KR20130097145A - 평균 식전 및 식후 포도당 차이 메시징에 대한 통계적 검증력을 보장하는 방법 - Google Patents

평균 식전 및 식후 포도당 차이 메시징에 대한 통계적 검증력을 보장하는 방법 Download PDF

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Abstract

식전 및 식후에 취한 혈당 측정치들 사이의 차이를 살펴봄으로써 환자의 당뇨병 조절 레벨을 분석하기 위해 사용될 수 있는 당뇨병 관리 시스템 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 식전 및 식후 결과들 사이의 계산된 차이 D의 표준 편차가 소정의 한계치로부터 유의하게 변하는 것으로 발견되는 경우, 메시지 또는 그래픽 표시가 사용자에게 표시될 수 있다. 메시지는 임의의 처방된 당뇨병 식이요법의 준수를 보장하기 위해 또는 환자가 자신의 당뇨병을 관리하는 것을 안내하기 위해 사용자의 상태를 더 잘 관리하는 방법에 관한 제안을 사용자에게 제공할 수 있다.

Description

평균 식전 및 식후 포도당 차이 메시징에 대한 통계적 검증력을 보장하는 방법{METHODS TO ENSURE STATISTICAL POWER FOR AVERAGE PRE AND POST-PRANDIAL GLUCOSE DIFFERENCE MESSAGING}
본 출원은, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된, 2010년 6월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/360,137호에 대하여 35 USC§§119, 120, 또는 365 하에 우선권의 이익을 주장한다.
당뇨병의 발생률이 현재 전세계적으로 폭발적으로 증가하고 있다. 미국에서만 4천4백만 초과의 사람들이 당뇨병 전증을 보이고 있으며 그 상태에 있음을 모르고 있는 것으로 추정된다. 당뇨병은 혈당 농도의 조절 상실을 초래한다. 혈당 조절의 상실 그리고 특히 높은 혈당(고혈당)으로 인한 당뇨병 합병증은 쇠약하게 만들고 심지어 생명을 위협할 수 있다. 그러한 합병증을 치료하기 위한 의료비가 상당할 수 있다.
미국 및 캐나다 전역에 걸쳐 인슐린-의존형 당뇨병을 가진 1441명의 사람이 관여된 9년(1984 - 1993)에 걸쳐 수행된 획기적인 연구인 '당뇨병 조절 및 합병증 연구(The Diabetes Control and Complications Trial)'(DCCT)는 당뇨병 합병증의 발생 및 진행에 대한 집중 치료와 종래의 인슐린 치료의 효과들을 비교하였다. 당뇨병 환자는 심혈관 질환, 망막증(안과 질환), 신경병증(신경 손상) 및 신증(신장 질환)으로 이어질 수 있는 미세혈관 질환과 연관된 병의 위험에 있을 수 있다. 당뇨병과 연관된 다른 병은 순환기 장애, 심장 마비 및 뇌졸중을 포함한다.
DCCT 연구로부터의 결과는, 종래의 치료 그룹 내의 환자들과 비교하여, 합병증의 최저 발생률이 집중 치료를 받은 환자들(평균 8.6 mmol/l의 혈당 레벨 및 약 7%의 당화 헤모글로빈(HbA1c) 레벨을 갖는 환자들) 중에서 발견되었음을 보여주었다. HbA1c는 환자의 평균 혈당 농도의 장기 지시자(long term indicator), 또는 전형적으로 이전 2개월 또는 3개월에 걸친 장기 혈당증 상태이다. DCCT 및 다른 유사한 연구는 장기 당뇨병-관련 합병증을 방지하는 가장 효과적인 방법이 혈당 레벨의 엄격한 조절에 의한 것임을 반복하여 보여주었다. 혈당 레벨, 따라서 HbA1c 레벨을 모니터링하는 하나의 기법은 구매가능한 포도당 검사 스트립을 사용하여 혈당을 측정하는 것이다.
라이프스캔, 인크.(LifeScan, Inc.)로부터 입수가능한 원터치(등록상표) 울트라(등록상표) 전혈 검사 키트에서 사용되는 것과 같은 전기화학적 포도당 검사 스트립은 당뇨병이 있는 환자로부터의 혈액 샘플에서 포도당의 농도를 측정하도록 설계되어 있다. 포도당의 측정은 포도당 산화 효소(GO)에 의한 포도당의 특정의 산화에 기초하고 있으며, 여기서 발생되는 전류는 샘플의 포도당 함량에 비례한다. 특히 당뇨병이 있는 사람들에서 혈액 중의 포도당 농도를 아는 것이 매우 중요할 수 있기 때문에, 보통의 사람이 임의의 주어진 때에 자신의 포도당 농도를 판정하기 위해 그의 혈액을 샘플링하여 검사할 수 있게 해주기 위해 검사 측정기가 개발되었다. 발생되는 전류가 검사 측정기에 의해 검출되고, 검사 전류를 간단한 수학식을 통해 포도당 농도에 관련시키는 알고리즘을 사용하여 포도당 농도 판독치로 변환된다. 일반적으로, 그러한 검사 측정기는 일회용 검사 스트립과 관련하여 작동하고, 효소(예컨대, 포도당 산화 효소) 및 매개 물질(예컨대, 페리시아나이드)에 더하여, 전형적으로 샘플 수납 챔버 및 샘플 수납 챔버 내에 배치된 적어도 2개의 전극들을 포함한다. 사용 시, 환자는 그의 손가락 또는 다른 편리한 부위를 찔러 피가 나오게 하고, 혈액 샘플을 샘플 수납 챔버 내로 도입시켜서, 화학 반응을 시작하게 한다.
당뇨병이 있는 사람들은 자신의 질병을 관리하기 위해 그의 의사의 조언과 함께 종종 혈당 측정기의 사용에 의존한다. 게다가, 당뇨병이 있는 사람들은 자신의 포도당 농도 측정치를 추적하기 위해 종종 로그북(logbook)을 사용한다. 소정의 상황 하에서, 로그북 형식으로 되어 있는 수많은 포도당 농도 측정치를 해석하는 것은 어렵고 복잡하며 시간 소모적일 수 있다. 문제를 더욱 복잡하게 만드는 것은, 의사들이 당뇨병이 있는 사람들이 수많은 포도당 농도 측정치를 해석하는 일을 돕는 데 보통 제한된 시간 제약을 갖는다는 것이다. 또한, 환자에 대한 인슐린의 효과 또는 인슐린의 유형뿐만 아니라 다른 생리학적 파라미터 또는 외부 파라미터를 의사가 평가할 필요가 있는 것에 의해 평가가 종종 더 복잡하게 된다. 의사 또는 임상의에 대한 부가의 장애물은 진료소 운영의 경제적 이유로 환자의 진료소 방문 시에 시간 제약을 받는다는 것이다. 대부분의 경우에, 의사 또는 임상의가 전형적으로 환자당 대략 7분 미만의 시간을 소비하고, 그 결과 환자를 평가하거나 안내할 시간이 거의 또는 전혀 없는 것으로 여겨진다. 따라서, 혈당증 데이터의 쉽고 빠른 평가를 제공하는 측정 시스템에 대한 필요성이 존재한다.
일 태양에서, 식전 및 식후에 취한 혈당 측정치들 사이의 차이를 살펴봄으로써 환자의 당뇨병 조절 레벨을 분석하기 위해 사용될 수 있는 당뇨병 관리 시스템 또는 프로세스가 본 명세서에 제공된다. 특히, 환자에서 혈당증을 모니터링하는 방법은 환자의 혈당 데이터를, 예를 들어 포도당 측정기와 같은 적합한 장치에 저장하는 단계를 포함할 수 있다. 당뇨병 관리 시스템 또는 프로세스는, 예를 들어 포도당 측정기, 개인용 컴퓨터, 인슐린 펜 또는 인슐린 펌프에 설치될 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 당뇨병 관리 시스템은 취해진 식전 및 식후 혈당 측정치의 개수를 모니터링할 수 있을 뿐만 아니라, 식전 값과 식후 값의 각각의 쌍 사이의 차이 D를 계산할 수 있다. 식전 및 식후 결과들 사이의 계산된 차이 D의 표준 편차가 소정의 한계치로부터 유의하게 변하는 것으로 발견되는 경우, 메시지 또는 그래픽 표시가 사용자에게 표시될 수 있다. 메시지는 임의의 처방된 당뇨병 식이요법의 준수를 보장하기 위해 또는 환자가 자신의 당뇨병을 관리하는 것을 안내하기 위해 사용자의 상태를 더 잘 관리하는 방법에 관한 제안을 사용자에게 제공할 수 있다.
일 태양에서, 식사 전후의 사용자의 혈당 데이터가 소정의 차이 한계치(differential threshold)를 초과했다는 것을 당뇨병 관리 장치를 사용하여 사용자에게 경고하는 방법이 제공된다. 이 방법은 당뇨병 관리 장치를 사용하여, 특정의 식사에 관해 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 측정치 쌍(N)들을 수집하는 단계; 당뇨병 관리 장치의 마이크로프로세서를 사용하여, 특정의 식사에 관해 수집된 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 쌍들 사이의 차이에 기초하여 복수의 차이 값(D)들을 계산하는 단계; 마이크로프로세서를 사용하여, 특정의 식사에 대한 N개의 식전 및 식후 측정치 쌍들의 개수가 계산된 샘플 크기(m)보다 크거나 같은지를 판정하는 단계; 적어도 하나의 통계적 검정을 사용하여, 허용가능한 수준의 확실성으로 한계치(Δ)가 초과되었는지에 대해 확인하는 단계; 및 허용가능한 수준의 확실성으로 한계치(Δ)가 초과되었다고 확인할 시에, 특정의 식사에 대해, 포도당 측정치 쌍들의 개수에 대한 차이 값(D)이 한계치를 초과했다는 것을 사용자에게 출력하는 단계에 의해 달성될 수 있다.
다른 태양에서, 식사 전후의 사용자의 혈당 데이터가 소정의 차이 한계치를 초과했다는 것을 당뇨병 관리 장치를 사용하여 사용자에게 경고하는 방법이 제공된다. 이 방법은 당뇨병 관리 장치를 사용하여, 특정의 식사에 관해 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 측정치 쌍(N)들을 수집하는 단계; 당뇨병 관리 장치의 마이크로프로세서를 사용하여, 특정의 식사에 관해 수집된 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 쌍들 사이의 차이에 기초하여 복수의 차이 값(D)들을 계산하는 단계; 마이크로프로세서를 사용하여, 특정의 식사에 대한 N개의 식전 및 식후 측정치 쌍들의 개수가 계산된 샘플 크기(m)보다 크거나 같은지를 판정하는 단계로서, 상기 판정하는 단계는 계산된 샘플 크기(m)를 하기의 형태의 방정식을 사용하여 계산하는 단계를 포함하는, 상기 판정하는 단계:
Figure pct00001
[여기서, m은 허용가능한 확실성의 샘플 크기의 값이고,
K는 하기의 방정식:
Figure pct00002
(여기서, z-값들은 지정된 검증력에 따라 통계표들로부터의 정규 변량(Normal variate)의 값에 대응한다)으로부터 도출되는 상수이며,
s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
Δ는 소정의 한계치이다];
적어도 하나의 통계적 검정을 사용하여, 허용가능한 수준의 확실성으로 한계치(Δ)가 초과되었는지에 대해 확인하는 단계; 및 허용가능한 수준의 확실성으로 한계치(Δ)가 초과되었다고 확인할 시에, 특정의 식사에 대해, 포도당 측정치 쌍들의 개수에 대한 차이 값(D)이 한계치를 초과했다는 것을 사용자에게 출력하는 단계에 의해 달성될 수 있다.
