TW202120023A - 經皮微針監測系統 - Google Patents

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Abstract

一種經皮微針監測系統，係具有一基板、一微針單元、一訊號處理單元及一電源單元，其中微針單元係由多個具有突起微針陣列的金屬薄片疊合至該基板而成，每一薄片上至少設置一穿孔，該穿孔邊緣設置有一突刺，其中一薄片上的穿孔係供其餘的薄片上相對位置的穿孔邊緣的突刺穿過，且該些突刺互相分離，而該微針單元能夠搭配訊號處理單元，即可連續偵測各種出現在組織液的分析物的濃度變化；另外，亦能夠將藥物感測分子固定於微針單元的突刺內面，因此當穿刺皮膚時，因不直接觸及皮膚細胞，故得以受到保護而完好。

Description

經皮微針監測系統
本發明是有關一種經皮微針監測系統，特別是一種能夠利用經皮微針陣列量測真皮層的間質液（ISF）內含的分析物及量測皮下的目標藥物分子濃度以獲知服藥順從性與動物體藥代動力學之經皮微針監測系統。
發展能夠持續和實時跟踪體內藥物、代謝物和生物標誌物濃度的技術，將提高人類對健康的認識以及檢測和治療疾病的能力。例如，它可以使高分辨率，特定患者的藥代動力學（包括反饋控制給藥）的治療成為可能，從而開創個人化醫療的新領域。
服用或施打藥物時，藥物會在組織液中長時間且緩慢的釋放，在藥物開發及使用的臨床實驗過程中，往往需不斷地監控藥物於組織液中濃度的變化，也因此取樣組織液以進行檢測或分析，在醫療程序中是隨處可見的。服藥順從性監控，不僅要得知有無吃藥，還要確認吃對藥，吃的時間。此外，吃的藥量，較佳的方式乃是需要根據身體狀況，以及主述的症狀是否變化而調整，例如降心跳的藥，若心跳因為其他原因，已經降低，或恢復正常，可能要停藥或減少劑量，降血壓的藥，也是如此。因此能得知血中的藥物濃度的實時變化，有其高度必要性。
目前，治療性藥物監控（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）依賴於在大型醫學實驗室中進行的濃度測量，並且需要收集毫升等級的血液檢體，這對於長期治療患者可能會感到不舒服。檢體需要轉移到進行測量的專業實驗室。實驗室工作人員檢查後，將測量結果發送給負責病人的醫生。測量結果的臨床解釋代表了一個關鍵的挑戰，因為醫生需要對藥物濃度值轉化為適當的劑量調整做出決定。在非緊急情況下可能總共需要幾個小時，這對處於危急狀況的患者具有潛在的不利影響。因此能簡單快速而方便得知血中的藥物濃度的實時變化，非常重要。
接著，再由皮下組織來講，皮下組織是人類組織液流動分佈的主要地方，組織液中富含有胺基酸、糖、脂肪酸、輔酶、激素、神經遞質、鹽及細胞產生之廢物、藥物等，是細胞與血液交流的主要管道，因此透過組織液中各成份的濃度，是用以判斷生理狀況的方法之一。
在過去的文獻顯示，普通飲料中含有三種非常相似的化合物 - 全部在同一組生物鹼中，即咖啡因，茶鹼和可可鹼，受測者，經過習知的方法，提起足夠的間質液（ISF）進行量測， 例如，攝入75 g葡萄糖後1 h檢測到最高的平均血糖濃度為7.89 nmol /L，而從動物體皮膚插入3小時後檢測到最高平均葡萄糖濃度為4.29 nmol / L。
然而，作為皮膚最外層的角質層已經演化成對體液向外遷移的有效屏障，需要合適的技術來提取足夠量的ISF用於分析。習知的技術雖然提出了反向離子電滲療法（RI）和臨床微透析（CM）作為在經皮監測中使用ISF的手段。然而，在反向離子電滲療法中，通常需要體積大，複雜且昂貴的設備，需要專業操作。此外，由於皮膚的淨負電荷，幾個小時的滯後時間和患者出汗可能延遲和損害準確性，陰離子不能以明顯的量提取。類似地，在臨床微透析中，探針通常難以定位，必須由經過適當培訓的醫務人員完成。此外，在探針插入部位的組織損傷常常影響測量的正確性。
綜上所述，現今市面所見之生理檢測器材，或醫護人員採樣組織液的方法，多半採扎針並穿破角質層，來抽取組織液以進行分析檢測，然而此種破壞皮膚表層的取樣方法，除了容易使患者感覺疼痛，進而萌生排斥感外，皮膚表層的大量微生物，也容易在皮膚表層遭破壞的情況下，進入動物體進而感染。為了改善扎針並穿破角質層取樣的缺點，有提出經皮感測器，其係利用陣列形式之微針進行皮膚穿刺，低侵入性的穿刺能夠有效減輕使用者的疼痛感，又同時達到取樣組織液的目的。
而微針陣列感測器如同其他體內生物感測器將逐漸成為生物醫學研究和診斷醫學中的強大工具。不同於“標籤”或“成像”，體內生物感測器被設計用於實際生物系統中目標分析物的連續和長期監測，所以要兼具選擇性，靈敏度，可逆性和生物相容性。由於要滿足所有分析要求相關的挑戰，相對較少的研究報告顯示其裝置能符合這些嚴格的需求。
目前使用矽晶圓或電鑄來製造模具，利用高分子，特別是水膠，來翻製出微針陣列，試圖在穿刺到皮下真皮層，利用水膠遇水膨脹，多孔性的特質可吸收組織液，然後取出吸飽組織液的微針陣列，再萃取出組織液來分析。此方法屬批次性，無法實時偵測，且手續繁複。
目前市面上的連續經皮微針感測器主要偵測的目標都是血糖，所採用的技術，是使用類似軟性電子的方式，將電化學的三電極製作於單一微針上，量測的專一性由葡萄糖酵素來達成，由於血糖濃度在血液中相當高，而其他代謝物例如乳酸、尿酸等僅有血糖濃度的1/10左右，因此市售CGMS的商品並未能擴及其他代謝物濃度的量測，遑論血中藥物濃度，僅有血糖濃度的1/1000或更低。並且藥物分子的專一性檢測，將無法使用酵素來達成。
由上述可知，對於酵素無法偵測的目標物或除了血糖之外的分析物，基本上就只能對受測者抽血，然後在體外利用儀器或生物晶片進行非連續的量測。另外市售的連續血糖監測系統，使用極細的微針(直徑200-300微米的軟針)，並且將三個電極(工作、輔助、參考)都佈局於同一微針上，其工作電極的作用面積非常有限，通常即使對血糖這樣高達25mg/dL以上濃度，電流僅能有nA等級的電化學反應，因此即使通過FDA的市售CGMS，普遍在低血糖濃度50mg/dL (0.5 mg/ml) 以下的表現，就缺乏重覆性與可信度。如此一來，使用類如CGMS的單微針系統基本上無法達到更低濃度的可靠量測，例如 0.1-100 ng/ml，也就是相較於目前的CGMS，要能有可靠的量測，其靈敏度需要提高數千倍到數萬倍，才可以達到連續量測的目的，因此本發明就是在於提出一創新的裝置與方法來達成可靠的連續量測血液中所含有的分析物(例如藥物、代謝物和生物標記物)的濃度。
經皮感測器之微針製作常見有利用微影及蝕刻等半導體製程，例如美國專利US 7,344,499 B1的說明書第12欄第2段揭示一種矽微針的製程。首先，提供其上覆蓋有圖案化的第一光阻層之一矽晶圓。接著，利用等向性蝕刻方式進行蝕刻，形成一穿孔。接著，於晶圓表面塗佈一鉻層，之後塗佈圖案化的一第二光阻層，以至於覆蓋在穿孔上，及形成一圓形遮罩供後續蝕刻。接著，進行蝕刻以形成微針的外錐壁。然而，由於含矽半導體材料的脆性，當微針穿刺皮膚進行感測時，微針容易斷裂。並且此專利也並未提出可以真正連續量測組織液中藥物濃度的方法。
發明人之前申請的發明US2015208985等，使用多片微針陣列，可以改善上述靈敏度不足的問題，但是其缺點為工作電極、反電極，與參考電極，分別設置於不同位置，一來微針需要與皮膚接觸的面積變大，適用的貼附部位需有選擇性，例如曲率過大的部位可能不適合；二來三個電極若同時插入皮下的深度不一致，或是與組織液接觸不連貫，就有量測不精準與產生不可靠的可能性。三來，分開設置，組裝起來強度較弱。
更具體的說，習知的感測微針接觸皮膚且部分微侵入皮下，在量測時，微針貼片其工作電極與反電極或參考電極都是分別與皮膚接觸，造成正電極與負電極間隔一定距離，當使用恆電位儀的量測方法，正電極與負電極之間的汗腺產生逆離子滲透效應(reverse iontophoresis)及離子滲透效應，刺激汗水的排出，影響量測組織液分析物的濃度與其生化訊號。此外，逆離子滲透效應刺激汗水這種效應也成為Glucowatch這個商品失敗的原因之一。
