ３８は、以下のタイプの公式
ｇ＝Ｆ（ｓ_１，ｓ_２，・・・ｓ_Ｎ，ａ_０，ａ_１，・・・ａ_Ｍ） （１）
を用いてＮ個の測定された入力値ｓ_１，ｓ_２，・・・ｓ_Ｎ（Ｎ＞０）からグルコースレベルｇ（またはこれを示すパラメータ）を求める。関数Ｆは、Ｍ＋１個のパラメータａ_０，ａ_１，・・・ａ_Ｍ（Ｍ≧０）を有する。これらの幾つかは較正測定値から求められなければならない。

測定された入力値ｓ_ｉは、例えば振幅Ａ０、対応する周波数ｆ０、温度Ｔ１、Ｔ２から直接的にまたは間接的に求められる。入力値は、例えば、最新の測定値または時間平均値または所定数の最新の測定値のメジアンとすることができる。使用可能な入力値については、後述の「未加工の信号のさらなる処理」の項で説明する。

関数Ｆは、経験的なものであっても良いし、関係するメカニズムの物理的性質を記述するモデルに少なくとも一部が基づいていても良い。

グルコースレベルｇと測定値ｓ_ｉとの関係が、近似では線形であるとすると、
ｇ＝ａ_０＋ａ_１・ｓ_１＋ａ_２・ｓ_２＋・・・ａ_Ｎ・ｓ_Ｎ （２ａ）
を得る。ここで、Ｍ＝Ｎである。

等式（２ａ）はパラメータａ_ｊだけでなく入力値ｓ_ｉにおいても線形である利点を有する。これにより、評価だけでなく較正もが簡略化される。しかしながら、より精緻なモデルももちろん用いることができる。

パラメータａ_０，ａ_１，・・・ａ_Ｎを求めるために、少なくともＮ＋１回の一連の較正測定が実行されなければならない。各較正測定は、入力値Ｓ_ｊと、例えば侵入性の（invasive）方法等の従来の手段によって測定された参照グルコースレベルｇを求めることを具備する。

最も簡便な手法では、パラメータａ_ｉが、次いで、較正測定に最も適する等式（２）または（２ａ）を発見するためにパラメータａ_ｉを変化させる従来の最小２乗フィッティングアルゴリズムから求められることができる。適切なアルゴリズムは、当業者に知られており、例えばCambridge University Pressの１９９２年の第２版、１５章のPress, Teukolsky, Vetterling, Flanneryによる“Numerical Recipes in C”に記載されている。

パラメータａ_ｉが得られたら、グルコースレベルｇが、等式（２）または（２ａ）から、入力値Ｓ_ｊの測定値に基づいて求められることができる。

パラメータの少なくとも一部の再較正を、規則的な間隔で、または検体から装置１００を取り外した後で、行うことが望ましいかもしれない。

以下では、本装置の様々な有利な面が、詳細に説明される。

電圧制御発振器
原則として、様々な形態の電圧制御発振器が、本発明中で用いられることに適している。そのようなものの１つが、WO 02/069791の図９に示されている。しかしながら、以下に、電圧制御発振器の有利な実施形態が記載される。この電圧制御発振器は、小さな供給電圧で動作し、消費電力が少なく、広い範囲の周波数で発振し、少ない歪でサイン波信号を生成する。

図３の電圧制御発振器３１は、インダクタンスＬ１、Ｌ２の２つの対称的なタンク回路と、電圧制御キャパシタ（バラクターダイオード）Ｄ１、Ｄ２を具備する。電圧制御キャパシタＤ１、Ｄ２の容量は、周波数制御電圧または周波数制御信号Ｖ１によって制御される。また、ＶＣＯ３１は、２つの増幅器を具備する。２つの増幅器は、それぞれ、デュアルゲートＦＥＴＴ１、Ｔ２から構成される。トランジスタＴ１、Ｔ２の増幅率は、増幅率制御電圧または増幅率制御信号Ｖ２によって制御される。要素Ｌ１、Ｄ１、Ｌ２、Ｄ２、Ｔ１、Ｔ２は、Ｔ１、Ｔ２のドレインの電圧が位相１８０°ずれてタンク回路の共振周波数において共振するように接続されている。トランジスタＴ１、Ｔ２のドレイン、したがって増幅器の出力は、キャパシタＣ１、Ｃ２、変圧器ＴＲの一次巻線を介して相互に接続されている。変圧器ＴＲの二次巻線は、アナログ接地ＡＧＮＤ（ほぼ２．５ボルトである）に対する出力電圧Ｖ_ＶＣＯを生成する。

