CN112617822A - 一种经皮微针监测系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种经皮微针监测系统，具有基板、微针单元、讯号处理单元及电源单元，其中微针单元由多个具有突起微针阵列的金属薄片叠合至该基板而成，每一薄片上至少设置穿孔，该穿孔边缘设置有突刺，其中薄片上的穿孔供其余的薄片上相对位置的穿孔边缘的突刺穿过，且该些突刺互相分离，而该微针单元能够搭配讯号处理单元，即可连续侦测各种出现在组织液的分析物的浓度变化；另外，亦能够将药物感测分子固定于微针单元的突刺内面，因此刺当穿皮肤时，因不直接触及皮肤细胞，故得以受到保护而完好。
Description
技术领域
本发明涉及监测动物体信息技术领域，特别涉及一种经皮微针监测系统。
背景技术
发展能够持续和实时跟踪体内药物、代谢物和生物标志物浓度的技术，将提高人类对 健康的认识以及检测和治疗疾病的能力。例如，它可以使高分辨率，特定患者的药代动力 学(包括反馈控制给药)的治疗成为可能，从而开创个人化医疗的新领域。
服用或施打药物时，药物会在组织液中长时间且缓慢的释放，在药物开发及使用的临 床实验过程中，往往需不断地监控药物于组织液中浓度的变化，也因此取样组织液以进行 检测或分析，在医疗程序中是随处可见的。服药顺从性监控，不仅要得知有无吃药，还要 确认吃对药，吃的时间。此外，吃的药量，较佳的方式乃是需要根据身体状况，以及主述的症状是否变化而调整，例如降心跳的药，若心跳因为其他原因，已经降低，或恢复正常，可能要停药或减少剂量，降血压的药，也是如此。因此能得知血中的药物浓度的实时变化，有其高度必要性。
目前，治疗性药物监控(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)依赖于在大型医学实 验室中进行的浓度测量，并且需要收集毫升等级的血液检体，这对于长期治疗患者可能会 感到不舒服。检体需要转移到进行测量的专业实验室。实验室工作人员检查后，将测量结 果发送给负责病人的医生。测量结果的临床解释代表了一个关键的挑战，因为医生需要对 药物浓度值转化为适当的剂量调整做出决定。在非紧急情况下可能总共需要几个小时，这 对处于危急状况的患者具有潜在的不利影响。因此能简单快速而方便得知血中的药物浓度 的实时变化，非常重要。
接着，再由皮下组织来讲，皮下组织是人类组织液流动分布的主要地方，组织液中富 含有胺基酸、糖、脂肪酸、辅酶、激素、神经递质、盐及细胞产生的废物、药物等，是细 胞与血液交流的主要管道，因此透过组织液中各成份的浓度，是用以判断生理状况的方法 之一。
在过去的文献显示，普通饮料中含有三种非常相似的化合物，全部在同一组生物碱中， 即咖啡因，茶碱和可可硷，受测者，经过熟知的方法，提起足够的间质液(ISF)进行量测， 例如，摄入75g葡萄糖后1h检测到最高的平均血糖浓度为7.89nmol/L，而从动物体皮肤插 入3小时后检测到最高平均葡萄糖浓度为4.29nmol/L。
然而，作为皮肤最外层的角质层已经演化成对体液向外迁移的有效屏障，需要合适的 技术来提取足够量的ISF用于分析。熟知的技术虽然提出了反向离子电渗疗法(RI)和临 床微透析(CM)作为在经皮监测中使用ISF的手段。然而，在反向离子电渗疗法中，通常需要体积大，复杂且昂贵的设备，需要专业操作。此外，由于皮肤的净负电荷，几个小时 的滞后时间和患者出汗可能延迟和损害准确性，阴离子不能以明显的量提取。类似地，在 临床微透析中，探针通常难以定位，必须由经过适当培训的医务人员完成。此外，在探针 插入部位的组织损伤常常影响测量的正确性。
综上所述，现今市面所见的生理检测器材，或医护人员采样组织液的方法，多半采扎 针并穿破角质层，来抽取组织液以进行分析检测，然而此种破坏皮肤表层的取样方法，除 了容易使患者感觉疼痛，进而萌生排斥感外，皮肤表层的大量微生物，也容易在皮肤表层 遭破坏的情况下，进入动物体进而感染。为了改善扎针并穿破角质层取样的缺点，有提出 经皮传感器，其利用阵列形式的微针进行皮肤穿刺，低侵入性的穿刺能够有效减轻使用者 的疼痛感，又同时达到取样组织液的目的。
而微针阵列传感器如同其他体内生物传感器将逐渐成为生物医学研究和诊断医学中的 强大工具。不同于“标签”或“成像”，体内生物传感器被设计用于实际生物系统中目标 分析物的连续和长期监测，所以要兼具选择性，灵敏度，可逆性和生物兼容性。由于要满足所有分析要求相关的挑战，相对较少的研究报告显示其装置能符合这些严格的需求。
目前使用硅晶圆或电铸来制造模具，利用高分子，特别是水胶，来翻制出微针阵列， 试图在穿刺到皮下真皮层，利用水胶遇水膨胀，多孔性的特质可吸收组织液，然后取出吸 饱组织液的微针阵列，再萃取出组织液来分析。此方法属批次性，无法实时侦测，且手续繁复。
目前市面上的连续经皮微针传感器主要侦测的目标都是血糖，所采用的技术，是使用 类似软性电子的方式，将电化学的三电极制作于单一微针上，量测的专一性由葡萄糖酵素 来达成，由于血糖浓度在血液中相当高，而其他代谢物例如乳酸、尿酸等仅有血糖浓度的 1/10左右，因此市售CGMS的商品并未能扩及其他代谢物浓度的量测，遑论血中药物浓度， 仅有血糖浓度的1/1000或更低。并且药物分子的专一性检测，将无法使用酵素来达成。
由上述可知，对于酵素无法侦测的目标物或除了血糖之外的分析物，基本上就只能对 受测者抽血，然后在体外利用仪器或生物芯片进行非连续的量测。另外市售的连续血糖监 测系统，使用极细的微针(直径200-300微米的软针)，并且将三个电极(工作、辅助、参考) 都布局于同一微针上，其工作电极的作用面积非常有限，通常即使对血糖这样高达25mg/dL 以上浓度，电流仅能有nA等级的电化学反应，因此即使通过FDA的市售CGMS，普遍在低血 糖浓度50mg/dL(0.5mg/ml)以下的表现，就缺乏重覆性与可信度。如此一来，使用类如CGMS 的单微针系统基本上无法达到更低浓度的可靠量测，例如0.1-100ng/ml，也就是相较于目 前的CGMS，要能有可靠的量测，其灵敏度需要提高数千倍到数万倍，才可以达到连续量测 的目的，因此本发明就是在于提出创新的装置与方法来达成可靠的连续量测血液中所含有 的分析物(例如药物、代谢物和生物标记物)的浓度。
经皮传感器的微针制作常见有利用微影及蚀刻等半导体制程，例如美国专利US7,344,499B1的说明书第12栏第2段揭示一种硅微针的制程。首先，提供其上覆盖有图 案化的第一光阻层之一硅晶圆。接着，利用等向性蚀刻方式进行蚀刻，形成穿孔。接着， 于晶圆表面涂布铬层，之后涂布图案化的第二光阻层，以至于覆盖在穿孔上，及形成圆形 屏蔽供后续蚀刻。接着，进行蚀刻以形成微针的外锥壁。然而，由于含硅半导体材料的脆 性，当微针穿刺皮肤进行感测时，微针容易断裂，并且此专利也并未提出可以真正连续量 测组织液中药物浓度的方法。