有鑑於此，本發明人為改善並解決上述之缺失，乃特潛心研究並配合學理之運用，終於提出一種設計合理且有效改善上述缺失之本發明。本發明提出改善的方法，提供多合一的微針組和結構，讓三個電極設置於同一位置，可以同時量測更多的組織液內分析物的濃度變化及連續量測組織液中藥物濃度。
本發明之目的，在於提供一種經皮微針監測系統，其微針組的微針係藉由衝壓或蝕刻製程形成，具有足夠的機械強度，當微針組之微針穿刺皮膚進行感測時，微針能保持完好。而且，本發明之工作電極微針組之結構有利於將感測高分子塗佈在微針尖端部之內表面，於工作電極微針組之微針穿刺皮膚進行感測時，可減少感測高分子之剝落。
本發明經皮微針監測系統，係包含：一基板；一微針單元，至少包含排列於該基板上的一第一微針組和一第二微針組，該第一微針組作為工作電極，該第二微針組作為參考電極，而每一微針組至少包含一微針且為一薄片，該第一微針組與第二微針組互相重疊但互相電性絕緣，每一薄片上至少設置一穿孔，該穿孔邊緣設置有一突刺，其中一薄片上的穿孔係供其餘的薄片上相對位置的穿孔邊緣的突刺穿過，且該些突刺互相分離；一訊號處理單元，係設置於該基板上並與該第一微針組和第二微針組電性連接；以及一電源單元，係供應工作電源予該監測系統。
更具體的說，所述第一微針組係由一薄片和一第二微針組之薄片疊置而成，但互相電性絕緣，該第一微針組的薄片上至少設置一第一穿孔，該第一穿孔邊緣設置有一第一突刺，及該第二微針組之薄片上至少設置一第二穿孔，該第二穿孔邊緣設置有一第二突刺，該第二突刺穿過該第一微針組的薄片上相對位置的該第一穿孔與該第一突刺相對。
更具體的說，所述微針單元更包含一第三微針組作為反電極。
更具體的說，所述第一微針組係由一第一薄片、第二微針組由第二薄片和第三微針組由第三薄片疊置而成，但互相電性絕緣，該第一薄片上至少設置一第一穿孔，該第一穿孔邊緣設置有一第一突刺，該第二薄片上至少設置一第二穿孔，該第二穿孔邊緣設置有一第二突刺，及該第三薄片上至少設置一第三穿孔，該第三穿孔邊緣設置有一第三突刺，該第二突刺和該第三突刺穿過該第一薄片上的該第一穿孔與該第一突刺呈三角錐形或呈有缺一邊的四角錐。
更具體的說，所述微針單元更包含一第四微針組作為第二工作電極。
更具體的說，所述第一微針組係由一第一薄片、第二微針組由第二薄片、第三微針組由第三薄片和第四微針組由第四薄片疊置而成，但互相電性絕緣，該第一薄片上至少設置一第一穿孔，該第一穿孔邊緣設置有一第一突刺，該第二薄片上至少設置一第二穿孔，該第二穿孔邊緣設置有一第二突刺，該第三薄片上至少設置一第三穿孔，該第三穿孔邊緣設置有一第三突刺及該第四薄片上至少設置一第四穿孔，該第四穿孔邊緣設置有一第四突刺，該第二突刺、該第三突刺和該第四突刺穿過該第一薄片上的該第一穿孔與該第一突刺呈四角錐形。
更具體的說，所述更包含增加至少一微針單元，可同時感測皮下的分析物或/及藥物種類隨之增加。
更具體的說，所述第一微針組、第二微針組、第三微針組及第四微針組的微針係藉由衝壓或蝕刻製程形成。
更具體的說，所述訊號處理單元主要選自電化學感測電路、安培法、方波伏安法(square wave voltammetry, SWV)、差式脈波伏安法(Differential Pulse Voltammetry, DPV)、計時安培法(chronoamperometry) 、間歇脈衝安培法（intermittent pulse amperometry, IPA）、快速掃描循環伏安法（fast-scan cyclic voltammogram, FSCV）、電化學阻抗頻譜法（Electrochemical Impedance Spectrum, EIS）或其組合。
更具體的說，所述工作電極更包含一多孔性保護層形成於感測高分子或更包含一抗皮膚過敏的藥物。
更具體的說，所述該些突刺的材料係選自不鏽鋼、鎳、鎳合金、鈦、鈦合金或矽材料，且於表面沉積具有生物相容性的金屬。
更具體的說，所述該些突刺的材料係為樹脂，且於表面沉積具有生物相容性的金屬。
更具體的說，所述該些突刺的高度為300-3000微米。
更具體的說，所述該些突刺的基底寬度為150-450微米。
如請求項1所述之經皮微針監測系統，其中該些突刺的尖端部的間隔為500-3000微米。
更具體的說，所述工作電極內表面修飾感測高分子，該感測高分子為針對目標分析物具有專一性的抗體、適體、重組單體(ScFv)、醣類，其一端修飾自組裝單分子（SAM），可固定於工作電極的內表面。
更具體的說，所述工作電極內表面修飾感測高分子，該感測高分子為針對目標分析物具有專一性的酵素。
更具體的說，所述工作電極內表面修飾感測高分子，該感測高分子為針對目標藥物分子具有專一性的適體，其一端修飾自組裝單分子（SAM），可固定於工作電極的內表面，另一端點修飾氧化還原報導分子（redox reporter）。
本案之經皮微針監測系統，係包含：一訊號處理裝置，係包含一訊號處理單元、一電源單元、一母接頭、一蓋板及一外蓋，其中該訊號處理單元、該電源單元、該母接頭係設置於一電路板上；一微針裝置，係包含一基板、一底座、一微針單元、一可撓性黏膠布、一離型紙及一公接頭，其中該微針單元和該公接頭係設置於該基板上，而該基板則鑲入該底座內，且該微針單元係至少包含排列於該基板上的一第一微針組、一第二微針組及一第三微針組，該第一微針組作為工作電極，該第二微針組作為參考電極，該第三微針組作為反電極，而該工作電極內表面修飾感測高分子與多孔性保護層；以及其中該訊號處理裝置與該微針裝置之電性聯接係藉由接頭來達成，該微針裝置的接頭是公接頭，而該訊號處理裝置的接頭是母接頭，反之亦可，另外該訊號處理裝置與該微針裝置的機械聯接是藉由該外蓋與該底座來達成。
更具體的說，所述訊號處理單元接收該微針單元感測的分析物濃度並經運算判定後，能夠轉換成一感測訊號，並進一步經由一無線通訊方式傳送至一使用者的手持裝置，以反映該位使用者當下的生理狀態訊號。
有關於本發明其他技術內容、特點與功效，在以下配合參考圖式之較佳實施例的詳細說明中，將可清楚的呈現。
本發明之經皮微針監測系統，經皮微針感測器所使用的感測分子基本上包含具有專一性的適體、抗體、等，其中適體的普遍性源自於適體的多功能識別和信號轉導特性，核酸被選擇用於結合特定分子靶點的能力。通過使用完善的體外選擇方法，可以生成能與廣泛的分析物結合的適體，並且可以合理地重新設計，在任意寬或窄濃度窗口內使得它們在結合這些分析物時發生大規模的構象變化。經皮微針感測器使用這種構象變化來生成一個容易測量的電化學信號，而不需要目標化學轉化。為了實現這種信號轉導，使用適體的結合誘導構象變化來改變共價連接的氧化還原報導分子（此處為亞甲基藍）接近底層電極的效率，當感測器是電極時產生目標濃度依賴性的電流變化用方波伏安法詢問。按照支持連續體內測量的要求，經皮微針感測器信號傳導不依賴於批次處理過程，如洗滌步驟或添加外源性試劑。此外，由於經皮微針感測器信號通過特定的，結合誘導的構象變化產生，而不是靶標吸附到感測器表面（SPR，QCM，FET和微懸臂樑的情況），平台相對而言對fouling不敏感。例如，先前的研究顯示，經皮微針感測器在流動的，未稀釋的血清中數小時內表現良好，使其成為迄今報導的抗污染性最強的單步生物感測器平台之一。
本案之經皮微針陣列感測單元，乃是由多片突起的金屬片所組合而成，其中至少有一金屬片為工作電極，其內表面修飾感測高分子，該感測高分子為針對目標藥物分子具有專一性的適體，其一端修飾自組裝單分子（SAM），可固定於工作電極的內表面，另一端點修飾氧化還原報導分子（redox reporter）。更具體以一實施例來說，乃是在工作電極首先塗佈金，然後修飾各種感測高分子，該感測高分子為一端修飾硫醇SH，然後是適體，該適體端點修飾甲基藍。搭配方波伏安法(square wave voltammetry, SWV)或是DPV或是計時安培法(chronoamperometry)，即可連續偵測各種可以出現在組織液的發炎，免疫反應分子，或服用的毒品，藥物。