또 다른 태양에서, 식사 전후의 사용자의 혈당 데이터가 소정의 차이 한계치를 초과했다는 것을 당뇨병 관리 장치를 사용하여 사용자에게 경고하는 방법이 제공된다. 이 방법은 당뇨병 관리 장치를 사용하여, 특정의 식사에 관해 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 측정치 쌍(N)들을 수집하는 단계; 당뇨병 관리 장치의 마이크로프로세서를 사용하여, 특정의 식사에 관해 수집된 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 쌍들 사이의 차이에 기초하여 복수의 차이 값(D)들을 계산하는 단계; 마이크로프로세서를 사용하여, 특정의 식사에 대한 N개의 식전 및 식후 측정치 쌍들의 개수가 계산된 샘플 크기(m)보다 크거나 같은지를 판정하는 단계로서, 상기 판정하는 단계는 계산된 샘플 크기(m)를 하기의 형태의 방정식을 사용하여 계산하는 단계를 포함하는, 상기 판정하는 단계:
Figure pct00003
[여기서, m은 허용가능한 확실성의 샘플 크기의 값이고,
K는 하기의 방정식:
Figure pct00004
(여기서, z-값들은 지정된 검증력에 따라 통계표들로부터의 정규 변량의 값에 대응한다)으로부터 도출되는 상수이며,
s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
Δ는 소정의 한계치이다];
적어도 하나의 통계적 검정을 사용하여, 허용가능한 수준의 확실성으로 한계치(Δ)가 초과되었는지에 대해 확인하는 단계; 및 허용가능한 수준의 확실성으로 한계치(Δ)가 초과되었다고 확인할 시에, 특정의 식사에 대해, 포도당 측정치 쌍들의 개수에 대한 차이 값(D)이 한계치(Δ)를 초과했다는 것을 사용자에게 출력하는 단계에 의해 달성될 수 있으며, 확인하는 단계는 하기의 형태의 통계적 검정의 적용을 포함한다:
Figure pct00005
(여기서,
Figure pct00006
는 샘플 평균 식후 - 식전 차이이며,
s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
Δ는 소정의 한계치이고,
N은 식전 및 식후 측정치들의 쌍들의 샘플 크기이다).
다른 태양에서, 식사 전후의 사용자의 혈당 데이터가 소정의 차이 한계치를 초과했다는 것을 당뇨병 관리 장치를 사용하여 사용자에게 경고하는 방법이 제공된다. 이 방법은 당뇨병 관리 장치를 사용하여, 특정의 식사에 관해 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 측정치 쌍(N)들을 수집하는 단계; 당뇨병 관리 장치의 마이크로프로세서를 사용하여, 특정의 식사에 관해 수집된 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 쌍들 사이의 차이에 기초하여 복수의 차이 값(D)들을 계산하는 단계; 마이크로프로세서를 사용하여, 특정의 식사에 대한 N개의 식전 및 식후 측정치 쌍들의 개수가 계산된 샘플 크기(m)보다 크거나 같은지를 판정하는 단계로서, 상기 판정하는 단계는 계산된 샘플 크기(m)를 하기의 형태의 방정식을 사용하여 계산하는 단계를 포함하는, 상기 판정하는 단계:
Figure pct00007
[여기서, m은 허용가능한 확실성의 샘플 크기의 값이고,
K는 하기의 방정식:
Figure pct00008
(여기서, z-값들은 지정된 검증력에 따라 통계표들로부터의 정규 변량의 값에 대응한다)으로부터 도출되는 상수이며,
s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
Δ는 소정의 한계치이다];
적어도 하나의 통계적 검정을 사용하여, 허용가능한 수준의 확실성으로 한계치(Δ)가 초과되었는지에 대해 확인하는 단계; 및 허용가능한 수준의 확실성으로 한계치(Δ)가 초과되었다고 확인할 시에, 특정의 식사에 대해, 포도당 측정치 쌍들의 개수에 대한 차이 값(D)이 한계치(Δ)를 초과했다는 것을 사용자에게 출력하는 단계에 의해 달성될 수 있으며, 확인하는 단계는 하기의 각자의 형태들의 양 P 및 임계치 Q를 계산하는 단계를 포함한다:
Figure pct00009
Figure pct00010
(여기서,
Figure pct00011
는 샘플 평균 식후 - 식전 차이이며,
s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
Δ는 소정의 한계치이고,
N은 식전 및 식후 측정치들의 쌍들의 샘플 크기이고,
Figure pct00012
은 유의 수준(significance level) 및 자유도에 기초한 통계표로부터의 임계치이다).
또 다른 태양에서, 식사 전후의 사용자의 혈당 데이터가 소정의 차이 한계치를 초과했다는 것을 당뇨병 관리 장치를 사용하여 사용자에게 경고하는 방법이 제공된다. 이 방법은 당뇨병 관리 장치를 사용하여, 특정의 식사에 관해 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 측정치 쌍(N)들을 수집하는 단계; 당뇨병 관리 장치의 마이크로프로세서를 사용하여, 특정의 식사에 관해 수집된 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 쌍들 사이의 차이에 기초하여 복수의 차이 값(D)들을 계산하는 단계; 마이크로프로세서를 사용하여, 특정의 식사에 대한 N개의 식전 및 식후 측정치 쌍들의 개수가 계산된 샘플 크기(m)보다 크거나 같은지를 판정하는 단계로서, 상기 판정하는 단계는 계산된 샘플 크기(m)를 하기의 형태의 방정식을 사용하여 계산하는 단계를 포함하는, 상기 판정하는 단계:
Figure pct00013
[여기서, m은 허용가능한 확실성의 샘플 크기의 값이고,
K는 하기의 방정식:
Figure pct00014
(여기서, z-값들은 지정된 검증력에 따라 통계표들로부터의 정규 변량의 값에 대응한다)으로부터 도출되는 상수이며,
s는 식전 및 식후 측정치의 표준 편차이고,
Δ는 소정의 한계치이다];
적어도 하나의 통계적 검정을 사용하여, 허용가능한 수준의 확실성으로 한계치(Δ)가 초과되었는지에 대해 확인하는 단계; 및 허용가능한 수준의 확실성으로 한계치(Δ)가 초과되었다고 확인할 시에, 특정의 식사에 대해, 포도당 측정치 쌍들의 개수에 대한 차이 값(D)이 한계치(Δ)를 초과했다는 것을 사용자에게 출력하는 단계에 의해 달성될 수 있으며, 확인하는 단계는 하기의 각자의 형태들의 양 P 및 임계치 Q를 계산하는 단계를 포함한다:
Figure pct00015
Figure pct00016
(여기서,
Figure pct00017
는 샘플 평균 식후 - 식전 차이이며,
s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
Δ는 소정의 한계치이고,
N은 식전 및 식후 측정치들의 쌍들의 샘플 크기이다).
본 명세서에 포함되고 이 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시예들을 예시하고, 상기 제공된 일반적인 설명 및 아래 제공된 상세한 설명과 함께, 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다(여기서, 동일한 도면부호는 동일한 요소를 나타낸다). 본 발명의 특징들 및 이점들의 상세한 이해는 본 발명의 원리가 활용된 예시적인 실시 형태들을 기술하는 다음의 상세한 설명과 첨부 도면들을 참조함으로써 얻어질 것이다.
<도 1a>
도 1a는 분석물 측정 및 데이터 관리 유닛과 데이터 통신 장치를 포함하는 당뇨병 관리 시스템을 도시하는 도면.
<도 1b>
도 1b는 당뇨병 데이터 관리 유닛의 예시적인 회로 기판의 간단화된 개략도.
<도 2a>
도 2a는 샘플의 크기 대 통계 분석을 위한 신뢰 구간을 나타낸 도면.
<도 2b>
도 2b는 추가의 분석을 위해 필요한 데이터의 정확성에서 충분한 확실성을 제공하는 계산된 샘플의 개수(m)를 구하는 방법을 나타낸 도면.
<도 3a>
도 3a는 특정의 식사에 대한 식전 및 식후 포도당 측정치들의 차이 수(differential number)가 사용자에게 경고를 보장하기에 충분한 사전 설정된 한계치를 초과했는지 여부를 판정하는 방법을 나타낸 도면.
<도 3b>
도 3b는 특정의 식사에 대한 식전 및 식후 포도당 측정치들의 차이 수가 사용자에게 경고를 보장하기에 충분한 사전 설정된 한계치를 초과했는지 여부를 판정할 시에 덜 계산 집중적인 대안 방법을 나타낸 도면.
<도 4>
도 4는 임계치
Figure pct00018
에 대한 간단한 근사치와 비교한
Figure pct00019
에 대한 참 함수(true function)의 예시적인 그래프를 나타낸 도면.
<도 5>
도 5는 휴대용 핸드헬드 당뇨병 관리 유닛을 통해 환자에게 표시되는 메시지의 예시적인 실시 형태를 나타낸 도면.
다음의 상세한 설명은 상이한 도면들에서 동일 요소가 동일 도면 부호로 표기되는 도면들을 참조하여 이해되어야 한다. 도면 (이는 반드시 축척대로인 것은 아님)은 선택된 실시 형태를 도시하고, 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한적이 아닌 예시적으로 설명한다. 이러한 설명은 명백하게 당업자가 본 발명을 제조 및 사용하도록 할 것이고, 현재 본 발명을 수행하는 최상의 모드로 여겨지는 것을 비롯한, 본 발명의 몇몇 실시 형태들, 개작, 변형, 대안 및 사용을 기술한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 수치 값 또는 범위에 대한 용어 "약" 또는 "대략"은 구성요소들의 일부 또는 집합체가 본 명세서에 설명된 그의 의도된 목적으로 기능할 수 있게 하는 적합한 치수 공차를 나타낸다. 게다가, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "환자", "수용자(host)", "사용자" 및 "대상(subject)"은 임의의 사람 또는 동물 대상을 말하며, 본 시스템 또는 방법을 사람에 대한 용도로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 사람 환자에 대한 본 발명의 사용이 바람직한 실시 형태를 나타낸다.