发明人之前申请的发明US2015208985等，使用多片微针阵列，可以改善上述灵敏度不 足的问题，但是其缺点为工作电极、反电极，与参考电极，分别设置于不同位置，一来微 针需要与皮肤接触的面积变大，适用的贴附部位需有选择性，例如曲率过大的部位可能不 适合；二来三个电极若同时插入皮下的深度不一致，或是与组织液接触不连贯，就有量测 不精准与产生不可靠的可能性。三来，分开设置，组装起来强度较弱。
更具体的说，熟知的感测微针接触皮肤且部分微侵入皮下，在量测时，微针贴片其工 作电极与反电极或参考电极都是分别与皮肤接触，造成正电极与负电极间隔一定距离，当 使用恒电位仪的量测方法，正电极与负电极之间的汗腺产生逆离子渗透效应(reverseiontophoresis)及离子渗透效应，刺激汗水的排出，影响量测组织液分析物的浓度与其生化讯号。此外，逆离子渗透效应刺激汗水这种效应也成为Glucowatch这个商品失败的原因之一。
有鉴于此，本发明人为改善并解决上述的缺失，乃特潜心研究并配合学理的运用，终 于提出一种设计合理且有效改善上述缺失的本发明。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术中的技术问题之一。为此，本发明的目的 在于提出一种经皮微针监测系统，其微针组的微针由冲压或蚀刻制程形成，具有足够的机 械强度，当微针组的微针穿刺皮肤进行感测时，微针能保持完好。而且，本发明的工作电 极微针组的结构有利于将感测高分子涂布在微针尖端部的内表面，于工作电极微针组的微 针穿刺皮肤进行感测时，可减少感测高分子的剥落。
为达到上述目的，本发明实施例提出了一种经皮微针监测系统，包括：
基板；
微针单元，至少包括排列于该基板上的第一微针组和第二微针组，该第一微针组作为 工作电极，该第二微针组作为参考电极，而每一微针组至少包括微针且为薄片，该第一微 针组与第二微针组互相重叠但互相电性绝缘，每一薄片上至少设置穿孔，该穿孔边缘设置 有突刺，其中薄片上的穿孔供其余的薄片上相对位置的穿孔边缘的突刺穿过，且该些突刺 互相分离；
讯号处理单元，设置于该基板上并与该第一微针组和第二微针组电性连接；
以及电源单元，供应工作电源于该监测系统。
进一步，所述第一微针组由薄片和第二微针组的薄片叠置而成，但互相电性绝缘，该 第一微针组的薄片上至少设置第一穿孔，该第一穿孔边缘设置有第一突刺，及该第二微针 组的薄片上至少设置第二穿孔，该第二穿孔边缘设置有第二突刺，该第二突刺穿过该第一 微针组的薄片上相对位置的该第一穿孔与该第一突刺相对。
进一步，所述微针单元还包括第三微针组作为反电极。
进一步，所述第一微针组由第一薄片、第二微针组由第二薄片和第三微针组由第三薄 片叠置而成，但互相电性绝缘，该第一薄片上至少设置第一穿孔，该第一穿孔边缘设置有 第一突刺，该第二薄片上至少设置第二穿孔，该第二穿孔边缘设置有第二突刺，及该第三 薄片上至少设置第三穿孔，该第三穿孔边缘设置有第三突刺，该第二突刺和该第三突刺穿 过该第一薄片上的该第一穿孔与该第一突刺呈三角锥形或呈有缺一边的四角锥。
进一步，所述微针单元还包括第四微针组作为第二工作电极。
进一步，所述第一微针组由第一薄片、第二微针组由第二薄片、第三微针组由第三薄 片和第四微针组由第四薄片叠置而成，但互相电性绝缘，该第一薄片上至少设置第一穿孔， 该第一穿孔边缘设置有第一突刺，该第二薄片上至少设置第二穿孔，该第二穿孔边缘设置 有第二突刺，该第三薄片上至少设置第三穿孔，该第三穿孔边缘设置有第三突刺及该第四 薄片上至少设置第四穿孔，该第四穿孔边缘设置有第四突刺，该第二突刺、该第三突刺和 该第四突刺穿过该第一薄片上的该第一穿孔与该第一突刺呈四角锥形。
进一步，所述还包括至少微针单元，可同时感测皮下的分析物或/及药物种类随之增加。
进一步，所述第一微针组、第二微针组、第三微针组及第四微针组的微针由冲压或蚀 刻制程形成。
进一步，所述讯号处理单元主要选自电化学感测电路、安培法、方波伏安法、差式脉 波伏安法、计时安培法、间歇脉冲安培法、快速扫描循环伏安法、电化学阻抗频谱法或其组合。
进一步，所述工作电极还包括多孔性保护层形成于感测高分子或还包括抗皮肤过敏的 药物。
进一步，所述该些突刺的材料选自不锈钢、镍、镍合金、钛、钛合金或硅材料，且于表面沉积具有生物兼容性的金属。
进一步，所述该些突刺的材料为树脂，且于表面沉积具有生物兼容性的金属。
进一步，所述该些突刺的高度为300-3000微米。
进一步，所述该些突刺的基底宽度为150-450微米。
进一步，该些突刺的尖端部的间隔为500-3000微米。
进一步，所述工作电极内表面修饰感测高分子，该感测高分子为针对目标分析物具有 专一性的抗体、适体、重组单体(ScFv)、糖类，其一端修饰自组装单分子(SAM)，可固定于工作电极的内表面。
进一步，所述工作电极内表面修饰感测高分子，该感测高分子为针对目标分析物具有 专一性的酵素。
进一步，所述工作电极内表面修饰感测高分子，该感测高分子为针对目标药物分子具 有专一性的适体，其一端修饰自组装单分子(SAM)，可固定于工作电极的内表面，另一端 点修饰氧化还原报导分子redox reporter)。
本案的经皮微针监测系统，包括：讯号处理装置，包括讯号处理单元、电源单元、母接头、盖板及外盖，其中该讯号处理单元、该电源单元、该母接头设置于电路板上；微针 装置，包括基板、底座、微针单元、可挠性黏胶布、离型纸及公接头，其中该微针单元和 该公接头设置于该基板上，而该基板则镶入该底座内，且该微针单元至少包括排列于该基 板上的第一微针组、第二微针组及第三微针组，该第一微针组作为工作电极，该第二微针 组作为参考电极，该第三微针组作为反电极，而该工作电极内表面修饰感测高分子与多孔 性保护层；以及其中该讯号处理装置与该微针装置的电性联接由接头来达成，该微针装置 的接头是公接头，而该讯号处理装置的接头是母接头，反之亦可，另外该讯号处理装置与 该微针装置的机械联接是由该外盖与该底座来达成。
进一步，所述讯号处理单元接收该微针单元感测的分析物浓度并经运算判定后，能够 转换成感测讯号，并进一步经由无线通讯方式传送至使用者的手持装置，以反映该位使用 者当下的生理状态讯号。
附图说明
图1为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的一实施例经皮微针监测系统的外观图；
图2为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的一实施例经皮微针监测系统的爆炸分解 图；
图3为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的另一角度的一实施例经皮微针监测系统 的爆炸分解图；
图4为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的一实施例讯号处理装置的爆炸分解图；
图5A为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针单元的第一实施结构爆炸分解图；
图5B为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针单元的第一实施组合立体图；
