CN116113454A - 基于微针阵列的连续分析物监测装置的故障检测 - Google Patents

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Abstract

提供了基于微针阵列的连续分析物监测装置的故障检测和诊断。包括被配置为测量一种或多种目标分析物的分析物监测装置的电极的电化学传感器在使用分析物监测装置期间可能会经历各种故障。通过将传感器建模为电气网络，电气网络的测量可以与传感器的操作参数相关联。在对电极处的电压提供工作电极与对电极之间的电阻或阻抗的指示，并用于识别在连续分析物监测装置处发生的故障的发生。

Description

基于微针阵列的连续分析物监测装置的故障检测
相关申请的交叉引用
本申请主张2021年5月8日提交的美国临时专利63/186,086的优先权，该申请的全部内容在此通过引用并入。
技术领域
本发明一般地涉及分析物监测领域，如连续血糖监测。
背景技术
糖尿病是一种慢性疾病，患有该疾病身体不能产生或适当利用胰岛素，一种调节血糖的激素。可以向糖尿病患者施用胰岛素以帮助调节血糖水平，但是必须仔细监测血糖水平以帮助确保时间和剂量适当。如果没有适当的病情管理，糖尿病患者可能会因高血糖(高血糖水平)或低血糖(低血糖水平)而出现各种并发症。
血糖监测仪通过测量血液样本中的血糖水平，帮助糖尿病患者控制病情。例如，糖尿病患者可以通过手指棒取样装置获得血液样本，用与血液样本反应的一个或多个合适试剂将血液样本转移到测试条上，并使用血糖监测仪分析测试条以测量该血液样本中的血糖水平。然而，使用该过程的患者通常只能在离散的时间点测量其血糖水平，这可能无法及时捕捉高血糖或低血糖状况。然而，最近的血糖监测仪是连续血糖监测仪(CGM)装置，其包括可植入的透皮电化学传感器，这些传感器用于通过皮下间质液中血糖水平的代理测量来连续检测和量化血糖水平。然而，常规的CGM装置也具有弱点，包括插入造成的组织损伤和信号延迟(例如，由于血糖分析物从毛细血管源扩散到传感器所需的时间)。这些缺点还导致了许多缺陷，例如当插入电化学传感器时患者会感到疼痛，血糖测量的准确性有限，特别是当血糖水平快速变化时。因此，需要一种新的和改进的分析物监测系统。
发明内容
在一些变体中，一种基于微针阵列的分析物监测装置包括工作电极、参比电极、对电极、模拟前端和控制器。所述工作电极包括电化学传感涂层，所述电化学传感涂层被配置为在所述工作电极的表面处生成指示分析物的氧化还原反应的感应电流，并且所述工作电极位于微针阵列中的第一微针的远端部分的表面上。所述参比电极位于所述微针阵列中的第二微针的远端部分的表面上。所述对电极位于所述微针阵列中的第三微针的远端部分的表面上。所述模拟前端被配置为保持所述工作电极与所述参比电极之间的固定电势关系，并允许所述对电极的电势摆动以维持在所述工作电极处的氧化还原反应。所述控制器与所述模拟前端通信并且被配置为：监测在所述对电极处的对电极电压；识别满足或超过阈值的所述对电极电压的特性；响应于识别超过所述阈值的所述对电极电压的所述特性，确定所述对电极电压与所述感应电流之间的相关性；以及基于所述对电极电压的所述特性和所述相关性，将操作模式应用于所述基于微针阵列的分析物监测装置。
在一些变体中，一种方法包括监测在基于微针阵列的分析物监测装置的对电极处的对电极电压，所述对电极位于所述微针阵列中的第一微针的远端部分的表面上；识别满足或超过阈值的所述对电极电压的特性；响应于识别超过所述阈值的所述对电极电压的所述特性，确定所述对电极电压与所述感应电流之间的相关性，所述感应电流在所述基于微针阵列的分析物监测装置的工作电极的表面被生成；以及基于所述对电极电压的所述特性和所述相关性，将操作模式应用于所述基于微针阵列的分析物监测装置。所述工作电极可以包括电化学传感涂层，所述电化学传感涂层被配置为在所述工作电极的所述表面生成指示分析物的氧化还原反应的所述感应电流，所述工作电极位于微针阵列中的第二微针的远端部分的表面上。所述基于微针阵列的分析物监测装置还可以包括参比电极，其位于所述微针阵列中的第三微针的远端部分的表面上；以及模拟前端，其被配置为保持所述工作电极与所述参比电极之间的固定电势关系，并允许所述对电极的电势摆动以维持所述工作电极处的氧化还原反应。
在一些变体中，所述对电极电压的所述特性包括所述对电极电压的变化率或所述对电极电压的顺应性下限中的一个或多个。
在一些变体中，所述对电极电压的变化和所述感应电流的变化指示所述对电极电压育所述感应电流之间的相关性。
在一些变体中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述变化与所述感应电流的所述变化相对应并且如果所述对电极电压的所述变化率超过阈值变化率，则忽略所述感应电流。
在一些变体中，所述控制器还被配置为：响应于随后确定所述对电极电压的所述变化率不超过所述阈值变化率，中断忽略所述感应电流的所述操作模式。
在一些变体中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述顺应性下限满足顺应性极限阈值，则停止在所述工作电极与所述参比电极之间施加电势。
在一些变体中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述变化偏离所述感应电流的所述变化并且如果所述对电极电压的所述变化率超过阈值变化率，则停止在所述工作电极与所述参比电极之间施加电势。
在一些变体中，所述基于微针阵列的分析物监测装置还包括一个或多个附加工作电极，所述一个或多个附加工作电极中的每一个生成各自的传感电流。所述控制器还被配置为响应于识别出超过所述阈值的所述对电极电压的所述特性，确定所述对电极电压与所述各自的感应电流之间的相关性。
在一些变体中，所述操作模式还基于所述对电极电压育所述各自的感应电流之间的相关性。
在一些变体中，组合在所述工作电极处的所述感应电流和在所述一个或多个附加工作电极处的所述各自的感应电流以确定组合的相关性。
附图说明
图1示出了具有微针阵列的分析物监测系统的说明性示意图。
图2A示出了分析物监测装置的说明性示意图。
图2B示出了分析物监测装置中的微针插入深度的说明性示意图。
图3A示出了微针阵列的说明性示意图。图3B示出了图3A中示出的微针阵列中的微针的说明性示意图。
图4示出了用于感测多种分析物的微针阵列的说明性示意图。
图5A示出了具有锥形远端的柱状微针的横截面侧视图。图5B和5C是分别示出图5A所示微针的实施例的透视图和详细视图的图像。
图6A-6C分别示出了工作电极、对电极和参比电极的分层结构的说明性示意图。
图6D-6F分别示出了工作电极、对电极和参比电极的分层结构的说明性示意图。
图6G-6I分别示出了工作电极、对电极和参比电极的分层结构的说明性示意图。
图7示出了微针阵列构造的说明性示意图。
图8A-8D示出了微针阵列构造的说明性示意图。
图9A-9J示出了微针阵列构造的不同变体的说明性示意图。
图10示出了分析物监测装置的恒电势器电路的表示。
图11示出了代表分析物监测装置的电化学电池的Randles(兰德尔斯)等效电路。
图12示出了分析物监测装置的测量电路。
图13A是使用奈奎斯特图和伯德图公式的电化学电池的表示。
图13B是使用奈奎斯特图公式的电化学电池的表示。
图14-17是描述故障检测方面的对电极处的电流和对应电压的曲线图。
图18示出了分析物监测装置的说明性示意图。
具体实施方式
本文描述了本发明的各个方面和变体的非限制性示例，并在附图中进行了说明。
如本文一般所描述的，分析物监测系统可以包括分析物监测装置，该装置由用户穿戴，并且包括用于监测用户的至少一种分析物的一个或多个传感器。传感器例如可以包括一个或多个电极，该一个或多个电极被配置为执行至少一种分析物的电化学检测。分析物监测装置可以将传感器数据传送到外部计算设备，以存储、显示和/或分析传感器数据。例如，如图1所示，分析物监测系统100可以包括由用户穿戴的分析物监测装置110，并且分析物监测装置110可以是连续分析物监测装置(例如，连续血糖监测装置)。分析物监测装置110例如可以包括微针阵列，微针阵列包括用于检测和/或测量用户体液中的一种或多种分析物的至少一个电化学传感器。在一些变体中，分析物监测装置可以使用合适的施加器160施加给用户，或者可以手动施加。分析物监测装置110可以包括用于对传感器数据执行分析的一个或多个处理器，和/或被配置为将传感器数据传送到移动计算设备102(例如，智能手机)或其他合适的计算设备的通信模块(例如，无线通信模块)。在一些变体中，移动计算设备102可以包括执行移动应用的一个或多个处理器，以处理传感器数据(例如，显示数据、分析趋势数据等)和/或提供与传感器数据和/或其分析相关的适当警报或其他通知。应当理解，虽然在一些变体中，移动计算设备102可以在本地执行传感器数据分析，但一个或多个其他计算设备可以替代地或附加地远程分析传感器数据和/或与移动计算设备(或其他合适的用户界面)通信与这种分析相关的信息，以显示给用户。此外，在一些变体中，移动计算设备102可以被配置为通过网络104将传感器数据和/或传感器数据的分析传送到一个或多个存储设备106(例如，服务器)，以归档数据和/或与分析物监测装置的用户相关的其他合适的信息。
本文所述的分析物监测装置具有一些特性，这些特性改善了对于连续分析物监测装置(如连续血糖监测(CGM)装置)有利的许多性能。例如，本文所述的分析物监测装置具有改进的灵敏度(每给定浓度的目标分析物产生的传感器信号的量)、改进的选择性(对可能干扰目标分析物检测的内源性和外源性循环化合物的排斥)、以及改进的稳定性，以帮助通过分析物监测装置的存储和操作最小化传感器响应随时间的变化。此外，与常规的连续分析物监测装置相比，本文所述的分析物监测装置具有更短的预热时间，这使得一个或多个传感器能够在植入之后快速提供稳定的传感器信号，以及具有短响应时间，该短响应时间使得一个或多个传感器能够在用户中分析物浓度变化之后快速提供稳定的传感器信号。此外，如下文进一步详细描述的，本文所述的分析物监测装置可应用于各种磨损部位并在其中发挥作用，并为用户提供无疼痛的传感器插入。在本文所述的分析物监测装置中，诸如生物相容性、杀菌性和机械完整性等的其他性能也得到了优化。
尽管本文所述的分析物监测系统可以参考血糖监测进行描述(例如，在患有2型糖尿病、1型糖尿病的用户中)，但应理解，此类系统可以附加地或替代地被配置为感测和监测其他合适的分析物。如下面进一步详细描述的，用于检测的合适的目标分析物例如可以包括血糖、酮、乳酸和皮质醇。可以监测一种目标分析物，或者可以同时监测多种目标分析物(例如，在同一分析物监测装置中)。例如，对其他目标分析物的监测可以实现对其他指示的监测，例如压力(例如，通过检测皮质醇和血糖升高)和酮症酸中毒(例如，检测酮升高)。
如图2A所示，在一些变体中，分析物监测装置110通常包括壳体112和从壳体向外延伸的微针阵列140。壳体112例如可以是被配置为穿戴在用户皮肤上的可穿戴壳体，使得微针阵列140至少部分地延伸到用户皮肤中。例如，壳体112可以包括粘合剂，使得分析物监测装置110是能够简单、直接地应用到用户身上的粘附皮肤的贴片。微针阵列140可以被配置为刺穿用户的皮肤，并且包括一个或多个电化学传感器(例如，电极)，这些传感器被配置为在微针阵列140刺穿用户皮肤之后用于测量一种或多种可接触的目标分析物。在一些变体中，分析物监测装置110可以被集成或自包含为单个单元，并且该单元可以是一次性的(例如，使用一段时间并用分析物监测装置110的另一实例替换)。
