KR20240005085A - 미세 바늘 어레이 기반 지속 분석물 모니터링 장치의 고장 감지 - Google Patents

미세 바늘 어레이 기반 지속 분석물 모니터링 장치의 고장 감지 Download PDF

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KR20240005085A
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조슈아 레이 윈드밀러
알란 스티븐 캠벨
자레드 라일란 탱니
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바이오링크 인코포레이티드
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Abstract

미세 바늘 어레이 기반 지속 분석물 모니터링 장치에 대한 고장 감지 및 진단을 제공한다. 하나 이상의 목표 분석물을 측정하도록 구성된 분석물 모니터링 장치의 전극을 포함하는 전기화학 센서는 분석물 모니터링 장치를 이용하는 동안 다양한 고장을 경험할 수 있다. 센서를 전기 네트워크로서 모델링함으로써, 전기 네트워크의 측정은 센서의 작동 파라미터와 상호 연관될 수 있다. 카운터 전극의 전압은 작업 전극과 카운터 전극 사이의 저항 또는 임피던스를 나타내며 지속 분석물 모니터링 장치에서 발생하는 고장의 발생을 식별하는 데 사용된다.

Description

미세 바늘 어레이 기반 지속 분석물 모니터링 장치의 고장 감지
(관련 출원에 대한 상호 참조)
본 출원은 그 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 통합된, 2021년 5월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제63/186,086호에 대한 우선권을 주장한다.
(기술분야)
본 발명은 일반적으로 지속 혈당 모니터링과 같은 분석물 모니터링 분야에 관한 것이다.
당뇨병은 혈당을 조절하는 호르몬인 인슐린을 체내에서 생성하거나 적절히 활용하지 못하는 만성 질환이다. 인슐린은 혈당 수치 조절을 돕기 위해 당뇨병 환자에게 투여될 수 있지만, 그럼에도 불구하고 혈당 수치는 시기 및 투여량이 적절한지 확인하는 것을 돕기 위해 주의 깊게 모니터링되어야 한다. 당뇨병 환자는 그들의 상태를 적절하게 관리하지 않으면 고혈당(hyperglycemia, high blood sugar level) 또는 저혈당(hypoglycemia, low blood sugar level)으로 인한 다양한 합병증을 겪을 수 있다.
혈당 모니터는 혈액 샘플로부터 혈당 레벨을 측정함으로써 당뇨병 환자가 자신의 상태를 관리하는데 도움을 준다. 예를 들어, 당뇨병 환자는 핑거스틱 샘플링 메커니즘을 통해 혈액 샘플을 채취하고, 혈액 샘플과 반응하는 적절한 시약(들)이 포함된 테스트 스트립으로 혈액 샘플을 옮기고, 혈당 모니터를 사용하여 테스트 스트립을 분석하여 해당 혈액 샘플의 혈당 레벨을 측정할 수 있다. 그러나, 이 프로세스를 사용하는 환자는 일반적으로 개별적인 시간 인스탠스(instance)에만 자신의 혈당 레벨을 측정할 수 있으며, 이는 적시에 고혈당 또는 저혈당 상태를 포착하지 못할 수 있다. 그러나, 보다 최근의 다양한 혈당 모니터는 피하 간질액(subcutaneous interstitial fluid)의 혈당 레벨의 프록시 측정에 의해 혈당 레벨을 지속적으로 감지하고 정량화하는데 사용되는 이식 가능한 경피 전기 화학 센서를 포함하는 지속 혈당 모니터(CGM: continuous glucose monitor) 장치이다. 그러나, 종래의 CGM 장치는 또한 삽입으로 인한 조직 외상 및 (예컨대, 혈당 분석물이 모세관 소스로부터 센서로 확산되는데 필요한 시간으로 인한) 신호 지연시간(latency)과 같은 약점을 가진다. 또한, 이러한 약점은 전기 화학적 센서가 삽입될 때 환자가 겪는 통증, 특히 혈당 수치가 빠르게 변할 때 혈당 측정의 정확도 제한과 같은 많은 단점을 야기한다. 따라서, 새롭고 개선된 분석물 모니터링 시스템이 필요하다.
일부 변형에서, 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치는 작업 전극, 기준 전극(reference electrode), 카운터 전극(counter electrode), 아날로그 프론트 엔드 및 컨트롤러를 포함한다. 상기 작업 전극은 상기 작업 전극의 표면에서 분석물의 산화환원 반응을 나타내는 감지 전류를 생성하도록 구성된 전기화학 감지 코팅을 포함하고, 상기 작업 전극은 미세 바늘 어레이의 제1 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치된다. 상기 기준 전극은 상기 미세 바늘 어레이의 제2 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치한다. 상기 카운터 전극은 상기 미세 바늘 어레이의 제3 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치한다. 상기 아날로그 프론트 엔드는 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이에 고정된 전위 관계를 유지하고 상기 카운터 전극의 전위가 스윙하여 상기 작업 전극에서 상기 산화환원 반응을 유지할 수 있도록 구성된다. 상기 컨트롤러는 상기 아날로그 프론트 엔드와 통신하며: 상기 카운터 전극에서 카운터 전극 전압을 모니터링하고; 임계값을 충족하거나 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 특성을 식별하고; 상기 임계값을 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성을 식별하는 것에 응답하여, 상기 카운터 전극 전압과 상기 감지 전류 사이의 상관관계를 판정하고; 및 상기 카운터 전극 전압의 특성과 상기 상관 관계에 기초하여 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치에 작동 모드를 적용;하도록 구성된다.
일부 변형에서, 방법은 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치의 카운터 전극에서 카운터 전극 전압을 모니터링하는 단계로서, 상기 카운터 전극은 상기 미세 바늘 어레이의 제1 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치하는 상기 모니터링하는 단계; 임계값을 충족하거나 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 특성을 식별하는 단계; 상기 임계값을 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 특성을 식별하는 것에 응답하여, 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치의 작업 전극의 표면에 발생하는 감지 전류와 상기 카운터 전극 전압 사이의 상관관계를 판정하는 단계; 및 상기 카운터 전극 전압의 특성과 상기 상관 관계에 기초하여 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치에 작동 모드를 적용하는 단계;를 포함한다. 상기 작업 전극은 상기 작업 전극의 표면에서 분석물의 산화환원 반응을 나타내는 상기 감지 전류를 생성하도록 구성된 전기화학 감지 코팅을 포함할 수 있으며, 상기 작업 전극은 미세 바늘 어레이의 제2 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치된다. 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치는 상기 미세 바늘 어레이의 제3 미세 바늘의 윈위 부분의 표면에 위치하는 기준 전극, 및 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 고정된 전위 관계를 유지하고 상기 카운터 전극의 전위가 스윙하도록 허용하여 상기 작업 전극에서 상기 산화환원 반응을 유지하도록 구성된 아날로그 프론트 엔드를 더 포함할 수 있다.
일부 변형에서, 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성은 상기 카운터 전극 전압의 변화율 또는 상기 카운터 전극 전압의 컴플라이언스 하한(lower compliance limit) 중 하나 이상을 포함한다.
일부 변형에서, 상기 카운터 전극 전압의 변화 및 상기 감지 전류의 변화는 상기 카운터 전극 전압과 상기 감지 전류 사이의 상기 상관 관계를 나타낸다.
일부 변형에서, 상기 작동 모드는 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화가 상기 감지 전류의 상기 변화에 대응하고 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우 상기 감지 전류를 무시하는 단계를 포함한다.
일부 변형에서, 상기 컨트롤러는 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화율이 상기 임계 변화율을 초과하지 않는다는 후속 판정에 응답하여 상기 감지 전류를 무시하는 단계의 상기 작동 모드를 중단하도록 추가로 구성된다.
일부 변형에서, 상기 작동 모드는 상기 카운터 전극 전압의 상기 컴플라이언스 하한이 임계 컴플라이언스 한계(threshold compliance limit)를 충족하는 경우 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 전위 인가를 중단하는 단계를 포함한다.
일부 변형에서, 상기 작동 모드는 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화가 상기 감지 전류의 상기 변화에서 벗어나고 상기 카운터 전극 전압의 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 전위 인가를 중단하는 단계를 포함한다.
일부 변형에서, 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치는 하나 이상의 추가 작업 전극을 더 포함하며, 하나 이상의 상기 추가 작업 전극 각각은 각각의 감지 전류를 생성한다. 상기 컨트롤러는 상기 임계값을 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성을 식별하는 것에 응답하여, 상기 카운터 전극 전압과 각각의 감지 전류 사이의 상관 관계를 판정하도록 추가로 구성된다.
일부 변형에서, 상기 작동 모드는 또한 상기 카운터 전극 전압과 상기 각각의 감지 전류 사이의 상기 상관 관계에 더 기초한다.
일부 변형에서, 상기 작업 전극에서의 상기 감지 전류와 상기 하나 이상의 추가 작업 전극에서의 상기 각각의 감지 전류는 결합되어 결합된 상관 관계를 판정한다.
도 1은 미세 바늘 어레이를 갖는 분석물 모니터링 시스템의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 2a는 분석물 모니터링 장치의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 2b는 분석물 모니터링 장치 내의 미세 바늘 삽입 깊이의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 3a는 미세 바늘 어레이의 예시적인 개략도를 도시한다. 도 3b는 도 3a에 도시된 미세 바늘 어레이 내의 미세 바늘의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 4는 복수의 분석물을 감지하는데 사용되는 미세 바늘 어레이의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 5a는 테이퍼진 원위 단부를 갖는 원주형 미세 바늘의 측단면도를 도시한다. 도 5b 및 도 5c는 각각 도 5a에 도시된 미세 바늘의 실시예의 사시도 및 상세도를 도시하는 도면이다.
도 6a 내지 도 6c는 각각 작업 전극, 카운터 전극 및 기준 전극의 층 구조의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 6d 내지 도 6f는 각각 작업 전극, 카운터 전극 및 기준 전극의 층 구조의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 6g 내지 도 6i는 각각 작업 전극, 카운터 전극 및 기준 전극의 층 구조의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 7은 미세 바늘 어레이 구성의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 8a 내지 도 8d는 미세 바늘 어레이 구성의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 9a 내지 도 9j는 미세 바늘 어레이 구성의 상이한 변형의 예시적인 개략도를 도시한다.
도 10은 분석물 모니터링 장치의 전위차계 회로의 대표도를 도시한다.
도 11은 분석물 모니터링 장치의 전기화학 셀을 나타내는 랜들스 등가 회로를 도시한다.
도 12는 분석물 모니터링 장치의 측정 회로를 도시한다.
도 13a는 나이퀴스트 플롯과 보드 플롯 공식을 모두 사용하는 전기화학 셀을 나타낸 것이다.
도 13b는 나이퀴스트 플롯 공식을 사용하는 전기화학 셀을 나타낸 것이다.
도 14-17은 고장 검출 양태를 도시하는 카운터 전극에서의 전류 및 대응 전압의 플롯이다.
도 18은 분석물 모니터링 장치의 예시적인 개략도를 도시한다.
이제, 본 발명의 다양한 양태 및 변형의 비제한적인 예가 설명되고 첨부 도면에 도시되어 있다.
본 명세서에 일반적으로 설명되는 바와 같이, 분석물 모니터링 시스템은 사용자가 착용하고 사용자의 적어도 하나의 분석물을 모니터링하기 위한 하나 이상의 센서를 포함하는 분석물 모니터링 장치를 포함할 수 있다. 센서는 예를 들어 하나 이상의 분석물의 전기 화학 검출을 수행하도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함할 수 있다. 분석물 모니터링 장치는 센서 데이터의 저장, 디스플레이 및/또는 분석을 위해 외부 컴퓨팅 장치에 센서 데이터를 전달할 수 있다. 예를 들어, 도 1에 도시된 바와 같이, 분석물 모니터링 시스템(100)은 사용자가 착용하는 분석물 모니터링 장치(110)를 포함할 수 있고, 분석물 모니터링 장치(110)는 지속 분석물 모니터링 장치(예를 들어, 지속 혈당 모니터링 장치)일 수 있다. 분석물 모니터링 장치(110)는 예를 들어 사용자의 체액 내의 하나 이상의 분석물을 검출 및/또는 측정하기 위한 적어도 하나의 전기화학 센서를 포함하는 미세 바늘 어레이를 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 분석물 모니터링 장치는 적합한 애플리케이터(applicator)(160)를 사용하여 사용자에게 적용될 수 있고, 또는 수동으로 적용될 수도 있다. 분석물 모니터링 장치(110)는 센서 데이터에 대한 분석을 수행하기 위한 하나 이상의 프로세서, 및/또는 센서 데이터를 모바일 컴퓨팅 장치(102)(예를 들어, 스마트폰) 또는 다른 적합한 컴퓨팅 장치로 전달하도록 구성된 통신 모듈(예를 들어, 무선 통신 모듈)을 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 모바일 컴퓨팅 장치(102)는 센서 데이터를 처리하고(예를 들어, 데이터 표시, 트렌드에 대한 데이터 분석 등) 및/또는 센서 데이터 및/또는 그것의 분석과 관련된 적절한 경보 또는 다른 통지를 제공하도록, 모바일 애플리케이션을 실행하는 하나 이상의 프로세서를 포함할 수 있다. 일부 변형에서 모바일 컴퓨팅 장치(102)가 센서 데이터 분석을 로컬에서 수행할 수도 있으나, 다른 컴퓨팅 장치(들)는 대안으로서 또는 부가적으로 원격으로 센서 데이터를 분석하고 및/또는 사용자에게 디스플레이하기 위해 모바일 컴퓨팅 장치(102)(또는 다른 적절한 사용자 인터페이스)와 이러한 분석과 관련된 정보를 전달할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 일부 변형에서, 모바일 컴퓨팅 장치(102)는 데이터 및/또는 분석물 모니터링 장치의 사용자와 관련된 다른 적절한 정보를 아카이빙하기 위해 네트워크(104)를 통해 센서 데이터 및/또는 센서 데이터의 분석을 하나 이상의 저장 장치(106)(예를 들어, 서버)로 전달하도록 구성될 수 있다.
본 명세서에 기술된 분석물 모니터링 장치는 지속 혈당 모니터링(CGM) 장치와 같은 지속 분석물 모니터링 장치에 유리한 다수의 특성을 개선하는 특징을 가진다. 예를 들어, 본 명세서에 설명된 분석물 모니터링 장치는 개선된 감도(목표 분석물의 주어진 농도당 생성된 센서 신호의 양), 개선된 선택성(목표 분석물의 검출을 방해할 수 있는 내인성 및 외인성 순환 화합물의 거부) 및 분석물 모니터링 장치의 저장 및 작동을 통해 시간 경과에 따른 센서 응답의 변화를 최소화하는 것을 돕는 개선된 안정성을 가진다. 또한, 종래의 지속 분석물 모니터링 장치와 비교하여, 본 명세서에 설명된 분석물 모니터링 장치는 센서(들)가 이식 후 안정적인 센서 신호를 신속하게 제공할 수 있도록 하는 짧은 예열 시간 뿐만 아니라, 센서가 사용자의 분석물 농도 변화에 따라 안정적인 센서 신호를 신속하게 제공할 수 있도록 하는 짧은 응답 시간을 가진다. 또한, 아래에서 더 자세히 설명되는 바와 같이, 본 명세서에 설명된 분석물 모니터링 장치는 다양한 착용 부위에 적용되고 그 부위에서 기능할 수 있으며 사용자를 위한 통증 없는 센서 삽입을 제공할 수 있다. 생체 적합성, 무균성 및 기계적 무결성과 같은 다른 특성들도 본 명세서에 설명된 분석물 모니터링 장치에서 최적화된다.