도 1a는 분석물 측정 및 관리 유닛(10), 치료제 투여 장치(28 또는 48), 및 데이터/통신 장치(68, 26, 또는 70)를 포함하는 당뇨병 관리 시스템을 도시한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 분석물 측정 및 관리 유닛(10)은, 예를 들어, 인슐린 펜(28), 인슐린 펌프(48), 휴대폰(68)과 같은 핸드헬드 포도당-인슐린 데이터 관리 유닛(data management unit, DMU)과 통신하거나, 개인용 컴퓨터(26) 또는 네트워크 서버(70)와 통신하고 있는 예시적인 핸드헬드 포도당-인슐린 데이터 관리 유닛 장치들의 조합을 통해 무선 통신하도록 구성될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "DMU"는 개개의 유닛(10, 28, 48, 68)을 개별적으로 나타내거나, 질환 관리 시스템에서 함께 사용가능한 핸드헬드 포도당-인슐린 데이터 관리 유닛(28, 48, 68) 모두를 나타낸다. 또한, 분석물 측정 및 관리 유닛 또는 DMU(10)는 포도당 측정기, 측정기, 분석물 측정 장치, 인슐린 전달 장치 또는 분석물 검사 및 약물 전달 장치의 조합을 포함하도록 되어 있다. 일 실시예에서, 분석물 측정 및 관리 유닛(10)은 케이블에 의해 개인용 컴퓨터(26)에 연결될 수 있다. 대안예에서, DMU는, 예를 들어, GSM, CDMA, 블루투스, 와이파이 등과 같은 적합한 무선 기술을 통해 컴퓨터(26) 또는 서버(70)에 연결될 수 있다.
도 1a에 도시된 바와 같이, 포도당 측정기 또는 DMU(10)는 하우징(11), 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 20), 디스플레이(14), 스트립 포트 커넥터(22), 및 데이터 포트(13)를 포함할 수 있다. 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 20)은 데이터의 입력, 메뉴의 탐색, 및 명령의 실행을 가능하게 해주도록 구성될 수 있다. 데이터는 분석물 농도를 대표하는 값, 및/또는 개체의 매일의 생활방식에 관련되는 정보를 포함할 수 있다. 매일의 생활양식과 관련되는 정보는 개인의 음식 섭취, 의약 사용, 건강 검진 실시, 및 전반적 건강 상태 및 운동 수준을 포함할 수 있다. 구체적으로, 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 20)은 제1 사용자 인터페이스 버튼(16), 제2 사용자 인터페이스 버튼(18) 및 제3 사용자 인터페이스 버튼(20)을 포함한다. 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 20)은 사용자가 사용자 인터페이스를 통해 탐색하게 하는 제1 마킹(17), 제2 마킹(19) 및 제3 마킹(21)을 각각 포함한다.
측정기(10)의 전자 구성요소는 하우징(11) 내에 있는 회로 기판(34) 상에 배치될 수 있다. 도 1b는 회로 기판(34)의 상부 표면(도시되지 않음) 상에 각각 배치된 전자 구성요소들을 (간략화된 개략 형태로) 도시한다. 상부 표면 상에서, 전자 구성요소들은 스트립 포트 커넥터(22), 연산 증폭기 회로(35), 마이크로컨트롤러(38), 디스플레이 커넥터(14a), 비휘발성 메모리(40), 클록(42), 및 제1 무선 모듈(46)을 포함한다. 마이크로컨트롤러(38)는 스트립 포트 커넥터(22), 연산 증폭기 회로(35), 제1 무선 모듈(46), 디스플레이(14), 비휘발성 메모리(40), 클록(42), 및 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 20)에 전기적으로 연결될 수 있다.
연산 증폭기 회로(35)는 일정 전위기(potentiostat) 기능 및 전류 측정 기능의 일부분을 제공하도록 구성된 2개 이상의 연산 증폭기들을 포함할 수 있다. 일정 전위기 기능은 검사 스트립의 적어도 2개의 전극들 사이에서의 검사 전압의 인가를 말할 수 있다. 전류 기능은 인가된 검사 전압에 기인한 검사 전류의 측정을 말할 수 있다. 전류 측정은 전류-전압 변환기로 수행될 수 있다. 마이크로컨트롤러(38)는, 예를 들어, 텍사스 인스트루먼츠(Texas Instruments) MSP 430과 같은 혼합 신호 마이크로프로세서(mixed signal microprocessor, MSP) 의 형태일 수 있다. MSP 430은 또한 일정 전위기 기능 및 전류 측정 기능의 일부를 수행하도록 구성될 수 있다. 게다가, MSP 430은 또한 휘발성 및 비휘발성 메모리를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 전자 구성요소의 대부분이 응용 특정 집적 회로(application specific integrated circuit, ASIC) 형태의 마이크로컨트롤러와 통합될 수 있다.
스트립 포트 커넥터(22)는 검사 스트립에의 전기적 연결을 형성하도록 구성될 수 있다. 디스플레이 커넥터(14a)는 디스플레이(14)에 부착하도록 구성될 수 있다. 디스플레이(14)는 측정된 포도당 수준을 보고하고 생활양식 관련 정보의 입력을 용이하게 해주는 액정 디스플레이의 형태일 수 있다. 디스플레이(14)는 백라이트를 포함할 수 있다. 데이터 포트는 접속 리드(connecting lead)에 부착된 적합한 커넥터를 받아들이며, 이에 의해 포도당 측정기(10)가 개인용 컴퓨터와 같은 외부 장치에 연결되게 할 수 있다. 데이터 포트는, 예를 들어, 직렬, USB 또는 병렬 포트와 같은 데이터의 전송을 허용하는 임의의 포트일 수 있다. 클록(42)은 사용자가 위치되는 지리적 영역에 관련된 현재 시각을 유지하고 또한 시간을 측정하도록 구성될 수 있다. DMU는 전원(예를 들어, 배터리 등)에 전기적으로 연결되도록 구성될 수 있다.
하나의 예시적인 실시예에서, 검사 스트립(24)은 전기화학적 포도당 검사 스트립의 형태일 수 있다. 검사 스트립(24)은 하나 이상의 작동 전극 및 상대 전극을 포함할 수 있다. 검사 스트립(24)은 또한 복수의 전기 접촉 패드들을 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 전극은 적어도 하나의 전기 접촉 패드와 전기적 연통 상태에 있을 수 있다. 스트립 포트 커넥터(22)는 전기 접촉 패드에 전기적으로 인터페이싱하고 전극들과의 전기적 연통을 형성하도록 구성될 수 있다. 검사 스트립(24)은 적어도 하나의 전극 상에 배치된 반응물 층을 포함할 수 있다. 반응물 층은 효소 및 매개 물질을 포함할 수 있다. 반응물 층에 사용하기에 적합한 예시적인 효소는 포도당 산화 효소, (피롤로퀴놀린 퀴논 보조인자 "PQQ"를 갖는) 포도당 탈수소 효소, 및 (플라빈 아데닌 다이뉴클레오티드 보조인자 "FAD"를 갖는) 포도당 탈수소 효소를 포함한다. 반응물 층에 사용하기에 적합한 예시적인 매개 물질은 페리시안화물(이 경우에, 산화된 형태임)을 포함한다. 반응물 층은 포도당을 효소 부산물로 물리적으로 변환시키고 이 과정에서 포도당 농도에 비례하는 소정 양의 환원된 매개 물질(예컨대, 페로시안화물)을 생성하도록 구성될 수 있다. 그리고 나서, 작동 전극은 환원된 매개 물질의 농도를 전류의 형태로 측정할 수 있다. 이어서, 포도당 측정기(10)는 전류 크기를 포도당 농도로 변환시킬 수 있다. 바람직한 검사 스트립의 상세 사항이, 모두가 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된, 미국 특허 제6179979호; 제6193873호; 제6284125호; 제6413410호; 제6475372호; 제6716577호; 제6749887호; 제6863801호; 제6890421호; 제7045046호; 제7291256호; 제7498132호에 제공되어 있다.
다시 도 1a를 참조하면, 인슐린 펜(28)은 바람직하게는 길고 사람의 손으로 편안하게 취급되기에 충분한 크기를 갖는 하우징을 포함할 수 있다. 장치(28)는 사용자에 의해 전달되는 투여량을 기록하기 위해 전자 모듈(30)을 구비할 수 있다. 장치(28)는, 사용자로부터의 프롬프팅(prompting) 없이 자동으로 DMU(10)의 제1 무선 모듈(46)로 신호를 전송하는, 하우징 내에 배치된 제2 무선 모듈(32)을 포함할 수 있다. 예시적인 실시예에서, 무선 신호는 (a) 전달되는 치료제의 유형, (b) 사용자에게 전달되는 치료제의 양, 또는 (c) 치료제 전달의 시간 및 날짜에 대한 데이터를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 치료제 전달 장치는 단일 치료제 전달 이벤트를 개시하기 위해 (예를 들어, 사용자가 장치 상의 버튼을 누름에 의한) 장치와 사용자 사이의 수동적 상호작용을 필요로 하고, 그러한 수동적 상호작용이 없으면 사용자에게 치료제를 전달하지 않는 "사용자-작동" 치료제 전달 장치의 형태일 수 있다. 그러한 사용자-작동 치료제 전달 장치의 비제한적인 예는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, 공계류 중인 미국 정규출원 제12/407173호(대리인 관리 번호 LFS-5180USNP로 잠정적으로 식별됨); 제12/417875호(대리인 관리 번호 LFS-5183USNP로 잠정적으로 식별됨); 및 제12/540217호(대리인 관리 번호 DDI-5176USNP로 잠정적으로 식별됨)에 기술되어 있다. 그러한 사용자-작동 치료제 전달 장치의 다른 비제한적인 예는 인슐린 펜(28)이다. 인슐린 펜에 인슐린 바이알 또는 카트리지가 로딩될 수 있고, 인슐린 펜이 일회용 바늘에 부착될 수 있다. 인슐린 펜의 일부분이 재사용가능할 수 있거나, 인슐린 펜이 완전히 일회용일 수 있다. 인슐린 펜은 노보 노르디스크(Novo Nordisk), 아벤티스(Aventis), 및 엘리 릴리(Eli Lilly)와 같은 회사로부터 구매가능하고, 노보로그(Novolog), 휴마로그(Humalog), 레버미어(Levemir), 및 란투스(Lantus)와 같은 다양한 인슐린에 사용될 수 있다.
도 1a를 참조하면, 치료제 투여 장치는 또한 하우징(50), 백라이트 버튼(52), 상향 버튼(54), 카트리지 캡(56), 볼루스 버튼(58), 하향 버튼(60), 배터리 캡(62), OK 버튼(64) 및 디스플레이(66)를 포함하는 펌프(48)일 수 있다. 펌프(48)는, 예를 들어, 포도당 수준을 조절하기 위한 인슐린과 같은 의약을 투여하도록 구성될 수 있다.