电子系统120可以至少部分地布置在壳体112中，并且包括各种电子部件，诸如被配置为执行信号处理(例如，电化学传感器的偏置和读出、将来自电化学传感器的模拟信号转换为数字信号等)的传感器电路124。电子系统120还可以包括至少一个用于控制分析物监测装置110的微控制器122、至少一个通信模块126、至少一个电源130和/或其他各种合适的无源电路127。例如，微控制器122可以被配置为解释从传感器电路124输出的数字信号(例如，通过在固件中执行编程例程)，执行各种合适的算法或数学变换(例如，校准等)，和/或将经处理的数据路由到通信模块126和/或从通信模块126路由这些数据。在一些变体中，通信模块126可以包括用于经由一个或多个天线128与外部计算设备102通信数据的合适的无线收发器(例如，蓝牙收发器等)。例如，通信模块126可以被配置为提供与外部计算设备102的单向和/或双向数据通信，外部计算设备102与分析物监测装置110是成对的。电源130可为分析物监测装置110(例如，电子系统)提供电力。电源130可以包括电池或其他合适的电源，并且在一些变体中可以是可再充电的和/或可更换的。无源电路127可以包括各种无电源电路(例如，电阻器、电容器、电感器等)，其提供其他电子部件等之间的互连。无源电路127例如可以被配置为执行降噪、偏置和/或实现其他目的。在一些变体中，电子系统120中的电子部件可以被布置在一个或多个印刷电路板(PCB)上，例如，印刷电路板可以是刚性的、半刚性的或柔性的。下面进一步描述电子系统120的其他细节。
在一些变体中，分析物监测装置110还可以包括一个或多个附加传感器150，以提供可能与用户监测相关的附加信息。例如，分析物监测装置110还可以包括至少一个温度传感器(例如，热敏电阻)，该温度传感器被配置为测量皮肤温度，从而能够对由微针阵列电化学传感器获得的传感器测量进行温度补偿。
在一些变体中，分析物监测装置110中的微针阵列140可以被配置为穿刺用户的皮肤。如图2B所示，当用户穿戴装置110时，微针阵列140可以延伸到用户皮肤中，以使得微针的远端区域上的电极停留在真皮中。具体地，在一些变体中，微针可以被设计成穿透皮肤并进入皮肤的上真皮层区域(例如，真皮乳头和上网状皮层)，以便使电极能够进入围绕这些层中的细胞的间质液体。例如，在一些变体中，微针的高度通常在至少350μm至约515μm之间的范围内。在一些变体中，一个或多个微针可以从壳体延伸，使得微针上的电极的远端位于距壳体的皮肤界面表面小于约5mm、距壳体小于约4mm、距壳体小于约3mm、距壳体小于约2mm或距壳体小于约1mm的位置。
与包括通常经皮肤表面植入皮肤的皮下或脂肪层约8mm至约10mm的传感器的传统连续分析物监测装置(例如，CGM装置)相比，分析物监测装置110具有约0.25mm的较浅微针插入深度(使得电极植入皮肤的上真皮区域中)，这提供了许多益处。这些益处包括接触包含一种或多种待检测目标分析物的真皮间质液体，这是有利的，至少因为已经发现真皮间质液体的至少一些类型的分析物测量与血液的测量密切相关。例如，已经发现，使用接触真皮间质液体的电化学传感器进行的血糖测量有利地与血糖测量高度线性相关。因此，基于皮肤间质液的血糖测量高度代表血糖测量。
此外，由于分析物监测装置110的微针插入深度较浅，因此与传统连续分析物监测装置相比，分析物检测的时间延迟减少。这种较浅的插入深度使传感器表面与网状真皮的致密且灌注良好的毛细血管床非常接近(例如，在几百微米或更小的范围内)，导致从毛细血管到传感器表面的扩散滞后可以忽略不计。根据t＝x2/(2D)，扩散时间与扩散距离相关，其中t是扩散时间，x是扩散距离，D是感兴趣分析物的质量扩散率。因此，将分析物传感元件放置在离毛细血管中分析物源两倍远的位置将导致扩散延迟时间增加四倍。因此，位于真皮下血管化非常差的脂肪组织中的常规分析物传感器导致与真皮中血管系统的扩散距离明显更大，因此具有显著的扩散延迟(例如，通常为5–20分钟)。相比之下，分析物监测装置110的较浅微针插入深度得益于从毛细血管到传感器的低扩散延迟，从而减少分析物检测的时间延迟，并实时或近实时地提供更准确的结果。例如，在一些实施例中，扩散延迟可以小于10分钟、小于5分钟或小于3分钟。
此外，当微针阵列位于上真皮区域时，微针阵列下方的下真皮包括非常高水平的血管化和灌注，以支持真皮代谢，从而实现体温调节(通过血管收缩和/或血管舒张)，并提供屏障功能，以帮助稳定微针周围的传感环境。较浅的插入深度的另一优点是，上真皮层缺乏疼痛感受器官，因此微针阵列刺穿用户的皮肤时的疼痛感较低，提供了更舒适、微创的用户体验。
因此，本文所述的分析物监测装置和方法能够改进对用户的一种或多种目标分析物的连续监测。例如，如上所述，分析物监测装置可以简单、直接地应用，这提高了使用的易用性和用户依从性。此外，真皮间质液体的分析物测量可提供高度准确的分析物检测。而且，与传统连续分析物监测装置相比，微针阵列及其传感器的插入的侵入性可能更小，并且可能给用户造成的疼痛更小。分析物监测装置和方法的其他方面的附加优点将在下面进一步描述。
如图3A的示意图所示，在一些变体中，用于感测一种或多种分析物的微针阵列300可以包括从衬底表面302突出的一个或多个微针310。例如，衬底表面302可以是大致平坦的，并且一个或多个微针310可以从平坦表面正交地突出。通常，如图3B所示，微针310可以包括主体部分312(例如，杆)和锥形远端部分314，该锥形远端部分314被配置为刺穿用户的皮肤。在一些变体中，锥形远端部分314可以终止于绝缘远端顶点316。微针310还可以包括位于锥形远端部分的表面上的电极320。在一些变体中，可以在电极和位于体内的间质液体的界面处(例如，在整个微针的外表面上)执行基于电极的测量。在一些变体中，微针310可以具有实心芯(例如，实心体部分)，尽管在一些变体例中，微针310可以包括一个或多个管腔，其可以用于例如药物递送或真皮间质液体的取样。如下文所述的其他微针变体可以类似地包括实芯或一个或多个管腔。
微针阵列300可以至少部分地由半导体(例如，硅)衬底形成，并且包括使用各种合适的微机电系统(MEMS)制造技术(例如，沉积和蚀刻技术)施加和成形的各种材料层，如下文进一步描述的。微针阵列可以回流焊接到电路板上，类似于典型的集成电路。此外，在一些变体中，微针阵列300可以包括三电极设置，其中包括具有能够检测目标分析物的电化学传感涂层(包括生物识别元件，例如酶)的工作(感应)电极、参比电极和对电极。换言之，微针阵列300可以包括具有工作电极的至少一个微针310、具有参比电极的至少一个微针310以及具有对电极的至少一个微针310。这些类型的电极的其他细节将在下面进一步详细描述。
在一些变体中，微针阵列300可以包括多个微针，这些微针是绝缘的，以使得多个微针中每个微针上的电极单独寻址，并且与微针阵列中的每个其他电极电隔离。微针阵列300的所产生的单独寻址性可以实现对每个电极的功能的更大控制，因为每个电极可以被单独探测。例如，微针阵列300可用于提供对给定目标分析物的多个独立测量，这提高了装置的传感可靠性和准确性。此外，在一些变体中，多个微针的电极可以电连接以产生增强的信号电平。作为另一示例，可以附加地或替代地轮询相同的微针阵列500以同时测量多种分析物，以提供更全面的生理状态评估。例如，如图4的示意图所示，微针阵列可以包括用于检测第一分析物A的一部分微针、用于检测第二分析物B的第二部分微针以及用于检测第三分析物C的第三部分微针。应当理解，微针阵列可以被配置为检测任何合适数量的分析物(例如，1、2、3、4、5或更多种等)。待检测的合适目标分析物例如可以包括血糖、酮、乳酸和皮质醇。因此，微针阵列300的单独电寻址性在分析物监测装置的感测功能方面提供了更大的控制和灵活性。
在微针的一些变体中(例如，具有工作电极的微针)，电极320可位于微针的绝缘远端顶点316附近。换言之，在一些变体中，电极320不覆盖微针的顶点。相反，电极320可以偏离微针的顶点或尖端。电极320靠近或偏离微针的绝缘远端顶点316有利地提供了更精确的传感器测量。例如，这种布置防止了在制造过程中电场集中于微针顶部316处，从而避免了可导致错误感测的感测化学物质在电极320表面上的不均匀电沉积。
作为另一示例，通过减少在微针插入时由应力引起的不期望的信号假象和/或错误的传感器读数，偏离微针顶点放置电极320进一步提高了传感精度。微针的远端顶点是穿透皮肤的第一区域，因此承受由伴随皮肤撕裂或切割的机械剪切现象引起的最大应力。如果将电极320放置在微针的顶点或尖端上，则当插入微针时，该机械应力可使电极表面上的电化学传感涂层分层，和/或导致更少量的组织干扰被输送到电极的有源传感部分上。因此，将电极320放置得足够偏离微针顶点可以提高感测精度。例如，在一些变体中，电极320的远端边缘可以位于距微针的远端顶点或尖端至少约10μm(例如，在约20μm值至约30μm之间)，如沿着微针的纵轴测量的。
微针310的主体部分312还可以包括在电极320和背侧电极或其他电接触(例如，布置在微针阵列的衬底的背侧)之间延伸的导电路径。背侧电极可以被焊接到电路板，从而能够经由导电路径与电极320电通信。例如，在使用期间，在工作电极处测量的体内感应电流(真皮内部)由背侧电接触轮询，并且背侧电接触和工作电极之间的电连接由导电路径促进。在一些变体中，该导电路径可以由穿过微针的近端和远端之间的微针主体部分(例如，杆)的内部的金属通孔来促进。替代地，在一些变体中，该导电路径可以由导电材料(例如，掺杂硅)形成的整个主体部分提供。在这些变体中的一些中，上方构建微针阵列300的整个衬底可以是导电的，并且微针阵列300中的每个微针310可以与相邻的微针310电隔离，如下所述。例如，在一些变体中，微针阵列300中的每个微针310可以通过绝缘屏障与相邻的微针310电隔离，该绝缘屏障包括围绕在电极320和背侧电接触之间延伸的导电路径的电绝缘材料(例如，诸如二氧化硅之类的介电材料)。例如，主体部分312可以包括绝缘材料，该绝缘材料在导电路径周围形成护套，从而防止导电路径和衬底之间的电连通。下面更详细地描述了能够在微针之间实现电隔离的结构的其他示例变体。
微针阵列中微针之间的这种电隔离允许传感器可被单独寻址。这种可单独寻址性有利地实现了传感器之间的独立和并行测量，以及传感器分配的动态重新配置(例如，分配给不同的分析物)。在一些变体中，微针阵列中的电极可以被配置为提供冗余分析物测量，这是优于常规分析物监测装置的优势。例如，冗余可以通过提高精度(例如，对同一分析物的多个分析物测量值求平均值，这减少了极高或极低传感器信号对分析物水平测定的影响)和/或由降低总故障几率提高装置可靠性来提高性能。
在一些变体中，如下文针对微针的各个不同变体进一步详细描述的，微针阵列可以至少部分地通过合适的半导体和/或MEMS制造技术和/或机械切削或切割形成。例如，这样的工艺对于实现微针阵列的大规模、成本高效的制造可能是有利的。