본 명세서에 설명된 분석물 모니터링 시스템이 (예컨대, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병이 있는 사용자의) 혈당 모니터링과 관련지어 설명될 수 있지만, 이러한 시스템이 추가로 또는 대안으로서 다른 적합한 분석물을 감지하고 모니터링하도록 구성될 수 있음을 이해해야 한다. 아래에서 더 자세히 설명하는 바와 같이, 검출을 위한 적합한 목표 분석물은 예를 들어 혈당, 케톤, 락테이트 및 코르티솔을 포함할 수 있다. 하나의 목표 분석물이 모니터링될 수도 있고, 또는 복수의 목표 분석물이 (예컨대, 동일한 분석물 모니터링 장치에서) 동시에 모니터링될 수도 있다. 예를 들어, 다른 목표 분석물을 모니터링하는 것은 (예컨대, 상승하는 코르티솔 및 혈당 감지를 통해) 스트레스 및 (예컨대, 상승하는 케톤 감지를 통해) 케톤산증과 같은 다른 징후의 모니터링을 가능하게 할 수 있다.
도 2a에 도시된 바와 같이, 일부 변형에서, 분석물 모니터링 장치(110)는 일반적으로 하우징(112) 및 하우징으로부터 외측으로 연장하는 미세 바늘 어레이(140)를 포함할 수 있다. 하우징(112)은, 예를 들어, 미세 바늘 어레이(140)가 사용자의 피부 내로 적어도 부분적으로 연장되도록 사용자의 피부에 착용되도록 구성된 웨어러블 하우징일 수 있다. 예를 들어, 하우징(112)은 분석물 모니터링 장치(110)가 사용자에게 적용하기에 간단하고 직관적인 피부 부착형 패치가 되도록 접착제를 포함할 수 있다. 미세 바늘 어레이(140)는 사용자의 피부를 천공하도록 구성될 수 있고, 미세 바늘 어레이(140)가 사용자의 피부를 천공한 후에 접근 가능한 하나 이상의 목표 분석물을 측정하도록 구성된 하나 이상의 전기화학 센서(예를 들어, 전극)를 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 분석물 모니터링 장치(110)는 단일 유닛으로서 통합되거나 자체 포함될 수 있고, 이 유닛은 일회용일 수 있다(예를 들어, 일정 기간 동안 사용되고 분석물 모니터링 장치(110)의 다른 인스턴스로 교체됨).
전자 시스템(120)은 하우징(112) 내에 적어도 부분적으로 배열될 수 있고 신호 처리(예컨대, 전기 화학 센서의 바이어싱 및 판독, 전기 화학 센서의 아날로그 신호를 디지털 신호로 변환 등)를 수행하도록 구성된 센서 회로(124)와 같은 다양한 전자 부품을 포함할 수 있다. 또한, 전자 시스템(120)은 분석물 모니터링 장치(110), 적어도 하나의 통신 모듈(126), 적어도 하나의 전원(130), 및/또는 다른 다양한 적절한 수동 회로(127)를 제어하기 위한 적어도 하나의 마이크로컨트롤러(122)를 포함할 수 있다. 마이크로컨트롤러(122)는, 예를 들어, 센서 회로(124)로부터 출력된 디지털 신호를 (예를 들어, 펌웨어에서 프로그래밍된 루틴을 실행함으로써) 해석하고, 다양한 적합한 알고리즘 또는 수학적 변환(예를 들어, 교정 등)을 수행하고, 및/또는 처리된 데이터를 통신 모듈(126)로 및/또는 통신 모듈(126)로부터 라우팅하도록 구성될 수 있다. 일부 변형에서, 통신 모듈(126)은 하나 이상의 안테나(128)를 통해 외부 컴퓨팅 장치(102)와 데이터를 통신하기 위한 적절한 무선 송수신기(예를 들어, 블루투스 송수신기 등)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 통신 모듈(126)은 분석물 모니터링 장치(110)와 페어링되는 외부 컴퓨팅 장치(102)와 데이터의 단방향 및/또는 양방향 통신을 제공하도록 구성될 수 있다. 전원(130)은 전자 시스템과 같은 분석물 모니터링 장치(110)에 전력을 제공할 수 있다. 전원(130)은 배터리 또는 다른 적절한 소스를 포함할 수 있고, 일부 변형에서 재충전 가능한 것 및/또는 교체 가능한 것일 수 있다. 수동 회로(127)는 다른 전자 구성요소 등 사이의 상호접속을 제공하는 다양한 무전원 전기 회로(예를 들어, 저항기, 커패시터, 인덕터 등)를 포함할 수 있다. 수동 회로(127)는 예를 들어 잡음 감소, 바이어싱 및/또는 다른 목적을 수행하도록 구성될 수 있다. 일부 변형에서, 전자 시스템(120) 내의 전자 컴포넌트는 예를 들어 강성, 반강성 또는 가요성일 수 있는 하나 이상의 인쇄 회로 기판(PCB) 상에 배열될 수 있다. 전자 시스템(120)의 추가적인 세부사항은 아래에서 더 설명된다.
일부 변형에서, 분석물 모니터링 장치(110)는 사용자 모니터링과 관련될 수 있는 추가 정보를 제공하기 위해 하나 이상의 추가 센서(150)를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 분석물 모니터링 장치(110)는 피부 온도를 측정하도록 구성된 적어도 하나의 온도 센서(예를 들어, 서미스터)를 더 포함할 수 있으며, 이에 의해 미세 바늘 어레이 전기 화학 센서에 의해 획득된 센서 측정값에 대한 온도 보상이 가능해진다.
일부 변형에서, 분석물 모니터링 장치(110) 내의 미세 바늘 어레이(140)는 사용자의 피부를 천공하도록 구성될 수 있다. 도 2b에 도시된 바와 같이, 장치(110)가 사용자에 의해 착용될 때, 미세 바늘 어레이(140)는 미세 바늘의 원위 영역 상의 전극이 진피 내에 놓이도록 사용자의 피부 내로 연장될 수 있다. 구체적으로, 일부 변형에서, 미세 바늘은 피부를 관통하고 피부의 상부 진피 영역(예컨대, 유두 진피 및 상부 망상 진피층)에 접근하도록 설계되어, 전극이 이 층 내의 세포를 둘러싸고 있는 간질액에 접근하는 것이 가능해진다. 예를 들어, 일부 변형에서, 미세 바늘은 일반적으로 적어도 350㎛ 내지 약 515㎛ 범위의 높이를 가질 수 있다. 일부 변형에서, 하나 이상의 미세 바늘은 미세 바늘 상의 전극의 원위 단부가 하우징의 피부-계면으로부터 약 5 mm 미만, 하우징으로부터 약 4 mm 미만, 하우징으로부터 약 3 mm 미만, 하우징으로부터 약 2 mm 미만, 또는 하우징으로부터 약 1 mm 미만 거리에 위치하도록 하우징으로부터 연장될 수 있다.
일반적으로 피부의 지방층 또는 피하 조직의 피부 표면 아래 약 8mm와 약 10mm 사이에 이식되는 센서를 포함하는 전통적인 지속 분석물 모니터링 장치(예컨대, CGM 장치)와 달리, 분석물 모니터링 장치(110)는 많은 이점을 제공하는 (전극이 피부의 상피 영역에 이식되도록) 약 0.25mm의 더 얕은 미세 바늘 삽입 깊이를 갖는다. 이러한 이점은 검출을 위한 하나 이상의 목표 분석물을 포함하는 진피 간질액에 대한 접근이 포함되며, 이는 적어도 일부 유형의 진피 간질액의 분석물 측정치가 혈액의 분석물 측정과 밀접하게 관련되는 것으로 밝혀졌기 때문에 유리하다. 예를 들어, 진피 간질액에 접근하는 전기화학 센서를 사용하여 수행된 혈당 측정은 유리하게도 혈당 측정과 매우 선형적인 상관관계가 있다는 것이 발견되었다. 따라서 진피 간질액에 기초한 혈당 측정은 혈당 측정의 대표적인 방법이다.
또한, 분석물 모니터링 장치(110)의 미세 바늘 삽입 깊이가 더 얕기 때문에, 종래의 지속 분석물 모니터링 장치에 비해 분석물 검출의 시간 지연이 감소된다. 이러한 얕은 삽입 깊이는 망상 진피의 조밀하고 잘 관류된 모세관 층에 매우 근접하게 (예컨대, 수백 마이크로미터 이내) 센서 표면을 배치하게 하며, 이는 모세관으로부터 센서 표면으로의 확산 지연은 무시할 수 있게 해준다. 확산 시간은 t = x2/(2D)에 따른 확산 거리와 관련되고, 여기서 t는 확산 시간, x는 확산 거리, D는 관심 분석물의 질량 확산율(mass diffusivity)이다. 따라서, 분석물 감지 요소를 모세관의 분석물 소스에서 2배 멀리 배치하면 확산 지연시간은 4배 증가한다. 따라서, 진피 아래의 혈관이 매우 열악한 지방 조직에 존재하는 기존의 분석물 센서는 진피의 혈관계로부터 상당히 더 큰 확산 거리를 초래하여 상당한 확산 지연시간(예컨대, 일반적으로 5 - 20분)을 초래한다. 이와 대조적으로, 분석물 모니터링 장치(110)의 더 얕은 미세 바늘 삽입 깊이는 모세관에서 센서로의 낮은 확산 지연의 이점을 가져서 분석물 검출의 시간 지연을 줄이고 실시간 또는 거의 실시간으로 보다 정확한 결과를 제공한다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 확산 지연은 10분 미만, 5분 미만, 또는 3분 미만일 수 있다.
또한, 미세 바늘 어레이가 진피 상부에 위치할 때, 미세 바늘 어레이 아래의 하부 진피는 매우 높은 레벨의 혈관화 및 관류를 포함하여 진피 대사(dermal metabolism)를 지원하고, 이는 (혈관 수축 및/또는 혈관 확장을 통한) 체온 조절을 가능하게 하고 미세 바늘 주변의 감지 환경을 안정화하는데 도움이 되는 장벽 기능을 제공한다. 더 얕은 삽입 깊이의 또 다른 장점은 상피층에 통증 수용체가 없기 때문에 미세 바늘 어레이가 사용자의 피부를 천공할 때 통증 감각이 감소하고 보다 편안하고 최소 침습적인 사용자 경험을 제공한다는 것이다.
따라서, 본 명세서에 기술된 분석물 모니터링 장치 및 방법은 사용자의 하나 이상의 목표 분석물의 개선된 지속 모니터링을 가능하게 한다. 예를 들어, 위에서 설명된 바와 같이, 분석물 모니터링 장치는 적용하기 쉽고 직관적일 수 있으며, 이는 사용 용이성 및 사용자 순응도를 향상시킨다. 또한, 진피 간질액의 분석물 측정은 매우 정확한 분석물 검출을 제공할 수 있다. 또한, 종래의 지속 분석물 모니터링 장치와 비교하여 미세 바늘 어레이 및 센서의 삽입이 덜 침습적일 수 있고 사용자에 대한 더 적은 고통을 수반할 수 있다. 분석물 모니터링 장치 및 방법의 다른 양태들의 다른 이점은 아래에서 추가로 설명된다.
도 3a의 개략도에 도시된 바와 같이, 일부 변형에서, 하나 이상의 분석물을 감지하는데 사용하기 위한 미세 바늘 어레이(300)는 기판 표면(302)으로부터 돌출하는 하나 이상의 미세 바늘(310)을 포함할 수 있다. 기판 표면(302)은 예를 들어 일반적으로 평면일 수 있고 하나 이상의 미세 바늘(310)은 평면 표면으로부터 직각으로 돌출할 수 있다. 일반적으로, 도 3b에 도시된 바와 같이, 미세 바늘(310)은 몸체 부분(312)(예를 들어, 샤프트) 및 사용자의 피부를 천공하도록 구성된 테이퍼진 원위 부분(314)을 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 테이퍼진 원위 부분(314)은 절연된 원위 정점(316)에서 종결될 수 있다. 미세 바늘(310)은 테이퍼진 원위 부분의 표면 상에 전극(320)을 더 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 전극 기반 측정은 전극과 신체 내에 위치한 간질액의 경계면에서(예를 들어, 전체 미세 바늘의 외부 표면에서) 수행될 수 있다. 일부 변형에서, 미세 바늘(310)은 솔리드 코어(예를 들어, 솔리드 몸체 부분)를 가질 수 있지만, 일부 변형에서 미세 바늘(310)은 예를 들어 약물 전달 또는 진피 간질액의 샘플링에 사용될 수 있는 하나 이상의 루멘(lumen)을 포함할 수 있다. 아래에 설명된 것과 같은 다른 미세 바늘 변형은 유사하게 솔리드 코어 또는 하나 이상의 루멘을 포함할 수 있다.
미세 바늘 어레이(300)는 반도체(예를 들어, 실리콘) 기판으로부터 적어도 부분적으로 형성될 수 있고, 이하에서 추가로 설명되는 바와 같이 다양한 적합한 MEMS(Microelectromechanical Systems) 제조 기술(예를 들어, 증착 및 에칭 기술)을 사용하여 적용되고 성형된 다양한 재료 층을 포함할 수 있다. 미세 바늘 어레이는 전형적인 집적 회로와 유사하게 회로 기판에 리플로우 솔더링(reflow-solder)될 수 있다. 또한, 일부 변형에서 미세 바늘 어레이(300)는 표적 분석물, 기준 전극 및 카운터 전극의 검출을 가능하게 해주는 전기화학 센싱 코팅(효소와 같은 생체 인식 요소를 포함)을 갖는 작업(감지) 전극을 포함하는 3개의 전극 셋업을 포함할 수 있다. 즉, 미세 바늘 어레이(300)는 작업 전극을 포함하는 적어도 하나의 미세 바늘(310), 기준 전극을 포함하는 적어도 하나의 미세 바늘(310) 및 카운터 전극을 포함하는 적어도 하나의 미세 바늘(310)을 포함할 수 있다. 이러한 유형의 전극에 대한 추가 세부사항은 아래에서 더 자세히 설명된다.