ＶＣＯ３１の周波数は、周波数制御電圧Ｖ１を介して選択されることができる。周波数制御電圧Ｖ１は、例えば、マイクロプロセッサ３８によって生成されることができる。典型的には、周波数制御電圧Ｖ１は、−１０乃至＋５ボルトの範囲に亘る。しかしながら、＋５ボルトに近づくと、Ｄ１、Ｄ２の両端のＤＣ電圧は減少し、したがってＤ１、Ｄ２の損失が増加する。これらの損失を補償するために、増幅器の増幅率は、周波数制御電圧Ｖ１に応じて較正される。これは、電圧制御キャパシタＤ１、Ｄ２の両端のＤＣ電圧がゼロに近いときに増幅制御信号Ｖ２、したがって増幅器増幅率を上げることによって行われる。

増幅率制御電圧Ｖ２は、マイクロプロセッサ３８によって生成されることができる。例えば、マイクロプロセッサ３８は、ＲＡＭ／ＲＯＭ４２内の較正データにアクセスすることができる。このデータは、周波数制御電圧Ｖ１の各値についての、増幅率制御電圧Ｖ２またはそれから得られる変数の適切な値を供給する。

有利な形態として、増幅率制御電圧Ｖ２は、出力電圧Ｖ_ＶＣＯまたは測定回路３７の第２の入力ｕ２での信号を監視し且つ増幅率制御電圧Ｖ２の振幅を一定値に保つよう制御するフィードバックループによって生成される。このことは、電圧制御キャパシタＤ１、Ｄ２の両端のＤＣ電圧がゼロに近づいたときに増幅率制御電圧Ｖ２を増加させることに繋がる。

電圧Ｖ２をフィードバックループ内で制御することは、出力電圧が、ＶＣＯ３１の動作パラメータが、例えば温度および（または）回路の経年によって変動したとしても、実質的に一定に保たれるという利点を有する。このことは、測定回路３７が所定の電圧範囲でのみ最適に動作するように設計されている場合に特に重要であり、このことによって、印加された電場に対する体の応答が非線形であることが測定された信号に影響を与えないことが保証される。

Ｖ２を制御するためのフィードバックループは、アナログ回路を用いて、またはマイクロプロセッサ３８の補助の下に、実行されることができる。マイクロプロセッサ３８を用いると回路設計が簡略化されるため有利である。しかしながら、フィードバックループを実施することが本装置の電力消費を不要に増加させないように配慮されなければならない。

したがって、フィードバックループを有利に実施するには、Ｖ２の適切な値を発見するためにＶＣＯが不要に長時間に亘って動作することを避けるべきである。上記のように、マイクロプロセッサ３８は、ＶＣＯ３１の周波数掃引からなる測定サイクルを開始することができる。この掃引は、例えば、周波数ｆ_ｍａｘで開始して周波数ｆ_ｍｉｎまで達し、また所定の一連の周波数ｆ_ｉにおいて繰り返し測定することからなる。有利な実施形態では、ＲＡＭ／ＲＯＭ４２は、各周波数ｆ_ｉについての、導関数ｄ（ｆ_ｉ）＝ｄＶ２／ｄｆ｜_ｆ＝ｆｉの計算を可能とする較正データを保持する。このデータを用いて、以下のステップが取られて電圧Ｖ２の値が制御される。

周波数ｆ_１＝ｆ_ｍａｘでの最初の測定サイクルにおいて、Ｖ２の値は、マイクロプロセッサ３８によって、電圧ｕ２が所定の値ｕ２_ｏｐｔ（例えば５００ｍＶ）になるまで変化させられる。これに対応するＶ２の値は、Ｖ２（ｆ_１）である。