환자에 의해 이루어진 각각의 개별 측정치는 DMU(10)의 메모리에 저장될 수 있고, 대응하는 날짜 및 시각 그리고 식전 및 식후와 같은 부가적인 플래깅으로 플래깅될 수 있는데, 그 이유는 연속적인 수일에 걸쳐 주어진 식사 시각 전후에 혈당이 평균적으로 어떻게 변하는지를 보는 것이 유용할 수 있기 때문이다. 각각의 측정치가 특정의 시간대(slot), 예를 들어 조식전, 조식후, 중식전, 중식후, 석식전 또는 석식후에 속하도록 하기 위해, 소정의 기간이 측정기의 소프트웨어 내에 프로그래밍될 수 있다. 본 발명의 일 태양은 환자의 상태의 관리에 관한 메시지를 환자에게 제공하는 것인데, 구체적인 메시지는 환자의 측정된 데이터에 의존한다. 그러나, 바람직한 실시 형태에 따르면, 그러한 메시지를 환자에게 전달하는 것은, 소정의 신뢰 수준으로 메시징을 제공할 수 있기 위해 충분한 개수의 측정된 결과들이 장치, 예컨대 포도당 모니터링 측정기의 메모리 내에 저장되어 있음에 의존할 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 요구되는 신뢰 수준, 예컨대 95% 또는 99%는, 하기의 도면들과 관련하여 더 상세히 기술되는 바와 같이, 고정된 유의 수준뿐만 아니라 고정된 수준의 통계적 검증력을 사용함으로써 달성될 수 있다.
차이 메시징을 위해 식전 및 식후 포도당 농도에서의 한계 차이(D)가 설정되어 있는 경우, 통계적 유의성 및 검증력의 문제가 일어난다. 거짓 양성(식전 및 식후 평균의 차이가 없지만 메시지는 있다고 하는 것) 및 거짓 음성(식전 및 식후 평균들 사이에 차이가 있지만, 메시지는 없다고 말하는 것)은 오도할 수 있고, 어쩌면 환자에 위험할 수 있다. 따라서, 그러한 경우의 위험이 제어될 필요가 있다.
통계적 검정의 검증력은 검정이 거짓 귀무 가설(즉, 거짓 음성)을 거부할 확률이다. 검증력이 증가함에 따라, 귀무 가설을 잘못 거부할 확률이 감소한다. 데이터 수집 이전에 검증력 분석을 수행하는 것은 전형적으로 적당한 검증력을 달성하기에 적절한 샘플 크기를 결정하는 데 사용된다. 통계적 검정의 검증력은 검정이 샘플 집단들 사이에 유의한 차이를 발견할 확률이다. 통계적 검증력은 검정 및 샘플 크기의 유의 수준의 의존하고, 따라서 검정의 검증력을 증가(즉, 귀무 가설이 틀릴 때 귀무 가설을 올바르게 거부할 기회를 증가)시키는 하나의 방법은 유의 수준을 증가시키거나 약화시키는 것이다. 그러나, 유의 수준을 약화시키는 것은 귀무 가설이 실제로 옳을 때 통계적 유의성있는 결과를 얻을(즉, 거짓 양성 결과를 얻을) 위험을 증가시킬 수 있다.
또한, 사용자가 시간이 지나면서 자신의 당뇨병을 조절함에 따라, 검출하고자 하는 포도당의 식전/식후 평균 변화의 크기가 감소할 것이다. 유의 수준(α)이 거짓 양성의 개수를 제어하고 통계적 검증력(1-β)이 거짓 음성의 개수를 제어한다면, 고정된 샘플 크기가 사용되는 경우, 검정의 통계적 검증력, 즉 사용자가 거짓 음성을 획득할 확률이 변할 것이다. 환자에게 거짓 음성을 제공하는 것은, 환자가 스스로 인슐린을 주사하는 것과 같은 조치(이는 환자에게 제공된 결과 또는 메시지가 잘못된 것인 경우 취해지는 부적절한 조치일 수 있음)를 취할 수 있다는 점에서, 어쩌면 위험할 수 있다. 따라서, 본 출원의 목적은 측정된 데이터를 분석하는 통계적 검정의 유의 수준 및 통계적 검증력을 고정시키는 것이며, 그로써 환자에게 제공되는 결과를 판정하는 데 사용되는 샘플 크기를 비롯한 측정치들의 개수가 변하게 한다.
일반적인 말로, DMU(10)는, 매 식사에 대해, 식전 및 식후 측정 결과들의 각각의 쌍 사이의 차이(D)의 표준 편차(SD)가 합당한 신뢰로 추정될 수 있을 때까지 소정 기간 동안, 식전 및 식후 포도당 결과들을 모니터링한다. SD에 대한 95% 신뢰 구간이 하기에 의해 제공된다:
Figure pct00020
여기서 σ는 참 표준 편차(true SD)이고,
n은 샘플 크기이며,
s는 추정된(측정된 값) SD이고,
χ 값은 통계적 분포의 도표화된 값을 말한다.
샘플 크기 "n"에 대해 정해진 규칙이 없지만, 도 2a로부터, n=20 (화살표(102)로 나타낸 영역 부근) 이상의 샘플 크기가 구간에서 수렴을 제공한다는 것을 알 수 있다. 그러나, 그러한 통계적 계산의 통상적 사용은 연관된 유형 1 및 유형 2의 오류, 즉 거짓 음성 결과 또는 거짓 양성 결과를 환자에게 제공하는 것을 초래할 것이다.
따라서, 본 발명자들은, 본 개시 내용에서, 일정한 통계적 검증력 및 유의성을 항상 유지할, 식사별 기준으로 식전/식후 포도당 변화를 검사하는 방법을 구현하는 것을 제안한다.
도 2b로부터, 단계 202에서, 식전 포도당 농도(예컨대, 식전의 사전 정의된 기간(예를 들어, 2시간))의 측정 결과가 DMU(10)를 사용하여 환자에 의해 얻어지고, 이후에 모니터링 장치의 메모리에 저장된다. 다음에, 대응하는 식후 포도당 측정치(예컨대, 식후의 소정의 기간(예를 들어, 2 시간))가 획득되고, 또한 저장된다(단계 204). 이어서, 식전 및 식후 측정치들 사이의 차이(D)가 계산되고 저장된다(단계 206). 차이 값(D)은 소정의 식사 시간, 예컨대 중식에 걸쳐 환자가 경험하는 포도당 농도의 변화의 표시를 제공한다. 당뇨병 환자의 포도당 농도가 음식을 섭취한 후에 증가하는 것이 전형적인데, 그 이유는 환자의 신체가 보다 안정된 혈당 레벨을 유지하기 위해 필요한 인슐린을 만들 수 없기 때문이다. 이러한 높은 포도당 농도의 기간 또는 '급등'은, 예를 들어 망막증(안과 질환), 신경병증(신경 손상) 및 신증(신장 질환), 순환기 장애, 심장 마비 및 뇌졸중으로 이어질 수 있는 미세혈관 질환과 같은 당뇨병-관련 병의 위험 증가로 인해 환자의 장기적 건강에 어쩌면 손상을 줄 수 있는 고혈당 기간이다.
부가적으로, 차이(D)의 표준 편차(SD)가 요구되는 통계적 신뢰 수준, 예컨대 95%로 추정되게 하도록 샘플이 충분한 개수의 데이터 점들을 포함하는지 여부를 판정하기 위해 샘플 크기를 비롯한 식전 및 식후 측정 결과들의 쌍들의 개수(N)가 통계적으로 분석될 수 있다(단계 208).
모든 개별 측정 결과들뿐만 아니라 이들 사이의 계산된 차이(D), 및 표준 편차 's'가 장치 DMU(10)의 메모리 내에 저장될 수 있다. 일 실시 형태에서, 하나의 한계 차이 값(Δ)이 저장되고 임의의 식사 시간에 따라 측정된 데이터를 비교하는 데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 하나 초과의 한계 차이 값(Δ)이 저장될 수 있고, 이에 의해 각각의 개별 식사 시간이 특정의 대응하는 한계 차이 값(Δ)을 가질 수 있다(단계 216).
단계(216)에서의 한계치(Δ)는, 제조 동안에 장치, 예컨대 포도당 측정기 또는 휴대폰 내에 디폴트(default) 값으로 초기 설정될 수 있고, 개별 환자의 개별 관리 요법을 더 밀접하게 만족시키기 위해 사용자 또는 HCP 구성가능할 수 있다. 환자의 혈당 농도가 조절 하에 있게 될 때, 이를 더 밀접하게 관리하기 위해 한계 차이 값이 또한 구성가능할 수 있다.
단측 t-검정(1-sided t-test)이 적어도 사전 설정된 한계치(Δ)의 차이를 검출하는 유의 수준(α)이 제공되고(단계 210), 통계적 검증력(1-β)의 레벨도 제공된다(단계 212). 유의 수준(α) 및 통계적 검증력(1-β)이, 본 발명의 하나의 예시적인 실시 형태에서, 제조 시에 사전 정의될 수 있고, 예를 들어 사용자 또는 HCP에 의해 구성가능하지 않을 수 있다. 다른 실시 형태에서, α 및 (1-β)는 구성가능할 수 있다.
적어도 사전 정의된 한계치(Δ)를 초과하는 식전 및 식후 측정치들의 N개의 쌍 각각에 대한 차이를 검출하기 위해, 사전 정의된 유의 수준(α) 및 통계적 검증력(1-β)을 가지고서, 샘플 크기 'm'에 대한 α 및 β의 효과가 사전 계산된 상수 'K'의 형태로 구현될 수 있다(단계 214):
Figure pct00021
여기서 각자의 z-값은 적절한 확률을 갖는 정규 변량의 값에 대응한다. 그러한 통계적 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 본 명세서에서 더 상세히 기술되지 않을 것이다.
실시예 1
하나의 예시적인 실시 형태에서, 80%(적절성을 위해 전형적으로 사용되는 표준 레벨)의 규정된 검증력의 사용은
Figure pct00022
의 값을 제공하고, 이는 적절한 표준의 통계 표 또는 함수로부터 값
Figure pct00023
을 생성한다. 또한, 100α% 단측 검정의 경우,
Figure pct00024
(즉, 5% 유의성)으로,
Figure pct00025
가 또한 통계 표로부터 획득된다. 따라서, 앞서 기술한 'K'에 대한 방정식에 따라, 이 실시예는 다음과 같은 상수 값을 제공한다:
Figure pct00026
규정된 검증력으로 규정된 유의 수준에서 사전 설정된 한계치(Δ)를 검출하기 위해, 통계적 검정에 대한 샘플 크기 'm'은 따라서 적어도 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00027
일반적으로, 이는 정수가 아니고, 따라서 보다 통상적인 사용은 다음과 같다(단계 218):
Figure pct00028
본 실시예를 가지고 계속하면, 단계(218)에서 방금 계산된 상수 'K'가 주어지면, 표준 편차(SD)의 1/2인 Δ의 한계치를 검출하는 데 필요한 최소 샘플 크기 'm'이 다음과 같이 계산될 수 있다:
Figure pct00029
특정의 식사, 예컨대 중식에 대한 식전 및 식후 측정치들의 N개의 쌍들의 개수가 값 m 이상인 경우, 허용가능한 확실성 수준으로 한계치가 초과되었는지 여부를 확인하기위해 적합한 통계적 검정(예컨대, 단측 검정)이 사용될 수 있다(단계 220).
도 3a는 적어도 소정의 한계치(Δ)의 차이를 검출할 수 있기 위해 필요한 샘플 크기 'N'을 결정하면서, 또한 도 2b와 관련하여 기술된 바와 같이, 소정의 유의 수준(α) 및 통계적 검증력(1-β)을 만족시키는 데 수반되는 단계들을 나타낸다.
먼저, 예를 들어 중식과 같은 특정 식사에 대한 쌍을 이룬 식전 및 식후 포도당 농도 측정치들이 환자에 의해 획득되고 환자의 측정기의 메모리 내에 저장된다(단계 302 및 단계 304). 다음에, 식전 및 식후 측정치들의 평균 차이 값
Figure pct00030
및 표준 편차 's'가 단계 306에서 계산된다.
2개의 평균 값들 사이에 유의한 차이가 존재하는지 여부를 검출하기 위해 전형적으로 사용되는 통계적 검정은 단측 t-검정일 수 있다. 이는 통상적으로 귀무 가설 H0 (여기서, 하나의 예시적인 실시 형태에서, 평균 식전/식후 차이
Figure pct00031
는 한계치(Δ) 이하이고, 단계(310)(또는 도 3b에서의 단계(308'))에서 추론될 수 있음) 및 대안적인 가설 H1(여기서, 평균 차이
Figure pct00032