일부 변형에서, 미세 바늘 어레이(300)는 절연된 복수의 미세 바늘을 포함할 수 있어, 복수의 미세 바늘 내의 각각의 미세 바늘 상의 전극이 개별적으로 어드레스 가능하고 미세 바늘 어레이 상의 다른 모든 전극으로부터 전기적으로 절연될 수 있다. 미세 바늘 어레이(300)의 결과적인 개별적으로 주소 지정 가능함으로 인해, 각 전극이 개별적으로 프로빙될 수 있기 때문에 각 전극의 기능에 대한 더 큰 제어가 가능해진다. 예를 들어, 미세 바늘 어레이(300)는 주어진 표적 분석물의 복수의 독립적 측정을 제공하는데 사용될 수 있으며, 이는 장치의 감지 신뢰성 및 정확도를 향상시킨다. 또한, 일부 변형에서 복수의 미세 바늘의 전극은 전기적으로 연결되어 증강된 신호 레벨을 생성할 수 있다. 다른 예로서, 동일한 미세 바늘 어레이(500)는 생리학적 상태의 보다 포괄적인 평가를 제공하기 위해 복수의 분석물을 동시에 측정하기 위해 추가적으로 또는 대안으로서 조사될 수 있다. 예를 들어, 도 4의 개략도에 도시된 바와 같이, 미세 바늘 어레이는 제1 분석물(A)을 검출하기 위한 제1 미세 바늘 부분, 제2 분석물(B)을 검출하기 위한 제2 미세 바늘 부분, 및 제3 분석물(C)을 검출하기 위한 제3 미세 바늘 부분을 포함할 수 있다. 미세 바늘 어레이는 임의의 적합한 수의 분석물(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상 등)을 검출하도록 구성될 수 있음을 이해해야 한다. 검출을 위한 적합한 표적 분석물은 예를 들어 글루코스, 케톤, 락테이트 및 코티솔을 포함할 수 있다. 따라서, 미세 바늘 어레이(300)의 개별적으로 전기적으로 주소 지정 가능성은 분석물 모니터링 장치의 감지 기능에 대해 더 큰 제어 및 유연성을 제공한다.
미세 바늘(예를 들어, 작업 전극이 있는 미세 바늘)의 일부 변형에서, 전극(320)은 미세 바늘의 절연된 원위 정점(316)에 근접하게 위치될 수 있다. 즉, 일부 변형에서 전극(320)은 미세 바늘의 정점을 덮지 않는다. 오히려, 전극(320)은 미세 바늘의 정점 또는 팁으로부터 오프셋될 수 있다. 미세 바늘의 절연된 원위 정점(316)에 근접하거나 오프셋된 전극(320)은 유리하게도 보다 정확한 센서 측정을 제공한다. 예를 들어, 이러한 배열은 제조 동안 미세 바늘 정점(316)에서 전기장의 집중을 방지함으로써, 고장 감지를 초래할 전극(320)의 표면 상의 감지 화학물질의 불균일한 전착(electro-deposition)을 방지한다.
다른 예로서, 미세 바늘 정점으로부터 오프셋되게 전극(320)을 배치하는 것은 미세 바늘 삽입 시 응력에 의해 야기되는 바람직하지 않은 신호 인공물 및/또는 잘못된 센서 판독을 감소시킴으로써 감지 정확도를 더욱 향상시킨다. 미세 바늘의 원위 정점은 피부에 가장 먼저 침투하는 부위로 피부의 찢어짐 또는 절단에 수반되는 기계적 전단 현상에 의해 야기된 가장 큰 응력을 받는다. 전극(320)이 미세 바늘의 정점 또는 팁에 배치된 경우, 이 기계적 응력은 미세 바늘이 삽입될 때 전극 표면 상의 전기화학 감지 코팅을 박리시킬 수 있고, 및/또는 적지만 간섭하는 양의 조직이 전극의 능동 감지 부분으로 전달되도록 만든다. 따라서, 전극(320)을 미세 바늘 정점으로부터 충분히 오프셋되게 배치함으로써 센싱 정확도를 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 변형에서, 전극(320)의 원위 에지는 미세 바늘의 종축을 따라 측정될 때 미세 바늘의 원위 정점 또는 팁으로부터 적어도 약 10㎛(예를 들어, 약 20㎛ 내지 약 30㎛)에 위치될 수 있다.
미세 바늘(310)의 몸체 부분(312)은 전극(320)과 후면 전극 또는 다른 전기 접촉부(예를 들어, 미세 바늘 어레이의 기판 후면 상에 배열됨) 사이에서 연장되는 전기 전도성 경로를 더 포함할 수 있다. 후면 전극은 회로 기판에 솔더링되어 전도성 경로를 통해 전극(320)과 전기 통신을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 사용 중 작업 전극에서 측정된 생체 내(진피 내부) 감지 전류는 후면 전기 접점에 의해 조사되고 후면 전기 접점과 작업 전극 사이의 전기적 연결은 전도성 경로에 의해 촉진된다. 일부 변형에서, 이 전도성 경로는 미세 바늘의 근위 단부와 원위 단부 사이에서 미세 바늘 몸체 부분(예를 들어, 샤프트)의 내부를 관통하는 금속 비아에 의해 촉진될 수 있다. 대안으로서, 일부 변형에서 전도성 경로는 전도성 재료(예를 들어, 도핑된 실리콘)로 형성되는 전체 몸체 부분에 의해 제공될 수 있다. 이러한 변형들 중 일부에서, 미세 바늘 어레이(300)가 구축되는 완전한 기판은 전기 전도성일 수 있고, 미세 바늘 어레이(300)의 각 미세 바늘(310)은 후술하는 바와 같이 인접한 미세 바늘(310)로부터 전기적으로 절연될 수 있다. 예를 들어, 일부 변형에서, 미세 바늘 어레이(300)의 각각의 미세 바늘(310)은 전극(320)과 후면 전기 접점 사이에서 연장되는 전도성 경로를 둘러싸는 전기 절연 재료(예를 들어, 이산화규소와 같은 유전 재료)를 포함하는 절연 장벽으로 인접한 미세 바늘(310)로부터 전기적으로 격리될 수 있다. 예를 들어, 몸체 부분(512)은 전도성 경로 주위에 피복을 형성하여 전도성 경로와 기판 사이의 전기적 통신을 방지하는 절연 재료를 포함할 수 있다. 미세 바늘 사이에서 전기적 절연을 가능하게 하는 구조의 다른 예시적인 변형이 아래에서 더 자세히 설명된다.
미세 바늘 어레이의 미세 바늘 사이의 이러한 전기적 절연은 센서가 개별적으로 주소 지정이 가능하도록 한다. 이러한 개별 주소 지정 기능은 유리하게도 센서 간의 독립적인 동시 측정을 가능하게 할 뿐만 아니라 센서 할당(예컨대, 다른 분석물에 대한)의 동적 재구성을 가능하게 한다. 일부 변형에서, 미세 바늘 어레이의 전극은 리던던트 분석물 측정을 제공하도록 구성될 수 있으며, 이는 기존의 분석물 모니터링 장치를 능가하는 장점이다. 예를 들어, 리던던시는 정확도를 개선하고(예컨대, 분석물 레벨 판정에 대한 극단적인 높거나 낮은 센서 신호의 영향을 감소시키는 동일한 분석물에 대한 여러 분석물 측정 값의 평균화) 및/또는 완전한 고장 가능성을 줄여 장치의 신뢰도를 향상시킴으로써 성능을 개선할 수 있다.
일부 변형에서, 미세 바늘의 각각의 다양한 변형과 함께 하기에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 미세 바늘 어레이는 적절한 반도체 및/또는 MEMS 제조 기술 및/또는 기계적 절단 또는 다이싱으로 적어도 부분적으로 형성될 수 있다. 이러한 공정은 예를 들어 미세 바늘 어레이의 대규모 비용 효율적인 제조를 가능하게 하는 데 유리할 수 있다.
일부 변형에서, 미세 바늘은 대체로 원주형 몸체 부분 및 전극을 갖는 테이퍼진 원위 부분을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 5a 내지 도 5c는 기판(502)으로부터 연장되는 미세 바늘(500)의 예시적인 변형을 도시한다. 도 5a는 미세 바늘(500)의 개략도의 측단면도이고, 도 5b는 미세 바늘(500)의 사시도이고, 도 5c는 미세 바늘(500)의 원위 부분의 상세한 사시도이다. 도 5b 및 5c에 도시된 바와 같이, 미세 바늘(500)은 원주형 몸체 부분(512), 절연된 원위 정점(516)에서 끝나는 테이퍼진 원위 부분(514), 및 전도성 물질(예를 들어, Pt, Ir, Au, Ti, Cr, Ni 등)을 포함하고 테이퍼진 원위 부분(514) 상에 배치된 환형 전극(520)을 포함할 수 있다. 도 5a에 도시된 바와 같이, 환형 전극(520)은 원위 정점(516)에 근접(또는 그로부터 오프셋 또는 이격)될 수 있다. 예를 들어, 전극(520)은 절연 재료(예를 들어, SiO2)를 포함하는 원위 절연 표면(515a)에 의해 원위 정점(516)으로부터 전기적으로 절연될 수 있다. 일부 변형에서, 전극(520)은 또한 제2 원위 절연 표면(515b)에 의해 원주형 몸체 부분(512)으로부터 전기적으로 절연될 수 있다. 전극(520)은 몸체 부분(512)을 따라 후면 전기 접점(530)(예를 들어, Ni/Au 합금으로 제조됨) 또는 기판(502) 내부 또는 상의 다른 전기 패드로 통과하는 전도성 코어(540)(예를 들어, 전도성 경로)와 전기적으로 연통할 수 있다. 예를 들어, 몸체부(512)는 전도성 코어 물질(예를 들어, 고농도 도핑된 실리콘)을 포함할 수 있다. 도 5a에 도시된 바와 같이, 일부 변형에서, 절연 재료(예를 들어, SiO2)를 포함하는 절연 해자(moat)(513)는 몸체 부분(512) 주위에(예를 들어, 둘레 주위에) 배열될 수 있고 기판(502)을 통해 적어도 부분적으로 연장될 수 있다. 따라서, 절연 해자(513)는 예를 들어 전도성 코어(540)와 주변 기판(502) 사이의 전기적 접촉을 방지하는 데 도움이 될 수 있다. 절연 해자(513)는 몸체 부분(512)의 표면 위로 더 연장될 수 있다. 기판(502)의 상부 및/또는 하부 표면은 또한 기판 절연층(504)(예를 들어, SiO2)을 포함할 수 있다. 따라서, 절연 해자(513) 및/또는 기판 절연체(504)에 의해 제공되는 절연체는 미세 바늘 어레이 내에서 미세 바늘(500)의 개별적인 주소 지정을 가능하게 하는 미세 바늘(500)의 전기적 절연에 적어도 부분적으로 기여할 수 있다. 또한, 일부 변형에서, 몸체 부분(512)의 표면 위로 연장하는 절연 해자(513)는 미세 바늘(500) 구조의 기계적 강도를 증가시키는 기능을 할 수 있다.
미세 바늘(500)은 건식 에칭이라고도 불리는 플라즈마 에칭과 같은 적절한 MEMS 제조 기술에 의해 적어도 부분적으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 일부 변형에서, 미세 바늘의 몸체 부분(512) 주위의 절연 해자(513)는 먼저 기판의 후면으로부터 깊은 반응성 이온 에칭(DRIE)에 의해 실리콘 기판에 트렌치를 형성한 다음, 저압 화학 기상 증착(LPCVD) 또는 다른 적절한 공정에 의한 SiO2/다결정 실리콘(폴리-Si)/SiO2의 샌드위치 구조를 갖도록 그 트렌치를 채우는 것에 의해 만들어질 수 있다. 즉, 절연 해자(513)는 미세 바늘의 몸체 부분(512)의 표면을 부통태화(passivate)할 수 있고, 미세 바늘의 근위 부분 근처의 기판(502)에 매립 피처로서 계속될 수 있다. 대부분의 실리콘 화합물을 포함함으로써, 절연 해자(513)는 인접한 실리콘 벽(예를 들어, 전도성 코어(540), 기판(502) 등)에 양호한 충전 및 접착을 제공할 수 있다. 절연 해자(513)의 샌드위치 구조는 인접한 실리콘과 열팽창 계수(CTE)의 우수한 일치를 제공하는데 추가로 도움이 될 수 있으며, 이에 따라 절연 해자(513)의 결함, 균열 및/또는 기타 열적으로 유도된 약점을 유리하게 감소시킬 수 있다.
테이퍼진 원위 부분은 기판의 전면으로부터 등방성 건식 에칭에 의해 형성될 수 있고, 미세 바늘(500)의 몸체 부분(512)은 DRIE로부터 형성될 수 있다. 전면 금속 전극(520)은 원위 정점(516)을 코팅하지 않고 전극(520)에 대한 원하는 환형 영역에 금속 증착을 허용하는 특수 리소그래피(예를 들어, 전자빔 증발)에 의해 원위 부분에 증착 및 패터닝될 수 있다. 또한, Ni/Au의 후면 전기 접촉부(530)는 적절한 MEMS 제조 기술(예를 들어, 스퍼터링)에 의해 증착될 수 있다.
미세 바늘(500)은 임의의 적합한 치수를 가질 수 있다. 예시로서, 미세 바늘(500)은 일부 변형에서 약 300㎛ 내지 약 500㎛의 높이를 가질 수 있다. 일부 변형에서, 테이퍼진 원위 부분(514)은 약 60도와 약 80도 사이의 팁 각도 및 약 1㎛와 약 15㎛ 사이의 정점 직경을 가질 수 있다. 일부 변형에서, 환형 전극(520)의 표면적은 약 9,000μm2내지 약 11,000μm2, 또는 약 10,000μm2를 포함할 수 있다.
상술한 바와 같이, 미세 바늘 어레이의 미세 바늘 각각은 전극을 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 복수의 별개의 유형의 전극이 미세 바늘 어레이의 미세 바늘 사이에 포함될 수 있다. 예를 들어, 일부 변형에서, 미세 바늘 어레이는 3가지 유형의 전극을 사용하여 전해 방식으로 작동 가능한 전기화학 셀로서 기능할 수 있다. 즉, 미세 바늘 어레이는 적어도 하나의 작업 전극, 적어도 하나의 카운터 전극 및 적어도 하나의 기준 전극을 포함할 수 있다. 따라서, 미세 바늘 어레이는 3개의 별개의 전극 유형을 포함할 수 있지만, 각각의 전극 유형 중 하나 이상이 완전한 시스템을 형성할 수 있다(예를 들어, 시스템은 복수의 별개의 작업 전극을 포함할 수 있다). 또한, 복수의 별개의 미세 바늘이 전기적으로 연결되어 효과적인 전극 유형을 형성할 수 있다(예를 들어, 작업 전극 부위를 갖는 2개 이상의 연결된 미세 바늘로부터 단일 작업 전극이 형성될 수 있다). 이들 전극 유형 각각은 금속화 층을 포함할 수 있고, 전극의 기능을 용이하게 하는데 도움이 되는, 금속화 층 위에 하나 이상의 코팅 또는 층을 포함할 수 있다.