２番目の測定サイクルでは、Ｖ２（ｆ_２）の値が、Ｖ２（ｆ_ｉ）から、導関数ｄ（ｆ_１）（または（ｆ_２）またはｄ（ｆ_１）とｄ（ｆ_２）との間の値）、例えばＶ２（ｆ_２）＝Ｖ２（ｆ_１）＋（ｆ_１−ｆ_２）・ｄ（ｆ_１）を用いた一次補外によって計算される。

続く測定サイクルでは、Ｖ２（ｆ_ｉ＋１）が、再び一次補外によってＶ２（ｆ_ｉ）から計算される。しかし、一次補外された値は、補正によって補正される。補正の値は、周波数ｆ_ｉにおける電圧ｕ２が所望値ｕ２_ｏｐｔを超えていたかあるは未満であったかに依存する。周波数ｆ_ｉにおける電圧ｕ２がｕ２_ｏｐｔを超えていた場合、Ｖ２（ｆ_ｉ＋１）の補正は、周波数ｆ_ｉ＋１での電圧ｕ２が減少するように設定される。逆の場合も同様である。例えば、Ｖ２（ｆ_ｉ＋１）＝Ｖ２（ｆ_ｉ）＋ｋ・（ｆ_ｉ−ｆ_ｉ＋１）・ｄ（ｆ_ｉ）という関係が、周波数ｆ_ｉにおけるｕ２のｕ２_ｏｐｔとの比較に応じてｋを９／８または７／８として用いられることができる。または、ｋ’を１より若干大きいか小さいとしたＶ２（ｆ_ｉ＋１）＝ｋ’・（Ｖ２（ｆ_ｉ）＋（ｆ_ｉ−ｆ_ｉ＋１）・ｄ（ｆ_ｉ））が用いられることができる。これによって、電圧ｕ２が所定の範囲内で最適値ｕ２_ｏｐｔの周辺に維持されることが保証される。

よって、一般に、少なくとも幾つかの測定サイクルｉにおいて、ＶＣＯ３１の出力電圧（または、同様に、電圧ｕ２のようなそれらから得られる電圧）が最適値（ｕ２_ｏｐｔ）と比較される。次の測定サイクルｉ＋１の電圧Ｖ２が、次いで、比較の結果に応じて補正される。

電圧Ｖ２についてのフィードバックループの代わりにまたはこれとの組み合わせで、ＲＡＭ／ＲＯＭ４２は、異なる周波数および温度における電圧Ｖ２の適切な値を計算するための温度依存の較正データを保持し、温度センサ２２によって測定された温度が、適切な較正データを選択するために用いられることができる。

２つの増幅器Ｔ１、Ｔ２と、および１８０°の位相シフトで動作する２つのタンク回路Ｌ１、Ｄ１、Ｌ２、Ｄ２とでＶＣＯ３１が対称の構造であること、および出力電圧Ｖ_ＶＣＯが増幅器の出力の電圧降下から得られるという事実は、サイン波が非常に小さな歪であることに繋がる。これは、本装置が１：２を超える周波数範囲に亘って動作するものである場合に特に重要である。測定回路３７の設計に応じては、より高い高調波が付加的な信号を生じ、これが誤った結果に繋がる。

図３に示すような周波数制御発振器の典型的な周波数範囲は、＋５乃至−１０ボルトの周波数制御電圧Ｖ１について２０乃至６０ＭＨｚである。増幅率制御電圧Ｖ２の値は、＋５ボルトに近い電圧Ｖ１に対しては約＋４ボルトに、＋５ボルトよりはるかに小さいＶ１に対しては約＋３ボルトへと、選択される。