在一些变体中，微针可以具有大致柱状的主体部分和带有电极的锥形远端部分。例如，图5A-5C示出了从衬底502延伸的微针500的示例变体。图5A是微针500的示意图的横截面侧视图，而图5B是微针500的透视图，图5C是微针500远端部分的详细透视图。如图5B和5C所示，微针500可以包括柱状主体部分512、终止于绝缘远端顶点516的锥形远端部分514，以及包括导电材料(例如，Pt、Ir、Au、Ti、Cr、Ni等)并布置在锥形远端部分514上的环形电极520。如图5A所示，环形电极520可以与远端顶点516接近(或偏离或间隔开)。例如，电极520可以通过包括绝缘材料(例如，SiO2)的远端绝缘表面515a与远端顶点516电隔离。在一些变体中，电极520也可以通过第二远端绝缘表面515b与柱状主体部分512电隔离。电极520可以与导电芯540(例如，导电路径)电连通，导电芯540沿着主体部分512到达衬底502中或衬底502上的背侧电接触530(例如，由Ni/Au合金制成)或其他电垫。例如，主体部分512可以包括导电芯材料(例如，高掺杂硅)。如图5A所示，在一些变体中，包括绝缘材料(例如，SiO2)的绝缘壕(insulating moat)513可以围绕主体部分512(例如，围绕其外围)布置，并且至少部分地延伸穿过衬底502。因此，绝缘壕513例如可以帮助防止导电芯540和周围衬底502之间的电接触。绝缘壕513还可以在主体部分512的表面上方延伸。衬底502的上表面和/或下表面还可以包括衬底绝缘层504(例如，SiO2)。因此，由绝缘壕513和/或衬底绝缘504提供的绝缘可以至少部分地有助于微针500的电隔离，这使得微针500能够在微针阵列内单独寻址。此外，在一些变体中，在主体部分512的表面上方延伸的绝缘壕513可用于增加微针500结构的机械强度。
微针500可以至少部分地通过适当的MEMS制造技术形成，例如等离子体蚀刻，也称为干蚀刻。例如，在一些变体中，围绕微针的主体部分512的绝缘壕513可以通过以下方式制成：首先通过深度反应离子蚀刻(DRIE)从衬底背侧形成硅衬底中的沟槽，然后通过低压化学气相沉积(LPCVD)或其他合适的工艺用SiO2/多晶硅(poly-Si)/SiO2的夹层结构填充该沟槽。换言之，绝缘壕513可以钝化微针的主体部分512的表面，并继续作为衬底502中位于微针近端部分附近的掩埋特征。通过主要包括硅化合物，绝缘壕513可以向相邻的硅壁(例如，导电芯540、衬底502等的硅壁)提供良好的填充和粘附。绝缘壕513的夹层结构还可以帮助提供热膨胀系数(CTE)与相邻硅的完美匹配，从而有利地减少绝缘壕513中的故障、断裂和/或其他热致弱点。
锥形远端部分可通过各向同性干蚀刻从衬底前侧形成，微针500的主体部分512可以通过DRIE形成。前侧金属电极520可以通过专门的光刻(例如，电子束蒸镀)沉积并在远端部分上图案化，这种光刻允许在电极520的期望环形区域中沉积金属而不涂覆远端顶点516。此外，可以通过适当的MEMS制造技术(例如，溅射)沉积Ni/Au的背侧电接触530。
微针500可以具有任何合适的尺寸。作为示例，在一些变体中，微针500的高度可以在约300μm至约500μm之间的。在一些变体中，锥形远端部分514的尖端角可以在约60度至约80度之间，以及顶点直径在约1μm至约15μm之间的。在一些变体中，环形电极520的表面积可以包括约9,000μm2至约11,000μm2，或约10,000μm2。
如上所述，微针阵列中的每个微针可以包括电极。在一些变体中，微针阵列中的微针之间可以包括多种不同类型的电极。例如，在一些变体中，微针阵列可以用作以电解方式与三种类型的电极一起操作的电化学电池。换言之，微针阵列可以包括至少一个工作电极、至少一个对电极和至少一个参比电极。因此，微针阵列可以包括三种不同的电极类型，尽管每种电极类型中的一个或多个可以形成完整的系统(例如，该系统可以包括多个不同的工作电极)。此外，多个不同的微针可以电连接以形成有效电极类型(例如，单个工作电极可以由具有工作电极位点的两个或多个连接的微针形成)。这些电极类型中的每一种可以包括金属化层，并且可以在金属化层上方包括帮助促进该电极的功能的一个或多个涂层或层。
通常，工作电极是检测感兴趣的分析物时发生感兴趣的氧化和/或还原反应的电极。对电极的作用是经由电流来产生(提供)或吸收(积累)电子，这些电子是在工作电极处维持电化学反应所需的。参比电极的功能是为系统提供参比电势；即在偏置工作电极处的电势被称为参比电极。在工作电极和参比电极之间建立固定的、时变的或至少受控的电势关系，并且在实际极限内，没有电流从参比电极产生或吸收到参比电极。此外，为了实现这种三电极系统，分析物监测装置可以包括适当的恒电势器或电化学模拟前端，以保持电化学系统内的工作电极和参比电极组之间的固定电势关系(经由电子反馈机制)，同时允许对电极动态地摆动到维持感兴趣的氧化还原反应所需的电势。
工作电极
如上所述，工作电极是发生感兴趣的氧化和/或还原反应的电极。在一些变体中，可以在工作电极和位于体内的间质液体的界面处(例如，在整个微针的外表面上)执行感测。在一些变体中，工作电极可以包括电极材料和生物识别层，其中生物识别元件(例如，酶)固定在工作电极上以促进选择性分析物定量。在一些变体中，生物识别层还可以起到干扰阻挡层的作用，并且可以帮助防止内源性和/或外源种类在电极处直接氧化(或还原)。
在工作电极处检测到的氧化还原电流可能与感兴趣分析物的检测浓度相关。这是因为假设一个稳态、扩散受限的系统，在工作电极处检测到的氧化还原电流遵循以下Cottarell关系：
Figure BDA0004090155700000151
其中，n是缓解氧化还原反应的电子的化学计量数，F是法拉第常数，A是电极表面积，D是感兴趣分析物的扩散系数，C是感兴趣分析物的浓度，t是系统被电势偏置的持续时间。因此，在工作电极处的检测电流与分析物浓度成线性比例。
此外，由于检测到的电流是电极表面积A的直接函数，因此可以增加电极的表面积以提高传感器的灵敏度(例如，每摩尔分析物的安培数)。例如，多个单个工作电极可以被分组为两个或更多个组分的阵列，以增加总有效传感表面积。附加地或替代地，为了获得冗余，可以将多个工作电极作为并行传感器来操作，以获得感兴趣分析物浓度的多个独立测量值。工作电极可以用作阳极(使得分析物的表面被氧化)，也可以用作阴极(使得分析物的表面被还原)。
图6A示出了用于工作电极610的一组示例性层的示意图。例如，如上所述，在一些变体中，工作电极610可以包括电极材料612和包括生物识别元件的生物识别层。电极材料612用于促进分析物或分析物与生物识别元件的反应的产物的电催化检测。电极材料612还提供欧姆接触并将电信号从电催化反应路由到处理电路。在一些变体中，电极材料612可以包括铂，如图6A所示。然而，电极材料612可替代地包括例如钯、铱、铑、金、钌、钛、镍、碳、掺杂金刚石或其他合适的催化和惰性材料。
在一些变体中，电极材料612可以涂覆有高度多孔的电催化层，例如铂黑层613，这可以增加电极表面积以提高灵敏度。附加地或替代地，铂黑层613可以实现由生物识别层614促进的生物识别反应的产物的电催化氧化或还原。然而，在一些变体中，可以省略铂黑层613(例如，如图6D和6G所示)。如果不存在铂黑层613，则电极可以实现生物识别反应的产物的电催化氧化或还原。
生物识别层614可以被设置在电极材料612(或铂黑层613，如果存在)上方，并用于固定和稳定生物识别元件，这有助于更长时间地促进选择性分析物定量。在一些变体中，生物识别元件可以包括酶，例如氧化酶。作为在血糖监测系统中使用的示例性变体，生物识别元件可以包括葡萄糖氧化酶，其在氧气存在下将葡萄糖转化为可在电极表面处检测到的电活性产物(即，过氧化氢)。具体地，与该示例性变体相关联的氧化还原方程式是葡萄糖+氧→过氧化氢+葡萄糖酸内酯(由葡萄糖氧化酶介导)；过氧化氢-水+氧(通过在工作电极处施加氧化电势介导)。
然而，在其他变体中，生物识别元件可以附加地或替代地包括另一合适的氧化酶或氧化还原酶，例如乳酸氧化酶、醇氧化酶、β-羟基丁酸脱氢酶、酪氨酸酶、过氧化氢酶、抗坏血酸氧化酶、胆固醇氧化酶、胆碱氧化酶、丙酮酸氧化酶、尿酸氧化酶、尿素酶和/或黄嘌呤氧化酶。
在一些变体中，生物识别元件可以与胺缩合羰基化学物质交联，这可以帮助稳定生物识别层614内的生物识别元件。如下面进一步描述的，在一些变体中，生物识别元件的交联可导致微针阵列与环氧乙烷(EO)灭菌相容，这允许整个分析物监测装置(包括感应元件和电子器件)暴露于相同的灭菌周期，从而简化灭菌过程并降低制造成本。例如，生物识别元件可以与戊二醛、甲醛、乙二醛、丙二醛、丁二醛和/或其他合适的物质交联。在一些变体中，生物识别元件可以与这样的胺缩合羰基化学物质交联以形成交联的生物识别元件聚集体。然后可以将具有至少阈值分子量的交联生物识别元件聚集体嵌入导电聚合物中。通过仅嵌入那些具有阈值分子量的聚集体，可以筛选出任何未交联的酶，而不将其纳入生物识别层。因此，仅可选择具有所需分子量的聚集体用于导电聚合物，以帮助确保生物识别层中仅包括充分稳定的交联酶实体，从而有助于总体上更适合EO灭菌而不损失感应性能的生物识别层。在一些变体中，只有分子量至少为葡萄糖氧化酶两倍的交联聚集体才可以嵌入导电聚合物中。
在一些变体中，导电聚合物可能具有渗透选择性，有助于生物识别层对循环的两性电活性物质(如抗坏血酸、维生素C等)的鲁棒性，其波动可能会对传感器的灵敏度产生不利影响。生物识别层中的这种选择性渗透导电聚合物还可以对可能影响传感器精度的间质液体中的药理学干扰(例如，对乙酰氨基酚)更加鲁棒。例如，导电聚合物可以通过借助氧化电聚合工艺去除过量的电荷载体或通过用反离子掺杂物中和这些电荷，从而将导电聚合物转化为非导电形式而制成选择性渗透的。这些氧化聚合的导电聚合物表现出渗透选择性，因此能够拒绝与掺杂物离子(净正或负)具有类似电荷极性的离子，或者由于导电聚合物的致密紧凑的形式而通过过孔大小排除。
此外，在一些变体中，导电聚合物可能表现出自密封和/或自修复特性。例如，导电聚合物可以发生氧化电聚合，在此期间，导电聚合物可能随着电极上沉积的导电聚合物的厚度增加而失去其导电性，直到缺乏足够的导电性导致额外导电聚合物的沉积减少。如果导电聚合物受到轻微物理损伤(例如，在使用过程中)，则聚合物骨架可以重组以中和自由电荷，从而降低分子结构的总表面能，这可表现为自密封和/或自修复特性。
在一些变体中，工作电极还可以包括布置在生物识别层614上方的扩散限制层1615。扩散限制层615可用于限制感兴趣分析物的通量，以降低传感器对内源性氧波动的敏感性。例如，扩散限制层615可以衰减感兴趣分析物的浓度，使得其成为需氧酶的限制反应物。然而，在一些变体中(例如，如果生物识别元件不是需氧的)，可以省略扩散限制层615。
在一些变体中，工作电极还可以包括亲水层616，其提供生物相容界面以例如减少异物反应。然而，在一些变体中，可以省略亲水层616(例如，如果扩散限制层表达亲水部分以用于此目的)，如图6D和6G所示。对电极
如上所述，对电极是指在工作电极处产生或吸收维持电化学反应所需的电子(经由电流)的电极。对电极组分的数量可以以对电极阵列的形式增加，以增加表面积，使得对电极的电流承载容量不限制工作电极的氧化还原反应。因此，可能需要相对于工作电极面积具有过量的对电极面积，以规避电流承载容量限制。如果工作电极用作阳极，则对电极将用作阴极，反之亦然。类似地，如果在工作电极处发生氧化反应，则在对电极处发生还原反应，反之亦然。与工作电极或参比电极不同，允许对电极动态地摆动到维持在工作电极上的感兴趣氧化还原反应所需的电势。
如图6B所示，对电极620可以包括电极材料622，类似于电极材料612。例如，与电极材料612一样，对电极620中的电极材料622可以包括贵金属，例如金、铂、钯、铱、碳、掺杂金刚石和/或其他合适的催化和惰性材料。