일반적으로 작업 전극은 관심 있는 분석물의 검출을 위해 관심 있는 산화 및/또는 환원 반응이 일어나는 전극이다. 카운터 전극은 작업 전극에서의 전기 화학 반응을 유지하는데 필요한 전류를 통해 전자를 소싱(제공) 또는 싱크(축적)하는 기능을 한다. 기준 전극은 시스템에 대한 기준 전위를 제공하는 기능을 한다. 즉, 작업 전극이 바이어스되는 전위는 기준 전극을 기준으로 한다. 작업 전극과 기준 전극 사이에 고정, 시변 또는 적어도 제어된 전위 관계가 형성되고, 실제 한계 내에서 전류가 기준 전극으로부터 발생하거나 기준 전극으로 싱크되지 않는다. 또한, 이러한 3-전극 시스템을 구현하기 위해, 분석물 모니터링 장치는 (전자 피드백 메커니즘을 통해) 전기 화학 시스템 내에서 작업 전극과 기준 전극 조건 사이의 고정 전위 관계를 유지하기 위해 그리고 동시에 카운터 전극이 관심 있는 산화 환원 반응을 유지하는 데 필요한 전위로 동적으로 스윙하도록 허용하기 위해 적절한 전위차계(potentiostat) 또는 전기 화학 아날로그 프론트 엔드(electrochemical analog front end)를 포함할 수 있다.
작업 전극
상술한 바와 같이, 작업 전극은 관심 있는 산화 및/또는 환원 반응이 일어나는 전극이다. 일부 변형에서, 감지는 작업 전극과 몸체 내에 위치한 간질액의 경계면에서(예를 들어, 전체 미세 바늘의 외부 표면에서) 수행될 수 있다. 일부 변형에서, 작업 전극은 선택적 분석물 정량화를 용이하게 하기 위해 생체 인식 요소(예컨대, 효소)가 작업 전극에 고정되어 있는 생체 인식 층 및 전극 재료를 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 생체 인식 층은 간섭 차단 층으로도 기능할 수 있고 내인성 및/또는 외인성 종이 전극에서 직접 산화(또는 환원)되는 것을 방지하는데 도움이 될 수 있다.
작업 전극에서 검출된 산화 환원 전류는 관심 분석물의 검출된 농도와 상관관계가 있을 수 있다. 이는 정상 상태의 확산 제한 시스템을 가정할 때 작업 전극에서 감지된 산화 환원 전류가 아래와 같은 코트렐 관계(Cottrell relation)를 따르기 때문이다.
여기서, n은 산화 환원 반응을 완화하는 화학양론적 전자 수이고, F는 패러데이 상수이고, A는 전극 표면적이고, D는 관심 분석물의 확산 계수이고, C는 관심 분석물의 농도이고, t는 시스템이 전위로 바이어싱 되어 있는 지속 시간이다. 따라서, 작업 전극에서 감지되는 전류는 분석물 농도와 선형적으로 비례한다.
더욱이, 감지된 전류는 전극 표면적, A의 직접적인 함수이기 때문에 전극의 표면적은 센서의 감도(예컨대, 분석물 몰당 암페어)를 향상시키기 위해 증가될 수 있다. 예를 들어, 복수의 단일 작업 전극은 총 유효 감지 표면적을 증가시키기 위해 2개 이상의 구성요소의 어레이로 그룹화될 수 있다. 추가로 또는 대안으로서, 리던던시를 얻기 위해, 복수의 작업 전극은 병렬화된 센서로서 작동되어 관심 분석물의 농도에 대한 복수의 독립적인 측정값을 얻을 수 있다. 작업 전극은 (분석물이 표면에서 산화되도록 하는) 애노드 또는 (분석물이 표면에서 환원되도록 하는) 캐소드로서 작동될 수 있다.
도 6a는 작업 전극(610)을 위한 예시적인 층 세트의 개략도를 도시한다. 예를 들어, 위에서 설명된 바와 같이, 일부 변형에서, 작업 전극(610)은 전극 재료(612) 및 생체 인식 요소를 포함하는 생체 인식 층을 포함할 수 있다. 전극 재료(612)는 분석물 또는 분석물과 생체 인식 요소의 반응 생성물의 전기촉매 검출을 촉진하는 기능을 한다. 전극 재료(612)는 또한 옴 접촉을 제공하고 전기 촉매 반응으로부터 처리 회로로 전기 신호를 라우팅한다. 일부 변형에서, 전극 재료(612)는 도 6a에 도시된 바와 같이 백금을 포함할 수 있다. 그러나, 전극 재료(612)는 대안으로서 예를 들어 팔라듐, 이리듐, 로듐, 금, 루테늄, 티타늄, 니켈, 탄소, 도핑된 다이아몬드, 또는 다른 적절한 촉매 및 불활성 재료를 포함할 수 있다.
일부 변형에서, 전극 재료(612)는 백금흑(platinum black) 층(613)과 같은 고도로 다공성인 전기촉매 층으로 코팅될 수 있으며, 이는 향상된 감도를 위해 전극 표면적을 증가시킬 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 백금흑 층(613)은 생체 인식 층(614)에 의해 촉진되는 생체 인식 반응 생성물의 전기촉매 산화 또는 환원을 가능하게 할 수 있다. 그러나, 일부 변형에서, 백금흑 층(613)은 (예를 들어, 도 6d 및 6g에 도시된 바와 같이) 생략될 수 있다. 전극은 백금흑 층(613)이 존재하지 않는 경우 생체 인식 반응 생성물의 전기 촉매 산화 또는 환원을 가능하게 할 수 있다.
생체 인식 층(614)은 전극 재료(612)(또는 존재하는 경우 백금흑 층(613)) 위에 배열될 수 있고 그리고 연장된 시간 기간 동안 선택적 분석물 정량화를 용이하게 하는 생체 인식 요소를 고정 및 안정화시키는 기능을 한다. 일부 변형에서, 생체 인식 요소는 산화 효소(oxidase)와 같은 효소를 포함할 수 있다. 혈당 모니터링 시스템에서 사용하기 위한 예시적인 변형으로서, 생체 인식 요소는 혈당을 산소의 존재 하에 전극 표면에서 검출될 수 있는 전기활성 생성물(즉, 과산화수소)로 전환시키는 포도당 산화 효소를 포함할 수 있다. 구체적으로, 이 예시적인 변형과 관련된 산화 환원 방정식은 다음과 같다. 클루코스 + 산소 → 과산화수소 + 글루코노락톤(글루코스 산화 효소에 의해 매개됨); 과산화수소 → 물 + 산소(작업 전극에 산화 전위를 적용하여 매개됨).
그러나, 다른 변형에서, 생체 인식 요소는 추가적으로 또는 대안으로서 락테이트 산화 효소, 알코올 산화 효소, 베타-하이드록시부티레이트 탈수소효소, 티로시나아제, 카탈라아제, 아스코르브산 산화 효소, 콜레스테롤 산화 효소, 콜린 산화 효소, 피루베이트 산화 효소, 요산염 산화 효소, 요소분해효소, 및/또는 크산틴 산화 효소와 같은 다른 적합한 산화 효소 또는 산화 환원 효소를 포함한다.
일부 변형에서, 생체 인식 요소는 생체 인식 층(614) 내에서 생체 인식 요소를 안정화하는데 도움이 될 수 있는 아민 축합 카르보닐 화학종과 가교(cross-link)될 수 있다. 아래에 추가로 설명되는 바와 같이, 일부 변형에서, 생체 인식 요소의 가교는 미세 바늘 어레이가 산화에틸렌(EO) 살균과 호환 가능하게 할 수 있으며, 이는 동일한 살균 사이클에의 전체 분석물 모니터링 장치(감지 요소 및 전자 장치 포함)의 노출을 허용하여, 살균 공정을 단순화하고 제조 비용을 낮춘다. 예를 들어, 생체 인식 요소는 글루타르알데하이드, 포름알데하이드, 글리옥살, 말론알데하이드, 숙신알데하이드, 및/또는 다른 적합한 종과 가교될 수 있다. 일부 변형에서, 생체 인식 요소는 이러한 아민 축합 카르보닐 화학종과 가교되어 가교된 생체 인식 요소 집합체를 형성할 수 있다. 적어도 임계 분자량을 갖는 가교된 생체 인식 요소 집합체는 전도성 고분자에 내장될 수 있다. 임계 분자량을 갖는 집합체만 내장함으로써, 임의의 가교되지 않은 효소들은 차단되고 생체 인식 층에 통합되지 않을 수 있다. 따라서, 전도성 고분자에 사용하기 위해 원하는 분자량을 갖는 집합체만 선택될 수 있어, 충분히 안정화된 가교 효소 개체만이 생체 인식 층에 포함되도록 보장하는 것을 돕고 따라서 감지 성능의 손실 없이 EO 살균에 전반적으로 더 적합한 생체 인식 층에 기여한다. 일부 변형에서, 글루코스 산화 효소의 분자량의 적어도 2배인 분자량을 갖는 가교된 집합체만이 전도성 중합체에 내장될 수 있다.
일부 변형에서, 전도성 고분자는 순환하는 양성 전기 활성 종(예컨대, 아스코르브산, 비타민 C 등)에 대한 생체 인식 층의 견고성에 기여하기 위해 투과성일 수 있으며, 그 변동은 센서의 감도에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 생체 인식 층의 이러한 투과성 전도성 폴리머는 센서 정확도에 영향을 줄 수 있는 간질액의 약리학적 간섭(예컨대, 아세트아미노펜)에 대해 더욱 견고할 수 있다. 전도성 중합체는 예를 들어 산화 전기중합 공정에 의해 과잉 전하 운반체를 제거하거나 반대 이온 도펀트로 이러한 전하 운반체를 중화함으로써 전도성 중합체를 비전도성 형태로 변형시킴으로써 선택 투과성이 될 수 있다. 이러한 산화적으로 중합된 전도성 고분자는 투과선택성을 나타내므로 도펀트 이온(순 양 또는 음)과 유사한 전하 극성의 이온을 거부하거나 전도성 고분자의 조밀하고 빽빽한 형태로 인한 크기 배제를 통해 거부할 수 있다.
또한, 일부 변형에서 전도성 중합체는 자가 밀봉 및/또는 자가 치유 특성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 전도성 폴리머는 산화 전기 중합을 겪을 수 있으며, 그 동안 충분한 전도도의 부족으로 인해 추가 전도성 폴리머의 증착이 감소될 때까지 전극 상에 증착된 전도성 폴리머의 두께가 증가함에 따라 전도성 폴리머가 전도성을 잃을 수 있다. 전도성 고분자가 경미한 물리적 손상을 입은 경우(예컨대, 사용 중에), 중합체 백본은 자유 전하를 중화하기 위해 재조립될 수 있고, 이에 의해 분자 구조의 전체 표면 에너지를 낮출 수 있고, 이는 자가 밀봉 및/또는 자가 치유 속성으로 나타날 수 있다.
일부 변형에서, 작업 전극은 생체 인식 층(614) 위에 배열된 확산 제한 층(615)을 더 포함할 수 있다. 확산 제한 층(615)은 내인성 산소 변동에 대한 센서의 감도를 감소시키기 위해 관심 분석물의 플럭스를 제한하는 기능을 할 수 있다. 예를 들어, 확산 제한 층(615)은 호기성 효소에 대한 제한 반응물이 되도록 관심 분석물의 농도를 약화시킬 수 있다. 그러나, 일부 변형에서(예를 들어, 생체 인식 요소가 호기성이 아닌 경우에), 확산 제한 층(615)은 생략될 수 있다.
일부 변형에서, 작업 전극은 예를 들어 이물질 반응을 감소시키기 위해 생체적합성 인터페이스를 제공하는 친수성 층(616)을 추가로 포함할 수 있다. 그러나, 일부 변형에서 친수성 층(616)은 예를 들어 도 6d 및 6g에 도시된 바와 같이 (예를 들어, 확산 제한 층이 이러한 목적을 위해 친수성 모이어티를 발현하는 경우) 생략될 수 있다.
카운터 전극
위에서 설명한 바와 같이, 카운터 전극은 작업 전극에서 전기 화학 반응을 유지하는데 필요한 전자를 (전류를 통해) 소싱하거나 싱킹하는 전극이다. 카운터 전극 구성요소의 수는 카운터 전극 어레이의 형태로 증강되어 카운터 전극의 전류 전달 용량이 작업 전극의 산화 환원 반응을 제한하지 않도록 표면적을 향상시킬 수 있다. 따라서, 전류 전달 용량 제한을 우회하기 위해 작업 전극 영역에 비해 카운터 전극 영역을 초과하는 것이 바람직할 수 있다. 작업 전극이 애노드로서 작동되면, 카운터 전극은 캐소드로서 역할할 것이고 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 마찬가지로, 작업 전극에서 산화 반응이 발생하면 카운터 전극에서 환원 반응이 발생하고 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 작업 또는 기준 전극과 달리 카운터 전극은 작업 전극에서 관심 있는 산화 환원 반응을 유지하는데 필요한 전위로 동적으로 스윙할 수 있다.
도 6b에 도시된 바와 같이, 카운터 전극(620)은 전극 재료(612)와 유사한 전극 재료(622)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 전극 재료(612)와 마찬가지로, 카운터 전극(620)의 전극 재료(622)는 금, 백금, 팔라듐, 이리듐, 탄소, 도핑된 다이아몬드, 및/또는 다른 적절한 촉매 및 불활성 재료와 같은 귀금속을 포함할 수 있다.
일부 변형에서, 카운터 전극(620)은 전극 재료(632) 위에 추가 층이 거의 없거나 전혀 없을 수 있다. 그러나, 일부 변형에서, 카운터 전극(620)은 그것이 지원할 수 있는 전류의 양을 증가시키기 위해 증가된 표면적으로부터 이익을 얻을 수 있다. 예를 들어, 카운터 전극 재료(632)는 향상된 전류 소싱 또는 싱킹 능력을 위해 전극 재료(632)의 표면적을 증대시키는 방식으로 표면 처리되거나 다른 방식으로 조면화(roughen)될 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 카운터 전극(620)은 백금흑(624)의 층을 포함할 수 있으며, 이는 작업 전극의 일부 변형에 대해 위에서 설명된 바와 같이 전극 표면을 증가시킬 수 있다. 그러나, 카운터 전극의 일부 변형에서, 백금흑의 층은 (예를 들어, 도 6e에 도시된 바와 같이) 생략될 수 있다. 일부 변형에서, 카운터 전극은 예를 들어 이물질 반응을 감소시키기 위해 생체적합성 계면을 제공하는 친수성 층을 추가로 포함할 수 있다.
추가적으로 또는 대안으로서, 도 6h에 도시된 바와 같은 일부 변형에서, 카운터 전극(620)은 확산 제한 층(625)(예를 들어, 전극 위에 배열됨)을 포함할 수 있다. 확산 제한 층(625)은 예를 들어, 도 6a와 관련하여 전술한 확산 제한 층(615)과 유사할 수 있다.