图6A为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针单元的第二实施结构局部上视图；
图6B为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针单元的第二实施组合立体图；
图7A为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针单元的第三实施结构局部上视图；
图7B为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针单元的第三实施组合立体图；
图8为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针单元的第四实施结构局部上视图；
图9A为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针装置的爆炸分解图；
图9B为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针装置的组合侧视示意图；
图10A为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针单元的第五实施示意图；
图10B为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针单元的第五实施示意图；
图10C为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针单元的第五实施示意图；
图10D为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的微针单元的第五实施示意图；
图11A为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的感测微针组的测试结构示意图；
图11B-1为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的第一阻汗实施结构示意图；
图11B-2为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的第一阻汗实施应用示意图；
图11C为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的第二阻汗实施结构示意图；
图11D为根据本发明实施例的经皮微针监测系统的第三阻汗实施结构示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同 或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描 述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
有关于本发明其他技术内容、特点与功效，在以下配合参考图式的较佳实施例的详细 说明中，将可清楚的呈现。
本发明的经皮微针监测系统，经皮微针传感器所使用的感测分子基本上包括具有专一 性的适体、抗体等，其中适体的普遍性源自于适体的多功能识别和信号转导特性，核酸被 选择用于结合特定分子靶点的能力。通过使用完善的体外选择方法，可以生成能与广泛的 分析物结合的适体，并且可以合理地重新设计，在任意宽或窄浓度窗口内使得它们在结合 这些分析物时发生大规模的构象变化。经皮微针传感器使用这种构象变化来生成一个容易 测量的电化学信号，而不需要目标化学转化。为了实现这种信号转导，使用适体的结合诱 导构象变化来改变共价连接的氧化还原报导分子(此处为亚甲基蓝)接近底层电极的效率， 当传感器是电极时产生目标浓度依赖性的电流变化用方波伏安法询问。按照支持连续体内 测量的要求，经皮微针传感器信号传导不依赖于批次处理过程，如洗涤步骤或添加外源性 试剂。此外，由于经皮微针传感器信号通过特定的，结合诱导的构象变化产生，而不是靶 标吸附到传感器表面(SPR，QCM，FET和微悬臂梁的情况)，平台相对而言对fouling不敏 感。例如，先前的研究显示，经皮微针传感器在流动的，未稀释的血清中数小时内表现良 好，使其成为迄今报导的抗污染性最强的单步生物传感器平台之一。
本案的经皮微针阵列感测单元，乃是由多片突起的金属片所组合而成，其中至少有一 金属片为工作电极，其内表面修饰感测高分子，该感测高分子为针对目标药物分子具有专 一性的适体，其一端修饰自组装单分子(SAM)，可固定于工作电极的内表面，另一端点修 饰氧化还原报导分子(redox reporter)。更具体以一实施例来说，乃是在工作电极首先涂布金，然后修饰各种感测高分子，该感测高分子为一端修饰硫醇SH，然后是适体，该适 体端点修饰甲基蓝。搭配方波伏安法(square wave voltammetry,SWV)或是DPV或是计时安培法(chronoamperometry)，即可连续侦测各种可以出现在组织液的发炎，免疫反应分子，或服用的毒品，药物。
请参照第1图、第2图与第3图，第1图为本发明的一实施例经皮微针药物监测系统的外观图，第3图为本发明的一实施例经皮微针药物监测系统的爆炸分解图。
本发明的经皮微针药物监测系统1包括讯号处理装置100与微针装置200两大部分， 请参照第3图，其中该微针装置200包括基板10、底座15、微针单元20、可挠性黏胶布 30与离型纸31、公接头33，其中微针单元20和公接头33设置于基板10上，基板10则镶 入底座15内。
请参照第4图，讯号处理装置100包括讯号处理单元41、电源单元43、母接头45、盖板47及外盖50，其中讯号处理单元41和电源单元43、母接头45设置于电路板40上。讯 号处理装置100与微针装置200此两模块的电性联接是由接头来达成，其中微针装置200 的接头是公接头33，讯号处理装置100的接头是母接头45，反之亦可；讯号处理装置100 与微针装置200此两模块的机械联接是由外盖50与底座15来达成。
讯号处理单元41与微针单元20电性连接以接收微针感测的分析物浓度，经运算判定 后，将信息转换成感测讯号，并经由无线通讯传送至使用者的手持装置等，是一种能够反 映使用者当下的生理状态的讯号。无线通讯可选用蓝牙，RFID，WIFI，LPWA等常见的通讯规范。而该电源单元43供应工作电力至本发明的经皮微针药物监测系统。
请参照第5A及5B图，根据本发明的一实施例，微针单元20包括排列于基板10上的微针单元20；微针单元20由作为工作电极的第一薄片22、作为参考电极的第二薄片24， 以及作为反电极的第三薄片26，三者叠合而成，但三者互相电性绝缘。可挠性黏胶布30与 离型纸31上具有开口32供微针单元20通过，且微针单元20以导通孔(via)21、23、25联 接的公接头与电路板40上的母接头45电接点电性连接。由于本发明具有可挠性黏胶布30， 操作时可与使用者的肌肉轮廓共型，紧密接触。