図３から分かるように、両方の制御電圧は、ＶＣＯ３１の動作範囲内でのあらゆる周波数を遮るフィルタとして振舞うキャパシタＣ３、Ｃ４によって平滑化され、これにより発振器信号をより良い正弦形状にする。同じ目的のために、増幅率制御電圧Ｖ２と接続されたゲートは、フィルタキャパシタＣ５を介してＦＥＴのソースと接続される。また、同じ目的のために、０ＶとトランジスタＴ１、Ｔ２のソースとの間に接続され且つほぼ電流源として振舞う抵抗Ｒ１は、キャパシタＣ６と並列に配置される。キャパシタＣ６は、ＶＣＯ３１の周波数の範囲における抵抗電圧のあらゆる発振を抑制する。

測定回路３７
一般に、測定回路３７は、入力ｕ１またはｕ２における信号の絶対的なまたは相対的なＡＣ振幅を測定可能なあらゆる回路とすることができる。

測定回路の有利な実施形態が図４に示されている。この回路は、２つの入力ｕ１、ｕ２における信号を処理するための２つの同一のチャネルを具備する。このため、以下、入力ｕ１のための１つ目のチャネルについて説明する。

第１の入力ｕ１における信号は、増幅器Ａ１０に供給される。増幅器Ａ１０の出力は２つのダイオードＤ１０、Ｄ１１に印加される。各ダイオードは、それぞれ点Ｐ１０、Ｐ１１において整流された信号を生成する。整流された信号は、キャパシタＣ１０またはＣ１１、および抵抗Ｒ１０またはＲ１１に、それぞれ接続される。キャパシタＣ１０、Ｃ１１、抵抗Ｒ１０、Ｒ１１は、積分器またはローパスフィルタとして機能し、発振器周波数ｆよりはるかに小さい周波数のみを通過させる。これによって、整流された信号を平滑化する。上側のダイオードＤ１０は、上側のフィルタＣ１０、Ｒ１０と直列接続されており、上側のフィルタＣ１０、Ｒ１０は第１の電圧（例えば＋５Ｖ）に接続される。それらは、ＡＣ信号の最小値に依存する電圧を点Ｐ１０において発生する。下側のダイオードＤ１１は、下側のフィルタＣ１１、Ｒ１１と直列に接続され、下側のフィルタＣ１１、Ｒ１１は、第２の電圧（例えば０Ｖ）に接続される。第２の電圧は、第１の電圧より小さい。それらは、ＡＣ信号の最大値に依存する電圧を点Ｐ１１において発生する。

入力ｕ１での電圧が
Ｕ（ｔ）＝Ｕ０＋ｘ・ｓｉｎ（２πｆｔ＋φ） （３）
であり、したがって上側ダイオードＤ１０を経た点Ｐ１０での電圧がｋ・（Ｕ_０−ｘ）＋ｕ_ｄであるとする。ここで、ｋは増幅器Ａ１０の増幅率であり、ｕ_ｄは、所定の周波数および温度でのダイオードＤ１０の順方向電圧である。下側ダイオードＤ１１を経た点Ｐ１１での電圧は、ｋ・（Ｕ_０＋ｘ）−ｕ_ｄである。

点Ｐ１０、Ｐ１１での電圧は、機器増幅器Ａ１１に供給される。機器増幅器Ａ１１は、その出力において、その入力における電圧の差に等しい電圧または比例する電圧を生み出す。Ａ／Ｄコンバータは、この電圧をデジタル値ｏ１へと変換する。このデジタル値は、全ての装置の応答が線形であるとすると、ｕ_ｄ−ｋ・ｘに比例する。

一般に、幾つかの素子の応答が線形でなく、順方向電圧ｕ_ｄ等の回路の幾つかのパラメータが温度Ｔ、および（または）周波数ω、および（または）振幅ｘに依存するとすると、
ｏ１＝Ｈ（ｘ，ω，Ｔ） （４）
のデジタル値ｏ１を得る。ここで、応答関数Ｈは、２つの異なる温度Ｔ、Ｔ’について定性的に図５に示される。