請參照第1圖、第2圖與第3圖，第1圖係本發明之一實施例經皮微針藥物監測系統的外觀圖，第3圖係本發明之一實施例經皮微針藥物監測系統的爆炸分解圖。
本發明之經皮微針藥物監測系統1係包含訊號處理裝置100與微針裝置200兩大部分，請參照第3圖，其中該微針裝置200包含基板10、底座15、微針單元20、可撓性黏膠布30與離型紙31、公接頭33，其中微針單元20和公接頭33係設置於基板10上，基板10則鑲入底座15內。
請參照第4圖，訊號處理裝置100包含訊號處理單元41、電源單元43、母接頭45、蓋板47及外蓋50，其中訊號處理單元41和電源單元43、母接頭45係設置於電路板40上。訊號處理裝置100與微針裝置200此兩模組的電性聯接是藉由接頭來達成，其中微針裝置200的接頭是公接頭33，訊號處理裝置100的接頭是母接頭45，反之亦可；訊號處理裝置100與微針裝置200此兩模組的機械聯接是藉由外蓋50與底座15來達成。
訊號處理單元41與微針單元20電性連接以接收微針感測的分析物濃度，經運算判定後，將資訊轉換成一感測訊號，並經由無線通訊傳送至使用者的手持裝置等，是一種能夠反映使用者當下的生理狀態的訊號。無線通訊可選用藍牙，RFID，WIFI，LPWA等常見的通訊規範。而該電源單元43係供應工作電力至本發明之經皮微針藥物監測系統。
請參照第5A及5B圖，根據本發明之一實施例，微針單元20包含排列於基板10上的微針單元20；微針單元20由作為工作電極的第一薄片22、作為參考電極的第二薄片24，以及作為反電極的第三薄片26，三者疊合而成，但三者互相電性絕緣。可撓性黏膠布30與離型紙31上具有一開口32供微針單元20通過，且微針單元20以導通孔(via)21、23、25聯接的公接頭與電路板40上的母接頭45電接點電性連接。由於本發明具有可撓性黏膠布30，操作時可與使用者的肌肉輪廓共型，緊密接觸。
本發明的實施方式，如第5A及5B圖所示，進一步說明其微針的結構，乃是由多個具有突起微針陣列的金屬薄片組合至一基板而成，金屬薄片分別為工作電極、反電極，與參考電極；工作電極、反電極，與參考電極可以採用0.06-0.1mm的不鏽鋼片，其突起陣列微針高度為0.6-1.2 mm。組合上，第一種實施方式為三疊一 (最外層: 參考電極；中間層: 工作電極；最底層: 反電極)，其疊合的順序可以任意選擇。優點就是面積縮小，層與層之間可披覆電性絕緣層。另可以將微針的針數縮減至僅有2x2，其對應面積降到 2 mm *2 mm。
第5A及5B圖係本發明之實施例，該微針單元20係由第一薄片22(工作電極)、第三薄片26(反電極)和第二薄片24(參考電極)疊置而成，但互相電性絕緣，該第一薄片上至少設置一第一穿孔221，該第一穿孔邊緣設置有一第一突刺222，該第三薄片26上至少設置一第三穿孔261，該第三穿孔261邊緣設置有一第三突刺262，及該第二薄片24上至少設置一第二穿孔241，該第二穿孔241邊緣設置有一第二突刺242，該第三突刺262和該第二突刺242穿過該第一薄片上的該第一穿孔221與該第一突刺222呈不互相接觸的三角錐形或成有缺一邊的四角錐，可以讓皮下組織液可以有效進入凸刺的內面與感應測分子進行作用。
每個金屬薄片可以利用SMD的方式，來進行封裝至基板PCB，SMD可使用室溫/常溫/低溫導電銀膠結合，或是UV紫外線光固化導電銀膠結合，或是低溫鉚合。疊合金屬薄片時，其層與層之間需要電性絕緣，製造上較佳的疊合排列順序為，最外層: 參考電極；中間層: 工作電極；最底層: 反電極，因為工作電極除了披覆感測高分子之外，通常需要整體最外層的大部分要披覆多孔性的電絕緣薄膜，因此若置於中間層，剛好可以電性隔絕上層的參考電極與底層的反電極，如此一來，上層的參考電極與底層的反電極在製造上無需於其最外層披覆電絕緣薄膜。
在組裝上，也可將金屬薄片製作成DIP的形式，穿過PCB基板，背面仍採用室溫/常溫/低溫導電銀膠結合，或是UV紫外線光固化導電銀膠結合，作為固定之用，基板採用PCB雙層板，如此可更簡單完成組裝。為顧及生物相容性，PCB需要使用無鉛製程。也可使用生物相容的塑膠基板，利用射出成形來生產等。
請參照第6A及6B圖，第6A及6B圖係本發明之一實施例微針單元的示意圖。微針單元20係由第一薄片22和第二薄片24疊置而成，第一薄片22上至少設置一第一穿孔221，該第一穿孔221邊緣設置有一第一突刺222，及第二薄片24上至少設置一第二穿孔241，第二穿孔邊緣設置有一第二突刺242，第二突刺242穿過第一薄片22上相對位置的第一穿孔221與第一突刺222相對。此外，第一薄片22的邊緣上可設置延伸接腳226與基板10上的銲墊接合。第二薄片24邊緣上可設置延伸接腳246與基板10上的銲墊接合。
第7A及7B圖係本發明之又一實施例-微針單元的結構局部上視圖與組合立體圖。最外一、二層: 工作電極；中間層: 反電極；最底層: 參考電極，同樣的，其疊合的順序可以任意選擇，微針所需進入皮下的面積，仍然維持2 mm *2 mm。這個結構，可以用來製作二合ㄧ的感測系統，例如同時量測血糖、胰島素；或是同時量測內毒素、抗生素等。
如第7A及7B圖所示，微針單元20係由第一薄片22 (第一工作電極)、第二薄片24(第二工作電極)、第三薄片26(反電極)和第四薄片28(參考電極)疊置而成，但互相電性絕緣，第一薄片22上至少設置一第一穿孔221，第一穿孔221邊緣設置有一第一突刺222，第二薄片24上至少設置一第二穿孔241，第二穿孔241邊緣設置有一第二突刺242，第三薄片26上至少設置一第三穿孔261，第三穿孔261邊緣設置有一第三突刺262及第四薄片28上至少設置一第四穿孔，第四穿孔邊緣設置有一第四突刺282，第二突刺242、第三突刺262和第四突刺282穿過第一薄片22上的第一穿孔221與第一突刺222呈四角錐形。
參考第8圖，共有第一微針組122，第二微針組124，第一微針組122由三層薄片疊合，分別為第一薄片1221、第二薄片1223和第三薄片1225，第二微針組124由三層薄片疊合，分別為第一薄片1241、第二薄片1243和第三薄片1245，都固定於基板100之上，每一薄片可以有多種可能的應用組合，如表1所示。這個結構，可以用來製作兩組二合一的感測系統，例如同時量測血糖、胰島素、PCT、抗生素；或是三合一的感測系統，同時量測血糖、PCT、乳酸、抗生素等。可以做四合一的感測。例如同步量測血糖、乳酸、尿酸、IL-6、抗生素等。
1221 1223 1225 1241 1243 1245  
反電極 參考電極 第一工作電極 第二工作電極 第三工作電極 第四工作電極 四合一感測器
第一參考電極 第一反電極 第一工作電極 第二反電極 第二工作電極 第三工作電極 三合一感測器
第一反電極 第一參考電極 第一工作電極 第二反電極 第二參考電極 第二工作電極 二合一感測器
表1
仍請參考第8圖，本發明在3合一的實施方式，也可將第8圖第一微針組122，第二微針組124，其中一組可以是第7圖的結構，由四個薄片所疊合組成，達到2合一的檢測，另一組仍維持單一檢測， 如此即可有3合一的實施方式。另外在4合一的實施方式，可以讓這兩組都是第7圖的結構，分別達到2合一的檢測。這樣的實施方式，是因為三個電極組成的電化學檢測，可以有酵素型的感測高分子，主要的檢測電路偏向使用恆電位儀的電化學量測電路；而使用例如抗體、適體、或其他非酵素的感測高分子，可能偏向使用方波伏安法(SWV)、差分脈衝伏安法(DPV)、或電化學阻抗頻譜(EIS)的電化學讀取電路。因此要增加讀取的效率，可以將分開兩個微針組，分別對應酵素與非酵素的讀取電路。在某些實施方式，讀取電路可以是多功能的，同時具備恆電位儀、SWV、DPV、EIS的讀取電路，只需要軟體、硬體開關的切換即可，如此一來，這些微針組可以輪流使用多工器來切換到單一的電化學讀取電路，可以大幅降低整體監測系統的尺寸，又能同時監測體內各種分析物的濃度，有助於實時的精準醫學的實現。