在一些变体中，对电极620可以在电极材料632上方具有很少或没有额外的层。然而，在一些变体中，对电极620可受益于增加表面积以增加其可支持的电流量。例如，对电极材料632可以被纹理化或以其他方式粗糙化，从而增大电极材料632的表面积，以增强电流产生或吸收能力。附加地或替代地，对电极620可以包括铂黑层624，其可如上文关于工作电极的一些变体所述增大电极表面。然而，在对电极的一些变体中，可以省略铂黑层(例如，如图6E所示)。在一些变体中，对电极还可以包括亲水层，该亲水层提供生物相容性界面以例如减少异物反应。
附加地或替代地，在图6H所示的一些变体中，对电极620可以包括扩散限制层625(例如，布置在电极上方)。扩散限制层625例如可以类似于上文关于图6A所述的扩散限制层615。
参比电极
如上所述，参比电极的功能是为系统提供参比电势；即，偏置工作电极的电势被称为参比电极。可以在工作电极和参比电极之间建立固定的或至少受控的电势关系，并且在实际极限内，没有电流从参比电极产生或被吸收到参比电极。
如图6C所示，参比电极630可以包括电极材料632，类似于电极材料612。在一些变体中，与电极材料612一样，参比电极630中的电极材料632可以包括金属盐或金属氧化物，其用作与已知的电极电势耦合的稳定氧化还原。例如，金属盐可以例如包括银/氯化银(Ag/AgCl)，金属氧化物可以包括氧化铱(IrOx/Ir2O3/IrO2)。在其他变体中，贵金属和惰性金属表面可以用作准参比电极，并且包括金、铂、钯、铱、碳、掺杂金刚石和/或其他合适的催化和惰性材料。此外，在一些变体中，参比电极630可以被纹理化或以其他方式粗糙化，以增强与任何后续层的粘附性。电极材料632上的这种后续层可以包括铂黑层634。然而，在一些变体中，可以省略铂黑层(例如，如图6F和6I所示)。
在一些变体中，参比电极630还可以包括氧化还原耦合层636，其主要包含具有稳定热力学电势的表面固定的固态氧化还原耦合。例如，参比电极可以相对于标准氢电极(SHE)在稳定的标准热力学电势下操作。电极电势的高稳定性可以通过采用氧化还原系统来实现，其中氧化还原反应的每个参与者具有恒定的浓度(例如，缓冲的或饱和的)。例如，参比电极可以在氧化还原耦合层636中包括饱和的Ag/AgCl(E＝+0.197V与SHE)或IrOx(E＝+0.177与SHE，pH＝7.00)。氧化还原耦合层636的其他示例可以包括具有掺杂物分子的合适导电聚合物，如在美国专利公开2019/0309433中描述的，该专利公开的全部内容在此通过引用并入。在一些变体中，参比电极可以用作半电池以构建完整的电化学电池。
附加地或替代地，在图6I所示的一些变体中，参比电极630可以包括扩散限制层635(例如，布置在电极和/或氧化还原耦合层上方)。扩散限制层635例如可以类似于上文关于图16A所述的扩散限制层615。
示例性电极层形成
不同层的工作电极、对电极和参比电极可使用合适的工艺(如下文所述)被应用于微针阵列和/或被功能化等。
在微针阵列的预处理步骤中，微针阵列可以在惰性气体(例如，RF生成的惰性气体，如氩气)等离子体环境中进行等离子体清洁，以使材料表面，包括电极材料(例如，上述电极材料612、622和632)更加亲水和更容易发生化学反应。该预处理不仅用于物理去除有机碎屑和污染物，还用于清洁和制备电极表面，以增强随后沉积的膜在其表面上的附着力。
可以将多个微针(例如，本文所述的任何微针变体，每个微针变体可以具有上述工作电极、对电极或参比电极)布置在微针阵列中。如何配置微针的考虑因素包括诸如用微针阵列穿透皮肤的期望插入力、电极信号电平的优化和其他性能方面、制造成本和复杂性等因素。
例如，微针阵列可以包括多个微针，这些微针以预定的间距(一个微针的中心与其最近相邻微针中心之间的距离)间隔开。在一些变体中，微针可以以足够的间距间隔开，以便分配施加到用户皮肤上的力(例如，避免“钉床”效应)，以使微针阵列穿透皮肤。随着间距的增加，插入微针阵列所需的力趋于减小，并且穿透深度趋于增加。然而，已经发现，间距仅在低值(例如，小于约150μm)时开始影响插入力。因此，在一些变体中，微针阵列中的微针的间距可以是至少200μm、至少300μm、至少400μm、至少500μm、至少600μm、至少700μm或至少750μm。例如，间距可以在约200μm至约800μm之间、约300μm至约700μm之间或约400μm至约600μm之间。在一些变体中，微针可以以周期性网格布置，并且间距在微针阵列的所有方向和所有区域上是均匀的。替换地，当沿着不同的轴(例如，X、Y方向)测量时，间距可以不同，和/或微针阵列的一些区域可以包括较小的间距，而其他区域可以包括较大的间距。
此外，为了更一致的穿透，微针可以彼此等距(例如，在所有方向上具有相同间距)间隔。为此，在一些变体中，微针阵列中的微针可以以图7所示的六边形构造布置。或者，微针阵列中的微针可以以矩形阵列(例如，正方形阵列)或以另一种合适的对称方式布置。
确定微针阵列构造的另一考虑因素是由微针提供的总信号电平。通常，在每个微针处的信号电平与阵列中微针元件的总数无关。然而，通过在阵列中将多个微针电互连在一起，可以增强信号电平。例如，与具有较少微针的阵列相比，具有大量电连接微针的阵列预期产生更大的信号强度(因此提高了精度)。然而，裸片上具有更多微针将增加裸片成本(给定恒定间距)，并且还需要更大的力和/或速度来插入皮肤。相反，裸片上具有较少数量的微针可以降低裸片成本，并能够以减小的施加力和/或速度插入皮肤。此外，在一些变体中，裸片上具有较少数量的微针可减少裸片的总占地面积，这可导致较少不期望的局部水肿和/或红斑。因此，在一些变体中，这些因素之间的平衡可以通过如图7所示的包括37个微针的微针阵列或如图8A和8C所示的包括7个微针的微针阵列来实现。然而，在其他变体中，阵列中可以有更少的微针(例如，在约5至约35个之间、在约5至约30个之间、在约5至约25个之间、在约5至约20个之间、在约5至约15个之间、在约5至约100个之间、在约10至约30个之间、在约15至约25个之间等)或更多的微针(例如，超过37个、超过40个、超过45个等)。
此外，如下文进一步详细描述的，在一些变体中，在分析物监测装置的操作期间，微针阵列中的仅一个微针子集是活跃的。例如，微针阵列中的微针的一部分可以是非活跃的(例如，没有从非活动微针的电极读取信号)。在一些变体中，微针阵列中的一部分微针可以在操作期间的某个时间被激活，并且在装置的剩余操作寿命内保持活跃。此外，在一些变体中，微针阵列中的一部分微针可以在操作期间的某个时间附加地或替代地被停用，并且在装置的剩余操作寿命内保持非活跃。
在考虑微针阵列裸片的特性时，裸片尺寸与微针阵列中微针数量和微针间距相关。制造成本也是一个考虑因素，因为较小的裸片尺寸将有助于降低成本，因为可以由给定面积的单个晶圆形成的裸片数量将增加。此外，由于衬底的相对脆性，较小的裸片尺寸也不易发生脆性断裂。
此外，在一些变体中，可以发现在微针阵列外围(例如，靠近裸片的边缘或边界、靠近壳体的边缘或边界、靠近壳体上的粘合剂层的边缘或边界、沿着微针阵列的外边界等)的微针与微针阵列或裸片中心中的微针相比具有更好的性能(例如，灵敏度)，因为其具有更好的穿透性。因此，在一些变体中，工作电极可以大部分或全部布置在位于微针阵列外围的微针上，以获得更准确和/或更精确的分析物测量。
图7示出了布置在微针阵列的示例变体中的37个微针的示意图。例如，37个微针可以以六边形阵列布置，其中每个微针的中心与其在任何方向上紧邻的微针的中心之间的针间中心到中心间距为约750μm(或在约700μm至约800μm之间，或在约725μm至775μm之间)。
图8A和8B示出了在微针阵列800的示例变体中布置的七个微针810的说明性示意图的透视图。七个微针810以六边形阵列布置在衬底802上。如图8A所示，电极820被布置在从衬底802的第一表面延伸的微针810的远端部分上。如图8B所示，微针810的近端部分导电地连接到与衬底802的第一表面相对的衬底802的第二表面上的相应背面电接触830。图8C和8D示出了类似于微针阵列800的微针阵列的说明性示意图的平面图和侧视图。如图8C和8D所示，七个微针以六边形阵列布置，其中每个微针的中心与其在任何方向上紧邻的微针的中心之间的针间中心到中心间距为约750μm。在其他变体中，针间中心到中心间距例如可以在约700μm至约800μm之间，或者在约725μm至约775μm之间。微针的近似外轴直径可以为约170μm(或在约150μm至约190μm之间，或在约125μm至约200μm之间)和高度可以为约500μm(或约在475μm至约525μm之间，或在约450μm至约550μm之间)。
此外，本文所述的微针阵列在一个或多个工作电极、一个或多个对电极和一个或多个参比电极位于微针阵列内的情况下具有高度的可配置性。这种可配置性可以通过电子系统来促进。
在一些变体中，微针阵列可以包括以对称或非对称方式在微针阵列中分布成两个或更多个组中的电极，每个组具有相同或不同数量的电极组分，具体取决于对信号灵敏度和/或冗余的要求。例如，相同类型的电极(例如，工作电极)可以两侧或径向对称的方式分布在微针阵列中。例如，图9A示出了微针阵列的变体900A，其包括两组对称的七个工作电极(WE)，两个工作电极组标记为“1”和“2”。在该变体中，两个工作电极组以两侧对称的方式分布在微针阵列内。工作电极通常布置在三个参比电极(RE)的中心区域和二十个对电极(CE)的外周边区域之间。在一些变体中，两个工作电极组中的每一个可以包括七个工作电极，这些工作电极彼此电连接(例如，以增强传感器信号)。或者，这些工作电极组中的一个或全部两个的仅一部分可以包括彼此电连接的多个电极。作为又一替代，工作电极组可以包括独立的且不电连接到其他工作电极的工作电极。此外，在一些变体中，工作电极组可以以非对称或随机的构造分布在微针阵列中。
作为另一示例，图9B示出了微针阵列的变体900B，其包括四组对称的三个工作电极(WE)，四个工作电极组标记为“1”、“2”、“3”和“4”。在该变体中，四个工作电极组以径向对称的方式分布在微针阵列中。每个工作电极组与微针阵列中的两个参比电极(RE)组分之一相邻，并以对称的方式布置。微针阵列还包括围绕微针阵列周边布置的对电极(CE)，六边形顶点上的两个电极除外，这两个电极是不活跃的或可用于其他特征或操作模式。
在一些变体中，只有一部分微针阵列可以包括活跃电极。例如，图9C示出了微针阵列的变体900C，其具有37个微针和数量减少的活跃电极，包括采取两侧对称布置的四个工作电极(标记为“1”、“2”、“3”和“4”)、二十二个对电极和三个参比电极。微针阵列中的其余八个电极是不活跃的。在图9C所示的微针阵列中，每个工作电极被一组对电极包围。两组这样的工作电极和对电极簇由一行三个参比电极分隔开。
作为另一示例，图9D示出了微针阵列的变体900D，其具有37个微针和数量减少的活跃电极，包括采取两侧对称布置的四个工作电极(标记为“1”、“2”、“3”和“4”)、二十个对电极和三个参比电极，其中微针阵列中的其余十个电极是不活跃的。
作为另一示例，图9E示出了微针阵列的变体900E，其具有37个微针和数量减少的活跃电极，包括四个工作电极(标记为“1”、“2”、“3”和“4”)、十八个对电极和两个参比电极。微针阵列中的其余十三个电极是不活跃的。不活跃电极沿着整个微针阵列的部分周边，从而将活跃微针布置的有效尺寸和形状减小到更小的六边形阵列。在活跃微针布置中，四个工作电极通常呈径向对称布置，并且每个工作电极被一组对电极围绕。