本发明的实施方式，如第5A及5B图所示，进一步说明其微针的结构，乃是由多个具有突起微针阵列的金属薄片组合至基板而成，金属薄片分别为工作电极、反电极，与参考电极；工作电极、反电极，与参考电极可以采用0.06-0.1mm的不锈钢片，其突起阵列微针 高度为0.6-2mm。组合上，第一种实施方式为三叠一(最外层:参考电极；中间层:工作电极； 最底层:反电极)，其叠合的顺序可以任意选择。优点就是面积缩小，层与层之间可披覆电 性绝缘层。另可以将微针的针数缩减至仅有2x2，其对应面积降到2mm*2mm。
第5A及5B图为本发明的实施例，该微针单元20由第一薄片22(工作电极)、第三薄片 26(反电极)和第二薄片24(参考电极)叠置而成，但互相电性绝缘，该第一薄片上至少设置 第一穿孔221，该第一穿孔边缘设置有第一突刺222，该第三薄片26上至少设置第三穿孔261，该第三穿孔261边缘设置有第三突刺262，及该第二薄片24上至少设置第二穿孔241，该第二穿孔241边缘设置有第二突刺242，该第三突刺262和该第二突刺242穿过该第一薄片上的该第一穿孔221与该第一突刺222呈不互相接触的三角锥形或成有缺一边的四角锥，可以让皮下组织液可以有效进入凸刺的内面与感测分子进行作用。
每个金属薄片可以利用SMD的方式，来进行封装至基板PCB，SMD可使用室温/常温/低 温导电银胶结合，或是UV紫外线光固化导电银胶结合，或是低温铆合。叠合金属薄片时，其层与层之间需要电性绝缘，制造上较佳的叠合排列顺序为，最外层:参考电极；中间层:工作电极；最底层:反电极，因为工作电极除了披覆感测高分子之外，通常需要整体最外层的大部分要披覆多孔性的电绝缘薄膜，因此若置于中间层，刚好可以电性隔绝上层的参考电极与底层的反电极，如此一来，上层的参考电极与底层的反电极在制造上无需于其最外层披覆电绝缘薄膜。
在组装上，也可将金属薄片制作成DIP的形式，穿过PCB基板，背面仍采用室温/常温 /低温导电银胶结合，或是UV紫外线光固化导电银胶结合，作为固定的作用，基板采用PCB 双层板，如此可更简单完成组装。为顾及生物兼容性，PCB需要使用无铅制程。也可使用生 物兼容的塑胶基板，利用射出成形来生产等。
请参照第6A及6B图，第6A及6B图为本发明的一实施例微针单元的示意图。微针单元20由第一薄片22和第二薄片24叠置而成，第一薄片22上至少设置第一穿孔221，该第 一穿孔221边缘设置有第一突刺222，及第二薄片24上至少设置第二穿孔241，第二穿孔 边缘设置有第二突刺242，第二突刺242穿过第一薄片22上相对位置的第一穿孔221与第 一突刺222相对。此外，第一薄片22的边缘上可设置延伸接脚226与基板10上的銲垫接 合。第二薄片24边缘上可设置延伸接脚246与基板10上的銲垫接合。
第7A及7B图为本发明的又一实施例-微针单元的结构局部上视图与组合立体图。最外 一、二层:工作电极；中间层:反电极；最底层:参考电极，同样的，其叠合的顺序可以任意 选择，微针所需进入皮下的面积，仍然维持2mm*2mm。这个结构，可以用来制作二合ㄧ的感测系统，例如同时量测血糖、胰岛素；或是同时量测内毒素、抗生素等。
如第7A及7B图所示，微针单元20由第一薄片22(第一工作电极)、第二薄片24(第二工作电极)、第三薄片26(反电极)和第四薄片28(参考电极)叠置而成，但互相电性绝缘， 第一薄片22上至少设置第一穿孔221，第一穿孔221边缘设置有第一突刺222，第二薄片 24上至少设置第二穿孔241，第二穿孔241边缘设置有第二突刺242，第三薄片26上至少 设置第三穿孔261，第三穿孔261边缘设置有第三突刺262及第四薄片28上至少设置第四 穿孔，第四穿孔边缘设置有第四突刺282，第二突刺242、第三突刺262和第四突刺282穿 过第一薄片22上的第一穿孔221与第一突刺222呈四角锥形。
参考第8图，共有第一微针组122，第二微针组124，第一微针组122由三层薄片叠合， 分别为第一薄片1221、第二薄片1223和第三薄片1225，第二微针组124由三层薄片叠合， 分别为第一薄片1241、第二薄片1243和第三薄片1245，都固定于基板100之上，每一薄片可以有多种可能的应用组合，如表1所示。这个结构，可以用来制作两组二合一的感测 系统，例如同时量测血糖、胰岛素、PCT、抗生素；或是三合一的感测系统，同时量测血糖、 PCT、乳酸、抗生素等。可以做四合一的感测。例如同步量测血糖、乳酸、尿酸、IL-6、抗 生素等。
表1
仍请参考第8图，本发明在3合一的实施方式，也可将第8图第一微针组122，第二微针组124，其中一组可以是第7图的结构，由四个薄片所叠合组成，达到2合一的检测，另 一组仍维持单一检测，如此即可有3合一的实施方式。另外在4合一的实施方式，可以让 这两组都是第7图的结构，分别达到2合一的检测。这样的实施方式，是因为三个电极组 成的电化学检测，可以有酵素型的感测高分子，主要的检测电路偏向使用恒电位仪的电化 学量测电路；而使用例如抗体、适体、或其他非酵素的感测高分子，可能偏向使用方波伏 安法(SWV)、差分脉冲伏安法(DPV)、或电化学阻抗频谱(EIS)的电化学读取电路。因此要增 加读取的效率，可以将分开两个微针组，分别对应酵素与非酵素的读取电路。在某些实施 方式，读取电路可以是多功能的，同时具备恒电位仪、SWV、DPV、EIS的读取电路，只需要 软件、硬件开关的切换即可，如此一来，这些微针组可以轮流使用多工器来切换到单一的 电化学读取电路，可以大幅降低整体监测系统的尺寸，又能同时监测体内各种分析物的浓 度，有助于实时的精准医学的实现。
接着，请参考第9A及9B图。第9A图为本发明的一实施例经皮微针药物监控系统的组 合示意图。本实施例中的微针组20由第一薄片22、第二薄片24和第三薄片26叠置而成，可例如施加冲压力于第一薄片22、第二薄片24、和第三薄片26的四周以结合三者。微针 组的每ㄧ薄片分别由其边缘延伸出接脚，例如第一薄片22(工作电极)的延伸接脚226、第 二薄片24(反电极)的延伸接脚246和第三薄片26(参考电极)的延伸接脚266。这些延伸接 脚可以使用低温銲接或是银胶接合的方式，固定于PCB基板10，参考第9B图透过导通孔 225、245、265与PCB背面所布设的相对电路(未于图上显示)相连接，电路包含电化学感测 处理电路，无线通讯模块，电池等，也就是可以有效让本发明的三个电极分别连接电化学 感测处理电路。
在另一个实施方式，参考第3图与第9B图，也可另外制作一分离式的电路板40，包括 电化学感测处理电路，无线通讯模块，电池等，然后让电化学感测处理电路的三个输入点 利用母接头45组装或弹簧针与公接头33连接，接头33又与PCB上的銲垫229，249，269 电性接合，再透过导通孔225、245、265与PCB背面所布设的三个电极的延伸脚226、246、 266有效电性接触。