さらなる処理ステップにおいて、ＡＣ振幅ｘに比例する値が必要となる。よって、関数Ｈの逆関数を計算するために、マイクロプロセッサ３８が用いられる。この目的のために、応答関数Ｈが、較正測定中に決定されることができ、その逆関数が、例えば複数の温度Ｔ、周波数ｆ、ＡＣ振幅ｘについて、ＲＡＭ／ＲＯＭ４２内の表に較正データとして格納されることができる。各測定にあたって、マイクロプロセッサ３８は、デジタル値ｏ１、（例えば第２の温度検出器Ｔ２２を用いて）温度Ｔ、現在の周波数ω（マイクロプロセッサ３８は、周波数制御電圧Ｖ１を用いてＶＣＯ３１の動作を制御しているため、周波数ωを知得している）を得る。値ｏ１、ω、Ｔが知得されたら、ｘの値が、ＲＡＭ／ＲＯＭ４２内に格納されている表から補間により決定される。

独立した温度検出器Ｔ２２を用いる代わりに、温度が、一方または両方のダイオードＤ１０、Ｄ１１の温度依存する順方向電圧ｕｄから決定されても良い。この目的のために、ＶＣＯ３１はオフされ、この場合、デジタル値ｏ１は、実質的に２・ｕ_Ｄ（ｕ_Ｄは周波数ゼロにおける順方向電圧であり、温度Ｔに依存する）に等しい。

２つのダイオードＤ１０、Ｄ１１を用いる代わりに、１つのダイオードおよびこれに対応する抵抗Ｃ１１、Ｒ１１でも良い。この場合、機器増幅器Ａ１１またはＡ２１を取り除くか１つの単純な増幅器によって置換することができる。しかしながら、図１の回路は、２倍の高さの信号を生成する利点を有する。また、対称の構成は、より正確な結果をもたらす。

未加工の信号のさらなる処理
続くステップのために、電極配列５、６が、ゼロでない第１のインピーダンスＺ１（図２の実施形態では、Ｚ１＝Ｒ１であるが、Ｚ１は誘導性、または容量性、または混合のインピーダンスでもあり得る）を介してＶＣＯ３１の出力と接続されているとする。したがって電極配列５、６での電圧は、測定される検体の誘電特性に依存し、ＶＣＯ３１からの出力電圧Ｖ_ＶＣＯにも依存する。入力ｕ１でのＡＣ電圧は、電極配列５、６での電圧から導かれるか、これに等しい。よって、入力ｕ１でのＡＣ電圧は、測定される検体の特性に依存し、ＶＣＯ３１からの出力電圧Ｖ_ＶＣＯに線形に依存する。

入力ｕ２は、第２のインピーダンスＺ２を介して、ＶＣＯ３１の出力に接続される。Ｚ２は、（図２の実施形態でのように）ゼロであり得るし、または非ゼロであり得る。入力ｕ２でのＡＣ電圧は、少なくとも良好な近似では、測定される検体の誘電特性に依存せず、ＶＣＯ３１からの出力電圧Ｖ_ＶＣＯに線形に依存する。

WO 02/069791に記載されているように、入力ｕ１、ｕ２でのＡＣ電圧間の相対的な振幅が、好ましくはさらなる処理のために用いられる。なぜなら、このような相対的な振幅は、ＶＣＯ３１の出力電圧Ｖ_ＶＣＯの絶対的な振幅に依存しないからである。この相対的な振幅Ａは、
Ａ＝ｘ１／ｘ２ （５）
である。ここで、ｘ１は入力ｕ１でのＡＣ振幅であり、ｘ２は入力ｕ２でのＡＣ振幅である。同様に、逆数値ｘ２／ｘ１が用いられてもよい。

上記のように、マイクロプロセッサ３８は、ＶＣＯ１の周波数掃引からなる測定サイクルを開始することができる。この掃引は、共振回路３５の予想される共振周波数ｆ０を超える周波数ｆ_ｍａｘで開始し、共振周波数ｆ０を下回る周波数ｆ_ｍｉｎまで達する。この周波数掃引の間、上記の回路を用いて所定の一連の周波数において値ｘ１、ｘ２が繰り返し測定される。各測定ｉにおいて、少なくとも１つの測定値ｍ_ｉが決定される。典型的には、種百回の測定が、各測定サイクルで実行される。