图9F示出了微针阵列的另一示例变体900F，其具有37个微针和数量减少的活跃电极，包括四个工作电极(标记为“1”、“2”、“3”和“4”)、两个对电极和一个参比电极。微针阵列中其余的三十个电极是不活跃的。不活跃电极围绕整个微针阵列的周边布置成两层，从而将活跃微针布置的有效尺寸和形状减小到以参比电极为中心的较小六边形阵列。在活动微针布置中，四个工作电极呈两侧对称布置，并且对电极与中心参比电极等距。
图9G示出了微针阵列的另一示例变体900G，其具有37个微针和数量减少的活动电极。微针阵列900G中的活跃电极以与图9F中所示的微针阵列900F中的活跃电极类似的方式布置，不同之处在于微针阵列900G包括一个对电极和两个参比电极，并且较小的六边形活跃微针阵列以对电极为中心。在活跃微针布置中，四个工作电极呈两侧对称布置，并且参比电极与中心对电极等距。
图9H示出了微针阵列的另一示例变体900H，其具有七个微针。该微针布置包括被指定为独立工作电极的两个微针(1和2)、由四个微针组成的对电极组和单个参比电极。工作电极和对电极的布置具有两侧对称性，它们与中心参比电极等距。此外，工作电极被布置得尽可能远离微针阵列的中心(例如，在裸片或阵列的外围)，以利用工作电极有望具有更高灵敏度和整体性能的位置。
图9I示出了微针阵列的另一示例变体900I，其具有七个微针。该微针布置包含被指定为分别包含两个工作电极的两个独立组(1和2)的四个微针、由两个微针组成的对电极组、以及一个参比电极。工作电极和对电极的布置具有两侧对称性，它们与中心参比电极等距。此外，工作电极被布置得尽可能远离微针阵列的中心(例如，在裸片或阵列的外围)，以利用工作电极有望具有更高灵敏度和整体性能的位置。
图9J示出了微针阵列的另一示例变体900J，其具有七个微针。该微针布置包含被指定为独立工作电极的四个微针(1、2、3和4)、由两个微针组成的对电极组、以及一个参比电极。工作电极和对电极的布置具有两侧对称性，它们与中心参比电极等距。此外，工作电极被布置得尽可能远离微针阵列的中心(例如，在裸片或阵列的外围)，以利用工作电极有望具有更高灵敏度和整体性能的位置。
虽然图9A-9J示出了微针阵列构造的示例变体，但是应当理解，这些图不是限制性的，并且其他微针构造(包括不同数量和/或分布的工作电极、对电极和参比电极，以及不同数量和/或分布的活跃电极和不活跃电极等)可以适用于微针阵列的其他变体。
模拟前端
在一些变体中，分析物监测装置的电子系统可以包括模拟前端。模拟前端可以包括传感器电路(例如，如图2A所示的传感器电路124)，其将模拟电流测量转换为可由微控制器处理的数字值。模拟前端例如可以包括适于与电化学传感器一起使用的可编程模拟前端。例如，模拟前端可以包括美信半导体(Maxim Integrated)(位于加利福尼亚州圣何塞)推出的MAX30131、MAX30132或MAX30134部件(分别具有1、2和4通道)，这些部件是用于电化学传感器的超低功率可编程模拟前端。模拟前端还可以包括亚德诺半导体技术有限公司(Analog Devices)(位于马萨诸塞州诺伍德)推出的AD5940或AD5941部件，这些部件是高精度、阻抗和电化学前端。类似地，模拟前端还可以包括德州仪器(Texas Instruments)(位于德克萨斯州达拉斯)推出的LMP91000，该部件是用于低功率化学传感应用的可配置模拟前端恒电势器。模拟前端可以提供偏置和完整的测量路径，包括模数转换器(ADC)。超低功率可允许传感器的持续偏置，以在需要使用身体穿戴的电池操作装置进行长时间(例如，7天)测量时保持准确度和快速响应。
在一些变体中，模拟前端装置可以与两个和三个端子的电化学传感器兼容，例如以实现DC电流测量、AC电流测量和电化学阻抗谱(EIS)测量能力。此外，模拟前端可以包括内部温度传感器和可编程电压基准，支持外部温度监测和外部基准源，并集成偏置电压和电源电压的电压监测，以实现安全性和合规性。
在一些变体中，模拟前端可以包括多通道恒电势器，以多路复用传感器输入并处理多个信号通道。例如，模拟前端可以包括如美国专利9,933,387中所述的多通道恒电势器，该专利的全部内容在此通过引用并入。
在一些变体中，例如，模拟前端和外围电子器件可以集成到专用集成电路(ASIC)中，这可以帮助降低成本。在一些变体中，该集成解决方案可以包括下面描述的微控制器。
微控制器
在一些变体中，分析物监测装置的电子系统可以包括至少一个微控制器(例如，如图2A所示的控制器122)。该微控制器例如可以包括具有集成闪存的处理器。在一些变体中，分析物监测装置中的微控制器可以被配置为执行分析以将传感器信号与分析物测量(例如，葡萄糖测量)关联。例如，微控制器可以执行固件中的编程例程以解释数字信号(例如，来自模拟前端)，执行任何相关算法和/或其他分析，并将处理后的数据路由到通信模块和/或从通信模块路由处理后的数据。通过将分析保持在分析物监测装置上，例如可以使分析物监测装置能够并行地向多个设备(例如，诸如智能手机或智能手表之类的移动计算设备、诸如胰岛素笔或泵之类的治疗递送系统等)广播一个或多个分析物测量结果，同时确保每个连接的设备具有相同的信息。
在一些变体中，该微控制器可以被配置为在一个或多个检测到的条件下激活和/或停用分析物监测装置。例如，该设备可以被配置为在将微针阵列插入皮肤中时接通分析物监测装置。例如，这可以启用节电功能，其中电池断开，直到微针阵列放置在皮肤中，此时，该装置可以开始广播传感器数据。例如，这种特征可以帮助提高分析物监测装置的保质期和/或简化用户的分析物监测装置-外部设备配对过程。
当前主题的一些方面涉及基于微针阵列的分析物监测装置(例如，分析物监测装置110)中的故障检测以及与故障检测相关的诊断。被配置为测量一种或多种目标分析物的电化学传感器(例如，分析物监测装置110的电极)在使用分析物监测装置110期间可能遇到各种故障。故障可以是分析物监测装置110的一个或多个方面的不足，其中不足影响分析物监测装置110的操作。故障的示例包括电极膜的退化(例如，开裂、分层和/或影响感应的对膜结构和/或表面的其他损坏)、生物识别元件的退化(例如，停用和/或变性)、对微针阵列植入的生理反应(例如，响应于插入上面形成有电极的微针而发生的异物反应、包封、蛋白质粘附或胶原形成)、微针阵列的不正确放置或插入(例如，上面形成有电极的微针没有放置在用于分析物感测的足够深度处)、压力衰减(例如，施加到分析物监测装置110的压力)和外部环境影响(例如，对分析物监测装置110的电子器件的外部影响)。故障可以影响分析物监测装置110的电气和/或电化学行为，导致一种或多种目标分析物的测量中的误差和/或不可靠性。在某些情况下，故障可能是暂时的，例如在压力衰减的情况下。在其他情况下，故障可能永久影响分析物监测装置110的操作。
通过监测电流消耗，可以检测到一些故障。例如，分析物监测装置110的工作电极处的感应电流值可以指示一些故障和/或与一些故障相关。在这些情况下，如果感应电流表现出极端的、不稳定的和/或意外的行为或模式，则可以基于所表现出的感应电流的行为或模式的特征来确定故障。感应电流的极端、不稳定和/或意外的行为或模式可以通过在生理上不能的或不可能的快速变化率来表征。高噪声也可能有助于感应电流的行为或模式。
然而，其他故障不会影响感应电流，同时仍然影响分析物监测装置110的电气和/或电化学行为。因此，需要替代的或附加的变量来洞察和验证分析物监测装置110的电气和/或电化学行为的变化。在对电极处的电压是提供这种洞察和验证的变量的示例。因此，通过监测在对电极处的电压，可以检测到故障。
虽然可能发生各种类型的故障，例如上述故障，但是故障的特征通常可以是分析物监测装置110是否能够从故障中恢复(例如，故障是暂时性的)，或者分析物监测装置110是否损坏并且应停止操作(例如，该故障是永久性故障)。通过监测对电极电压，以及在一些变体中，对电极电压如何与感应电流对应或相关，可以做出这样的表征，并且可以确定对故障的响应。对故障的响应可以采取操作分析物监测装置的操作模式的形式。例如，如果故障是暂时性的，则操作模式可以包括在故障期间消隐和/或忽略任何传感数据。在这种情况下，传感数据是不准确的，因此不向用户报告或用于操作目的。如果故障是永久的，则操作模式可以是停止分析物监测装置的操作。在一些变体中，这可以包括停止在工作电极和参比电极之间施加偏置电势。
在一些变体中，监测对电极电压以识别可作为故障指示的一个或多个特征。指示故障的特征可以包括对电极电压的变化率和/或对电极电压的顺应性下限。可以通过考虑对电极电势和工作电极处的电流之间的关系来解释该特征。也就是说，如本文进一步描述的，对电极电压动态地摆动或调整到维持在工作电极处的氧化还原反应所需的电势。因此，对电极电压可以被认为是支持在工作电极处的电流水平(例如，感应电流)所需的电压。当感应电流波动或改变时，对电极电压以对应或相反的方式波动或改变。如果感应电流出现快速变化率，则对电极电压以快速变化率响应。感应电流和对电极电压之间的对应关系或相关性可以被定义为变化率相等但相反(或接近相等但相反(例如，变化率之间最多存在约5％的差异))。如果感应电流以指定速率变化，则对电极电压在相反方向上以指定速率变化。然后，对电极电压的变化率用作感应电流的变化率的指示。表现出快速变化率的感应电流在生理上是不能或不可能的。因此，通过监测对电极电压，可以确定感应电流的生理可行性。由于生理上不可能出现快速变化率，因此这种变化用作装置出现问题的指示。在一些变体中，对电极电压的快速变化率可定义为约0.10伏/分钟。在一些变体中，对电极电压的快速变化率可以被定义为在约0.05伏/分钟至约0.15伏/分钟之间。例如，在一些变体中，对电极电压的快速变化率可以被定义为约0.05伏/分钟、约0.06伏/分钟、约0.07伏/分钟、约0.08伏/分钟、约0.09伏/分钟、约0.10伏/分钟、约0.11伏/分钟、约0.12伏/分钟、约0.13伏/分钟、约0.14伏/分钟或约0.15伏/分钟。感应电流的快速变化率可以与被测量分析物的变化率相关联。在葡萄糖的示例中，快速变化率可以是约4mg/dL/min。在一些变体中，葡萄糖的快速变化率可以在约3.5mg/dL/min至约6mg/dL/min之间。
对电极电压的顺应性下限可以被定义为对电极电压可以摆动到的最低水平。对电极电压也可以具有顺应性上限，即对电极可以摆动到的最高水平。如果对电极电压摆动到顺应性下限，则这可以作为感应电流达到生理上不可能的高幅值电流的指示，从而指示故障的发生。
因此，出现满足或超过阈值变化率和/或满足顺应性极限阈值的变化率的对电极电压用作分析物监测装置110内存在故障的指示。在一些变体中，在识别出对电极电压的变化率满足或超过阈值变化率和/或识别出对电极电压满足顺应性极限阈值时，可以将对电极电压的特征或参数与感应电流的特征或参量进行比较，以确定故障是暂时性的还是永久的。该比较可以包括确定对电极电压和感应电流之间的对应关系或相关性。
在一些变体中，与感应电流相对应以使得对电极电压以与感应电流相等的变化率变化的对电极电压代表压力引起的信号衰减。这种压力引起的信号衰减可以由施加到分析物监测装置110的外部压力引起，并且可以被表征为临时故障。当去除外部压力时，分析物监测装置110按预期操作。