基本上，在一优选的实施例中，所有微针组的薄片为生物兼容或医用不锈钢材料，制 造时，仅微针的内面与外面镀金即可，而参考电极则仅于微针披覆一层Ag/AgCl，工作电极 在涂布感测分子，例如酵素，或是适体等，需特别注意，涂布的面积只需要微针高度的3/1 以上部分，甚至1/2以上即可。另外绝缘部分以及防止生物干扰等，需要披覆多孔性材料。这些多孔性材料在感测高分子为酵素时，可以是水胶或是HEMA、环氧树脂-聚胺酯甲酸基树脂(Epoxy-PU)膜、或是半透膜、或是具有低透氧性的膜。而在感测高分子为aptamer时， 则可以是聚砜纤维膜(polysulfone)等。
本发明的微针工作电极的优选制造实施方式，首先对突起阵列微针工作电极进行粗糙 化增加其作用面积，之后进行镀金，成为金电极。将具有对目标药物专一性的DNA构建体 的等解冻，然后在室温下用1000倍摩尔过量的三(2-羧乙基)膦将其还原1小时。然后将新鲜粗糙化的金电极在去离子水中冲洗，然后在室温下浸入200-500nM的适当还原DNA构建体的溶液中1小时。在此之后，将微针工作电极使用聚砜纤维膜覆盖。将微针工作电极 在4℃下在20mM6-巯基-1-己醇的PBS溶液中浸泡过夜12小时，以覆盖剩余的金表面并除 去非特异性吸附的DNA。之后，微针工作电极用去离子水冲洗并储存在PBS中。
本发明的一实施例，微针单元20的微针由冲压或蚀刻制程形成。该些突刺的材料选自 不锈钢、镍、镍合金、钛、钛合金或硅材料。该些突刺的材料也可以是树脂例如是聚碳酸 酯、聚甲基丙烯酸共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、铁氟龙或聚酯类，并于表面沉积具有 生物兼容性的金属。该些突刺的高度为400-1500微米、基底宽度为200-350微米。该些突刺的尖端部的间隔为500-2000微米。
实施例一(血糖、乳酸、尿酸的连续量测)
本发明的实施例可参考第5A及5B图来制作感测微针单元，针对代谢物等的侦测所使 用的酵素其固定的方法为高分子包覆法，于第一层电镀高分子导电薄膜于工作电极来增加 酵素的附着性与讯号反应。第二层以定量方式涂布酵素于工作电极的微针内面，例如针对 葡萄糖、乳酸和尿酸能产生极高的专一性的酵素。第三层以稀释过后Nafion溶液以浸泡或 定量滴附的方式披覆于电极上，目的为修饰电极来避免干扰因子来提升电极的灵敏度。第 四层以不同的酵素反应性质来调配高分子胶膜的多孔性结构，目的为隔绝外在可能使酵素 活性退化的因子来延续感测电极的稳定性与长时间有效的反应。
本实施例的电化学工作原理是利用电化学反应电流侦测葡萄糖、乳酸和尿酸浓度的生 物传感器。在第一次反应步骤中，象是葡萄糖与酵素GOD的氧化态作用而转化为葡萄糖酸、 乳酸与酵素LOX的氧化态作用而转化为丙酮酸及尿酸和酵素UOX的氧化态作用而转化为尿 囊素，同时GOD、LOX和UOX被还原；
而还原态的酵素GOD、LOX和UOX会与另一氧化态的化学中介子(chemicalmediator) 作用而再生，再生的酵素又可与葡萄糖、尿酸和乳酸作反应。至于还原态的中介子，会在 电极上氧化而产生电离子而得到电流讯号，同时再生为氧化态的中介子，又可与还原态的 酵素作用。此处的电化学读取电路可选用三电极恒电位仪，参考电压约在0.2-0.6V。
实施例二(酮酸、血糖二合一)
可参考第7图的微针组，其中的第一工作电极与第二工作电极，分别涂布酮酸的酵素 酶3-羟基丁酸脱氢酶(3HBDH，EC1.1.1.30)，与血糖的葡萄糖氧化酶GOD，其余则为反电极，与参考电极。
美国糖尿病协会建议，量化3-β-羟基丁酸(3HB)的血液酮检测方法对于糖尿病患者 管理的酮症酸中毒的诊断和监测是理想的。血酮是指3-β-羟基丁酸(3HB)，乙酰乙酸(acetone acetate,AcAc)和丙酮。这三种酮体由肝脏产生，并在葡萄糖不能充分提供体 细胞能量时用作能量来源。3HB和AcAc是人受试者中的主要酮化合物，并且丙酮在血液中 的浓度水平相对较低。对于一个正常人来说，3HB与AcAc之间的比例约为1：1，而在DKA (糖尿病酮症酸中毒，与糖尿病有关的重要症状)下，该比例可能高达10：1。因此，建议 对3HA的检测用于DKA的管理。
由于第一型的糖尿病患者，可以服用口服用药，但可能造成酮酸中毒的病情，另外摄 取食物，为了怕肥胖，不食糖类食物，也可能造成酮酸中毒。酮酸中毒通常并无不适感，等到有不适感，就可能酮酸很严重超标。因此同时侦测酮酸、血糖二合一的贴片有其价值。
酮酸的电化学感测，主要就是监测潜在的糖尿病患者管理中生理液体中的酮3-β-羟基 丁酸(3HB)的浓度。目前3HB的电化学检测涉及至少两个逐步反应，这也可能需要介体来 促进电子转移。本实施例中的检测方法仅涉及一个反应步骤，并且不需要任何介体(mediator)。
该生物传感器在相对较低的电化学电位(相对于Ag/AgCl+200mV)下操作，并将酶3- 羟基丁酸脱氢酶(3HBDH，EC1.1.1.30)固定在导电聚合物修饰的工作电极(微针尖)上，检 测NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原形式)，它是在3HBDH存在下3HB和NAD+(烟酰胺 腺嘌呤二核苷酸，氧化形式)的反应产物。电化学测量表明，这种生物传感器对磷酸盐缓 冲液和100％牛血清中的3HB反应良好。3HB和NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，氧化形式) 的共同参与的反应由酶3-羟基丁酸酯脱氢酶(3HBDH，EC1.1.1.30)催化，产生AcAc(乙 酸丙酮)和NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原形式)如反应(1)所示。
这种三电极配置酶传感器的制造过程描述如下：
油墨基溶液的制备。通过混合磷酸盐缓冲液，酶固定剂和增稠聚合物制备用于印刷工 作电极的油墨基溶液。通常将10mlpH7.0的磷酸盐缓冲液与1.36ml聚乙烯亚胺和0.34g2- 羟乙基纤维素混合以获得用于印刷工作电极的油墨基溶液。当获得澄清的均匀溶液时混合 完成。
AgCl/Ag参考电极的制备。对于参考电极，使用AgCl/Ag厚膜并印刷在不锈钢电极上， 用作Ag/AgCl参考电极。
酶3HBDH油墨的制备。酶3HBDH墨水按以下方式制备并应用于传感器原型。将来自步 骤(a)的1毫升油墨与125单位的酶3HBDH，150mgNAD+和5.0mg牛血清白蛋白混合。进行这些组分的混合直至获得澄清溶液。
生物传感器的制造。然后将来自步骤(c)的酶油墨披覆于工作电极上，形成该生物传 感器的工作电极。
实施例三(三合一传感器:酮酸、胰岛素、血糖)
酮酸、血糖的微针工作电极的制作如实施例一所示，可以参考第8图的微针结构，在 此不再赘述。
胰岛素是一种由分子量为5808Da的双链多肽组成的激素，由胰腺β细胞产生，以保持血糖水平不会过高(高血糖)或过低(低血糖)。糖尿病患者血液中胰岛素浓度低于正 常水平(57-79皮摩尔)。
目前，已有多种分析方法用于胰岛素检测，如高效液相色谱(HPLC)，紫外-可见检测 器，液相色谱-串联质谱(LC-MS)，毛细管电泳，表面等离子体共振(SPR)，荧光光谱和 电化学生物传感器。其中，电化学生物传感器是高度灵敏，选择性和成本效益高的方法。 电化学免疫传感器和适体传感器是两种主要类型的电化学生物传感器，已被提议用于测定 生物重要的化合物。然而，电化学免疫传感器存在一些缺点，例如昂贵的制造工艺和抗体 的不稳定性。