接著，請參考第9A及9B圖。第9A圖係本發明之一實施例經皮微針藥物監控系統的組合示意圖。本實施例中的微針組20係由第一薄片22、第二薄片24和第三薄片26疊置而成，可例如施加一衝壓力於第一薄片22、第二薄片24、和第三薄片26的四周以結合三者。微針組的每ㄧ薄片分別由其邊緣延伸出接腳，例如第一薄片22(工作電極)的延伸接腳226、第二薄片24(反電極)的延伸接腳246和第三薄片26(參考電極)的延伸接腳266。這些延伸接腳可以使用低溫銲接或是銀膠接合的方式，固定於PCB基板10，參考第9B圖透過導通孔225、245、265與PCB背面所佈設的相對電路(未於圖上顯示)相連接，電路包含電化學感測處理電路，無線通訊模組，電池等，也就是可以有效讓本發明的三個電極分別連接電化學感測處理電路。
在另一個實施方式，參考第3圖與第9B圖，也可另外製作一分離式的電路板40，包含電化學感測處理電路，無線通訊模組，電池等，然後讓電化學感測處理電路的三個輸入點利用母接頭45組裝或彈簧針與公接頭33連接，接頭33又與PCB上的銲墊229，249，269電性接合，再透過導通孔225、245、265與PCB背面所佈設的三個電極的延伸腳226、246、266有效電性接觸。
基本上，在一優選的實施例中，所有微針組的薄片為生物相容或醫用不鏽鋼材料，製造時，僅微針的內面與外面鍍金即可，而參考電極則僅於微針披覆一層Ag/AgCl，工作電極在塗佈感測分子，例如酵素，或是適體等，需特別注意，塗佈的面積只需要微針高度的3/1 以上部分，甚至1/2以上即可。另外絕緣部分以及防止生物干擾等，需要披覆多孔性材料。這些多孔性材料在感測高分子為酵素時，可以是水膠或是HEMA、環氧樹脂-聚胺酯甲酸基樹脂（Epoxy-PU）膜、或是半透膜、或是具有低透氧性的膜。而在感測高分子為aptamer時，則可以是聚砜纖維膜（polysulfone）等。
本發明的微針工作電極的優選製造實施方式，首先對突起陣列微針工作電極進行粗糙化增加其作用面積，之後進行鍍金，成為金電極。將具有對目標藥物專一性的DNA構建體的等解凍，然後在室溫下用1000倍摩爾過量的三（2-羧乙基）膦將其還原1小時。然後將新鮮粗糙化的金電極在去離子水中沖洗，然後在室溫下浸入200-500nM的適當還原DNA構建體的溶液中1小時。在此之後，將微針工作電極使用聚砜纖維膜覆蓋。將微針工作電極在4℃下在20mM 6-巰基-1-己醇的PBS溶液中浸泡過夜12小時，以覆蓋剩餘的金表面並除去非特異性吸附的DNA。之後，微針工作電極用去離子水沖洗並儲存在PBS中。
本發明之一實施例，微針單元20的微針係藉由衝壓或蝕刻製程形成。該些突刺的材料係選自不鏽鋼、鎳、鎳合金、鈦、鈦合金或矽材料。該些突刺的材料也可以是樹脂例如是聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、鐵氟龍或聚酯類，並於表面沉積具有生物相容性的金屬。該些突刺的高度為400-1500微米、基底寬度為200-350微米。該些突刺的尖端部的間隔為500-2000微米。
實施例一（血糖、乳酸、尿酸的連續量測） (1)     本發明的實施例可參考第5A及5B圖來製作感測微針單元，針對代謝物等的偵測所使用的酵素其固定之方法為高分子包覆法，於第一層電鍍高分子導電薄膜於工作電極來增加酵素之附著性與訊號反應。第二層以定量方式塗佈酵素於工作電極的微針內面，例如針對葡萄糖、乳酸和尿酸能產生極高之專一性的酵素。第三層以稀釋過後Nafion溶液以浸泡或定量滴附之方式披覆於電極上，目的為修飾電極來避免干擾因子來提升電極之靈敏度。第四層以不同的酵素反應性質來調配高分子膠膜之多孔性結構，目的為隔絕外在可能使酵素活性退化之因子來延續感測電極之穩定性與長時間有效之反應。 (2)     本實施例的電化學工作原理是利用電化學反應電流偵測葡萄糖、乳酸和尿酸濃度的生物感測器。在第一次反應步驟中，像是葡萄糖與酵素GOD的氧化態作用而轉化為葡萄糖酸、乳酸與酵素LOX的氧化態作用而轉化為丙酮酸及尿酸和酵素UOX的氧化態作用而轉化為尿囊素，同時GOD、LOX和UOX被還原； (3)     而還原態的酵素GOD、LOX和UOX會與另一氧化態的化學仲介子（chemical mediator）作用而再生，再生的酵素又可與葡萄糖、尿酸和乳酸作反應。至於還原態的仲介子，會在電極上氧化而產生電離子而得到電流訊號，同時再生為氧化態的仲介子，又可與還原態的酵素作用。此處的電化學讀取電路可選用三電極恆電位儀，參考電壓約在0.2-0.6V。
實施例二（酮酸、血糖二合一） (1)     可參考第7圖的微針組，其中的第一工作電極與第二工作電極，分別塗佈酮酸的酵素酶3-羥基丁酸脫氫酶（3HBDH，EC1.1.1.30），與血糖的葡萄糖氧化酶GOD，其餘則為反電極，與參考電極。 (2)     美國糖尿病協會建議，量化3-β-羥基丁酸（3HB）的血液酮檢測方法對於糖尿病患者管理的酮症酸中毒的診斷和監測是理想的。血酮是指3-β-羥基丁酸（3HB），乙酰乙酸（acetone acetate, AcAc）和丙酮。 這三種酮體由肝臟產生，並在葡萄糖不能充分提供體細胞能量時用作能量來源。 3HB和AcAc是人受試者中的主要酮化合物，並且丙酮在血液中的濃度水平相對較低。對於一個正常人來說，3HB與AcAc之間的比例約為1：1，而在DKA（糖尿病酮症酸中毒，與糖尿病有關的重要症狀）下，該比例可能高達10：1。因此，建議對3HA的檢測用於DKA的管理。 (3)     由於第一型的糖尿病患者，可以服用口服用藥，但可能造成酮酸中毒的病情，另外攝取食物，為了怕肥胖，不食醣類食物，也可能造成酮酸中毒。酮酸中毒通常並無不適感，等到有不適感，就可能酮酸很嚴重超標。因此同時偵測酮酸、血糖二合一的貼片有其價值。 (4)     酮酸的電化學感測，主要就是監測潛在的糖尿病患者管理中生理液體中的酮3-β-羥基丁酸（3HB）的濃度。目前3HB的電化學檢測涉及至少兩個逐步反應，這也可能需要介體來促進電子轉移。本實施例中的檢測方法僅涉及一個反應步驟，並且不需要任何介體(mediator)。 (5)     該生物感測器在相對較低的電化學電位（相對於Ag / AgCl + 200mV）下操作，並將酶3-羥基丁酸脫氫酶（3HBDH，EC1.1.1.30）固定在導電聚合物修飾的工作電極(微針尖)上，檢測NADH（煙酰胺腺嘌呤 二核苷酸，還原形式），它是在3HBDH存在下3HB和NAD +（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，氧化形式）的反應產物。電化學測量表明，這種生物感測器對磷酸鹽緩衝液和100％牛血清中的3HB反應良好。3HB和NAD +（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，氧化形式）的共同參與的反應由酶3-羥基丁酸酯脫氫酶（3HBDH，EC 1.1.1.30）催化，產生AcAc（乙酸丙酮）和NADH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，還原形式） 如反應（1）所示。
Figure 02_image001