測定値ｍ_ｉは、一般的に、振幅ｘ１、ｘ２の一方または両方の関数
ｍ_ｉ＝ｇ（ｘ１_ｉ，ｘ２_ｉ） （６）
である。ここで、ｘ１_ｉ、ｘ２_ｉは、周波数ｆ_ｉにおける測定ｉでの測定されたｘ１、ｘ２の値である。好ましくは、上記した理由により、ｍ_ｉは相対的な振幅Ａのみ、すなわち振幅ｘ１、ｘ２の比から求められるべきである。すなわち、
ｍ_ｉ＝Ｇ（ｘ１_ｉ／ｘ２_ｉ） （７）
である。Ｇは、あらゆる適切な関数であり、恒等関数を含む。例えば、測定値ｍ_ｉについての以下の定義が用いられることができる。

ｍ_ｉ＝ｘ１_ｉ／ｘ２_ｉ−１ （８ａ）
または
ｍ_ｉ＝ｘ１_ｉ／ｘ２_ｉ （８ｂ）
でもよい。図２の共振回路３５のインピーダンスが共振周波数において最小になるので、典型的な一連の測定値ｍ_ｉは、図６に示すようになる。

等式（１）、（２ａ）の入力値Ｓ_ｉの一部は、測定値ｍ_ｉから導かれることとなる。簡単な手法では、WO 02/069791に記載されているように、用いることができる入力値は周波数ｆ０である。ここで、ｘ１／ｘ２は、最小であり、対応する最小値Ａ０である。

しかしながら、有利な実施形態では、以下の手順が用いられる。

最初のステップでは、パラメータｂ１乃至ｂｋを用いた理論的なまたは経験的な関数Ｍ（ｆ，ｂ０，・・・，ｂｋ）が点ｍ_ｉ（ｆ_ｉ）を介してフィッティングされる。適切なアルゴリズムが当業者によって知られており、たとえば、上記したPress et al.の標準的な教科書に記載されている。

処理費用を減じ、および（または）測定の精度を上げるために、測定値ｍ_ｉは、フィッティングに先立って、例えば異常値を除去したり数的に平滑化したりすることによって前処理される。この場合、実際のフィッティング処理は、未加工の値ｍ_ｉおよびｆ_ｉを用いず、これらから導き出された値を用いる。

フィッティング処理においてパラメータｂ_ｊを決定した後、入力値ｓ_ｉのうちの少なくとも幾つかがパラメータｂ_ｊのうちの少なくとも幾つかから導き出される。例えば、ｓ１は、ｂ_０に設定されることができ、ｓ_２はｂ_１に設定されることができる。または、ｂ_０乃至ｂ_ｋが用いられて共振周波数ｆ_０および周波数ｆ_０における関数Ｍの値を計算し、このようにして得られた２つの値がそれぞれ入力値ｓ１、ｓ２として用いられることができる。

簡便な実施形態では、３次の多項式が関数Ｍについて用いられる。すなわち、
Ｍ（ｆ，ｂ０，・・・，ｂ_ｋ）＝ｂ_０＋ｂ_１・ｆ＋ｂ_２・ｆ^２＋ｂ_３・ｆ^３ （９）
が用いられる。多項式の程度ＲがＲ＞３またはＲ＝２も用いることができる。しかしながら、程度のより低い多項式がデータが対称性であり得ることを十分に記載せず、利用可能なデータが４つを超えるパラメータを決定するのに十分な情報を提供しないことが見出されている。

当業者に知られ、上記のPress et al.の本中の「General Linear Least Squares」の章に記載されているように、等式（９）のような、パラメータｂ_ｉにおいて線形な関数をデータ郡へとフィッティングすることは、行列等式
（Ａ^Ｔ・Ａ）・ｂ＝Ａ^Ｔ・ｍ （１０）
を解くことによって実行することができる。ここで、等式（９）について、Ａは行列
Ａ_ｉｊ＝ｆ_ｉ ^ｊ （１１）
であり、ｂはパラメータ｛ｂ_０・・・ｂ_ｋ｝のベクトルであり、ｍは、値｛ｍ_１・・・ｍ_Ｌ｝のベクトルである。一般に、Ｍが、χ_ｋを周波数ｆの任意の関数として