本发明利用微针工作电极结合适体来实时侦测皮下组织液内含的胰岛素浓度，可以选 择的适体，如下：
5'-HS–(CH2)6-GGTGGTGGGGGGGGTTGGTA GGGTGTCTTC-(CH2)2-MB-3’
本发明如同血糖在皮下组织液的浓度为血管内血液的浓度80-90％，需要建立校正的模 型，才可以达到±15％-20％的误差度。在本发明的一个实施例中，胰岛素浓度读取电路可使 用方波伏安法(SWV)，而且要使用双频的方式来侦测，可避免适体批覆等个别感测微针的差 异。
实施例四Doxorubicin(多柔比星)
Doxorubicin是一种广泛用于治疗白血病和其他各种癌症的细菌抗生素，使用时需要对 其血中的浓度加以监控。可参考第5图(A)(B)的微针组，其中的工作电极需要固定Doxorubicin DNA构建体，其余则为反电极，与参考电极。
亚甲基蓝和硫醇修饰的Doxorubicin DNA构建体。各自的5'末端用6位碳连接体上的 硫醇修饰，并且3'末端通过与7-碳上的伯胺形成酰胺键而与DNA连接的羧基修饰的亚甲基 蓝修饰链接器，如下:
5’–HS-(CH2)6–ACCATC TGTGTAAGGGGTAAGGGGTGGT–(CH2)7–NH–Methylene Blue–3’
表面束缚碳连接体的长度代表了电化学生物传感器应用的两个主要标准(稳定性和电 子转移效率)之间的折衷。此处选择了一个6-碳连接体，因为它表现出良好的稳定性。将 该构建体在1X Tris-EDTA缓冲液中溶解至200μM，并在-20℃下以单独的等分试样冷冻直 至使用。
实施例五(氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside))
氨基糖苷类抗生素是具有氨基糖与氨基环醇结构的一类抗生素，在临床主要用于对革 兰氏阴性菌、绿脓杆菌等感染的治疗，由于此类药物常有比较严重的耳毒性和肾毒性，使 其应用受到一定限制，使用时需要对其血中的浓度加以监控。可参考第5A及5B图的微针 组，其中的工作电极需要固定Aminoglycoside DNA构建体，其余则为反电极，与参考电极。
亚甲基蓝和硫醇修饰的Aminoglycoside DNA构建体。各自的5'末端用6位碳连接体上 的硫醇修饰，并且3'末端通过与7-碳上的伯胺形成酰胺键而与DNA连接的羧基修饰的亚甲 基蓝修饰链接器，如下:
5’–HS-(CH2)6–GGGACTTGGTTTAGGTAATGAGTCCC–(CH2)7–NH–Methylene Blue–3’
表面束缚碳连接体的长度代表了电化学生物传感器应用的两个主要标准(稳定性和电 子转移效率)之间的折衷。此处选择了一个6-碳连接体，因为它表现出良好的稳定性。将 该构建体在1X Tris-EDTA缓冲液中溶解至200μM，并在-20℃下以单独的等分试样冷冻直 至使用。
在本发明的一个实施例中，利用微针工作电极结合适体来实时侦测皮下组织液内含的 该适体专一侦测的分析物，其读取电路也可使用计时电流法(chronoamperometry)，其与 SWV不同处在于SWV将电子转移速率的变化转化为峰值电流的变化，从而间接报告其转移动 力学，而计时电流法直接测量电子转移动力学。它通过确定电流瞬变的寿命来响应将电极 的电位升高到氧化还原reporter完全被氧化或完全还原的值。
例如，当本发明的传感器对氨基糖苷类抗生素的反应敏感到足够负的电位时，所产生 的电流衰减曲线就是多指数的相(phase)。具体来说，如果没有目标药物分子于检体中， 它们呈现快速指数相(phase)，其寿命为100±30μs(误差表示由5个独立制造的电极导出的标准误差)，以及具有6.5±0.5ms寿命的较慢相。我们将更快速的阶段归因于在这种电位偏置下电极表面形成的双层电荷(即水溶性离子的迁移，其发生时间尺度为微秒18)，其对目标药物浓度的变化并不敏感。相反，较慢的相对应于亚甲基蓝的电荷转移速率，与目标药物浓度的变化相关。因此加入饱和目标药物分子后，较慢的相变得更快，寿命为1.20±0.01毫秒。寿命减少约5倍反映了目标药物分子与适体的结合，其比目标药物分子浓度为零时，更快地转移电子。
在本发明的一个实施例中，读取电路可使用间歇脉冲安培法(intermittentpulse amperometry,IPA)技术来询问平衡和动态目标药物分子与本发明的微针传感器的工作电 极表面适体的结合，实现2毫秒的时间分辨率。本发明的微针传感器包括用灵活的核酸适 体修饰的微针工作电极表面，所述适体在3'末端与氧化还原活性分子连接。目标药物分子 的引入改变了核酸适体的构象和灵活性，这改变了附加的氧化还原分子(亚甲基蓝)的电 荷转移速率。通常，通过伏安法，例如SWV，监测这类传感器内电荷转移率的变化。在本实 施状况下，使用IPA能够在施加电位脉冲后<100μs内检测电荷转移速率(即电流)的变化。 传感器IPA电流的变化与目标分析物浓度定量相关，电流的变化越大，目标分析物浓度越 高。此外，应用IPA以快速探测电化学表面，时间分辨率相当于所用电位脉冲宽度的两倍， 这在以前采用的传统伏安法技术(交流电，方波，循环)是办不到的。间歇脉冲安培法表现出前所未有的亚微秒时间响应，并且是测量快速传感器性能的通用方法。
在本发明的一个实施例中，读取电路可使用快速扫描循环伏安法(fast-scancyclicvoltammogram,FSCV)技术来询问平衡和动态目标药物分子与本发明的微针传感器的 工作电极表面适体的结合，实现数到数十毫秒的时间分辨率。例如电压以10Hz循环三角波 升高后下降造成对目标分子的氧化与还原，尽管必须减去背景电流，但背景扣除后的循环 伏安图(CV)有助于识别检测到的药物分子浓度。本发明的微针传感器包括用灵活的核酸 适体修饰的微针工作电极表面，所述适体在3'末端与氧化还原活性分子连接。目标药物分 子的引入改变了核酸适体的构象和灵活性，这改变了附加的氧化还原分子(亚甲基蓝)的 电荷转移速率。在本实施状况下，使用FSCV能够在施加循环三角波后检测电荷转移速率(即 电流)的变化。传感器FSCV电流的变化与目标分析物浓度定量相关，电流的变化越大，目 标分析物浓度越高。
由于使用专一性适体修饰微针工作电极表面，在制造上要达到每个传感器的个别差异 维持在可接受的范围内并非容易，因此若是搭配的电化学读取电路例如计时电流法，IPA等， 因为采用相对性比较方式来取得浓度，因此可避免校正上的困难与制造上的差异。
本发明的讯号处理的实施方式也可选用电化学阻抗频谱法(ElectrochemicalImpedance Spectrum,EIS)，因为EIS可能可以检测低至pg/mL的分子 浓度。但是EIS属于准静态的量测方法，并非使用氧化还原的方式，无法实时或连续地来 测量经皮组织液中目标药物分子的浓度。