(6)     這種三電極配置酶感測器的製造過程描述如下： (a)      油墨基溶液的製備。通過混合磷酸鹽緩衝液，酶固定劑和增稠聚合物製備用於印刷工作電極的油墨基溶液。通常將10ml pH 7.0的磷酸鹽緩衝液與1.36ml聚乙烯亞胺和0.34g 2-羥乙基纖維素混合以獲得用於印刷工作電極的油墨基溶液。當獲得澄清的均勻溶液時混合完成。 (b)     AgCl / Ag參考電極的製備。 對於參考電極，使用AgCl/Ag厚膜並印刷在不鏽鋼電極上，用作Ag / AgCl參考電極。 (c)      酶3HBDH油墨的製備。 酶3HBDH墨水按以下方式製備並應用於感測器原型。將來自步驟（a）的1毫升油墨與125單位的酶3HBDH，150mg NAD +和5.0mg牛血清白蛋白混合。進行這些組分的混合直至獲得澄清溶液。 (d)     生物感測器的製造。然後將來自步驟（c）的酶油墨披覆於工作電極上，形成該生物感測器的工作電極。
實施例三（三合一感測器 : 酮酸、胰島素、血糖） (1)     酮酸、血糖的微針工作電極的製作如實施例一所示，可以參考第8圖的微針結構，在此不再贅述。 (2)     胰島素是一種由分子量為5808 Da的雙鏈多肽組成的激素，由胰腺β細胞產生，以保持血糖水平不會過高（高血糖）或過低（低血糖）。糖尿病患者血液中胰島素濃度低於正常水平（57-79皮摩爾）。 (3)     目前，已有多種分析方法用於胰島素檢測，如高效液相色譜（HPLC），紫外 - 可見檢測器，液相色譜 - 串聯質譜（LC-MS），毛細管電泳，表面等離子體共振（SPR），熒光光譜和電化學生物傳感器。其中，電化學生物感測器是高度靈敏，選擇性和成本效益高的方法。電化學免疫感測器和適體感測器是兩種主要類型的電化學生物感測器，已被提議用於測定生物重要的化合物。然而，電化學免疫感測器存在一些缺點，例如昂貴的製造工藝和抗體的不穩定性。
本發明利用微針工作電極結合適體來實時偵測皮下組織液內含的胰島素濃度，可以選擇的適體，如下： 5’-HS–(CH2 )6 -GGTGGTGGGGGGGGTTGGTA GGGTGTCTTC-(CH2 )2 -MB -3’
本發明如同血糖在皮下組織液的濃度為血管內血液的濃度80-90%，需要建立校正的模型，才可以達到
Figure 02_image003
15%-20%的誤差度。在本發明的一個實施例中，胰島素濃度讀取電路可使用方波伏安法(SWV)，而且要使用雙頻的方式來偵測，可避免適體批覆等個別感測微針的差異。
以新生兒為例，出生時的間質液（ISF）的體積成比例較健康成年人高三倍，這表明ISF是藥物和生物標誌物監測的水庫。實際上，ISF濃度通常準確地反映了人血漿中的藥物和生物標誌物的游離（未結合，因此是藥理學活性的）濃度。事實上，組織液濃度通常比總體（即游離+結合）血漿濃度更能預測臨床結果。
本發明的經皮微針感測器所使用的藥物感測分子基本上包含具有專一性的適體、抗體、等，其中適體的普遍性源自於適體的多功能識別和信號轉導特性，核酸被選擇用於結合特定分子靶點的能力。通過使用完善的體外選擇方法，可以生成能與廣泛的分析物結合的適體，並且可以合理地重新設計，在任意寬或窄濃度窗口內使得它們在結合這些分析物時發生大規模的構象變化。經皮微針感測器使用這種構象變化來生成一個容易測量的電化學信號，而不需要目標化學轉化。
為了實現這種信號轉導，使用適體的結合誘導構象變化來改變共價連接的氧化還原報導分子（此處為亞甲基藍）接近底層電極的效率，當感測器是電極時產生目標濃度依賴性的電流變化用方波伏安法詢問。按照支持連續體內測量的要求，經皮微針感測器信號傳導不依賴於批次處理過程，如洗滌步驟或添加外源性試劑。此外，由於經皮微針感測器信號通過特定的，結合誘導的構象變化產生，而不是靶標吸附到感測器表面（SPR，QCM，FET和微懸臂樑的情況），平台相對而言對fouling不敏感。例如，先前的研究顯示，經皮微針感測器在流動的，未稀釋的血清中數小時內表現良好，使其成為迄今報導的抗污染性最強的單步生物感測器平台之一。
實施例四 Doxorubicin （多柔比星） (1)     Doxorubicin是一種廣泛用於治療白血病和其他各種癌症的細菌抗生素，使用時需要對其血中的濃度加以監控。可參考第5圖(A)(B)的微針組，其中的工作電極需要固定Doxorubicin DNA構建體，其餘則為反電極，與參考電極。 (2)     亞甲基藍和硫醇修飾的Doxorubicin DNA構建體。各自的5’末端用6位碳連接體上的硫醇修飾，並且3’末端通過與7-碳上的伯胺形成酰胺鍵而與DNA連接的羧基修飾的亞甲基藍修飾鏈接器，如下: 5’ – HS- (CH2 )6 – ACCATC TGTGTAAGGGGTAAGGGGTGGT – (CH2 )7 –NH– Methylene Blue – 3’ (3)     表面束縛碳連接體的長度代表了電化學生物感測器應用的兩個主要標準（穩定性和電子轉移效率）之間的折衷。此處選擇了一個6-碳連接體，因為它表現出良好的穩定性。將該構建體在1X Tris-EDTA緩衝液中溶解至200μM，並在-20℃下以單獨的等分試樣冷凍直至使用。
實施例五（氨基糖苷類抗生素（Aminoglycoside）） (1)     氨基糖苷類抗生素是具有氨基糖與氨基環醇結構的一類抗生素，在臨床主要用於對革蘭氏陰性菌、綠膿桿菌等感染的治療，由於此類藥物常有比較嚴重的耳毒性和腎毒性，使其應用受到一定限制，使用時需要對其血中的濃度加以監控。可參考第5A及5B圖的微針組，其中的工作電極需要固定Aminoglycoside DNA構建體，其餘則為反電極，與參考電極。 (2)     亞甲基藍和硫醇修飾的Aminoglycoside DNA構建體。各自的5’末端用6位碳連接體上的硫醇修飾，並且3’末端通過與7-碳上的伯胺形成酰胺鍵而與DNA連接的羧基修飾的亞甲基藍修飾鏈接器，如下: 5’ – HS- (CH2 )6 – GGGACTTGGTTTAGGTAATGAGTCCC – (CH2 )7 –NH– Methylene Blue – 3’ (3)     表面束縛碳連接體的長度代表了電化學生物感測器應用的兩個主要標準（穩定性和電子轉移效率）之間的折衷。此處選擇了一個6-碳連接體，因為它表現出良好的穩定性。將該構建體在1X Tris-EDTA緩衝液中溶解至200μM，並在-20℃下以單獨的等分試樣冷凍直至使用。
在本發明的一個實施例中，利用微針工作電極結合適體來實時偵測皮下組織液內含的該適體專一偵測的分析物，其讀取電路也可使用計時電流法（chronoamperometry），其與SWV不同處在於SWV將電子轉移速率的變化轉化為峰值電流的變化，從而間接報告其轉移動力學，而計時電流法直接測量電子轉移動力學。它通過確定電流瞬變的壽命來響應將電極的電位升高到氧化還原reporter完全被氧化或完全還原的值。
例如，當本發明的感測器對氨基糖苷類抗生素的反應敏感到足夠負的電位時，所產生的電流衰減曲線就是多指數的相（phase）。具體來說，如果沒有目標藥物分子於檢體中，它們呈現快速指數相（phase），其壽命為100±30μs（誤差表示由5個獨立製造的電極導出的標準誤差），以及具有6.5±0.5ms壽命的較慢相。我們將更快速的階段歸因於在這種電位偏置下電極表面形成的雙層電荷（即水溶性離子的遷移，其發生時間尺度為微秒18），其對目標藥物濃度的變化並不敏感。相反，較慢的相對應於亞甲基藍的電荷轉移速率，與目標藥物濃度的變化相關。因此加入飽和目標藥物分子後，較慢的相變得更快，壽命為1.20±0.01毫秒。壽命減少約5倍反映了目標藥物分子與適體的結合，其比目標藥物分子濃度為零時，更快地轉移電子。