기준 전극
위에서 설명한 바와 같이, 기준 전극은 시스템에 기준 전위를 제공하는 기능을 한다. 즉, 작업 전극이 바이어스되는 전위는 기준 전극을 기준으로 한다. 작업 전극과 기준 전극 사이에 고정된 또는 적어도 제어된 전위 관계가 형성될 수 있으며, 실제 한계 내에서 전류가 기준 전극으로부터 소싱하거나 기준 전극으로 싱킹되지 않는다.
도 6c에 도시된 바와 같이, 기준 전극(630)은 전극 재료(612)와 유사한 전극 재료(632)를 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 전극 재료(612)와 같이, 기준 전극(630)의 전극 재료(632)는 금속 염 또는 금속 산화물을 포함할 수 있으며, 이는 잘 알려진 전극 전위와 결합된 안정적인 산화 환원의 역할을 한다. 예를 들어, 금속염은 은-염화은(Ag/AgCl)을 포함할 수 있고, 금속 산화물은 이리듐 산화물(IrOx/Ir2O3/IrO2)을 포함할 수 있다. 다른 변형에서, 귀금속 및 불활성 금속 표면은 준-기준 전극으로서 기능할 수 있고 금, 백금, 팔라듐, 이리듐, 탄소, 도핑된 다이아몬드, 및/또는 기타 적절한 촉매 및 불활성 물질을 포함할 수 있다. 또한, 일부 변형에서, 기준 전극(630)은 임의의 후속 층과의 접착력을 향상시키는 방식으로 표면처리되거나 다른 방식으로 조면화될 수 있다. 전극 재료(632) 상의 이러한 후속 층은 백금흑의 층(634)을 포함할 수 있다. 그러나, 일부 변형에서, 백금흑의 층은 (예를 들어, 도 6f 및 6i에 도시된 바와 같이) 생략될 수 있다.
일부 변형에서, 기준 전극(630)은 산화 환원 결합 층(636)을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 주로 안정적인 열역학적 전위를 갖는 표면 고정된 고체 상태 산화 환원 커플을 포함한다. 예를 들어, 기준 전극은 표준 수소 전극(SHE)에 대해 안정적인 표준 열역학 전위에서 작동할 수 있다. 전극 전위의 높은 안정성은 산화 환원 반응의 각 참가자의 일정한 농도(예컨대, 완충 또는 포화)를 갖는 산화 환원 시스템을 사용하여 얻을 수 있다. 예를 들어, 기준 전극은 산화 환원 결합 층(636)에 포화 Ag/AgCl(E = +0.197V vs. SHE) 또는 IrOx(E = +0.177 vs. SHE, pH = 7.00)를 포함할 수 있다. 산화 환원 결합 층(636)의 다른 예는 참조로서 그 전체가 본 명세서에 포함된 미국 특허 공개번호 제2019/0309433호에 기술된 바와 같은 도펀트 분자를 가진 적절한 전도성 중합체를 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 기준 전극은 완전한 전기화학 셀을 구성하기 위한 반쪽 셀로로 사용될 수 있다.
추가적으로 또는 대안으로서, 도 6i에 도시된 바와 같은 일부 변형에서, 기준 전극(630)은 확산 제한 층(635)(예를 들어, 전극 및/또는 산화 환원-커플 층 위에 배열됨)을 포함할 수 있다. 확산 제한 층(635)은 예를 들어, 도 6a와 관련하여 위에서 설명된 확산 제한 층(615)과 유사할 수 있다.
예시적인 전극층 형성
작업 전극, 카운터 전극 및 기준 전극의 다양한 층이 아래에 기술된 것과 같은 적절한 공정을 사용하여 미세 바늘 어레이에 적용되고 및/또는 기능화 등이 될 수 있다.
미세 바늘 어레이의 전처리 단계에서, 미세 바늘 어레이는 불활성 가스(예컨대, 아르곤과 같은 RF 생성 불활성 가스) 플라즈마 환경에서 플라즈마 세정되어 전극 재료(예컨대, 상술한 전극 재료(612, 622, 632))를 포함하는 재료의 표면을 렌더링하여, 더 친수성이고 및 화학적 반응성이 될 수 있다. 이 전처리는 유기물 찌꺼기 및 오염물질을 물리적으로 제거할 뿐만 아니라 전극 표면을 청소하고 준비하여 표면에 후속적으로 증착되는 필름의 접착력을 향상시키는 기능을 한다.
복수의 미세 바늘(예를 들어, 각각이 상기 기재된 바와 같은 작업 전극, 카운터 전극 또는 기준 전극을 가질 수 있는 본 명세서에 기재된 임의의 미세 바늘 변형)은 미세 바늘 어레이로 배열될 수 있다. 미세 바늘을 구성하는 방법에 대한 고려 사항에는 미세 바늘 어레이로 피부를 관통하기 위한 원하는 삽입력, 전극 신호 수준 및 기타 성능 측면의 최적화, 제조 비용 및 복잡성 등과 같은 요인이 포함된다.
예를 들어, 미세 바늘 어레이는 미리 정해진 피치(하나의 미세 바늘의 중심에서 가장 가까운 이웃 미세 바늘의 중심까지의 거리)만큼 이격된 복수의 미세 바늘을 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 미세 바늘 어레이가 피부를 관통하게 만들기 위해 사용자의 피부에 가해지는 힘을 분산시키기 위해(예를 들어, "바늘 방석(bed of nails)" 효과를 피하기 위해) 미세 바늘은 충분한 피치로 이격될 수 있다. 피치가 증가함에 따라, 미세 바늘 어레이를 삽입하는데 필요한 힘은 감소하는 경향이 있고 침투 깊이는 증가하는 경향이 있다. 그러나 피치는 낮은 값(예컨대, 약 150μm 미만)에서만 삽입력에 영향을 미치기 시작하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 일부 변형에서, 미세 바늘 어레이의 미세 바늘은 적어도 200㎛, 적어도 300㎛, 적어도 400㎛, 적어도 500㎛, 적어도 600㎛, 적어도 700㎛, 또는 적어도 750㎛의 피치를 가질 수 있다. 예를 들어, 피치는 약 200㎛ 내지 약 800㎛, 약 300㎛ 내지 약 700㎛, 또는 약 400㎛ 내지 약 600㎛일 수 있다. 일부 변형에서, 미세 바늘은 주기적 그리드로 배열될 수 있고, 피치는 미세 바늘 어레이의 모든 영역에 걸쳐 모든 방향에서 균일할 수 있다. 대안으로서, 피치는 상이한 축(예를 들어, X, Y 방향)을 따라 측정될 때 상이할 수 있고 및/또는 미세 바늘 어레이의 일부 영역은 더 작은 피치를 포함할 수 있는 반면 다른 영역은 더 큰 피치를 포함할 수 있다.
또한, 보다 일관된 침투를 위해, 미세 바늘은 서로 등거리로 이격될 수 있다(예컨대, 모든 방향에서 동일한 피치일 수 있다). 이를 위해, 일부 변형에서, 미세 바늘 어레이의 미세 바늘은 도 7에 도시된 바와 같이 육각형 구성으로 배열될 수 있다. 대안으로서, 미세 바늘 어레이의 미세 바늘은 직사각형 어레이(예를 들어, 정사각형 어레이)로 또는 다른 적절한 대칭 방식으로 배열될 수 있다.
미세 바늘 어레이의 구성을 판정하기 위한 또 다른 고려사항은 미세 바늘이 제공하는 전체 신호 레벨이다. 일반적으로 각 미세 바늘의 신호 레벨은 어레이 내의 미세 바늘 요소의 총 개수에 따라 변하지 않는다. 그러나, 신호 레벨은 어레이 내의 복수의 미세 바늘을 함께 전기적으로 상호 연결함으로써 향상될 수 있다. 예를 들어, 전기적으로 연결된 많은 수의 미세 바늘이 있는 어레이는 더 적은 수의 미세 바늘이 있는 어레이보다 더 큰 신호 강도(따라서 증가된 정확도)를 생성할 것으로 예상된다. 그러나, 다이 상에 더 많은 수의 미세 바늘을 만들려면 다이 비용이 증가하고(일정한 피치로 주어짐) 피부에 삽입하기 위해 더 큰 힘 및/또는 속도가 필요하다. 대조적으로, 다이 상에 더 적은 수의 미세 바늘을 만들면 다이 비용을 감소시키고 감소된 적용력 및/또는 속도로 피부에 삽입을 가능하게 할 수 있다. 또한, 일부 변형에서 다이 상에 더 적은 수의 미세 바늘을 만들면 다이의 전체 풋프린트 영역을 감소시킬 수 있으며, 이는 더 적은 원하지 않는 국부적 부종 및/또는 홍반을 유발할 수 있다. 따라서, 일부 변형에서, 이들 인자 간의 균형은 도 7에 도시된 바와 같이 37개의 미세 바늘을 포함하는 미세 바늘 어레이, 또는 도 8a 및 8c에 도시된 7개의 미세 바늘을 포함하는 미세 바늘 어레이로 달성될 수 있다. 그러나, 다른 변형에서 어레이 내에 더 적은 미세 바늘(예를 들어, 약 5 내지 약 35 사이, 약 5 내지 약 30, 약 5 내지 약 25, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 15 , 약 5 내지 약 100, 약 10 내지 약 30, 약 15 내지 약 25 등)이 있을 수도 있고, 또는 어레이 내에 더 많은 미세 바늘(예를 들어, 37 초과, 40 초과, 45 초과 등)이 있을 수 있다.
추가적으로, 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 일부 변형에서 미세 바늘 어레이의 미세 바늘의 서브세트만이 분석물 모니터링 장치의 작동 동안 활성화될 수 있다. 예를 들어, 미세 바늘 어레이에서 미세 바늘의 일부는 비활성일 수 있다(예를 들어, 비활성 미세 바늘의 전극에서는 신호가 판독되지 않는다). 일부 변형에서, 미세 바늘 어레이의 미세 바늘의 일부는 작동 중 특정 시간에 활성화될 수 있고 장치의 나머지 작동 수명 동안 활성 상태를 유지할 수 있다. 또한, 일부 변형에서, 미세 바늘 어레이의 미세 바늘의 일부는 추가로 또는 대안으로서 작동 중 특정 시간에 비활성화되고 장치의 나머지 작동 수명 동안 비활성 상태로 유지될 수 있다.
미세 바늘 어레이용 다이의 특성을 고려할 때, 다이 크기는 미세 바늘 어레이의 미세 바늘의 수와 미세 바늘의 피치의 함수이다. 주어진 영역의 단일 웨이퍼에서 형성할 수 있는 다이의 수가 증가하기 때문에 더 작은 다이 크기가 더 낮은 비용에 기여하므로 제조 비용도 고려 사항이다. 또한 다이 크기가 작을수록 기판의 상대적인 취약성으로 인해 취성 파괴(brittle fracture)에 덜 취약하다.
또한, 일부 변형에서, 미세 바늘 어레이 또는 다이의 중심에 있는 미세 바늘과 비교하여 더 나은 침투로 인해 미세 바늘 어레이의 주변에 있는(예를 들어, 다이의 가장자리 또는 경계 부근, 하우징의 가장자리 또는 경계 부근, 하우징 상의 접착층의 가장자리 또는 경계 부근, 미세 바늘 어레이의 외부 경계를 따라 등) 미세 바늘이 더 나은 성능(예컨대, 감도)을 갖는다는 것을 알 수 있었다. 따라서, 일부 변형에서, 작업 전극은 미세 바늘 어레이의 주변에 위치한 미세 바늘 상에 대체로 또는 전체적으로 배열되어 보다 정확하고 및/또는 정밀한 분석물 측정을 얻을 수 있다.
도 7은 미세 바늘 어레이의 예시적인 변형으로 배열된 37개의 미세 바늘의 예시적인 개략도를 도시한다. 37개의 미세 바늘은, 예를 들어 각 미세 바늘의 중심과 임의의 방향으로 바로 옆의 미세 바늘의 중심 사이에 약 750㎛의(또는 약 700㎛ 내지 약 800㎛, 또는 약 725㎛ 내지 약 775㎛) 바늘 중심간 피치를 갖는 육각형 어레이로 배열될 수 있다.
도 8a 및 8b는 미세 바늘 어레이(800)의 예시적인 변형으로 배열된 7개의 미세 바늘(810)의 예시적인 개략도의 사시도를 도시한다. 7개의 미세 바늘(810)은 기판(802) 상에 육각형 어레이로 배열된다. 도 8a에 도시된 바와 같이, 전극(820)은 기판(802)의 제1 표면으로부터 연장되는 미세 바늘(810)의 원위 부분 상에 배열된다. 도 8b에 도시된 바와 같이, 미세 바늘(810)의 근위 부분은 기판(802)의 제1 표면 반대편에 있는 기판(802)의 제2 표면 상의 각각의 후면 전기 접촉부(830)에 전도성으로 연결된다. 도 8c 및 8d는 미세 바늘 어레이(800)와 유사한 미세 바늘 어레이의 예시적인 개략도의 평면도 및 측면도를 도시한다. 도 8c 및 8d에 도시된 바와 같이, 7개의 미세 바늘은 임의의 방향에서 각 미세 바늘의 중심과 바로 이웃의 중심 사이에 약 750㎛의 바늘 중심간 피치를 갖는 육각형 어레이로 배열된다. 다른 변형에서, 바늘 중심간 피치는 예를 들어, 약 700 ㎛ 내지 약 800 ㎛, 또는 약 725 ㎛ 내지 약 775 ㎛일 수 있다. 미세 바늘은 약 170㎛(또는 약 150㎛ 내지 약 190㎛, 또는 약 125㎛ 내지 약 200㎛)의 대략적인 외부 샤프트 직경 및 약 500㎛(또는 약 475㎛ 내지 약 525㎛ 또는 약 450㎛ 내지 약 550㎛)의 높이를 가질 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 미세 바늘 어레이는 작업 전극(들), 카운터 전극(들) 및 기준 전극(들)이 미세 바늘 어레이 내에 위치되는 위치와 관련하여 높은 정도의 구성 가능성을 가질 수 있다. 이러한 구성 가능성은 전자 시스템에 의해 촉진될 수 있다.