解决上述问题的一种方法可能是使用氧化还原报导分子来修饰适体，以便它可以反向 恢复与目标药物分子结合的适体。也就是说，上述可实时测量方法例如SWV，计时电流法， IPA或FSCV，普遍不够灵敏到可检测pg/mL的浓度，但是它们能够恢复适体和目标药物分 子之间的结合。因此，我们可以结合连续实时方法和静态方法。即将SWV，计时电流法，IPA 或FSCV与EIS结合起来。先使用连续实时方法进行量测，当达到稳态时，可切换到EIS进行高灵敏度的量测。或是先使用EIS量测，然后切换氧化还原法，让适体与目标分子能够 分离，回复适体的空接状态，方便重复使用EIS来量测。
需要特别声明的地方，本发明量测经皮的组织液中的胺基酸、糖、脂肪酸、辅酶、激素、神经递质、盐及细胞产生的废物、药物等分析物，与血液中的对应分析物，在浓度上 并非等量，通常为十分的几倍，因此需要透过校正，方得以根据本发明精准推断血液中的 目标分析物浓度，这部分技术与连续血糖监控系统(CGMS)相似，在此不再赘述。
另外，所述感测微针接触皮肤且部分微侵入皮下，在量测时，熟知的微针贴片其工作 电极与反电极或参考电极都是分别与皮肤接触，造成正电极与负电极间隔一定距离，当使 用恒电位仪的量测方法，正电极与负电极之间的汗腺产生逆离子渗透效应(reverseiontophoresis)及离子渗透效应，刺激汗水的排出，影响量测组织液分析物的浓度与其生化讯号，为减少此作用，所述的感测微针透过工作电极与反电极/参考电极互相叠合，致使正电极与负电极间隔距离为零，因此可以免除汗腺产生逆离子渗透效应(reverseiontophoresis)。假设100个腺体/cm2和每个腺体4nL/min，则在熟知正负电极间隔0.5cm时，相当于0.25cm2皮肤-电极界面处的汗液产生100nL/min。但是本发明将正负电极重叠，正负电极微针间隔0.5mm，相当于在小于0.0025cm2皮肤-电极界面处的汗液产生小于 1nL/min。基本上如此小于汗液量很难影响皮下微针量测的结果。。
另外，本案也能够使用如第10A-10C图所示的微针片薄片样式，说明如下：
由第10A图可知，工作电极的微针片27具有四个穿孔271、四个感测微针272及两个连接端273；
由第10B图可知，参考电极(也能做为反电极使用)的微针片29具有两个穿孔291、两个感测微针292及两个连接端293；
而如第10C图所示，能够将微针片27与微针片29相叠，则能够进行量测，其中能够搭配不同的微针片29或是叠多层的微针片29使用，来达到三合一甚至是四合一的生化量测使用。
而如第10D图所示，能够将工作电极微针片27与参考电极微针片29相叠，反电极微针片29’(具有两个穿孔291’、两个感测微针292’及两个连接端293’)也叠在工作电 极微针片27另一侧，但不与参考电极微针片29接触，则能够进行三电极的电化学量测。
另外若是要应用于运动员的运动感测，由于运动会产生大量汗液，若是仅使用如第11A 图所示的感测微针，常常会因为皮下组织6的动物体汗液61会接触到突刺顶端，而汗液会 对突刺顶端的酵素产生干扰，因此能够如第11B-1及11B-2图所示，于该第一突刺222的 底端尾部设计有阻汗元件(突出部2221)，以使由该第一突刺222底部周围产生的动物体汗液接触不到该第一突刺222的尖端处，因此能够排除动物体汗液61对于第一突刺222的尖端感测的干扰因素。
如第11C图所示，亦能够于该突刺222,242,262的底部能够披覆一无孔性高分子层24 (或是先披覆无孔性高分子层24后再涂布阻汗剂(图中未示))，例如氯化铝(aluminumchloride,ACH)，六水合氯化铝药膏(aluminum chloride hexahydrate cream)，例如Drysol 或是抗胆碱药(anticholinergic medications)，如格隆溴铵(glycopyrrolate)，此举使微 针基板，以使由该感测微针212,222,232底部周围与皮肤接触的部分的汗腺多数暂时被阻 汗剂作用而无法出汗，因此不会接触到动物体该突刺222,242,262的尖端处，用以排除动 物体汗液对于突刺222,242,262的尖端感测的干扰因素。
如第11D图所示，亦能够于该突刺222,242,262的底部周围设计有阻汗元件(吸附结 构72)，以使由该突刺222,242,262底部周围产生的动物体汗液能够被吸附，用以排除动物体汗液对于突刺222,242,262的尖端感测的干扰因素，另外，本案所使用的吸附结构72能够水胶一类的高分子材质所制成或是由玻璃纤维材质所制成的滤材。
另外，亦能够于该突刺222,242,262的底部以阻汗元件(无孔性高分子材料)涂布，以使由该突刺222,242,262底部周围产生的动物体汗液无法入侵该突刺222,242,262的尖端处，用以排除动物体汗液对于突刺222,242,262的尖端感测的干扰因素。
另外，亦能够于该突刺222,242,262的底部周围设计有阻汗元件的沟渠结构(图中未 示)，以使由该突刺222,242,262底部周围产生的动物体汗液能够被导引到该突刺 222,242,262外部进行挥发，用以排除动物体汗液对于突刺222,242,262的尖端感测的干扰 因素。
另外，所述感测微针的底部周围亦能够披覆一无孔性高分子层后再涂布阻汗剂，例如 氯化铝(aluminum chloride,ACH)，六水合氯化铝药膏(aluminum chloridehexahydrate cream)，例如Drysol或是抗胆碱药(anticholinergic medications)，如格隆溴铵 (glycopyrrolate)，此举使微针基板与皮肤接触的部分的汗腺多数暂时被阻汗剂作用而无 法出汗，因此不会影响微针的感测。
本发明所提供的经皮微针监测系统，与其他常用技术相互比较时，其优点如下：
本发明的微针组的微针由冲压或蚀刻制程形成，具有足够的机械强度，当微针组的微 针穿刺皮肤进行感测时，微针能保持完好
本发明的工作电极微针组的结构有利于将感测高分子涂布在微针尖端部的内表面，于 工作电极微针组的微针穿刺皮肤进行感测时，可减少感测高分子的剥落。
本发明能够利用经皮微针阵列量测真皮层的间质液(ISF)内含的分析物及量测皮下的 目标药物分子浓度以获知服药顺从性与动物体药代动力学。