在一些变体中，与感应电流的变化相对应以保持对应关系的对电极电压的变化，再加上满足顺应性下限的对电极电压代表传感器周围的生理环境的变化和/或传感器表面的变化。在其他变体中，满足顺应性下限的对电极电压，无论感应电流如何，都代表生理环境的变化和/或传感器表面的变化。在这种情况下，对电极电压不需要与感应电流相关。传感器周围的生理环境的变化和传感器表面的变化是永久性故障的示例。
在一些变体中，偏离感应电流的变化以使得对电极电压和感应电流以不同的方式变化的对电极电压的变化，再加上对电极电压快速变化的速率可以代表对分析物监测装置的电子器件的外部影响。外部影响是永久性故障的一个示例。
当确定对电极电压和感应电流之间的相关性时，分析物监测装置110(例如，控制器)通过应用与故障一致的操作模式来响应。例如，基于所识别的对电极电压的特征以及对电极电压和感应电流的对应关系，将操作模式应用于基于微针阵列的分析物监测装置。
在一些变体中，操作模式包括：如果对电极电压的变化与感应电流的变化相对应并且如果对电极的电压的变化率超过阈值变化率，则忽略感应电流。如本文所述，这代表了压力引起的信号衰减。当从对电极电压和感应电流中去除压力引起的信号衰减时(例如，对电极电压的变化率不超过阈值变化率)，不再忽略感应电流，因为故障已被修复。
在一些变体中，操作模式包括：如果对电极电压的变化与感应电流的变化相对应并且如果对电极的电压的顺应性下限满足顺应性极限阈值，则停止在工作电极和参比电极之间施加电势。达到顺应性极限阈值指示存在永久性故障，此时消除偏置电势以停止操作。
在一些变体中，操作模式包括：如果对电极电压的变化偏离感应电流的变化并且如果对电极的变化率超过阈值变化率，则停止在工作电极和参比电极之间施加电势。这是永久性故障的指示，此时消除偏置电势以停止操作。
如本文进一步描述的，参比电极用于为通过分析物监测装置110实现的三电极电化学系统提供参比电势。偏置在工作电极处的电势被称为参比电极。在工作电极和参比电极之间建立固定的、时变的或至少受控的电势关系，并且在实际极限内，没有电流从参比电极产生或吸收到参比电极。为了实现这种三电极电化学系统，分析物监测装置110包括恒电势器或电化学模拟前端(例如，模拟前端)，以保持三电极电化学系统内的工作电极和参比电极组之间的固定电势关系，同时允许对电极动态地摆动到维持感兴趣的氧化还原反应所需的电势。通过用恒电势器或模拟前端偏置电化学系统以建立工作电极和参比电极之间的电势关系，驱动了在工作电极处的氧化还原反应，并且导致对电极在氧化过程中吸收电流或在还原过程中产生电流，以维持在工作电极处的氧化还原反应。电流的大小与在工作电极处发生的氧化还原反应的大小以及工作电极和对电极之间的阻抗或电阻成比例。偏置电化学系统导致在对电极处形成电压，该电压的值也与工作电极处的氧化还原反应的大小以及工作电极和对电极之间的阻抗或电阻成比例。
在对电极处的电压调节到电势，以便在工作电极保持与参比电极的电势关系时平衡在工作电极处发生的氧化还原反应。一旦发生故障(其中分析物监测装置110的一个或多个方面影响分析物监测装置110的操作)，对电极处的电压便被调制并反映在工作电极和对电极之间的累积阻抗。通过监测在对电极处的电压，可以确定工作电极和对电极之间的阻抗的指示。分析物监测装置110的三电极电化学系统可以被建模为电气网络或系统，其中包括将对电极处的电压与工作电极和对电极之间的阻抗或电阻相关联的电气部件，阻抗或电阻可以与包括故障类型的一个或多个条件相关。通过将阻抗与包括三电极电化学系统的故障的某些条件相关联或表征，可以将电压值与一个或多个故障相关联。
图10示出了分析物监测装置110的恒电势器电路1000的图示。恒电势器电路1000可以是传感器电路124的一部分，如图2A所示和参考图2A所描述的。恒电势器电路1000包括连接三电极电化学系统的工作电极和对电极的电化学电池1010。
图11示出了代表图10A所示的电化学电池1010的Randles等效电路1100。Randles等效电路1100包括溶液电阻Rs(也被称为未补偿电阻Ru或RΩ)、电荷转移电阻Rct和在对电极1120和工作电极1110之间的双层电容Cdl。溶液电阻Rs与电荷转移电阻Rct和双层电容Cdl的并联组合进行串联。Randles等效电路1100连接在对电极1120和工作电极1110之间的端子。溶液电阻Rs指示对电极1120和工作电极1110之间的欧姆接触水平，并且可以指示分析物监测装置110正在其中操作的介质(例如，微针阵列的电极所在的液体，例如，间质液)的电解含量/离子强度。电荷转移电阻Rct指示在工作电极1110处发生的电化学反应的大小。双层电容Cdl指示在工作电极1110处的表面形态和选区(例如，工作电极1110的表面的组成和组分)。
分析物监测装置110的电化学电池1010的Randles等效电路1100是电化学电池1010内发生的氧化还原反应的简化。通过用Randles等效电路1100对电化学电池1010进行建模，可以识别来自溶液电阻Rs、电荷转移电阻Rct和双层电容Cdl的贡献。频率响应分析(包括振幅和相位分量)可用于了解电化学电池1010在DC(ω→0)和AC(ω→∞)频率扰动下的阻抗行为。在DC情况下，在对电极1120处的电压提供了系统整体电阻部件(例如，Rs+Rct)的评估，因为假设Cdl具有无限阻抗ω→0。在另一极端，如ω→∞，Cdl接近可忽略的阻抗，并且旁路Rct。这允许单独量化Rs，可以通过施加到对电极1120的脉冲或单位阶跃函数来实现这一点。
在DC情况下(ω→0)，当必须产生或吸收额外电流以保持工作电极和参比电极之间的固定电势关系时，预计在对电极1120处的电压摆动到更极端的值，达到恒电势器的顺应性电压。这经由从在工作电极1110处建立的电压迁移来的对电极电压而表现出来。在极端情况下，在对向电极1120处的电压接近顺应性电压，或驱动对电极1120的电路所提供的最大电压。Randles等效电路中这种操作模式的表现是趋于溶液电阻Rs的值的电荷转移电阻Rct。在DC的情况下，这表明发生了以下一种或多种故障：工作电极和对电极之间产生短路、参比电极维持稳定热力学电势的能力出现问题、扩散限制膜受损、以及包含在分析物选择性传感器内的感应层的孔隙率稳定增加。
在保持工作电极和参比电极之间的固定电势关系的电流要求趋于可忽略的值(例如，流过系统的电流的值微不足道，i→0)的情况下，对电极电压接近维持工作电极1110的电压值。Randles等效电路中这种操作模式的表现是趋于无穷大的电荷转移电阻Rct。在DC情况下，这表明发生了以下一种或多种故障：传感器插入不当；进入可行的组织腔室的方式不当；传感器部分或完全闭塞(例如，由于生物淤积/蛋白质吸附/胶原形成/包封)，导致分析物扩散减弱；以及参比电极维持稳定热力学电势的能力出现问题。
在对电极处电压的测量可以通过恒电势器、电化学模拟前端或转换器(例如电压敏感或电流敏感模数转换器(ADC))来实现。
在一些情况下，如图12中的测量电路1200所示，缓冲器1210和滤波器1220(例如，低通滤波器)可以提供与转换器1230的隔离，以将部件与电化学传感器1240中包括的对电极隔离。在一些实施方式中，可以集成差分放大器、互阻抗放大器或有限增益放大器。滤波器1220可以位于转换器1230之前，以减少高频、低频、同时减少高频和低频和/或带限信号对电极电压的测量的干扰。
在一些情况下，测量在一个或多个工作电极处产生的电压，并将其用于增补和/或补充故障识别。可以将工作电极电压与对电极电压进行比较，以评估和/或确定故障。模数转换器可以与工作电极电通信。在一些实施方式中，集成恒流器以在工作电极和对电极之间建立期望的电流关系。
根据欧姆定律(v＝Zi，其中，Z是分析物传感器的累积阻抗)，在对电极处的电压接近在工作电极处的电压的情况指示分析物传感器阻抗或电阻值衰减到低水平。这表明发生了以下任何一种或多种故障：在工作电极和对电极之间产生短路、参比电极保持稳定热力学电势的能力出现问题、扩散限制膜受损、或包含在分析物选择性传感器内的感应层的孔隙率的稳定增加。在对电极电压在正方向上摆动以支持工作电极处的电流水平(例如，感应电流)的情况下，对电极电压接近工作电极电压。
如果对电极处的电压和工作电极处的电压之间的差增加，则指示分析物传感器的阻抗或电阻值增加到非常大的值。这表明发生了以下任何一种或多种故障：传感器插入不当；传感器部分或完全闭塞(例如，由于生物淤积/蛋白质吸附/胶原形成/包封)，导致分析物扩散减弱；或者参比电极保持稳定热力学电势的能力出现问题。当对电极电压在负方向上摆动以支持感应电流时，对电极电压和工作电极电压之间的差增大。
因此，在某些情况下，测量在工作电极和对电极处的电压以识别故障。对电极的电压值动态地调整，以支持分析物传感器的规定电流要求，如图13A所示。图13A是使用奈奎斯特图和伯德图公式的电化学电池的表示。伯德图示出了电化学电池的振幅和相位响应。
图13B是电化学电池的奈奎斯特图，示出了当弧度频率ω变化时电化学阻抗的实部(Re{Z})和虚部(Im{Z})。根据Randles等效电路模型，在两种情况下实现了阻抗的零虚部：(1)当弧度频率接近∞时，允许推测溶液电阻(Rs/RΩ)；(2)当弧度频率接近0时，允许推测与溶液电阻Rs结合的电荷转移电阻(Rct)。两个极端频率下的扰动电化学电池能够充分表征电化学电池的真实(电阻)的部。假设电化学电池是纯电容性的，两个Im{Z}→0交叉点之间的半圆插值能够计算双层电容Cdl。
图14-17是示出了在不同故障情况下电流与对应的对电极电压之间的关系的示例图，指示了在感应电流与对电极电压的操作关系。示例图可用于提供对电极和工作电极之间的传感器阻抗变化的指示。
图14包括感应电流图1410和对应的对电极电压图1420与时间的关系。在正常操作期间(例如，在点1411、1421之前以及在点1413、1423和点1414、1424之间)，随着传感器电流的变化，对电极电压以相等或接近相等但相反的变化率变化，这在图1410和1420中可视为镜像响应。在没有显示故障的正常操作期间，对电极电压变化率和感应电流变化率可以接近相等或基本相等。例如，变化率之间可能存在高达约5％的差异。在一些变体中，变化率之间可能存在高达10％的差异。在正常操作期间，对电极电压变化率和感应电流变化率之间的差异可以在接近相等或基本相等的范围内变化，高达5％，或者在某些情况下高达10％。
故障在对电极电压中的点1421、1422、1423、1424和1425处被指示，并且分别对应于感应电流中的点1411、1412、1413、1414和1415。点1421、1422、1423、1424和1425处的故障表示压力引起的信号衰减，并通过对电极电压和感应电流之间的对应关系的偏差来识别。如图1410和1420所示，在故障处，对电极电压对应于具有相等或接近相等变化率的感应电流。例如，变化率之间的差异可能高达5％，或者在某些情况下高达10％。
图15(类似于图14)包括电流图1510和对应的对电极电压图1520与时间的关系。在正常操作期间(例如，在点1511、1521之前以及在点1511、1521和点1512、1522之间)，随着传感器电流的变化，对电极电压以相等但相反的变化率变化，这在图1510和1520中可视为镜像响应。在没有显示故障的正常操作期间，对电极电压变化率和感应电流变化率可以接近相等或基本相等。例如，变化率之间可能存在高达约5％的差异。在一些变体中，变化率之间可能存在高达10％的差异。在正常操作期间，对电极电压变化率和感应电流变化率之间的差异可以在接近相等或基本相等的范围内变化，高达5％，或者在某些情况下高达10％。