는 한계치 Δ 초과임)(단계(312)(또는 도 3b에서의 단계(309'))로서 나타내어진다. 단측 검정이 이용될 수 있는지 여부를 판정하기 위해, 단계(307)에서의 논리 연산자는 샘플 크기(N) 및 유의 수준(α)이 알려져 있는지 여부를 판정한다. 참인 경우, 논리는 단계 307로부터 단계 308로 진행한다.
그 후에, 평균 '
Figure pct00033
', 표준 편차 's' 및 한계치 Δ를 사용한 단측 t-검정이 이어서 단계 308에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 검정량(test quantity) T는 다음과 같이 계산될 수 있다:
Figure pct00034
여기서
Figure pct00035
는 단계 306에서 계산된 샘플 평균 식후 - 식전 차이이다. 얻어진 T의 값이 이어서 t-검정에 대한 적절한 통계 표로부터 도출되는 임계치(
Figure pct00036
)와 비교된다. 표 1은 t-검정에 대한 적절한 통계 표의 예를 나타낸다.
Figure pct00037
Figure pct00038
전형적으로, T가 유의 수준(α) 및 샘플 크기(N)에 의해 설정된 t-분포의 임계치(
Figure pct00039
)를 초과하는 경우, Δ가 초과되었다는 대안적인 가설을 위해 귀무 가설 H0가 거부된다. 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따라, 유의 수준(α)이 사전 정의될 수 있지만, 샘플 개수 'N'은, 예를 들어 제조 시에 사전 정의되거나 고정되지 않을 수 있고, 따라서 알려져 있지 않아서 계산에서 사용될 수 없다. 앞서 알아본 바와 같이, 이 계산은 적절한 t-분포 표를 탐색할 수 있기 위해 유의 수준(α) 및 샘플 크기 'N' 둘 모두를 미리 아는 것에 의존한다.
하나의 예시적인 실시 형태에서, α 및 N 둘 모두가 알려져 있는 것으로 가정하면, 얻어진 'T'의 값이 단계 310에서의 임계치(
Figure pct00040
)와 비교되고, T가 임계치(
Figure pct00041
)를 초과하는 경우, 귀무 가설 H0가 대안적인 가설 H1을 위해 거부되고(단계 312), 단계 314에서 적절한 메시지가 사용자에게 표시될 수 있다. 사용자에게 표시되는 메시지의 일례가 도 5와 관련하여 도시되고 논의된다. 그러나, 단계 310에서 T가 임계치(
Figure pct00042
)를 초과하지 않는 경우, 값 Δ가 이전에 초과되었는지 여부를 판정하기 위해 단계 316에서 질의가 이루어진다. 단계 316에서 참인 경우, 논리는 가설 H1을 수락하고, 단계 320에서 적절한 메시징이 사용자에게 표시될 수 있다. 단계 316에서 참이 아닌 경우, 즉 값 Δ가 이전에 초과되지 않은 경우, 귀무 가설 H0가 수락되고 논리는 302로 되돌아간다.
그러나, 대안적으로, 샘플 크기 'N'은 알려져 있지 않거나 사전 정의되지 않을 수 있다. 적어도 한계치(Δ)의 차이가 요구되는 신뢰 구간에서 식전 및 식후 포도당 측정치들 사이의 차이들의 표준 편차로부터 검출될 수 있도록 하기 위해 샘플 크기를 포함한 측정 결과들의 개수가 가변적이다. 그러한 경우에, 단계 307에서의 논리 흐름은 거짓을 반환하는데, 이는 전술된 임계치
Figure pct00043
을 어떻게 획득할지의 문제를 해결하지 않은 채로 둔다는 것을 의미한다. 그 문제를 수정하여 이를 달성하는 많은 방법이 있으며, 그 일례가 여기에서 주어진다. T와 임계치
Figure pct00044
을 비교하는 것은 양 P와 임계치
Figure pct00045
를 비교하는 것과 동등하며, 이는 다음과 같이 판정된다:
Figure pct00046
이때 임계치는 다음과 같다:
Figure pct00047
α = 5%인 경우에, 단계 309에서, 추정된 임계치
Figure pct00048
은 여기서 도 4에 나타낸 간단한 함수, 즉
Figure pct00049
에 의해 N의 매우 큰 값에 대해서도 잘 근사화되며, 이 함수가 도 4에 나타내어져 있다. 도 4에서, 수학식 8을 사용하여 선(402)이 생성되는데, 여기서 Q0.05,N의 몇 개의 값이 t0.05,N 및 N의 함수로서 계산된다. 선(402)의 형상에 기초하여, 본 발명자는 선(402)을 근사화하기 위한 경험적 틀로서 함수 Y = a × N-b를 선택한다. 경험적 함수 Y = a × N-b에 최소화 소프트웨어 루틴을 적용한 후에, a 및 b에 대한 연관된 상수를 갖는 수학식 10이 도출되었다. P 및 Q0 .05,N의 사용이 핸드헬드 장치 내에서의 계산 집중적인 그리고/또는 메모리 집중적인 프로세스인 메모리에의 t-표의 저장 또는 t-표의 계산을 필요로 하지 않는다는 것에 주목한다. 따라서, P 및 Q0.05,N의 사용이 T 및 t0.05,N의 사용보다 계산적으로 더 간단하고, 그 결과 마이크로프로세서 처리 능력 및 메모리의 양을 감소시킨다.
하기는 t의 값을 추정하는 데 필요한 계산 집중적인 계산의 일례를 나타낸다. 수학식 10에서,
Figure pct00050
는 n-1 자유도로 학생의 t 변량에 대한 확률 밀도 함수이다.
Figure pct00051
항
Figure pct00052
은 감마 함수이다. X는 유의 수준 100α%를 갖는 단측 유의성 검정에 대한 요구되는 임계치일 수 있고, X는 적분 방정식
Figure pct00053
의 해이다. 함수
Figure pct00054
는 t 변량의 누적 분포 함수이고, 관계식
Figure pct00055
을 사용하여 계산될 수 있는데, 여기서
Figure pct00056
는 불완전 베타 함수이다. 참조를 위해, 불완전 베타 함수를 수치적으로 평가하는 컴퓨터 코드는 t 계산의 복잡성을 예시하는 문헌["Numerical Recipes in C"]의 온라인 버전의 일부인 http://www.fizyka.umk.pl/nrbook/c6-4.pdf에서 볼 수 있다.
도 2b를 참조하여 앞서 알아본 바와 같이, 표준 편차(SD)가 먼저 계산되고, 이어서 최소 샘플 크기 'm'이 계산되며, 이어서 식전 및 식후 판독치들의 m개의 쌍들이 얻어질 때까지 기다리고, 검정의 검정력이 제어되게 한다. 고정된 통계적 검증력(1-β)을 유지하기 위해 이러한 방식으로 샘플 크기 'm'을 변화시키는 것은 환자에게 표시되는 거짓 음성의 확률이 최소화될 수 있게 한다. 그 후에, 도 3a를 참조하면, 이 방법은 단계 309에서 (수학식 8 및 수학식 9로부터) 양 P를 계산하고 동등한 임계치 Q0 .05,N를 도출한다.
개별 판독치들이 얼마나 가변적일 수 있는지(SD가 얼마나 큰지)에 상관없이 통계적 검증력을 제어하기 위해 본 명세서에 기술된 방법이 사용될 수 있다. 환자가 시간이 지나면서 그의 상태를 조절할 때, 검출될 식전/식후 평균 포도당 변화의 크기가 감소될 것이지만, 통계적 검증력, 즉 거짓 음성의 제어는 샘플 크기 'm'을 포함하는 측정 결과들의 개수를 수정함으로써 여전히 유지될 수 있다. 샘플 크기 'm'의 크기가 검출될 사전 정의된 한계치(Δ)의 상대 크기와 관련하여 변할 수 있다는데, 즉 보다 작은 식전/식후 평균 포도당 변화는 요구되는 신뢰 구간을 여전히 만족시키면서 차이를 검출하기 위해 보다 작은 샘플 크기 'N'을 필요로 할 수 있다.
도 4는 수학식 9로부터 생성된 간단한 근사화(404)에 대해 비교되는
Figure pct00057
에 대한 참 함수(402)의 비교를 나타낸 플롯(plot)(400)이다.
도 4는 간단한 근사화(404)가 5%의 유의 수준(α)을 갖는 임계치 함수에 대한 참 함수(402)와 얼마나 가깝게 일치하는지를 보여준다. 간단한 근사화(404)는 매우 작은 샘플 크기뿐만 아니라 매우 큰 샘플 크기를 포함한 광범위한 샘플 크기 'N'에 걸쳐 참 함수(402)에 대해 얻어진 곡선과 가깝게 일치한다. 본 명세서에 기술된 목적을 위해, 간단한 근사화(404)가 참 함수(402)와 같은 것으로 가정하는 것이 타당하고, 따라서 샘플 크기 'N'의 값이 계산될 수 있다.
최종 단계는 도 3a에 관련된 설명에 개괄된 어느 가설이 검정에 의해 지원되는지를 이용하는 것과, 이어서 그에 따라 도 5와 관련하여 기술된 바와 같이 적절한 메시징을 선택하는 것이다. 310에서의 논리 연산이 T가 임계치(
Figure pct00058
)보다 크다고 판정한 경우, 한계치(Δ)가 초과된 것으로 단계(312)에서 결론내려지고 (대안적인 가설 H1이 선택되고), 도 5에서의 510과 같은 메시지가 표시된다. 한편, 단계 310에서 T가 임계치(
Figure pct00059
) 이하라면, 한계치(Δ)가 초과되지 않은 것으로 단계(316)에서 판정된다(따라서, 귀무 가설이 선택된다).
도 3a의 간략화된 알고리즘이 의도되는 대안적인 실시 형태에서, 소정 기간에 걸쳐 각각의 식사에 대해 도 3b의 프로세스 흐름이 이용될 수 있다. 먼저, 예를 들어 중식과 같은 특정 식사에 대한 쌍을 이룬 식전 및 식후 포도당 농도 측정치들이 환자에 의해 획득되고 환자의 측정기의 메모리 내에 저장된다(단계 302' 및 단계 304'). 다음에, 식전 및 식후 측정치들의 평균 차이 값
Figure pct00060
및 표준 편차 's'가 단계 306'에서 계산된다. 이는 통상적으로 귀무 가설 H0(단계 308')(여기서, 하나의 예시적인 실시 형태에서, 평균 식전/식후 차이
Figure pct00061
는 한계치 Δ 이하임), 및 대안적인 가설 H1(단계 309')(여기서, 평균 차이
Figure pct00062
는 한계치 Δ 초과임)(단계 312')로서 나타내어진다. 308'에서의 논리 연산이 평균 식전/식후 차이
Figure pct00063
가 한계치 Δ 이하인 경우, 한계치 Δ가 이전에 초과되었는지에 관해 단계 316'에서 질의된다. 단계 316'에서 한계치가 이전에 초과된 경우, 다르게 귀무 가설이 선택되고, 단계 320'에서 적절한 메시지가 표시된다. 그렇지 않으면, 한계치가 이전에 초과되지 않은 경우, 논리는 단계 302'로 되돌아간다. 단계 308'가 아니오를 반환하는 경우, 단계 312'에서
Figure pct00064
가 한계치 Δ 초과인지에 관해 판정된다. 참인 경우, 한계치 Δ가 초과된 것으로 단계 312에서 결론내려지고 (대안적인 가설 H1이 선택되고) 도 5에서의 510과 같은 메시지가 표시된다.