の形態を取るとき、行列Ａ_ｉｊは、
Ａ_ｉｊ＝χ_ｊ（ｆ_ｉ） （１３）
によって与えられる（等式（１１）、（１３）は、全ての測定の測定誤差が等しいことを仮定している。そうでない場合は、これらの等式は、Press et al.の教科書の15.4章内の記載のように補正されなければならない。以下および請求の範囲では、等式（１１）、（１３）の簡単な形態が用いられるが、誤り補正された式は、これらと同等であるとみなされる）。

分かるように、行列Ａは、測定値ｍ_ｉに依存せずに、周波数ｆ_ｉのみに依存する。同じ周波数ｆ_ｉが各掃引で用いられる場合、行列（Ａ^Ｔ・Ａ）だけでなく行列Ａおよびその逆行列を予め計算し、前もって保存することができる。これにより、各周波数掃引について計算する必要性を未然に防ぎ、マイクロプロセッサ３８から計算の負担を取り除くことができる。これにより、掃引の回数を増やし、また（または）電力消費を減ずることが可能となる。好ましくは、（Ａ^Ｔ・Ａ）^−１・Ａ^Ｔが予め計算され、保存されるが、予め計算された行列Ａを記述する他のあらゆる適切なデータを保存することも可能である。

電極配列
電極５、６の構成は、これらによって生成される電気ＡＣ場が測定される組織内に達するように選択される。有利な形態として、キャパシタの電極のうちの少なくとも１つが、抵抗および容量性負荷としてモデル化され得る体に取り付けられたキャパシタＣが、主に容量性負荷となるように電気的に絶縁される。この容量性負荷の容量および損失は、ＶＣＯ１の周波数における検体の電気特性（すなわち、応答）に依存する。

本センサの電極５、６の配置は、WO 02/069791の図２、４を参照して記載されたものに対応することができる。WO 02/069791の記載は、本明細書に参照として組み込まれる。

しかしながら、有利な実施形態では、図７に示す電極配列が用いられる。この図では、ハッチングを施された領域は、絶縁層５ａによって覆われた領域に対応し、点を付された領域は、電極５、６により覆われた領域に対応する。

図から分かるように、外側電極６は、ストリップ電極５に実質的に平行な２つの水平部６ａ、６ｂを有する長方形状である。部分６ｂは、部分６ａよりも幅が広い。外側電極６の内部の縁６ｃは、実質的に長方形の中央領域５０を囲む。ストリップ電極５は、中央領域５０の実質的に中央に配置される。

絶縁層５ａは、中央領域５０の実質的に全て、および外側電極６の幅広の水平部６ｂの一部を覆う。

検体と接触する可能性のある、電極のあらゆる表面は、金、または生物学的に最良な互換性であるための他の貴金属であるべきである。図７の実施形態では、少なくとも外側電極６は、有利な形態としては、金の層によって覆われている。

同じ理由により、少なくとも絶縁層５ａによって覆われていないスルーコンタクト１０は、ガラス、セラミック、プラスチック、貴金属の層または他の生物学上、不活性な金属で覆われているべきである。よって、図１の実施形態では、スルーコンタクト１０は、ガラス５１の粒によって覆われている。

注記
上記の説明では、共振回路３５の両端の電圧は、入力ｕ１において測定された。しかしながら、電極配列のインピーダンスに依存する他の電圧または電流を測定することも可能であることに留意されなければならない。具体的には、共振回路３５の両端の電圧の代わりに抵抗Ｒ１またはインダクタンスＬ１の両端の電圧効果を測定することが可能である。

あらゆる場合において、処理回路３７、３８は、電極配列の、印加された電気信号への応答を測定する必要がある。すなわち、測定された値は、電極における検体の誘電特性に依存している必要がある。

また、共振回路３５は、インダクタンスに直列に配置されたキャパシタを有する代わりに、インダクタンスと並列なキャパシタによって実現されてもよい。

最後に、図１、図７に示す電極配列は、様々な可能な実施形態のうちの１つに過ぎない。例えば、外側電極６は、本装置の電極面に達する装置１００の（金属の）筐体１の一部によって置換されてもよい。この場合、金属の筐体１は、電極配列の一部を構成する。