在本發明的一個實施例中，讀取電路可使用間歇脈衝安培法（intermittent pulse amperometry, IPA）技術來詢問平衡和動態目標藥物分子與本發明之微針感測器之工作電極表面適體的結合，實現2毫秒的時間分辨率。 本發明之微針感測器包括用靈活的核酸適體修飾的微針工作電極表面，所述適體在3’末端與氧化還原活性分子連接。目標藥物分子的引入改變了核酸適體的構象和靈活性，這改變了附加的氧化還原分子（亞甲基藍）的電荷轉移速率。通常，通過伏安法，例如SWV，監測這類感測器內電荷轉移率的變化。在本實施狀況下，使用IPA能夠在施加電位脈衝後>100μs內檢測電荷轉移速率（即電流）的變化。感測器IPA電流的變化與目標分析物濃度定量相關，電流的變化越大，目標分析物濃度越高。此外，應用IPA以快速探測電化學表面，時間分辨率相當於所用電位脈衝寬度的兩倍，這在以前採用的傳統伏安法技術（交流電，方波，循環）是辦不到的。間歇脈衝安培法表現出前所未有的亞微秒時間響應，並且是測量快速感測器性能的通用方法。
在本發明的一個實施例中，讀取電路可使用快速掃描循環伏安法（fast-scan cyclic voltammogram, FSCV）技術來詢問平衡和動態目標藥物分子與本發明之微針感測器之工作電極表面適體的結合，實現數到數十毫秒的時間分辨率。例如電壓以10Hz循環三角波升高後下降造成對目標分子的氧化與還原，儘管必須減去背景電流，但背景扣除後的循環伏安圖（CV）有助於識別檢測到的藥物分子濃度。本發明之微針感測器包括用靈活的核酸適體修飾的微針工作電極表面，所述適體在3’末端與氧化還原活性分子連接。目標藥物分子的引入改變了核酸適體的構象和靈活性，這改變了附加的氧化還原分子（亞甲基藍）的電荷轉移速率。在本實施狀況下，使用FSCV能夠在施加循環三角波後檢測電荷轉移速率（即電流）的變化。感測器FSCV電流的變化與目標分析物濃度定量相關，電流的變化越大，目標分析物濃度越高。
由於使用專一性適體修飾微針工作電極表面，在製造上要達到每個感測器的個別差異維持在可接受的範圍內並非容易，因此若是搭配的電化學讀取電路例如計時電流法，IPA等，因為採用相對性比較方式來取得濃度，因此可避免校正上的困難與製造上的差異。
本發明的訊號處理的實施方式也可選用電化學阻抗頻譜法（Electrochemical Impedance Spectrum, EIS），因為EIS可能可以檢測低至pg / mL的分子濃度。但是EIS屬於準靜態的量測方法，並非使用氧化還原的方式，無法實時或連續地來測量經皮組織液中目標藥物分子的濃度。
解決上述問題的一種方法可能是使用氧化還原報導分子來修飾適體，以便它可以反向恢復與目標藥物分子結合的適體。也就是說，上述可實時測量方法例如SWV，計時電流法，IPA或FSCV，普遍不夠靈敏到可檢測pg / mL的濃度，但是它們能夠恢復適體和目標藥物分子之間的結合。因此，我們可以結合連續實時方法和靜態方法。即將SWV，計時電流法，IPA或FSCV與EIS結合起來。先使用連續實時方法進行量測，當達到穩態時，可切換到EIS進行高靈敏度的量測。或是先使用EIS量測，然後切換氧化還原法，讓適體與目標分子能夠分離，回復適體的空接狀態，方便重複使用EIS來量測。
需要特別聲明的地方，本發明量測經皮的組織液中的胺基酸、糖、脂肪酸、輔酶、激素、神經遞質、鹽及細胞產生之廢物、藥物等分析物，與血液中的對應分析物，在濃度上並非等量，通常為十分之幾倍，因此需要透過校正，方得以根據本發明精準推斷血液中的目標分析物濃度，這部分技術與連續血糖監控系統（CGMS）相似，在此不再贅述。
另外，所述感測微針接觸皮膚且部分微侵入皮下，在量測時，習知的微針貼片其工作電極與反電極或參考電極都是分別與皮膚接觸，造成正電極與負電極間隔一定距離，當使用恆電位儀的量測方法，正電極與負電極之間的汗腺產生逆離子滲透效應(reverse iontophoresis)及 離子滲透效應，刺激汗水的排出，影響量測組織液分析物的濃度與其生化訊號，為減少此作用，所述的感測微針透過工作電極與反電極/參考電極互相疊合，致使正電極與負電極間隔距離為零，因此可以免除汗腺產生逆離子滲透效應(reverse iontophoresis)。假設100個腺體/cm2 和每個腺體4 nL/min，則在習知正負電極間隔0.5 cm時，相當於0.25 cm2 皮膚-電極介面處的汗液產生100 nL/min。但是本發明將正負電極重疊，正負電極微針間隔0.5mm，相當於在小於0.0025 cm2 皮膚-電極介面處的汗液產生小於1 nL/min。基本上如此小於汗液量很難影響皮下微針量測的結果。
另外，本案也能夠使用如第10A~10C圖所示的微針片薄片樣式，說明如下： (1)     由第10A圖可知，工作電極的微針片27係具有四個穿孔271、四個感測微針272及兩個連接端273； (2)     由第10B圖可知，參考電極（也能做為反電極使用）的微針片29係具有兩個穿孔291、兩個感測微針292及兩個連接端293； (3)     而如第10C圖所示，能夠將微針片27與微針片29相疊，則能夠進行量測，其中能夠搭配不同的微針片29或是疊多層的微針片29使用，來達到三合一甚至是四合一的生化量測使用。 (4)     而如第10D圖所示，能夠將工作電極微針片27與參考電極微針片29相疊，反電極微針片29’ （ 係具有兩個穿孔291’、兩個感測微針292’及兩個連接端293’）也疊在工作電極微針片27另一側，但不與參考電極微針片29接觸，則能夠進行三電極的電化學量測。
另外若是要應用於運動員之運動感測，由於運動會產生大量汗液，若是僅使用如第11A圖所示的感測微針，常常會因為皮下組織6的動物體汗液61會接觸到突刺頂端，而汗液會對突刺頂端的酵素產生干擾，因此能夠如第11B-1及11B-2圖所示，於該第一突刺222的底端尾部設計有阻汗元件（突出部2221），以使由該第一突刺222底部周圍產生之動物體汗液接觸不到該第一突刺222之尖端處，因此能夠排除動物體汗液61對於第一突刺222之尖端感測的干擾因素。
如第11C圖所示，亦能夠於該突刺222,242,262之底部能夠披覆一無孔性高分子層24（或是先披覆無孔性高分子層24後再塗佈阻汗劑（圖中未示）），例如氯化鋁(aluminum chloride, ACH)，六水合氯化鋁藥膏(aluminum chloride hexahydrate cream)，例如Drysol 或是抗膽鹼藥(anticholinergic medications)，如格隆溴銨(glycopyrrolate) ，此舉使微針基板，以使由該感測微針212,222,232底部周圍與皮膚接觸的部分的汗腺多數暫時被阻汗劑作用而無法出汗，因此不會接觸到動物體該突刺222,242,262之尖端處，用以排除動物體汗液對於突刺222,242,262之尖端感測的干擾因素。
如第11D圖所示，亦能夠於該突刺222,242,262之底部周圍係設計有阻汗元件（吸附結構72），以使由該突刺222,242,262底部周圍產生之動物體汗液能夠被吸附，用以排除動物體汗液對於突刺222,242,262之尖端感測的干擾因素，另外，本案所使用的吸附結構72能夠水膠一類的高分子材質所製成或是由玻璃纖維材質所製成的濾材。
另外，亦能夠於該突刺222,242,262之底部以阻汗元件（無孔性高分子材料）塗佈，以使由該突刺222,242,262底部周圍產生之動物體汗液無法入侵該突刺222,242,262之尖端處，用以排除動物體汗液對於突刺222,242,262之尖端感測的干擾因素。
另外，亦能夠於該突刺222,242,262之底部周圍係設計有阻汗元件（（溝渠結構（圖中未示）），以使由該突刺222,242,262底部周圍產生之動物體汗液能夠被導引到該突刺222,242,262外部進行揮發，用以排除動物體汗液對於突刺222,242,262之尖端感測的干擾因素。
另外，所述感測微針之底部周圍亦能夠披覆一無孔性高分子層後再塗佈阻汗劑，例如氯化鋁(aluminum chloride, ACH)，六水合氯化鋁藥膏(aluminum chloride hexahydrate cream)，例如Drysol 或是抗膽鹼藥(anticholinergic medications)，如格隆溴銨(glycopyrrolate) ，此舉使微針基板與皮膚接觸的部分的汗腺多數暫時被阻汗劑作用而無法出汗，因此不會影響微針的感測。