故障在对电极电压中的点1521、1522、1523和1524处指示，并且分别对应于感应电流中的点1511、1512、1513和1514。点1521、1522、1523和1524处的故障表示压力引起的信号衰减，并通过对电极电压和感应电流之间的对应关系的偏差来识别。如图1510和1520所示，在故障处，对电极电压对应于具有相等或接近相等变化率的感应电流。例如，变化率之间的差异高达5％，或者在某些情况下高达10％。
图16包括电流图1610和对应的对电极电压图1620与时间的关系。在正常操作期间(例如，在点1621、1611之前)，随着传感器电流的变化，对电极电压以相等或接近相等但相反的变化率变化，这在图1610和1620中可视为镜像响应。在没有显示故障的正常操作期间，对电极电压变化率和感应电流变化率可以接近相等或基本相等。例如，变化率之间可能存在高达约5％的差异。在一些变体中，变化率之间可能存在高达10％的差异。在正常操作期间，在对电极电压变化率和感应电流变化率之间的差异可以在接近相等或基本相等的范围内变化，高达5％，或者在某些情况下高达10％。
在点1621处达到顺应性下限的对电极电压是故障的指示。点1621可以对应于传感器电流中的点1611处的先前电流尖峰，但在一些情况下，它可能不是对电极电压和感应电流之间的明确相关性。1621处的故障，基于达到的顺应性下限，代表传感器周围的生理环境的变化或传感器表面的变化。
图17包括电流图1710和对应的对电极电压图1720与时间的关系。由于所表现出的快速变化率代表故障的点1721和1722用对电极电压指示，如图所示，与分析物监测装置的电流无关。由于电流没有出现实质性波动或意外变化，点1721和1722是与分析物监测装置的电流无关的故障的指示，其与外部环境影响相关，例如对分析物监测装置的电子器件的外部影响。
图18示出了根据所描述的实施方式的用于监测对电极电压和工作电极电压的故障检测和诊断系统1800的示意图。故障检测和诊断系统1800的各方面可以结合在分析物监测装置110中。模拟前端1840，如本文所述，该模拟前端在电化学系统内保持工作电极1810和参比电极1830之间的固定电势关系，同时允许对电极1820动态地摆动到维持工作电极处感兴趣的氧化还原反应所需的电势。可选地提供耦合到工作电极1810的转换器1815以转换工作电极电压。提供耦合到对电极1820的转换器1825以转换对电极电压。在一些情况下，可以提供一个转换器并将其耦合到工作电极1810和对电极1820中的每一个，用于转换电压。转换器1815、转换器1825和/或单个转换器可以是模数转换器。
数字化的电压信号被传输到耦合到每个转换器的控制器1822。在一些情况下，图2A中示出并参考图2A描述的控制器122可以包括控制器1822的操作方面。控制器1822可以是单独的部件。在一些情况下，代替控制器1822集成了控制器122。根据本文所述的一些方面，控制器1822(和/或控制器122)处理对电极电压、感应电流，以及可选地处理工作电极电压，以识别故障和相关的操作模式。控制器1822可以向三电极电化学系统提供指令或校正信号，并且可以提供输出1824，以警示用户故障并可选地警示故障模式。输出1824可以在分析物监测装置的用户界面上提供和/或可以被传送(例如，通过近场通信、蓝牙或其他无线协议无线地传送)到远程设备和/或远程服务器。
在一些变体中，集成了一个以上的工作电极并将这些工作电极用于检测分析物。例如，图9H、图9I和图9J所示的微针阵列构造900H、900I和/或900J中，集成了一个以上的工作电极和一个以上的对电极。在集成了一个以上的对电极的变体中，对电极被短接在一起，使得当短接在一起的对电极充当一个对电极时，监测一个累积对电极电压。
对于一个以上的工作电极，每个附加工作电极生成各自的感应电流。在一些变体中，可以确定对电极电压和每个工作电极感应电流之间的相关性。由于每个工作电极位于微针阵列中的单独且离散的微针上，因此出现的故障在工作电极之间不一致。例如，电极膜退化和生物识别元件退化可在多个工作电极上变化。此外，关于不正确的放置或插入，在某些情况下，工作电极会经历不同的插入深度，从而当一个或多个工作电极被充分插入时，其他工作电极可能不会被充分插入。在一些情况下，压力衰减也会对工作电极产生不同的影响。因此，基于在微针阵列上出现的差异，有用的做法是针对每个工作电极感应电流分别监测和分析对电极电压。单独的监测和分析可用于提供一个或多个工作电极处的故障指示。在一些变体中，当识别出一个故障时，应用相应的操作模式。
如果识别出一个以上的故障并且故障不同，则停止在工作电极和参比电极之间施加电势的操作模式优先于消隐和/或忽略传感数据的操作模式。在一些变体中，如果在一个工作电极处检测到故障，但是一个或多个附加的工作电极根据正常操作(例如，未检测到故障)执行操作，则在出现故障的工作电极处施加的电势可以被中断，同时允许对其余的工作电极继续操作。在一些变体中，可以定义最小数量的操作工作电极，使得如果操作工作电极的数量满足或超过最小数量，则分析物监测装置的操作继续。
在一些变体中，组合的感应电流基于被组合的工作电极感应电流。例如，来自每个工作电极的感应电流可以被平均以形成组合的感应电流。如本文所述，组合的感应电流可与对电极电压一起使用，以确定分析物监测装置的故障和操作模式。
提供了与Randles等效模型相关的其他细节。Randles等效模型的阻抗Z由以下关系式给出：
Z＝Rs+Rct||Cdl  [1]
展开此关系式以表示作为弧度频率ω函数的阻抗：
Figure BDA0004090155700000371
在DC情况下(零频率)，阻抗由下式给出：
Figure BDA0004090155700000372
在AC情况下(高频极限)，阻抗由下式给出：
Figure BDA0004090155700000381
重新计算等式2：
Figure BDA0004090155700000382
等式5中给出的阻抗的实部和虚部可以容易地识别为：
Figure BDA0004090155700000383
Figure BDA0004090155700000384
给出代换：
Figure BDA0004090155700000385
系统的振幅响应由下式给出：
Figure BDA0004090155700000386
相应地计算相位响应：
Figure BDA0004090155700000387
电化学反应支持的电流iCELL可以通过将Kirchoff(克希霍夫)电压定律应用于Randles电池来计算：
Figure BDA0004090155700000388
对电极电压VCE可通过重新公式化上述关系式来计算：
Figure BDA0004090155700000391
电流可以是正的或负的量，具体取决于恒电势器的配置以及电化学反应是氧化还是还原。在所提供的模型和电流工作等式中，假设电流从对电极(保持在最高电势)流过电化学电池并进入工作电极，工作电极保持在较低电势(例如，参比的地电势)；该模型假设还原反应(例如，电流流入工作电极，从而充当电子源)。也可以将对电极保持在比工作电极低的电势(氧化时)，从而使电流从工作电极流入对电极。在这种情况下，工作电极充当电子阱。
对于DC情况：
VCE＝VWE+iCELL[Rs+Rct]  [13]
对于给定的Rs和Rct，VCE将跟踪iCELL。对于有限电荷转移电阻Rct：
Figure BDA0004090155700000392
这是恒电势器的顺应性电压极限。在这种情况下，在对电极和工作电极之间没有欧姆连接。同样：
Figure BDA0004090155700000393
这表示电化学系统的理想操作条件。这通过在具有足够电解/离子强度的介质(例如，缓冲溶液或穿戴者的生理液体)中操作来实现。同样，对于有限溶液电阻Rs：
Figure BDA0004090155700000394
换言之，当由于无限电荷转移电阻，通过电化学电池的电流iCELL接近零时，对电极电压将接近工作电极电压。这种情况的实际表现是工作电极表面完全钝化，使得没有电流可以流动；由此形成理想的双层电容器。至于当所述电荷转移电阻接近零时的情况：
Figure BDA0004090155700000401
通过电化学电池的电流变得与电荷转移过程无关(例如，在电解反应中)。相反，对电极将跟踪流过电化学电池的电流(假设溶液电阻/电解含量在整个电解过程中保持恒定)。
在AC情况下，随着频率趋于极值：
Figure BDA0004090155700000402
通过电化学电池的电流变得与电荷转移过程无关(例如，在电解反应中)。类似地，在DC情况下，随着频率趋于零：
Figure BDA0004090155700000403
这与等式13相同。
示例性实施例
实施例I-1.一种基于微针阵列的分析物监测装置，包括：
工作电极，其包括电化学传感涂层，所述电化学传感涂层被配置为在所述工作电极的表面处生成指示分析物的氧化还原反应的感应电流，所述工作电极位于微针阵列中的第一微针的远端部分的表面上；
参比电极，其位于所述微针阵列中的第二微针的远端部分的表面上；
对电极，其位于所述微针阵列中的第三微针的远端部分的表面上；
模拟前端，其被配置为保持所述工作电极和所述参比电极之间的固定电势关系，并允许所述对电极的电势摆动以维持在所述工作电极处的氧化还原反应；
控制器，其与所述模拟前端通信并且被配置为：
监测在所述对电极处的对电极电压；
识别满足或超过阈值的所述对电极电压的特性；
响应于识别出超过所述阈值的所述对电极电压的所述特性，确定所述对电极电压与所述感应电流之间的相关性；以及
基于所述对电极电压的所述特性和所述相关性，将操作模式应用于所述基于微针阵列的分析物监测装置。
实施例I-2.根据实施例I-1所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中所述对电极电压的所述特性包括所述对电极电压的变化率或所述对电极电压的顺应性下限中的一个或多个。
实施例I-3.根据实施例I-2所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述对电极电压的变化和所述感应电流的变化指示所述对电极电压和所述感应电流之间的相关性。
实施例I-4.根据实施例I-3所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述操作模式包括如果所述对电极电压的所述变化与所述感应电流的所述变化相对应并且如果所述对电极电压的所述变化率超过阈值变化率，则忽略所述感应电流。
实施例I-5.根据实施例I-4所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述控制器还被配置为：响应于随后确定所述对电极电压的所述变化率不超过所述阈值变化率，中断忽略所述感应电流的所述操作模式。
实施例I-6.根据实施例I-3所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述顺应性下限满足顺应性极限阈值，则停止在所述工作电极与所述参比电极之间施加电势。
实施例I-7.根据实施例I-3所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述变化偏离所述感应电流的所述变化并且如果所述对电极电压的所述变化率超过阈值变化率，则停止在所述工作电极与所述参比电极之间施加电势。