도 3a 또는 도 3b의 흐름도는 본 발명의 소프트웨어 알고리즘의 실시 형태 내에서 일어날 수 있는 주요 프로세스 단계들을 개괄한다. 앞서 기술된 바와 같이, 본 발명자들은 식전/식후 측정 결과들의 개수, 즉 장치의 메모리에 보유된 식전/식후 차이들의 개수인 샘플 크기가 변할 수 있게 의도함으로써, 통계적 검정의 유의 수준 및 통계적 검증력이 사전 결정될 수 있게, 즉 제조 동안 고정될 수 있게 한다. 통계적 검정의 유의 수준 및 검정력을 고정시키는 것은 식전/식후 차이들의 표준 편차와 사전 정의된 한계치(Δ) 사이의 비교가 합당한 신뢰를 가지고, 즉 요구되는 신뢰 구간 내에서 검출될 수 있도록 한다. 통계적 검증력을 제어하는 것은 또한 사용자가 당뇨병 관리 요법과 관련하여 부적절한 조치를 취하게 할 수 있는 사용자에게 표시되는 거짓 음성 결과들의 개수를 최소화할 수 있다.
표준 편차의 안정된 추정치를 제공하는 것과 t-검정에서 적절한 검정력을 제공하여 식전 및 식후 사이의 허용가능한 한계치 평균 차이 Δ가 식사별 기준으로 초과되었는지 여부를 판정하는 것 둘 모두를 위해 충분히 큰 샘플 크기가 사용되도록 함으로써, 검정과 연관된 유형 1(거짓 양성 결과) 및 유형 2(거짓 음성 결과) 오류율이 DMU(10) 내에서 제어될 수 있다.
실시예 2
표 2에 나타낸 바와 같이, 식전 및 식후 혈당 측정치(단위: 밀리그램/데시리터)들을 20일 기간에 걸쳐 사용자로부터 수집하였다. 표의 본문에서의 열 "일자", "이전" 및 "이후"는 일자, 식전 및 식후 측정치들을 각각 열거하고 있다.
Figure pct00065
하기는 주어진 일자에 식전 및 식후 포도당 측정치들 사이의 평균 차이가 유의한지 여부를 판정하기 위한 계산을 기술할 것이다. 식전 및 식후 포도당 측정치들 사이에 유의한 평균 차이가 있는 경우, 도 5에 나타낸 바와 같이, 디스플레이 장치(500)와 같은 포도당 측정기 스크린 상에 소정 표시가 표시될 수 있다. 표 2에서의 데이터가 단지 한 유형의 식사 유형(예컨대, 조식, 중식 또는 석식)을 가지는 것에 대응하는 경우, 도 5의 그래픽 막대(502, 504 또는 506) 중 하나를 생성하기 위해 표 2의 출력이 사용될 수 있다.
이 계산의 초기 부분으로서, 값 K가 6.186으로 설정되고, 델타(Δ)가 7.5 ㎎ /dL으로 설정된다. 표 2의 상단 행에 표시된 값 K가 5% 유의성(α), 및 80% 검정력(β)을 갖는 t-검정에 대해 수학식 2로 계산된다는 것에 주목한다. 표 2의 두번째 행은 유의한 차이를 판정하기 위한 식전 및 식후 평균 레벨들 사이의 차이의 최소 레벨인 델타(Δ)의 값을 제공한다. 열 "D"는 (단계(206)에 기술된 바와 같은) 밀리그램/데시리터 단위의 매일의 식전 및 식후 측정치들 사이의 차이(즉, "이후" - "이전")를 포함한다. 열 "s"는 특정 행의 일자를 포함하여 그 일자까지의 모든 D 값들의 표준 편차(SD)를 포함한다. SD를 계산하는 데 최소 2개의 값이 필요하기 때문에, 첫번째 행이 SD 값을 갖지 않는다는 것에 주목한다. 열 "m"은 규정된 K, s 및 Δ를 가지고서 수학식 4를 사용하여 그 일자에서의 유의성 검정을 위해 필요한 계산된 샘플 크기 m을 포함한다. 열 "N"은 그 일자에 대한 실제의 샘플 크기 N을 포함한다. 표 2에서, N이 일자들의 개수와 상관된다는 것에 주목한다. 그러나, 다른 상황에서, 하루에 1개 초과 또는 미만의 식전 및 식후 측정치 쌍이 수집될 수 있다.
일단 N의 값이 m의 계산된 값을 초과하면(표 2의 일자 10에서 처음으로 일어남), 사전 정의된 유의성 및 검정력을 가지고서 t-검정에 상당하는 것이 수행될 수 있다. "준비 완료" 열은 N이 m 미만인 "FALSE" 및 N이 m 이상인 "TRUE"를 포함한다.
충분한 개수의 식전 및 식후 측정치들이 있음(즉, N이 m 이상인 일자(즉, N≥m))을 확인한 후에, 표 2의 하기의 열들은 식전 및 식후 측정치들의 평균 차이가 유의한지 여부를 보여줄 것이다. 열 "Dbar"는 특정 행의 일자를 포함하여 그 일자까지의 평균 차이(D)들의 계산된 값을 포함한다. 열 "P" 및 "Q"는, 수학식 7 및 수학식 9에 정의된 바와 같이, 이들 양의 계산된 값들을 각각 나타낸다. 열 "sig?"는 P > Q인지를 질의한다. 그러한 경우, 검정은 (사전 정의된 유의성 및 검정력을 가지고서) 평균 식전 및 식후 포도당의 통계적으로 유의한 차이를 보여주었다. 이 실시예에서, 평균 차이들은 일자 10으로부터 앞으로 유의하고, 따라서 "sig?"는 일자 10부터 일자 20까지 TRUE이다. 평균 차이가 유의하다는 경고 표시가 디스플레이 장치(500) 상에 보여질 수 있는데, 이는 이하에서 기술된다(도 5 참조).
도 5는 적합한 휴대용 당뇨병 관리 디스플레이 장치(500)를 사용하여 환자에게 표시되는 메시지의 예시적인 실시 형태를 나타낸다. 디스플레이 장치(500)는 측정되고 마이크로프로세서의 메모리에 저장된 식전/식후 차이들의 그래픽 표시인, 각각의 식사 시간에 걸친 환자의 포도당 레벨 변화의 척도를 포함한다.
도 5에 도시된 예시적인 실시 형태에서, 결과들은 특정의 식사 시간, 예컨대 조식전 및 조식후(502), 중식전 및 중식후(504), 그리고 석식전 및 석식후(506)에 따라 그룹화될 수 있다. 파선(508)은 도 5에 도시된 바와 같이 목표 또는 한계 식전/식후 차이 값들을 나타내는 데 사용될 수 있으며, 여기서는 대략 75㎎/dL의 하나의 목표 차이 값이 주어져 있다. 예를 들어, 상이한 식사 시간들에 따라 1개 초과의 목표 차이 값이 사용될 수 있다. 대안적으로, 측정된 결과가 사용자의 HCP에 의해 정의된 것과 같은 목표 한계치에 가까운지 여부를 보다 쉽고 빠르게 사용자(및/또는 HCP)에게 알려주기 위해 상이한 색상들의 이용이 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 차이 값이 수학식 7 및 수학식 9에 기초하여 통계적으로 유의한지 여부를 보다 쉽고 빠르게 사용자(및/또는 HCP)에게 알려주기 위해 상이한 색상들의 이용이 사용될 수 있다. 예를 들어, 결과가 한계치 내에 있다는 것을 나타내기 위해 녹색이 사용될 수 있는 반면, 예를 들어 적색은 한계치와는 유의하게 상이한 결과를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 환자 및/또는 HCP가 이 유형의 메시지를 보고 환자가 그의 당뇨병의 조절 레벨을 아는 것이 매우 쉬울 것이다. 사용자에게 표시되는 그래픽 출력에서의 색상의 이용은, 측정된 결과를 정의된 한계치와 비교하고/하거나 계산적으로 간단한 방식으로 통계적 유의성을 나타내는 하나의 빠르고 쉽게 이해되는 방법이다. 정보를 표시하는 대안적인 모드가 가능할 것이고, 본 명세서에 포함되는 것으로 의도된다.
도 5는 조식(502), 중식(504) 및 석식(506) 전후의 환자의 포도당 차이 측정치들을 나타내는 예시적인 데이터를 보여준다. 조식 및 중식 전후의 차이 측정치들이, 이 실시예에서, 매우 가변적인 것으로 나타내어져 있으며, 일 실시 형태에서, 이것이 얼마간 주의를 필요로 하는 영역일 수 있다는 것을 환자 및/또는 HCP에게 빠르고 쉽게 알려주기 위해 적색으로 될 수 있다. 석식 시간(506) 전후에 측정된 식전/식후 포도당 차이를 나타내기 위해 보여준 예시적인 데이터가 목표 값(508)보다 훨씬 아래에 있으며, 따라서, 예를 들어 환자의 측정 요법의 이러한 특정 성분이 잘 조절되고 있다는 것을 나타내기 위해 녹색으로 될 수 있다.
또한, 디스플레이 장치(500)는, 예를 들어 약물, 운동 및/또는 탄수화물 섭취를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 환자에 대한 권고(510, 512)를 포함할 수 있다. 도 5에서, 권고(510)는 조식(502) 및 중식(504) 전후의 측정된 데이터를 인용하며, 따라서 환자의 포도당 변화를 정의된 목표 값(508)에 더 가깝게 하기 위해, 즉 환자가 보다 양호한 조절 상태가 되게 하기 위해 특정 제안이 이루어질 수 있다. 권고(512)는, 이 예시적인 실시 형태에서, 환자가 잘 하고 있다고 축하할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 마이크로프로세서는 일반적으로 본 명세서에 기술된 다양한 프로세스의 단계를 수행하도록 프로그래밍될 수 있다. 마이크로프로세서는, 예를 들어 포도당 측정기, 인슐린 펜, 인슐린 펌프, 서버, 휴대폰, 개인용 컴퓨터 또는 모바일 핸드헬드 장치와 같은 특정의 장치의 일부일 수 있다. 게다가, 예를 들어 C, C+, C++, C-샤프, 비주얼 스튜디오 6.0, 윈도우즈 2000 서버, 및 SQL 서버 2000과 같은 시판 중인 소프트웨어 개발 도구를 사용하여 소프트웨어 코드를 생성하기 위해 본 명세서에 기술된 다양한 방법이 사용될 수 있다. 그러나, 이 방법들은 방법들을 코딩하는 새로운 소프트웨어 언어의 요건 및 이용가능성에 따라 다른 소프트웨어 언어로 변환될 수 있다. 부가적으로, 적합한 마이크로프로세서 또는 컴퓨터에 의해 실행될 때, 임의의 다른 필요한 단계들과 함께 이들 방법에 기술된 단계들을 수행하는 동작을 하는 기술된 다양한 방법이, 적합한 소프트웨어 코드로 변환되면, 임의의 컴퓨터-판독가능 저장 매체에 실시될 수 있다.
본 발명의 이점은 환자가 거짓 음성 결과, 즉 환자의 식전 및 식후 포도당 농도 평균들 사이에 유의한 차이가 있지만, 환자에게 제공되는 메시지는 없다고 말하는 것을 제공받을 가능성을 감소시키는 것을 포함한다. 그러한 결과는 오도하게 할 수 있고, 제공된 결과에 의해 안내된 조치를 취하는 경우, 어쩌면 환자에 위험할 수 있다. 따라서, 본 발명은 유의성 값(α) 및 통계적 검증력(1 - β)을 제어하면서, 요구되는 신뢰 구간 내에서 소정의 한계치(Δ)로부터 유의한 차이를 검출하기 위해 통계적 계산에 의해 고려되는 식전/식후 포도당 측정치들의 개수(즉, 샘플 크기)가 변하게 함으로써, 그러한 사건이 발생할 위험을 최소화시킨다.
본 발명을 특정한 변화 및 예시적 도면으로 설명하였지만, 당업자는 본 발명이 설명된 변화 또는 도면에 제한되지 않음을 인지할 것이다. 추가로, 상기 설명된 방법 및 단계가 소정 순서로 일어나는 소정 사건을 나타내는 경우에, 당업자는 소정 단계의 순서가 변경될 수 있고, 그러한 변경은 본 발명의 변화에 따름을 인지할 것이다. 추가로, 소정 단계는 가능한 경우에 병렬 과정으로 동시에 수행될 수도 있고, 또한 상기 설명된 바와 같이 순차적으로 수행될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 개시 내용의 사상 내에 있거나 특허청구범위에서 발견되는 발명과 동등한 본 발명의 변화가 존재할 경우, 본 특허는 이들 변화를 또한 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (10)