本發明所提供之經皮微針監測系統，與其他習用技術相互比較時，其優點如下： (1)     本發明之微針組的微針係藉由衝壓或蝕刻製程形成，具有足夠的機械強度，當微針組之微針穿刺皮膚進行感測時，微針能保持完好 (2)     本發明之工作電極微針組之結構有利於將感測高分子塗佈在微針尖端部之內表面，於工作電極微針組之微針穿刺皮膚進行感測時，可減少感測高分子之剝落。 (3)     本發明能夠利用經皮微針陣列量測真皮層的間質液（ISF）內含的分析物及量測皮下的目標藥物分子濃度以獲知服藥順從性與動物體藥代動力學。 (4)     本發明已透過上述之實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟悉此一技術領域具有通常知識者，在瞭解本發明前述的技術特徵及實施例，並在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之專利保護範圍須視本說明書所附之請求項所界定者為準。
1:經皮微針藥物監測系統 100:訊號處理裝置 200:微針裝置 10:基板 122:第一微針組 1221:第一薄片 1223:第二薄片 1225:第三薄片 124:第二微針組 1241:第一薄片 1243:第二薄片 1245:第三薄片 15:底座 20:微針單元 21:導通孔 22:第一薄片 221:第一穿孔 222:第一突刺 2221:突出部 225:導通孔 226:延伸接腳 229:銲墊 23:導通孔 24:第二薄片 241:第二穿孔 242:第二突刺 245:導通孔 246:延伸接腳 249:銲墊 25:導通孔 26:第三薄片 261:第三穿孔 262:第三突刺 265:導通孔 266:延伸接腳 269:銲墊 27:微針片 271:穿孔 272:感測微針 273:連接端 28:第四薄片 282:第四突刺 29:微針片 291:穿孔 292:感測微針 293:連接端 29’:微針片 291’:穿孔 292’:感測微針 293’:連接端 30:可撓性黏膠布 31:離型紙 32:開口 33:公接頭 40:電路板 41:訊號處理單元 43:電源單元 45:母接頭 47:蓋板 50:外蓋 6:皮下組織 61:動物體汗液 71:高分子 72:吸附結構
[第1圖]係本發明經皮微針監測系統之一實施例經皮微針監測系統的外觀圖。 [第2圖]係本發明經皮微針監測系統之一實施例經皮微針監測系統的爆炸分解圖。 [第3圖]係本發明經皮微針監測系統之另一角度之一實施例經皮微針監測系統的爆炸分解圖。 [第4圖]係本發明經皮微針監測系統之一實施例訊號處理裝置的爆炸分解圖。 [第5A圖]係本發明經皮微針監測系統之微針單元之第一實施結構爆炸分解圖。 [第5B圖]係本發明經皮微針監測系統之微針單元之第一實施組合立體圖。 [第6A圖]係本發明經皮微針監測系統之微針單元之第二實施結構局部上視圖。 [第6B圖]係本發明經皮微針監測系統之微針單元之第二實施組合立體圖。 [第7A圖]係本發明經皮微針監測系統之微針單元之第三實施結構局部上視圖。 [第7B圖]係本發明經皮微針監測系統之微針單元之第三實施組合立體圖。 [第8圖]係本發明經皮微針監測系統之微針單元之第四實施結構局部上視圖。 [第9A圖]係本發明經皮微針監測系統之微針裝置之爆炸分解圖。 [第9B圖]係本發明經皮微針監測系統之微針裝置之組合側視示意圖。 [第10A圖]係本發明經皮微針監測系統之微針單元之第五實施示意圖。 [第10B圖]係本發明經皮微針監測系統之微針單元之第五實施示意圖。 [第10C圖]係本發明經皮微針監測系統之微針單元之第五實施示意圖。 [第10D圖]係本發明經皮微針監測系統之微針單元之第五實施示意圖。 [第11A圖]係本發明經皮微針監測系統之感測微針組之測試結構示意圖。 [第11B-1圖]係本發明經皮微針監測系統之第一阻汗實施結構示意圖。 [第11B-2圖]係本發明經皮微針監測系統之第一阻汗實施應用示意圖。 [第11C圖]係本發明經皮微針監測系統之第二阻汗實施結構示意圖。 [第11D圖]係本發明經皮微針監測系統之第三阻汗實施結構示意圖。
10:基板
15:底座
20:微針單元
30:可撓性黏膠布
31:離型紙
32:開口
33:公接頭
40:電路板
45:母接頭
47:蓋板
50:外蓋

Claims (10)

  1. 一種經皮微針監測系統，係包含： 一基板； 一微針單元，至少包含排列於該基板上的一第一微針組和一第二微針組，該第一微針組作為工作電極，該第二微針組作為參考電極，而每一微針組至少包含一微針且為一薄片，該第一微針組與第二微針組互相重疊但互相電性絕緣，每一薄片上至少設置一穿孔，該穿孔邊緣設置有一突刺，其中一薄片上的穿孔係供其餘的薄片上相對位置的穿孔邊緣的突刺穿過，且該些突刺互相分離； 一訊號處理單元，係設置於該基板上並與該第一微針組和第二微針組電性連接；以及 一電源單元，係供應工作電源予該監測系統。
  2. 如請求項1所述之經皮微針監測系統，其中該第一微針組係由一薄片和一第二微針組之薄片疊置而成，但互相電性絕緣，該第一微針組的薄片上至少設置一第一穿孔，該第一穿孔邊緣設置有一第一突刺，及該第二微針組之薄片上至少設置一第二穿孔，該第二穿孔邊緣設置有一第二突刺，該第二突刺穿過該第一微針組的薄片上相對位置的該第一穿孔與該第一突刺相對。
  3. 如請求項1所述之經皮微針監測系統，其中該微針單元更包含一第三微針組作為反電極，該第一微針組係由一第一薄片、第二微針組由第二薄片和第三微針組由第三薄片疊置而成，但互相電性絕緣，該第一薄片上至少設置一第一穿孔，該第一穿孔邊緣設置有一第一突刺，該第二薄片上至少設置一第二穿孔，該第二穿孔邊緣設置有一第二突刺，及該第三薄片上至少設置一第三穿孔，該第三穿孔邊緣設置有一第三突刺，該第二突刺和該第三突刺穿過該第一薄片上的該第一穿孔與該第一突刺呈三角錐形或呈有缺一邊的四角錐；而該微針單元更包含有一第四微針組作為第二工作電極，其中該第一微針組係由一第一薄片、第二微針組由第二薄片、第三微針組由第三薄片和第四微針組由第四薄片疊置而成，但互相電性絕緣，該第一薄片上至少設置一第一穿孔，該第一穿孔邊緣設置有一第一突刺，該第二薄片上至少設置一第二穿孔，該第二穿孔邊緣設置有一第二突刺，該第三薄片上至少設置一第三穿孔，該第三穿孔邊緣設置有一第三突刺及該第四薄片上至少設置一第四穿孔，該第四穿孔邊緣設置有一第四突刺，該第二突刺、該第三突刺和該第四突刺穿過該第一薄片上的該第一穿孔與該第一突刺呈四角錐形。
  4. 如請求項1所述之經皮微針監測系統，其中更包含增加至少一微針單元，可同時感測皮下的分析物或/及藥物種類隨之增加。
  5. 3或5所述之經皮微針監測系統，其中該第一微針組、第二微針組、第三微針組及第四微針組的微針係藉由衝壓或蝕刻製程形成。
  6. 如請求項1所述之經皮微針監測系統，其中該訊號處理單元主要選自電化學感測電路、安培法、方波伏安法(square wave voltammetry, SWV)、差式脈波伏安法(Differential Pulse Voltammetry, DPV)、計時安培法(chronoamperometry) 、間歇脈衝安培法（intermittent pulse amperometry, IPA）、快速掃描循環伏安法（fast-scan cyclic voltammogram, FSCV）、電化學阻抗頻譜法（Electrochemical Impedance Spectrum, EIS）或其組合。
  7. 如請求項1所述之經皮微針監測系統，其中該工作電極更包含一多孔性保護層形成於感測高分子或更包含一抗皮膚過敏的藥物。