本発明の好ましい実施形態が本明細書において示されまた記載されたが、本発明はこれらに限定されず、請求の範囲の範疇内で他の様々な形態で実現され且つ実施され得ることに留意されなくてはならない。

図１は、グルコースレベルを測定するための装置の断面図である。 図２は、本装置のブロック回路図である。 図３は、電圧制御発振器の有利な実施形態の回路図である。 図４は、測定回路の有利な実施形態の回路図である。 図５は、入力ｕ１におけるＡＣ振幅への、出力ｏ１におけるデジタル値の依存性である。 典型的な一連の測定値ｍ_ｉ（点）とこれらの値を介してフィッティングされた曲線である。 図１の装置の底面の図である。

Claims (8)

1. 生きている組織の特性、特に前記組織のグルコースレベルを測定するための装置であって、
   前記組織に付するための電極配列（５、６）と、
   前記電極配列（５、６）に印加される所定の周波数範囲内のＡＣ電圧（Ｖ_ＶＣＯ）を生成するための電圧制御発振器（３１）と、
   前記組織の誘電特性に応じた前記電極配列（５、６）の応答を測定するための処理回路（３７、３８）と、
   を具備し、前記電圧制御発振器（３１）は、
   増幅率に影響を与える増幅率制御信号（Ｖ２）のための入力を有する２つの増幅器（Ｔ１、Ｔ２）と、
   前記電圧制御発振器（３１）の動作の周波数を決定する周波数制御信号（Ｖ１）のための入力を有する２つの電圧制御キャパシタ（Ｄ１、Ｄ２）を具備する２つのタンク回路（Ｌ１、Ｄ１、Ｌ２、Ｄ２）と、
   を具備し、
   前記装置は、前記少なくとも１つの電圧制御キャパシタ（Ｄ１、Ｄ２）の両端のＤＣ電圧がゼロに近いとき前記増幅率を増加させるために前記増幅率制御信号（Ｖ２）を制御するよう適合されている、装置。
2. 前記電圧制御キャパシタ（Ｄ１、Ｄ２）が、バラクターダイオードである、請求項１の装置。
3. 前記増幅器（Ｔ１、Ｔ２）が２つのゲートを有する少なくとも１つのデュアルゲートＦＥＴであって、前記デュアルゲートＦＥＴのゲートの１つが前記増幅率制御信号（Ｖ２）と接続されている、請求項１または２の装置。
4. 前記電圧制御発振器（３１）が、それぞれが増幅出力を有する２つの増幅器（Ｔ１、Ｔ２）と、１８０°の位相シフトで動作する２つのタンク回路（Ｌ１、Ｄ１、Ｌ２、Ｄ２）と、を具備し、前記電圧制御発振器（３１）の出力電圧が前記増幅出力での電圧降下から導かれる、請求項１乃至３のいずれか１項の装置。
5. 変圧器をさらに具備し、前記変圧器の１つの巻線が前記増幅出力の間に配置されている、請求項４の装置。
6. 前記周波数制御電圧および前記増幅率制御電圧の一方または両方におけるＡＣ要素を抑制するための少なくとも１つのフィルタ（Ｃ３乃至Ｃ６）をさらに具備する、請求項１乃至５のいずれか１項の装置。
7. 前記電圧制御発振器（３１）の出力電圧を所望の値の範囲に維持するように前記制御信号（Ｖ２）を制御するためのフィードバックループを具備する、請求項１乃至６のいずれか１項の装置。
8. 前記装置が連続する測定サイクルｉを実行するよう適合されており、前記フィードバックループが少なくとも幾つかの前記測定サイクルｉにおいて前記電圧制御発振器（３１）の前記出力電圧を最適値（ｕ２ｏｐｔ）と比較し、且つ前記比較の結果に応じて次の測定サイクルｉ＋１の前記制御信号（Ｖ２）を補正するよう構成されている、請求項７の装置。

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