일부 변형에서, 미세 바늘 어레이는 미세 바늘 어레이에서 대칭 또는 비대칭 방식으로 2개 이상의 그룹으로 분포된 전극을 포함할 수 있고, 각 그룹은 신호 감도 및/또는 중복성에 대한 요구 사항에 따라 같거나 다른 수의 전극 구성 요소를 특징으로 한다. 예를 들어, 동일한 유형의 전극(예컨대, 작업 전극)은 미세 바늘 어레이에서 양측 또는 방사상 대칭 방식으로 분포될 수 있다. 예를 들어, 도 9a는 "1" 및 "2"로 표시된 2개의 작업 전극 그룹과 함께 7개의 작업 전극(WE)의 2개의 대칭 그룹을 포함하는 미세 바늘 어레이(900A)의 변형을 묘사한다. 이 변형에서 2개의 작업 전극 그룹들은 미세 바늘 어레이 내에서 좌우 대칭 방식으로 분포된다. 작업 전극은 일반적으로 3개의 기준 전극(RE)의 중앙 영역과 20개의 카운터 전극(CE)의 외주 영역 사이에 배열된다. 일부 변형에서, 2개의 작업 전극 그룹 각각은 (예를 들어, 센서 신호를 향상시키기 위해) 그들 사이에 전기적으로 연결된 7개의 작업 전극을 포함할 수 있다. 대안으로서, 작업 전극 그룹 중 하나 또는 둘 모두의 일부만이 그들 사이에 전기적으로 연결된 복수의 전극을 포함할 수 있다. 또 다른 대안으로서, 작업 전극 그룹은 독립형이고 다른 작업 전극에 전기적으로 연결되지 않은 작업 전극을 포함할 수 있다. 또한, 일부 변형에서 작업 전극 그룹은 비대칭 또는 무작위 구성으로 미세 바늘 어레이에 분포될 수 있다.
다른 예로서, 도 9b는 "1", "2", "3" 및 "4"로 표시된 4개의 작업 전극 그룹과 함께 3개의 작업 전극(WE)의 4개의 대칭 그룹을 포함하는 미세 바늘 어레이(900B)의 변형을 묘사한다. 이 변형에서, 4개의 작업 전극 그룹은 미세 바늘 어레이에서 방사상 대칭 방식으로 분포된다. 각 작업 전극 그룹은 미세 바늘 어레이의 두 기준 전극(RE) 구성요소 중 하나에 인접하고 대칭 방식으로 배열된다. 미세 바늘 어레이는 또한 비활성이거나 다른 기능 또는 작동 모드에 사용될 수 있는 육각형 정점에 있는 2개의 전극을 제외하고 미세 바늘 어레이의 둘레에 배열된 카운터 전극(CE)을 포함한다.
일부 변형에서, 미세 바늘 어레이의 일부만이 활성 전극을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 9c는 37개의 미세 바늘 및 좌우 대칭 배열의 4개의 작업 전극("1", "2", "3" 및 "4"로 표시됨), 22개의 카운터 전극 및 3개의 기준 전극을 포함하는 감소된 수의 활성 전극을 갖는 미세 바늘 어레이(900C)의 변형을 도시한다. 미세 바늘 어레이의 나머지 8개 전극은 비활성화되어 있다. 도 9c에 도시된 미세 바늘 어레이에서, 각각의 작업 전극은 카운터 전극 그룹으로 둘러싸여 있다. 이러한 작업 전극 및 카운터 전극 클러스터의 두 그룹은 3개의 기준 전극 행에 의해 분리되어 있다.
다른 예로서, 도 9d는 37개의 미세 바늘 및 좌우 대칭 배열의 4개의 작업 전극("1", "2", "3" 및 "4"로 표시됨), 20개의 카운터 전극 및 3개의 기준 전극을 포함하는 감소된 수의 활성 전극을 갖는 미세 바늘 어레이(900D)의 변형을 도시하는데, 여기서, 미세 바늘 어레이의 나머지 10개의 전극은 비활성이다.
다른 예로서, 도 9e는 37개의 미세 바늘 및 4개의 작업 전극("1", "2", "3" 및 "4"로 표시됨), 18개의 카운터 전극 및 2개의 기준 전극을 포함하는 감소된 개수의 활성 전극을 갖는 미세 바늘 어레이(900e)의 변형을 도시한다. 미세 바늘 어레이의 나머지 13개 전극은 비활성화되어 있다. 비활성 전극은 전체 미세 바늘 어레이의 부분 둘레를 따라 있으므로 활성 미세 바늘 배열의 유효 크기 및 모양을 더 작은 육각형 어레이로 줄인다. 활성 미세 바늘 배열 내에서, 4개의 작업 전극은 일반적으로 방사상 대칭 배열로 되어 있으며, 각각의 작업 전극은 카운터 전극 그룹으로 둘러싸여 있다.
도 9f는 37개의 미세 바늘 및 4개의 작업 전극("1", "2", "3" 및 "4"로 표시됨), 2개의 카운터 전극, 및 하나의 기준 전극을 포함하는 감소된 개수의 활성 전극을 갖는 미세 바늘 어레이(900F)의 다른 예시적인 변형을 도시한다. 미세 바늘 어레이의 나머지 30개 전극은 비활성화되어 있다. 비활성 전극은 전체 미세 바늘 어레이의 둘레 주위에 2개의 층으로 배열되어 활성 미세 바늘 배열의 유효 크기와 모양을 기준 전극을 중심으로 하는 더 작은 육각형 어레이로 줄인다. 활성 미세 바늘 배열 내에서, 4개의 작업 전극은 좌우 대칭 배열로 되어 있고 카운터 전극은 중심 기준 전극에서 등거리에 있다.
도 9g는 37개의 미세 바늘 및 감소된 수의 활성 전극을 갖는 미세 바늘 어레이(900G)의 다른 예시적인 변형을 도시한다. 미세 바늘 어레이(900G)가 하나의 카운터 전극과 2개의 기준 전극을 포함하고 활성 미세 바늘의 더 작은 육각형 배열이 카운터 전극의 중심에 있다는 것을 제외하고는, 미세 바늘 어레이(900G)의 활성 전극은 도 9f에 도시된 미세 바늘 어레이(900F)에서와 유사한 방식으로 배열된다. 이러한 활성 미세 바늘 배열 내에서, 4개의 작업 전극은 좌우 대칭 배열로 되어 있으며 기준 전극은 중앙 카운터 전극으로부터 등거리에 있다.
도 9h는 7개의 미세 바늘을 갖는 다른 예시적인 변형의 미세 바늘 어레이(900H)를 도시한다. 이 미세 바늘 배열은 독립적인 작업 전극(1 및 2)으로 지정된 2개의 미세 바늘, 4개의 미세 바늘로 구성된 카운터 전극, 단일 기준 전극을 포함한다. 중앙 기준 전극으로부터 등거리에 있는, 카운터 전극 및 작업 전극의 배열에 좌우 대칭이 존재한다. 또한, 작업 전극은 작업 전극이 더 큰 감도와 전체 성능을 가질 것으로 예상되는 위치를 이용하기 위해 미세 바늘 어레이의 중심으로부터 가능한 한 멀리(예컨대, 다이 또는 어레이의 주변에) 배열된다.
도 9i는 7개의 미세 바늘을 갖는 다른 예시적인 변형의 미세 바늘 어레이(900I)를 도시한다. 이 미세 바늘 배열은 각각 2개의 작업 전극의 2개의 독립적인 그룹(1 및 2)으로 지정된 4개의 미세 바늘, 2개의 미세 바늘로 구성된 카운터 전극 및 단일 기준 전극을 포함한다. 중앙 기준 전극으로부터 등거리에 있는 카운터 전극 및 작업 전극의 배열에 좌우 대칭이 존재한다. 또한, 작업 전극은 작업 전극이 더 큰 감도와 전체 성능을 가질 것으로 예상되는 위치를 이용하기 위해 미세 바늘 어레이의 중심으로부터 가능한 한 멀리(예컨대, 다이 또는 어레이의 주변에) 배열된다.
도 9j는 7개의 미세 바늘을 갖는 다른 예시적인 변형의 미세 바늘 어레이(900J)를 도시한다. 이 미세 바늘 배열은 독립적인 작업 전극(1, 2, 3, 4)으로 지정된 4개의 미세 바늘, 2개의 미세 바늘로 구성된 카운터 전극, 단일 기준 전극을 포함한다. 중앙 기준 전극으로부터 등거리에 있는 카운터 전극 및 작업 전극의 배열에 좌우 대칭이 존재한다. 또한 작업 전극은 작업 전극이 더 큰 감도와 전체 성능을 가질 것으로 예상되는 위치를 이용하기 위해 미세 바늘 어레이의 중심에서 가능한 한 멀리(예컨대, 다이 또는 어레이의 주변에) 배열된다.
도 9a 내지 도 9j는 미세 바늘 어레이 구성의 예시적인 변형예들을 도시하지만, 이러한 도면들은 제한적이지 않고 다른 미세 바늘 구성(상이한 수 및/또는 분포의 작업 전극, 카운터 전극 및 기준 전극, 상이한 수 및/또는 분포의 활성 전극 및 비활성 전극을 포함)들이 미세 바늘 어레이의 다른 변형에서 적합할 수 있음을 이해해야 한다.
아날로그 프론트 엔드
일부 변형에서, 분석물 모니터링 장치의 전자 시스템은 아날로그 프론트 엔드를 포함할 수 있다. 아날로그 프론트 엔드는 아날로그 전류 측정치를 마이크로컨트롤러에 의해 처리될 수 있는 디지털 값으로 변환하는 센서 회로(예를 들어, 도 2a에 도시된 바와 같은 센서 회로(124))를 포함할 수 있다. 아날로그 프론트 엔드는 예를 들어 전기 화학 센서와 함께 사용하기에 적합한 프로그래밍 가능한 아날로그 프론트 엔드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 아날로그 프론트 엔드는 전기 화학 센서와 함께 사용하기 위한 초저전력 프로그래밍 가능 아날로그 프론트 엔드인, 맥심 인터그레이티드(캘리포니아 산호세)로부터 사용 가능한 MAX30131, MAX30132 또는 MAX30134 컴포넌트(각각 1, 2, 4채널 포함)를 포함할 수 있다. 아날로그 프론트 엔드는 또한 고정밀, 임피던스 및 전기화학 프론트 엔드인 아날로그 디바이시즈(매사추세츠 노우드)로부터 사용 가능한 AD5940 또는 AD5941 컴포넌트를 포함할 수 있다. 이와 유사하게, 아날로그 프론트 엔드는 저전력 화학 감지 애플리케이션을 위한 구성 가능한 아날로그 프론트 엔드 전위차계인 텍사스 인스트루먼츠(텍사스 달라스)로부터 사용 가능한 LMP91000를 포함할 수 있다. 아날로그 프론트 엔드는 아날로그-디지털 컨버터(ADC)를 포함하는 바이어싱 및 완전한 측정 경로를 제공할 수 있다. 초저전력은 배터리로 작동되는 신체 착용 장치를 사용하여 장기간(예컨대, 7일) 동안 측정이 필요할 때 정확도 및 빠른 응답을 유지하기 위해 센서의 지속적인 바이어싱을 허용할 수 있다.
일부 변형에서, 아날로그 프론트 엔드 장치는 DC 전류 측정, AC 전류 측정, 및 전기화학 임피던스 분광법(EIS) 측정 기능을 모두 가능하게 하는 것과 같이, 2개 및 3개의 단자 전기 화학 센서 모두와 호환 가능할 수 있다. 또한, 아날로그 프론트 엔드는 내부 온도 센서 및 프로그래밍 가능한 기준 전압을 포함할 수 있고, 외부 온도 모니터링 및 외부 기준 소스를 지원하고 안전 및 규정 준수를 위해 바이어스 및 공급 전압의 전압 모니터링을 통합할 수 있다.
일부 변형에서, 아날로그 프론트 엔드는 센서 입력을 다중화하고 다중 신호 채널을 처리하기 위한 다중 채널 전위차계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 아날로그 프론트 엔드는 미국 특허 제9,933,387호에 기술된 것과 같은 다중 채널 전위차계를 포함할 수 있으며, 이 특허는 그 전체가 이 참조에 의해 본 명세서에 통합된다.
일부 변형에서, 아날로그 프론트 엔드 및 주변 전자 장치는 예를 들어 주문형 반도체(ASIC)에 통합될 수 있는데, 이는 비용 절감에 도움이 될 수 있다. 이러한 통합 솔루션은 일부 변형에서 아래에 설명된 마이크로컨트롤러를 포함할 수 있다.
마이크로컨트롤러
일부 변형에서, 분석물 모니터링 장치의 전자 시스템은 적어도 하나의 마이크로컨트롤러(예를 들어, 도 2a에 도시된 컨트롤러(122))를 포함할 수 있다. 마이크로컨트롤러는 예를 들어 플래시 메모리가 통합된 프로세서를 포함할 수 있다. 일부 변형에서, 분석물 모니터링 장치의 마이크로컨트롤러는 센서 신호를 분석물 측정(예를 들어, 혈당 측정)과 상관시키는 분석을 수행하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 마이크로컨트롤러는 펌웨어에서 프로그래밍된 루틴을 실행하여 (예컨대, 아날로그 프론트 엔드로부터의) 디지털 신호를 해석하고, 임의의 관련 알고리즘 및/또는 다른 분석을 수행하고, 처리된 데이터를 통신 모듈로/로부터 라우팅할 수 있다. 분석물 모니터링 장치 온보드 분석을 유지하면 예를 들어 분석물 모니터링 장치가 분석물 측정치(들)를 복수의 장치(예컨대, 스마트폰 또는 스마트워치와 같은 모바일 컴퓨팅 장치, 인슐린 펜 또는 펌프 등과 같은 치료 전달 시스템)에 병렬로 브로드캐스팅할 수 있고, 동시에 각각의 연결된 장치가 동일한 정보를 갖는다는 것을 보장한다.
일부 변형에서, 마이크로컨트롤러는 하나 이상의 검출되는 조건에서 분석물 모니터링 장치를 활성화 및/또는 비활성화하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 장치는 미세 바늘 어레이를 피부에 삽입할 때 분석물 모니터링 장치에 전원을 공급하도록 구성될 수 있다. 이것은 예를 들어 미세 바늘 어레이가 피부 내에 배치될 때까지 배터리가 분리되는 절전 기능을 가능하게 할 수 있으며, 이때 장치는 센서 데이터 브로드캐스팅을 시작할 수 있다. 이러한 특징은 예를 들어 분석물 모니터링 장치의 저장 수명을 개선하고 및/또는 사용자를 위한 분석물 모니터링 장치-외부 장치 페어링 프로세스를 단순화하는데 도움이 될 수 있다.
본 발명의 양태는 분석물 모니터링 장치(110)와 같은 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치의 고장 감지 및 고장 감지와 관련된 진단에 관한 것이다. 하나 이상의 표적 분석물을 측정하도록 구성된 전기화학 센서(예를 들어, 분석물 모니터링 장치(110)의 전극)는 분석물 모니터링 장치(110)의 사용 중에 다양한 고장을 경험할 수 있다. 고장은 분석물 모니터링 장치(110)의 작동에 고장이 영향을 미치는 분석물 모니터링 장치(110)의 하나 이상의 양태의 고장일 수 있다. 고장의 예로는 전극 막의 열화(예를 들어, 균열, 박리 및/또는 감지에 영향을 미치는 막 구조 및/또는 표면의 기타 손상), 생체 인식 엘리먼트의 열화(예를 들어, 불활성화 및/또는 변성), 미세 바늘 어레이 이식에 대한 생리적 반응(예를 들어, 전극이 형성된 미세 바늘의 삽입에 반응하여 발생하는 이물질 반응(foreign body response), 캡슐화, 단백질 부착 또는 콜라겐 형성), 미세 바늘 어레이의 부적절한 배치 또는 삽입(예를 들어, 전극이 형성되는 미세 바늘이 분석물 감지를 위한 충분한 깊이에 배치되지 않음), 압력 감쇠(예를 들어, 분석물 모니터링 장치(110)에 가해지는 압력) 및 외부 환경 영향(예를 들어, 분석물 모니터링 장치(110)의 전자 장치에 대한 외부 영향)을 포함한다. 고장은 분석물 모니터링 장치(110)의 전기적 및/또는 전기화학적 거동에 영향을 미칠 수 있으며, 결과적으로 표적 분석물 또는 분석들의 측정의 오류 및/또는 불안정성을 초래할 수 있다. 일부 경우에는 압력 감쇠의 경우와 같이 고장이 일시적일 수도 있다. 다른 경우에는 고장은 분석물 모니터링 장치(110)의 작동에 영구적으로 영향을 미칠 수 있다.