  8. 4或6所述之經皮微針監測系統，其中該些突刺的材料係選自不鏽鋼、鎳、鎳合金、鈦、鈦合金或矽材料，且於表面沉積具有生物相容性的金屬；或該些突刺的材料係為樹脂，且於表面沉積具有生物相容性的金屬；其中該些突刺的高度為300-3000微米、該些突刺的基底寬度為150-450微米、該些突刺的尖端部的間隔為500-3000微米。
  9. 如請求項1所述之經皮微針監測系統，其中該工作電極內表面修飾感測高分子，該感測高分子為針對目標分析物具有專一性的抗體、適體、重組單體(ScFv)、醣類，其一端修飾自組裝單分子（SAM），可固定於工作電極的內表面；或該感測高分子為針對目標分析物具有專一性的酵素；或該感測高分子為針對目標藥物分子具有專一性的適體，其一端修飾自組裝單分子（SAM），可固定於工作電極的內表面，另一端點修飾氧化還原報導分子（redox reporter）。
  10. 一種經皮微針監測系統，係包含： 一訊號處理裝置，係包含一訊號處理單元、一電源單元、一母接頭、一蓋板及一外蓋，其中該訊號處理單元、該電源單元、該母接頭係設置於一電路板上； 一微針裝置，係包含一基板、一底座、一微針單元、一可撓性黏膠布、一離型紙及一公接頭，其中該微針單元和該公接頭係設置於該基板上，而該基板則鑲入該底座內，且該微針單元係至少包含排列於該基板上的一第一微針組、一第二微針組及一第三微針組，該第一微針組作為工作電極，該第二微針組作為參考電極，該第三微針組作為反電極，而該工作電極內表面修飾感測高分子與多孔性保護層；以及 其中該訊號處理裝置與該微針裝置之電性聯接係藉由接頭來達成，該微針裝置的接頭是公接頭，而該訊號處理裝置的接頭是母接頭，反之亦可，另外該訊號處理裝置與該微針裝置的機械聯接是藉由該外蓋與該底座來達成。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115382088A (zh) * 2022-08-26 2022-11-25 杭州恒升医学科技有限公司 集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片和智能注射器

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210311092A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Industry-Academic Cooperation Foundation, Dankook University Micro probe array device and manufacturing method of the device
US20220008007A1 (en) * 2020-07-13 2022-01-13 Icreate Technology (Zhuhai) Co., Ltd. Microneedle array and sensor including the same
KR20230043779A (ko) 2020-07-29 2023-03-31 바이오링크 인코포레이티드 미세 바늘 어레이를 갖는 지속 분석물 모니터링 시스템
SE2330048A1 (en) * 2021-05-08 2023-01-25 Biolinq Incorporated Fault detection for microneedle array based continuous analyte monitoring device
CA3228054A1 (en) * 2021-08-04 2023-02-09 Amir SANATI-NEZHAD Wearable biosensor device and method for detection and measurment of bio-molecules and bio-particles
CN114088788B (zh) * 2021-11-18 2023-03-17 华东师范大学 一种汗液成分检测装置
FR3129584A1 (fr) * 2021-11-30 2023-06-02 Pkvitality Procédé de fabrication d’un module élémentaire d’un capteur à microaiguilles
NO20220850A1 (en) * 2022-08-03 2024-02-05 Zp Group As Ketone sensor
CN115500833B (zh) * 2022-08-24 2024-01-12 武汉衷华脑机融合科技发展有限公司 一种定位隔板和面阵式微针结构
TWI823574B (zh) * 2022-09-16 2023-11-21 國立臺北科技大學 內埋式智慧模組

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000035414A (ja) * 1998-07-16 2000-02-02 A & T:Kk 分析装置のリファレンス電極
CA2705131C (en) * 2007-11-29 2016-06-28 Alltranz Inc. Methods and compositions for enhancing the viability of microneedle pores
KR101180032B1 (ko) * 2010-07-12 2012-09-05 인싸이토(주) 외형 조절이 가능한 중공형 마이크로니들의 제조방법
TWM427950U (en) * 2011-09-23 2012-05-01 Univ Nat Taipei Technology Transdermal sensor
CN103203072B (zh) * 2013-03-25 2015-05-20 清华大学 金属微针阵列柔性贴片、经皮给药器件及经皮给药贴片
GB201312669D0 (en) * 2013-07-16 2013-08-28 Univ Swansea Microneedles and method of manufacture
CN104970804B (zh) * 2014-04-01 2018-05-04 微凸科技股份有限公司 连续经皮微针监测系统
CN105455855B (zh) * 2014-09-04 2018-05-25 微凸科技股份有限公司 乳酸量测装置及运动训练调整的方法
TWI626965B (zh) * 2015-01-29 2018-06-21 黃榮堂 經皮微針管單元及其構成的經皮微針管投藥裝置
TWI653968B (zh) * 2017-11-20 2019-03-21 研能科技股份有限公司 血糖偵測裝置
KR102238033B1 (ko) * 2018-01-18 2021-04-08 주식회사 에스엔비아 이식형 마이크로니들 및 이의 제조 방법
CA3114763A1 (en) * 2018-10-02 2020-04-09 WearOptimo Pty Ltd System for performing measurements on a biological subject

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115382088A (zh) * 2022-08-26 2022-11-25 杭州恒升医学科技有限公司 集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片和智能注射器

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