实施例I-8.根据实施例I-1所述的基于微针阵列的分析物监测装置，还包括：
一个或多个附加工作电极，所述一个或多个附加工作电极中的每一个生成各自的感应电流；
其中，所述控制器还被配置为：
响应于识别超过所述阈值的所述对电极电压的所述特性，确定所述对电极电压与所述各自的感应电流之间的相关性。
实施例I-9.根据实施例I-8所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述操作模式还基于所述对电极电压与所述各自的感应电流之间的相关性。
实施例I-10.根据实施例I-9所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，组合在所述工作电极处的所述感应电流和在所述一个或多个附加工作电极处的所述各自的感应电流以确定组合的相关性。
实施例I-11.一种方法，包括：
监测在基于微针阵列的分析物监测装置的对电极处的对电极电压，所述对电极位于所述微针阵列中的第一微针的远端部分的表面上；
识别满足或超过阈值的所述对电极电压的特性；
响应于识别出超过所述阈值的所述对电极电压的所述特性，确定所述对电极电压与所述感应电流之间的相关性，所述感应电流在所述基于微针阵列的分析物监测装置的工作电极的表面被生成；以及
基于所述对电极电压的所述特性和所述相关性，将操作模式应用于所述基于微针阵列的分析物监测装置；
其中，所述工作电极包括电化学传感涂层，所述电化学传感涂层被配置为在所述工作电极的所述表面生成指示分析物的氧化还原反应的所述感应电流，所述工作电极位于微针阵列中的第二微针的远端部分的表面上；
其中，所述基于微针阵列的分析物监测装置还包括：参比电极，其位于所述微针阵列中的第三微针的远端部分的表面上；以及模拟前端，其被配置为保持所述工作电极与所述参比电极之间的固定电势关系，并允许所述对电极的电势摆动以维持所述工作电极处的氧化还原反应。
实施例I-12.根据实施例I-11所述的方法，其中，所述对电极电压的所述特性包括所述对电极电压的变化率或所述对电极电压的顺应性下限中的一个或多个。
实施例I-13.根据实施例I-12所述的方法，其中，所述对电极电压的变化和所述感应电流的变化指示所述对电极电压与所述感应电流之间的相关性。
实施例I-14.根据实施例I-13所述的方法，其中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述变化与所述感应电流的所述变化相对应并且如果所述对电极电压的所述变化率超过阈值变化率，则忽略所述感应电流。
实施例I-15.根据实施例I-14所述的方法，其中，响应于随后确定所述对电极电压的所述变化率不超过所述阈值变化率，中断忽略所述感应电流的所述操作模式。
实施例I-16.根据实施例I-13所述的方法，其中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述顺应性下限满足顺应性极限阈值，则停止在所述工作电极与所述参比电极之间施加电势。
实施例I-17.根据实施例I-13所述的方法，其中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述变化偏离所述感应电流的所述变化并且如果所述对电极电压的所述变化率超过阈值变化率，则停止在所述工作电极与所述参比电极之间施加电势。
实施例I-18.根据实施例I-11所述的方法，其中，所述基于微针阵列的分析物监测装置还包括一个或多个附加工作电极，所述一个或多个附加工作电极中的每一个生成各自的感应电流；
所述方法还包括：响应于识别超过所述阈值的所述对电极电压的所述特性，确定所述对电极电压与所述各自的感应电流之间的相关性。
实施例I-19.根据实施例I-18所述的方法，其中，所述操作模式还基于所述对电极电压与所述各自的感应电流之间的相关性。
实施例I-20.根据实施例I-19所述的方法，其中，组合在所述工作电极处的所述感应电流和在所述一个或多个附加工作电极处的所述各自的感应电流以确定组合的相关性。
为了解释的目的，上述描述使用了特定的术语来提供对本发明的透彻理解。然而，对于本领域技术人员来说，显而易见的是，无需具体的细节来实践本发明。因此，出于说明和描述的目的，呈现了本发明的具体实施例的上述描述。它们不旨在是穷举的或将本发明限制于所公开的精确形式；显然，鉴于上述教导，许多修改和变化是可能的。选择和描述这些实施例是为了解释本发明的原理及其实际应用，从而使本领域的其他技术人员能够利用本发明和具有适合于预期的特定用途的各种修改的各种实施例。预期以下权利要求及其等同物限定了本发明的范围。

Claims (20)

1.一种基于微针阵列的分析物监测装置，包括：
工作电极，其包括电化学传感涂层，所述电化学传感涂层被配置为在所述工作电极的表面处生成指示分析物的氧化还原反应的感应电流，所述工作电极位于微针阵列中的第一微针的远端部分的表面上；
参比电极，其位于所述微针阵列中的第二微针的远端部分的表面上；
对电极，其位于所述微针阵列中的第三微针的远端部分的表面上；
模拟前端，其被配置为保持所述工作电极与所述参比电极之间的固定电势关系，并允许所述对电极的电势摆动以维持在所述工作电极处的氧化还原反应；
控制器，其与所述模拟前端通信并且被配置为：
监测在所述对电极处的对电极电压；
识别满足或超过阈值的所述对电极电压的特性；
响应于识别超过所述阈值的所述对电极电压的所述特性，确定所述对电极电压与所述感应电流之间的相关性；以及
基于所述对电极电压的所述特性和所述相关性，将操作模式应用于所述基于微针阵列的分析物监测装置。
2.根据权利要求1所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述对电极电压的所述特性包括所述对电极电压的变化率或所述对电极电压的顺应性下限中的一个或多个。
3.根据权利要求2所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述对电极电压的变化和所述感应电流的变化指示所述对电极电压与所述感应电流之间的相关性。
4.根据权利要求3所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述变化与所述感应电流的所述变化相对应并且如果所述对电极电压的所述变化率超过阈值变化率，则忽略所述感应电流。
5.根据权利要求4所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述控制器还被配置为：响应于随后确定所述对电极电压的所述变化率不超过所述阈值变化率，中断忽略所述感应电流的所述操作模式。
6.根据权利要求3所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述顺应性下限满足顺应性极限阈值，则停止在所述工作电极与所述参比电极之间施加电势。
7.根据权利要求3所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述变化偏离所述感应电流的所述变化并且如果所述对电极电压的所述变化率超过阈值变化率，则停止在所述工作电极与所述参比电极之间施加电势。
8.根据权利要求1所述的基于微针阵列的分析物监测装置，还包括：
一个或多个附加工作电极，所述一个或多个附加工作电极中的每一个生成各自的感应电流；
其中，所述控制器还被配置为：
响应于识别超过所述阈值的所述对电极电压的所述特性，确定所述对电极电压与所述各自的感应电流之间的相关性。
9.根据权利要求8所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，所述操作模式还基于所述对电极电压与所述各自的感应电流之间的所述相关性。
10.根据权利要求9所述的基于微针阵列的分析物监测装置，其中，组合在所述工作电极处的所述感应电流和在所述一个或多个附加工作电极处的所述各自的感应电流以确定组合的相关性。
11.一种方法，包括：
监测在基于微针阵列的分析物监测装置的对电极处的对电极电压，所述对电极位于所述微针阵列中的第一微针的远端部分的表面上；
识别满足或超过阈值的所述对电极电压的特性；
响应于识别超过所述阈值的所述对电极电压的所述特性，确定所述对电极电压与所述感应电流之间的相关性，所述感应电流在所述基于微针阵列的分析物监测装置的工作电极的表面被生成；以及
基于所述对电极电压的所述特性和所述相关性，将操作模式应用于所述基于微针阵列的分析物监测装置；
其中，所述工作电极包括电化学传感涂层，所述电化学传感涂层被配置为在所述工作电极的所述表面生成指示分析物的氧化还原反应的所述感应电流，所述工作电极位于微针阵列中的第二微针的远端部分的表面上；
其中，所述基于微针阵列的分析物监测装置还包括：参比电极，其位于所述微针阵列中的第三微针的远端部分的表面上；以及模拟前端，其被配置为保持所述工作电极与所述参比电极之间的固定电势关系，并允许所述对电极的电势摆动以维持在所述工作电极处的氧化还原反应。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述对电极电压的所述特性包括所述对电极电压的变化率或所述对电极电压的顺应性下限中的一个或多个。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述对电极电压的变化和所述感应电流的变化指示所述对电极电压与所述感应电流之间的相关性。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述变化与所述感应电流的所述变化相对应并且如果所述对电极电压的所述变化率超过阈值变化率，则忽略所述感应电流。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，响应于随后确定所述对电极电压的所述变化率不超过所述阈值变化率，中断忽略所述感应电流的所述操作模式。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述顺应性下限满足顺应性极限阈值，则停止在所述工作电极与所述参比电极之间施加电势。
17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述操作模式包括：如果所述对电极电压的所述变化偏离所述感应电流的所述变化并且如果所述对电极电压的所述变化率超过阈值变化率，则停止在所述工作电极与所述参比电极之间施加电势。
18.根据权利要求11所述的方法，其中，所述基于微针阵列的分析物监测装置还包括一个或多个附加工作电极，所述一个或多个附加工作电极中的每一个生成各自的感应电流；
所述方法还包括：响应于识别超过所述阈值的所述对电极电压的所述特性，确定所述对电极电压与所述各自的感应电流之间的相关性。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述操作模式还基于所述对电极电压与所述各自的感应电流之间的相关性。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，组合在所述工作电极处的所述感应电流和在所述一个或多个附加工作电极处的所述各自的感应电流以确定组合的相关性。
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