  1. 식사 전후의 사용자의 혈당 데이터가 소정의 차이 한계치(differential threshold)를 초과했다는 것을 당뇨병 관리 장치를 사용하여 사용자에게 경고하는 방법으로서,
    상기 당뇨병 관리 장치를 사용하여, 특정의 식사에 관해 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 측정치 쌍(N)들을 수집하는 단계;
    상기 당뇨병 관리 장치의 마이크로프로세서를 사용하여, 상기 특정의 식사에 관해 상기 수집된 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 쌍들 사이의 차이에 기초하여 복수의 차이 값(D)들을 계산하는 단계;
    상기 마이크로프로세서를 사용하여, 상기 특정의 식사에 대한 N개의 식전 및 식후 측정치 쌍들의 개수가 계산된 샘플 크기(m)보다 크거나 같은지를 판정하는 단계;
    적어도 하나의 통계적 검정을 사용하여, 허용가능한 수준의 확실성으로 상기 한계치(Δ)가 초과되었는지에 대해 확인하는 단계; 및
    허용가능한 수준의 확실성으로 상기 한계치(Δ)가 초과되었다고 확인할 시에, 상기 특정의 식사에 대해, 포도당 측정치 쌍들의 개수에 대한 차이 값(D)이 상기 한계치(Δ)를 초과했다는 것을 상기 사용자에게 출력하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 판정하는 단계는 하기의 형태의 방정식을 사용하여 상기 계산된 샘플 크기(m)를 계산하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00066