일부 고장은 전류 소모를 모니터링하여 감지할 수 있다. 예를 들어, 분석물 모니터링 장치(110)의 작업 전극에서 감지 전류의 값은 일부 고장을 표시 및/또는 상관시킬 수 있다. 이러한 경우, 감지 전류가 극단적이고 불규칙적이며 및/또는 예상치 못한 거동이나 패턴을 나타내는 경우 감지 전류의 나타나는 거동이나 패턴의 특성을 기반으로 고장을 판단할 수 있다. 감지 전류의 극단적이고 불규칙하며 및/또는 예상치 못한 거동작이나 패턴은 비생리학적으로 가능하거나 가능할 수 있는 빠른 변화 속도를 특징으로 할 수 있다. 높은 노이즈는 감지 전류의 거동이나 패턴에 영향을 미칠 수도 있다.
그러나 다른 고장은 분석물 모니터링 장치(110)의 전기적 및/또는 전기화학적 거동에 여전히 영향을 미치면서 감지 전류에 영향을 미치지 않을 수 있다. 대안적인 또는 추가적인 변수는 따라서 분석물 모니터링 장치(110)의 전기 및/또는 전기화학적 거동에 대한 통찰력과 검증이 요구된다. 카운터 전극의 전압은 그러한 통찰력과 검증을 제공하는 변수의 예이다. 따라서 카운터 전극의 전압을 모니터링하여 고장을 감지할 수 있다.
상술한 바와 같은 다양한 유형의 고장이 발생할 수 있지만, 고장은 일반적으로 분석물 모니터링 장치(110)가 고장으로부터 복구할 수 있는지(예를 들어, 고장이 일시적인지) 또는 분석물 모니터링 장치(110)가 손상되어서 작동을 중단해야 하는지(예를 들어, 고장은 영구적이다)에 의해 특징지어진다. 카운터 전극 전압을 모니터링하고 일부 변형에서는 카운터 전극 전압이 감지 전류와 어떻게 대응하거나 상관되는지를 모니터링함으로써, 그러한 특성화가 이루어질 수 있고 고장에 대한 응답이 판정될 수 있다. 고장에 대한 응답은 분석물 모니터링 장치를 작동하는 작동 모드의 형태일 수 있다. 예를 들어, 고장이 일시적인 경우, 작동 모드에는 고장이 발생한 동안 감지 데이터를 블랭킹 및/또는 무시하는 것이 포함될 수 있다. 이러한 상황에서는 감지 데이터가 부정확해 사용자에게 보고되거나 운영 목적으로 활용되지 않는다. 고장이 영구적인 경우, 작동 모드는 분석물 모니터링 장치의 작동을 중지하는 것일 수 있다. 일부 변형에서, 이는 작업 전극과 기준 전극 사이의 바이어스 전위 인가를 중단하는 것을 포함할 수 있다.
일부 변형에서, 카운터 전극 전압은 고장의 표시로 작용할 수 있는 하나 이상의 특성을 식별하기 위해 모니터링된다. 고장을 나타내는 특성은 카운터 전극 전압의 변화율 및/또는 카운터 전극 전압의 컴플라이언스 하한을 포함할 수 있다. 이러한 특성은 카운터 전극 전위와 작업 전극의 전류 사이의 관계를 고려하여 설명할 수 있다. 즉, 본 명세서에 추가로 설명된 바와 같이, 카운터 전극 전압은 작업 전극에서 산화 환원 반응을 유지하는 데 필요한 전위에 대해 동적으로 변동하거나 조정된다. 따라서 카운터 전극 전압은 작업 전극의 전류 수준(예를 들어, 감지 전류)을 지원하는 데 필요한 전압으로 간주될 수 있다. 감지 전류가 변동하거나 변경됨에 따라 카운터 전극 전압도 이에 상응하거나 상호적인 방식으로 변동하거나 변경된다. 감지 전류가 빠른 변화율을 경험하는 경우 카운터 전극 전압은 빠른 변화율로 반응한다. 감지 전류와 카운터 전극 전압 사이의 대응 또는 상관관계는 변화율이 동일하지만 반대인 것(또는 거의 동일하지만 반대인 것(예를 들어, 변화율 사이의 최대 약 5% 차이))으로 정의될 수 있다. 감지 전류가 지정된 속도로 변하면 카운터 전극 전압도 지정된 속도로 반대 방향으로 변한다. 그러면 카운터 전극 전압의 변화율은 감지 전류의 변화율을 나타내는 지표 역할을 한다. 빠른 변화율을 보이는 감지 전류는 비생리학적으로 가능하거나 가능할 수 있다. 따라서, 카운터 전극 전압을 모니터링함으로써 감지 전류의 생리학적 생존 가능성(viability)에 대한 판정이 이루어질 수 있다. 빠른 변화율은 생리학적으로 가능하지 않기 때문에, 이러한 변화는 장치에 문제가 있음을 나타내는 역할을 한다. 일부 변형에서, 카운터 전극 전압의 빠른 변화율은 약 0.10V/분으로 정의될 수 있다. 일부 변형에서, 카운터 전극 전압의 빠른 변화율은 약 0.05V/분 내지 약 0.15V/분 사이로 정의될 수 있다. 예를 들어, 일부 변형에서, 카운터 전극 전압의 빠른 변화율은 약 0.05V/분, 약 0.06V/분, 약 0.07V/분, 약 0.08V/분, 약 0.09V/분, 약 0.10V/분, 약 0.11V/분, 약 0.12V/분, 약 0.13V/분, 약 0.14V/분, 또는 약 0.15V/분으로 정의될 수 있다. 감지 전류의 빠른 변화율은 측정되는 분석물의 변화율과 연관될 수 있다. 혈당의 경우 빠른 변화율은 약 4 mg/dL/min 정도가 될 수 있다. 일부 변형에서, 혈당의 빠른 변화율은 약 3.5mg/dL/min 내지 약 6mg/dL/min 사이일 수 있다.
카운터 전극 전압의 컴플라이언스 하한은 카운터 전극 전압이 스윙할 수 있는 가장 낮은 레벨로 정의될 수 있다. 카운터 전극 전압은 카운터 전극이 스윙할 수 있는 가장 높은 레벨인 컴플라이언스 상한(upper compliance limit)을 가질 수도 있다. 카운터 전극 전압이 컴플라이언스 하한으로 스윙하는 경우, 이는 감지 전류가 생리학적으로 가능하지 않은 높은 크기의 전류에 도달하여 고장이 발생했음을 나타내는 표시 역할을 할 수 있다.
따라서, 임계 변화율을 충족하거나 초과하고 및/또는 임계 컴플라이언스 한계를 충족하는 변화율을 경험하는 카운터 전극 전압은 분석물 모니터링 장치(110) 내에 고장이 있다는 표시 역할을 한다. 일부 변형에서, 카운터 전극 전압의 변화율이 임계 변화율을 충족하거나 초과하고 및/또는 카운터 전극 전압이 임계 컴플라이언스 한계를 충족한다는 것을 식별할 때, 카운터 전극 전압의 특성 또는 파라미터는 고장이 일시적인지 또는 영구적인지 판정하기 위한 감지 전류의 특성 또는 파라미터와 비교될 수 있다. 비교에는 카운터 전극 전압과 감지 전류 사이의 대응 관계 또는 상관 관계에 대한 판정이 포함될 수 있다.
일부 변형에서, 카운터 전극 전압이 감지 전류의 변화율과 동일한 변화율로 변화하도록 감지 전류에 대응하는 카운터 전극 전압은 압력 유도 신호 감쇠를 나타낸다. 이러한 압력 유도 신호 감쇠는 분석물 모니터링 장치(110)에 외부 압력이 가해짐에 따라 발생할 수 있으며, 일시적인 고장으로 특징지어질 수 있다. 외부 압력이 제거되면 분석물 모니터링 장치(110)는 의도한 대로 작동한다.
일부 변형에서, 대응이 유지되고 컴플라이언스 하한을 충족하는 카운터 전극 전압과 결합되도록 감지 전류의 변화에 대응하는 카운터 전극 전압의 변화는, 센서를 둘러싼 생리적 환경 및/또는 센서 표면의 변화를 나타낸다. 다른 변형에서, 감지 전류에 관계없이 컴플라이언스 하한을 충족하는 카운터 전극 전압은 생리적 환경의 변화 및/또는 센서 표면의 변화를 나타낸다. 이 시나리오에서는 카운터 전극 전압이 감지 전류와 상관될 필요가 없다. 센서를 둘러싼 생리적 환경의 변화와 센서 표면의 변화는 영구적인 고장의 예일 수 있다.
일부 변형에서, 카운터 전극 전압과 감지 전류가 카운터 전극 전압의 빠른 변화율과 결합되어 서로 다른 방식으로 변하도록 하는 감지 전류의 변화에서 벗어나는 카운터 전극 전압의 변화는 분석물 모니터링 장치의 전자 장치에 대한 외부 영향을 나타낼 수 있다. 외부 영향은 영구 고장의 예일 수 있다.
카운터 전극 전압과 감지 전류 간의 상관 관계가 판정되면, 분석물 모니터링 장치(110)(예를 들어, 컨트롤러)는 고장과 일치하는 작동 모드를 적용하여 응답한다. 예를 들어, 식별된 카운터 전극 전압의 특성과 카운터 전극 전압과 감지 전류의 대응을 기반으로 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치에 작동 모드를 적용한다.
일부 변형에서, 작동 모드는 카운터 전극 전압의 변화가 감지 전류의 변화에 대응하고 카운터 전극 전압의 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우 감지 전류를 무시하는 것을 포함한다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 이는 압력 유도 신호 감쇠를 나타낼 수 있다. 압력 유도 신호 감쇠가 카운터 전극 전압과 감지 전류에서 제거되면(예를 들어, 카운터 전극 전압의 변화율이 임계 변화율을 초과하지 않으면), 감지 전류는 고장이 해결되었기 때문에 무시되지 않는다.
일부 변형에서, 작동 모드는 카운터 전극 전압의 변화가 감지 전류의 변화에 대응하고 카운터 전극 전압의 컴플라이언스 하한이 임계 컴플라이언스 한계를 충족하는 경우 작업 전극과 기준 전극 사이의 전위 인가를 중단하는 것을 포함한다. 임계값 컴플라이언스 한계에 도달하면 영구적인 고장이 있음을 나타내며 바이어스 전위가 제거되어 작동이 중지된다.
일부 변형에서, 작동 모드는 카운터 전극 전압의 변화가 감지 전류의 변화에서 벗어나고 카운터 전극 전압의 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우 작업 전극과 기준 전극 사이의 전위의 인가를 중단하는 단계를 포함한다. 이는 영구적인 고장을 나타내며 바이어스 전위가 제거되어 작동이 중지된다.
본 명세서에 추가로 설명된 바와 같이, 기준 전극은 분석물 모니터링 장치(110)에 의해 구현되는 3-전극 전기화학 시스템에 대한 기준 전위를 제공하는 기능을 한다. 작업 전극이 바이어스되는 전위는 기준 전극을 기준으로 한다. 작업 전극과 기준 전극 사이에는 고정되거나 시변적이거나 적어도 제어된 전위 관계가 설정되며 실제 한계 내에서는 전류가 기준 전극으로부터 공급되거나 기준 전극으로 싱크되지 않는다. 이러한 3전극 전기화학 시스템을 구현하기 위해, 카운터 전극이 관심 있는 산화환원 반응을 유지하는 데 필요한 전위로 동적으로 스윙하도록 허용하면서, 분석물 모니터링 장치(110)는 3전극 전기화학 시스템 내에서 작업 전극과 기준 전극 사이의 고정된 전위 관계를 유지하기 위해 전위차계 또는 전기화학 아날로그 프론트 엔드(예를 들어, 아날로그 프론트 엔드)를 포함한다. 작업 전극과 기준 전극 사이의 전위 관계를 설정하기 위해 전위차계 또는 아날로그 프론트 엔드로 전기화학 시스템을 바이어스하면 작업 전극에서 산화환원 반응이 드라이브되고 카운터 전극이 산화 공정에서 전류를 싱크하게 하거나 또는 작업 전극에서 산화환원 반응을 유지하기 위해 환원 과정의 전류를 소싱하게 한다. 전류의 크기는 작업 전극에서 일어나는 산화환원 반응의 크기와 작업 전극과 카운터 전극 사이의 임피던스 또는 저항에 비례한다. 전기화학 시스템을 바이어스하면 카운터 전극에 전압이 형성되며, 그 값은 또한 작업 전극의 산화환원 반응 크기와 작업 전극과 카운터 전극 사이의 임피던스 또는 저항에도 비례한다.
카운터 전극의 전압은 기준 전극에 대한 전위로 유지될 때 작업 전극에서 발생하는 산화환원 반응의 균형을 맞추기 위해 전위에 맞춰 조정된다. 분석물 모니터링 장치(110)의 하나 이상의 양태가 분석물 모니터링 장치(110)의 작동에 영향을 미치는 고장이 발생하면, 카운터 전극의 전압이 변조되고 작업 전극과 카운터 전극 사이에 축적된 임피던스를 반영한다. 카운터 전극의 전압을 모니터링함으로써 작업 전극과 카운터 전극 사이의 임피던스 표시를 판정할 수 있다. 분석물 모니터링 장치(110)의 3전극 전기화학 시스템은 카운터 전극의 전압을 작업 전극과 카운터 전극 사이의 임피던스 또는 저항과 상관시키기 위한 전기 컴포넌트를 포함하는 전기 네트워크 또는 시스템으로서 모델링될 수 있고, 이는 고장 유형을 포함하여 하나 이상의 조건과 상관 관계가 있다. 3전극 전기화학 시스템의 고장을 포함한 특정 조건과 임피던스를 연관시키거나 특성화함으로써 전압 값은 하나 이상의 고장과 상호 연관될 수 있다.