本发明已透过上述的实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术领 域具有通常知识者，在了解本发明前述的技术特征及实施例，并在不脱离本发明的精神和 范围内，当可作些许的更动与润饰，因此本发明的专利保护范围须视本说明书所附的请求 项所界定者为准。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、 “宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、 “水平”、“顶”、“底”“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”等指示的方位或位 置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是 指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能 理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以 明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个 或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固 定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可 以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以 是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可 以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征之“上”或之“下”可以包括第一和第二特征直接接触，也可以包括第一和第二特征不是直接接触而是通过它们之间的另外的特征接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面” 包括第一特征在第二特征正上方和斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特 征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”包括第一特征在第二特征正下 方和斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具 体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材 料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意 性表述不应理解为必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材 料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，本领域的 技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例进行接合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的， 不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例 进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种经皮微针监测系统，其特征在于，包括：
基板；
微针单元，至少包括排列于该基板上的第一微针组和第二微针组，该第一微针组作为工作电极，该第二微针组作为参考电极，而每一微针组至少包括微针且为薄片，该第一微针组与第二微针组互相重叠但互相电性绝缘，每一薄片上至少设置穿孔，该穿孔边缘设置有突刺，其中薄片上的穿孔供其余的薄片上相对应位置的穿孔边缘的突刺穿过，且该些突刺互相分离；
讯号处理单元，设置于该基板上并与该第一微针组和第二微针组电性连接；以及
电源单元，供应工作电源于该监测系统。
2.如权利要求1所述的经皮微针监测系统，其特征在于：其中该第一微针组由薄片和第二微针组的薄片叠置而成，但互相电性绝缘，该第一微针组的薄片上至少设置第一穿孔，该第一穿孔边缘设置有第一突刺，及该第二微针组的薄片上至少设置第二穿孔，该第二穿孔边缘设置有第二突刺，该第二突刺穿过该第一微针组的薄片上相对位置的该第一穿孔与该第一突刺相对。
3.如权利要求2所述的经皮微针监测系统，其特征在于：该微针单元还包括第三微针组作为反电极，该第一微针组由第一薄片、第二微针组由第二薄片和第三微针组由第三薄片叠置而成，但互相电性绝缘，该第一薄片上至少设置第一穿孔，该第一穿孔边缘设置有第一突刺，该第二薄片上至少设置第二穿孔，该第二穿孔边缘设置有第二突刺，及该第三薄片上至少设置第三穿孔，该第三穿孔边缘设置有第三突刺，该第二突刺和该第三突刺穿过该第一薄片上的该第一穿孔与该第一突刺呈三角锥形或呈有缺一边的四角锥。
4.如权利要求3所述的经皮微针监测系统，其特征在于：该微针单元还包括第四微针组作为第二工作电极，其中该第一微针组由第一薄片、第二微针组由第二薄片、第三微针组由第三薄片和第四微针组由第四薄片叠置而成，但互相电性绝缘，该第一薄片上至少设置第一穿孔，该第一穿孔边缘设置有第一突刺，该第二薄片上至少设置第二穿孔，该第二穿孔边缘设置有第二突刺，该第三薄片上至少设置第三穿孔，该第三穿孔边缘设置有第三突刺及该第四薄片上至少设置第四穿孔，该第四穿孔边缘设置有第四突刺，该第二突刺、该第三突刺和该第四突刺穿过该第一薄片上的该第一穿孔与该第一突刺呈四角锥形。
5.如权利要求4所述的经皮微针监测系统，其特征在于：还包括至少微针单元，微针单元能够同时感测皮下的分析物或/及药物种类随的增加。
6.如权利要求1所述的经皮微针监测系统，其特征在于：该讯号处理单元为电化学感测电路、安培法、方波伏安法、差式脉波伏安法、计时安培法、间歇脉冲安培法、快速扫描循环伏安法、电化学阻抗频谱法或其组合。
7.如权利要求1所述的经皮微针监测系统，其特征在于：该工作电极还包括多孔性保护层形成于感测高分子或还包括抗皮肤过敏的药物。
8.如权利要求1所述的经皮微针监测系统，其特征在于：该些突刺的材料为于表面沉积具有生物兼容性的金属或硅材料。
9.如权利要求1所述的经皮微针监测系统，其特征在于：该工作电极内表面修饰感测高分子，该感测高分子为针对目标分析物具有专一性的抗体、适体、重组单体、糖类，其一端修饰自组装单分子，能够固定于工作电极的内表面；或该感测高分子为针对目标分析物具有专一性的酵素；或该感测高分子为针对目标药物分子具有专一性的适体，其一端修饰自组装单分子，可固定于工作电极的内表面，另一端点修饰氧化还原报导分子。
10.一种经皮微针监测系统，其特征在于，包括：
讯号处理装置，包括讯号处理单元、电源单元、母接头、盖板及外盖，其中该讯号处理单元、该电源单元、该母接头设置于电路板上；
微针装置，包括基板、底座、微针单元、可挠性黏胶布、离型纸及公接头，其中该微针单元和该公接头设置于该基板上，而该基板则镶入该底座内，且该微针单元至少包括排列于该基板上的第一微针组、第二微针组及第三微针组，该第一微针组作为工作电极，该第二微针组作为参考电极，该第三微针组作为反电极，而该工作电极内表面修饰感测高分子与多孔性保护层；以及其中该讯号处理装置与该微针装置的电性联接由接头来达成，该微针装置的接头是公接头，而该讯号处理装置的接头是母接头，反之亦可，另外该讯号处理装置与该微针装置的机械联接是由该外盖与该底座来达成。
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