    [여기서, m은 허용가능한 확실성의 샘플 크기의 값이고,
    K는 하기의 방정식:
    Figure pct00067

    (여기서, z-값들은 지정된 검증력에 따라 통계표들로부터의 정규 변량(Normal variate)의 값에 대응한다)으로부터 도출되는 상수이며,
    s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
    Δ는 소정의 한계치이다].
  3. 제2항에 있어서, 상기 확인하는 단계는 하기의 형태의 상기 통계적 검정의 적용을 포함하는, 방법:
    Figure pct00068

    (여기서,
    Figure pct00069
    는 샘플 평균 식후 - 식전 차이이며,
    s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
    Δ는 소정의 한계치이며,
    N은 식전 및 식후 측정치들의 쌍들의 샘플 크기이다).
  4. 제2항에 있어서, 상기 확인하는 단계는 하기의 각자의 형태들의 양 P 및 임계치(critical value) Q를 계산하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00070

    및
    Figure pct00071
    Figure pct00072

    (여기서,
    Figure pct00073
    는 샘플 평균 식후 - 식전 차이이며,
    s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
    Δ는 소정의 한계치이며,
    N은 식전 및 식후 측정치들의 쌍들의 샘플 크기이고,
    Figure pct00074
    은 유의 수준(significance level) 및 자유도에 기초한 통계표로부터의 임계치이다).
  5. 제2항에 있어서, 상기 확인하는 단계는 하기의 각자의 형태들의 양 P 및 임계치 Q를 계산하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00075

    및
    Figure pct00076

    (여기서,
    Figure pct00077
    는 샘플 평균 식후 - 식전 차이이며,
    s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
    Δ는 소정의 한계치이며,
    N은 식전 및 식후 측정치들의 쌍들의 샘플 크기이다).
  6. 식사 전후의 사용자의 혈당 데이터가 소정의 차이 한계치를 초과했다는 것을 당뇨병 관리 장치를 사용하여 사용자에게 경고하는 방법으로서,
    유체 샘플 내의 포도당을 효소 부산물로 물리적으로 변환시키고 상기 유체 샘플의 포도당 농도에 비례하는 소정량의 감소된 매개자(mediator)(예컨대, 페로시안화물)를 생성하기 위해 복수의 포도당 농도 측정들을 수행하는 단계;
    상기 수행하는 단계에서 획득된 상기 복수의 포도당 농도 측정들로부터 특정의 식사에 관한 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 측정치 쌍(N)들을 수집하는 단계;
    상기 특정의 식사에 관해 상기 수집된 복수의 식전 및 식후 포도당 농도 쌍들 사이의 차이에 기초하여 복수의 차이 값(D)들을 계산하는 단계;
    상기 특정의 식사에 대한 N개의 식전 및 식후 측정치 쌍들의 개수가 계산된 샘플 크기(m)보다 크거나 같은지를 판정하는 단계;
    적어도 하나의 통계적 검정을 사용하여, 허용가능한 수준의 확실성으로 상기 한계치(Δ)가 초과되었는지에 대해 확인하는 단계; 및
    허용가능한 수준의 확실성으로 상기 한계치(Δ)가 초과되었다고 확인할 시에, 상기 특정의 식사에 대해, 포도당 측정치 쌍들의 개수에 대한 차이 값(D)이 상기 한계치(Δ)를 초과했다는 것을 상기 사용자에게 출력하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 판정하는 단계는 하기의 형태의 방정식을 사용하여 상기 계산된 샘플 크기(m)를 계산하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00078

    [여기서, m은 허용가능한 확실성의 샘플 크기의 값이고,
    K는 하기의 방정식:
    Figure pct00079

    (여기서, z-값들은 지정된 검증력에 따라 통계표들로부터의 정규 변량의 값에 대응한다)으로부터 도출되는 상수이며,
    s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
    Δ는 소정의 한계치이다].
  8. 제7항에 있어서, 상기 확인하는 단계는 하기의 형태의 상기 통계적 검정의 적용을 포함하는, 방법:
    Figure pct00080

    (여기서,
    Figure pct00081
    는 샘플 평균 식후 - 식전 차이이며,
    s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
    Δ는 소정의 한계치이며,
    N은 식전 및 식후 측정치들의 쌍들의 샘플 크기이다).
  9. 제6항에 있어서, 상기 확인하는 단계는 하기의 각자의 형태들의 양 P 및 임계치 Q를 계산하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00082

    및
    Figure pct00083

    (여기서,
    Figure pct00084
    는 샘플 평균 식후 - 식전 차이이며,
    s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
    Δ는 소정의 한계치이며,
    N은 식전 및 식후 측정치들의 쌍들의 샘플 크기이고,
    Figure pct00085
    은 유의 수준 및 자유도에 기초한 통계표로부터의 임계치이다).
  10. 제6항에 있어서, 상기 확인하는 단계는 하기의 각자의 형태들의 양 P 및 임계치 Q를 계산하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00086

    및
    Figure pct00087

    (여기서,
    Figure pct00088
    는 샘플 평균 식후 - 식전 차이이며,
    s는 식전 및 식후 측정치들의 표준 편차이고,
    Δ는 소정의 한계치이며,
    N은 식전 및 식후 측정치들의 쌍들의 샘플 크기이다).
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