도 10은 분석물 모니터링 장치(110)의 전위차계 회로(1000)를 도시한다. 전위차계 회로(1000)는 도 2a를 참조하여 도시되고 설명되는 센서 회로(124)의 일부일 수 있다. 전위차계 회로(1000)는 3전극 전기화학 시스템의 작업 전극과 카운터 전극을 연결하는 전기화학 셀(1010)을 포함한다.
도 11은 도 10a에 도시된 전기화학 셀(1010)을 나타내는 랜들스(Randles) 등가 회로(1100)를 도시한다. 랜들스 등가 회로(1100)는 용액 저항(solution resistance) Rs(비보상 저항 Ru 또는 RΩ이라고도 함), 전하 전달 저항 Rct 및 카운터 전극(1120)과 작업 전극(1110) 사이의 이중층 커패시턴스 Cdl를 포함한다. 용액 저항 Rs는 전하 전달 저항 Rct와 이중층 커패시턴스 Cdl의 병렬 조합과 직렬이다. 랜들스 등가회로(1100)는 카운터 전극(1120)과 작업 전극(1110) 사이의 단자를 연결한다. 용액 저항 Rs는 카운터 전극(1120)과 작업 전극(1110) 사이의 옴 접촉 정도를 나타내며, 분석물 모니터링 장치(110)가 작동 중인 매질(예를 들어, 미세바늘 어레이의 전극이 위치하는 유체, 예를 들어 간질액(interstitial fluid))의 전해질 함량/이온 세기를 나타낼 수 있다. 전하 전달 저항 Rct는 작업 전극(1110)에서 발생하는 전기화학 반응의 크기를 나타낸다. 이중층 커패시턴스 Cdl은 작업 전극(1110)의 표면 형태 및 구성요소(예를 들어, 작업 전극(1110) 표면의 조성 및 구성)를 나타낸다.
분석물 모니터링 장치(110)의 전기화학 셀(1010)의 랜들스 등가 회로(1100)는 전기화학 셀(1010) 내에서 발생하는 산화환원 반응을 단순화한 것이다. 랜들스 등가 회로(1100)로 전기화학 셀(1010)을 모델링함으로써, 용액 저항 Rs, 전하 이동 저항 Rct, 이중층 커패시턴스 Cdl로부터의 기여를 식별할 수 있다. 진폭 및 위상 성분을 포함하는 주파수 응답 분석은 DC(ω→0) 및 AC(ω→∞) 주파수 섭동에서 전기화학 셀(1010)의 임피던스 거동을 이해하는 데 사용될 수 있다. DC의 경우, Cdl은 ω→0과 같은 무한 임피던스를 갖는 것으로 가정되면, 카운터 전극(1120)의 전압은 시스템의 전체 저항성 구성 요소(예를 들어, Rs+Rct)에 대한 평가를 제공한다. 다른 극단적인 경우, ω→∞일 때, Cdl은 무시할 수 있을 정도로 작은 임피던스에 접근하고 Rct는 우회된다. 이는 카운터 전극(1120)에 적용된 임펄스 또는 단위 계단 함수로 실현될 수 있는 Rs만의 정량화를 허용한다.
DC 경우(ω→0)에서, 카운터 전극(1120)의 전압은 작업 전극과 기준 전극 사이에서 고정 전위 관계를 유지하기 위해 추가 전류를 소싱하거나 싱크해야 하는 경우 전위차계의 컴플라이언스 전압에 대해 더 극단적인 값으로 스윙할 것으로 예측된다. 이는 작업 전극(1110)에 설정된 전압에서 멀어지는 카운터 전극 전압을 통해 나타난다. 극단적인 경우, 카운터 전극(1120)의 전압은 컴플라이언스 전압, 또는 카운터 전극을 구동하는 회로에 의해 제공되는 최대 전압에 접근한다. 랜들스 등가 회로에서 이러한 작동 모드의 표현은 용액 저항 Rs의 값을 향하는 경향이 있는 전하 이동 저항 Rct이다. DC의 경우 이는 다음 고장 중 하나 이상이 발생하고 있음을 나타낸다: 작업 전극과 카운터 전극 사이에 단락 발생, 안정적인 열역학적 전위를 유지하는 기준 전극의 능력의 고장, 확산 제한막에 대한 절충물, 분석물 선택 센서 내에 포함된 감지층의 다공성의 꾸준한 증가.
카운터 전극 전압은 작업 전극과 기준 전극 사이의 고정된 전위 관계를 유지하기 위한 전류 요구 사항이 무시할 수 있는 값(예를 들어, 시스템을 통한 전류 흐름의 무시할 수 있는 값, i→0)을 향하는 경향이 있는 시나리오에서 작업 전극(1110)이 유지되는 전압 값에 접근한다. 랜들스 등가 회로에서 이러한 작동 모드의 표현은 무한대를 향하는 경향이 있는 전하 이동 저항 Rct이다. DC의 경우 이는 부적절한 센서 삽입, 실행 가능한 해부학적 구획에 대한 부적절한 접근, 분해물 확산이 감쇠되도록 하는 센서의 부분 또는 전체 폐색(예를 들어, 생물 오염(biofouling)/단백질 흡착/콜라겐 형성/캡슐화로 인해), 및 안정적인 열역학적 전위를 유지하기 위한 기준 전극의 기능의 고장 중 하나 이상이 발생하고 있다는 표시이다.
카운터 전극에서의 전압의 측정은 전위차계, 전기화학 아날로그 프론트 엔드, 또는 전압 감지 또는 전류 감지 아날로그-디지털 컨버터(ACD)와 같은 컨버터에 의해 달성될 수 있다.
일부 경우에, 도 12의 측정 회로(1200)에 도시된 바와 같이, 버퍼(1210) 및 필터(1220)(예를 들어, 저역 통과 필터)는 컨버터(1230)로부터의 분리를 제공하여 전기화학 센서(1240)에 포함된 카운터 전극으로부터의 구성요소를 분리할 수 있다. 일부 구현에서, 차동 증폭기, 트랜스임피던스 증폭기 또는 유한 이득 증폭기가 통합될 수 있다. 필터(1220)는 고주파, 저주파, 고주파 및 저주파 모두, 및/또는 대역 제한된 신호가 카운터 전극 전압의 측정을 방해하는 것을 줄이기 위해 컨버터(1230) 앞에 위치할 수 있다.
일부 경우에는 하나 이상의 작업 전극에서 발생하는 전압이 측정되어 고장 식별을 보완 및/또는 보충하는 데 사용된다. 작업 전극 전압은 카운터 전극 전압과 비교되어 고장을 평가 및/또는 판정할 수 있다. 아날로그-디지털 컨버터는 작업 전극과 전기적으로 통신할 수 있다. 일부 구현예에서, 작업 전극과 카운터 전극 사이에 원하는 전류 관계를 설정하기 위해 갈바노스탯(galvanostat)이 통합된다.
카운터 전극의 전압이 작업 전극의 전압에 접근하는 시나리오는 옴의 법칙(v = Zi, 여기서 Z는 분석물 센서의 누적 임피던스)에 의해 분석 물질 센서의 임피던스 또는 저항 값이 낮은 수준으로 감소하는 것을 나타낸다. 이는 다음 고장: 작업 전극과 카운터 전극 사이에 발생한 단락, 안정적인 열역학적 전위를 유지하는 기준 전극의 기능의 고장, 확산 제한에 막에 대한 절충, 또는 분석물 선택 센서 내에 포함된 감지 층의 다공성의 꾸준한 증가 중 하나 이상이 발생하고 있음을 나타낸다. 카운터 전극 전압은 작업 전극의 전류 레벨(예를 들어, 감지 전류)을 지원하기 위해 카운터 전극 전압이 양의 방향으로 스윙하는 상황에서 작업 전극 전압에 접근한다.
카운터 전극의 전압과 작업 전극의 전압 사이의 차이가 증가하는 경우, 이는 분석물 센서의 임피던스 또는 저항 값이 매우 큰 값으로 증가함을 나타낸다. 이는: 부적절한 센서 삽입, 분석 물질 확산이 감쇠되도록 하는 센서의 부분적 또는 전체 폐색(예를 들어, 생체 오염/단백질 흡착/콜라겐 형성/캡슐화로 인해), 또는 안정적인 열역학적 전위를 유지하는 기준 전극의 기능의 고장 중 하나 이상이 발생하고 있음을 나타낸다. 카운터 전극 전압과 작업 전극 전압 사이의 차이의 증가는 감지 전류를 지원하기 위해 카운터 전극 전압이 음의 방향으로 스윙할 때 발생한다.
따라서, 일부 경우에는 고장을 식별하기 위해 작업 전극과 카운터 전극에서 전압이 측정된다. 카운터 전극의 전압 값은 도 13a에 도시된 바와 같이 분석물 센서의 규정된 전류 요구 사항을 지원하도록 동적으로 조정된다. 도 13a는 나이퀴스트 플롯과 보드 플롯 공식을 모두 사용하는 전기화학 셀을 나타낸 것이다. 보드 플롯은 전기화학 셀의 진폭과 위상 응답을 보여준다.
도 13b는 라디안 주파수 ω가 변화함에 따라 전기화학 임피던스의 실수(Re{Z}) 및 허수(Im{Z}) 성분을 도시하는 전기화학 셀의 나이퀴스트 플롯이다. 랜들스 등가 회로 모델에 따라 (1) 라디안 주파수가 ∞에 접근할 때, 용액 저항(Rs/RΩ)을 추론할 수 있고, (2) 라디안 주파수가 0에 접근하면 용액 저항 Rs와 결합된 전하 이동 저항(Rct)을 추론할 수 있는 2가지 경우에 임피던스의 허수 성분이 0으로 달성된다. 두 주파수 극단 모두에서 전기화학 셀을 교란하면 전기화학 셀의 실수(저항성) 성분을 완전히 특성화할 수 있다. 전기화학 셀이 순수 용량성이라고 가정하면 Im{Z}→0 교차점 사이의 반원 보간을 통해 이중층 커패시턴스 Cdl을 계산할 수 있다.
도 14-17은 감지 전류와 카운터 전극 전압 사이의 작동 관계를 나타내는, 상이한 고장 상황에서 전류와 대응하는 카운터 전극 전압 사이의 관계를 나타내는 예시적 플롯이다. 예시적 플롯은 카운터 전극과 작업 전극 사이의 센서 임피던스 변화 표시를 제공하는 데 사용될 수 있다.
도 14는 시간에 대한 감지 전류 플롯(1410) 및 대응하는 카운터 전극 전압 플롯(1420)을 포함한다. 정상 작동 중에(예를 들어, 지점 1411, 1421 이전과 지점 1413, 1423과 지점 1414, 1424 사이) 센서 전류가 변경됨에 따라 카운터 전극 전압은 동일하거나 거의 동일하지만 반대의 변화율로 변경되고, 이는 시각적으로 플롯(1410 및 1420)에서는 미러링된 응답으로서 도시된다. 고장이 나타나지 않는 정상 작동 중에는 카운터 전극 전압 변화율과 감지 전류 변화율이 거의 동일하거나 실질적으로 동일할 수 있다. 예를 들어, 변화율 간에 최대 약 5%의 차이가 있을 수 있다. 일부 변형에서는 변화율 간에 최대 10%의 차이가 있을 수 있다. 카운터 전극 전압 변화율과 감지 전류 변화율 간의 차이는 정상 작동 중에 최대 5% 또는 일부 경우에는 최대 10%의 거의 동일하거나 실질적으로 동일한 범위 내에서 달라질 수 있다.
고장은 카운터 전극 전압의 지점 1421, 1422, 1423, 1424 및 1425에 표시되며 각각 감지 전류의 지점 1411, 1412, 1413, 1414 및 1415에 해당한다. 지점 1421, 1422, 1423, 1424 및 1425에서의 고장은 압력 유도 신호 감쇠를 나타내며 카운터 전극 전압과 감지 전류 간의 대응에서의 편차에 의해 식별된다. 플롯(1410 및 1420)에 도시된 바와 같이, 고장시, 카운터 전극 전압은 동일하거나 거의 동일한 변화율을 갖는 감지 전류에 대응한다. 예를 들어, 변화율은 최대 5%, 일부 경우에 최대 10%까지 서로 다를 수 있다.
도 15(도 14와 유사)는 시간에 대한 전류 플롯(1510) 및 대응하는 카운터 전극 전압 플롯(1520)을 포함한다. 정상 작동 중에(예를 들어, 지점 1511, 1521 이전과 지점 1511, 1521과 지점 1512, 1522 사이), 센서 전류가 변경됨에 따라, 카운터 전극 전압은 동일하지만 반대의 변화율로 변경되고, 이는 미러링된 응답으로서 플롯으로 시각적으로 표시되어 있다. 고장이 나타나지 않는 정상 작동 중에는 카운터 전극 전압 변화율과 감지 전류 변화율이 거의 동일하거나 실질적으로 동일할 수 있다. 예를 들어, 변화율 간에 최대 약 5%의 차이가 있을 수 있다. 일부 변형에서는, 변화율 간에 최대 10%의 차이가 있을 수 있다. 카운터 전극 전압 변화율과 감지 전류 변화율 간의 차이는 정상 작동 중에 최대 5% 또는 일부 경우에는 최대 10%의 거의 동일하거나 실질적으로 동일한 범위 내에서 달라질 수 있다.
고장은 카운터 전극 전압의 지점 1521, 1522, 1523 및 1524에 표시되며 각각 감지 전류의 지점 1511, 1512, 1513 및 1514에 해당한다. 지점 1521, 1522, 1523 및 1524의 고장은 압력 유도 신호 감쇠를 나타내며 카운터 전극 전압과 감지 전류 간의 대응에서의 편차에 의해 식별된다. 플롯(1510 및 1520)에 도시된 바와 같이, 고장시 카운터 전극 전압은 동일하거나 거의 동일한 변화율을 갖는 감지 전류에 대응한다. 예를 들어, 변화율은 최대 5%, 일부 경우에 최대 10%까지 서로 다를 수 있다.
도 16은 시간에 대한 전류 플롯(1610) 및 대응하는 카운터 전극 전압 플롯(1620)을 포함한다. 정상 작동 중(예를 들어, 지점 1621, 1611 이전), 센서 전류가 변경됨에 따라, 카운터 전극 전압은 동일하거나 거의 동일하지만 반대의 변화율로 변경되며, 이는 미러링된 응답으로 플롯(1610 및 1620)에 시각적으로 표시된다. 고장이 나타나지 않는 정상 작동 중에는 카운터 전극 전압 변화율과 감지 전류 변화율이 거의 동일하거나 실질적으로 동일할 수 있다. 예를 들어, 변화율 간에 최대 약 5%의 차이가 있을 수 있다. 일부 변형에서는 변화율 간에 최대 10%의 차이가 있을 수 있다. 카운터 전극 전압 변화율과 감지 전류 변화율 간의 차이는 정상 작동 중에 최대 5% 또는 일부 경우에는 최대 10%의 거의 동일하거나 실질적으로 동일한 범위 내에서 달라질 수 있다.
지점(1621)에서 카운터 전극 전압이 컴플라이언스 하한에 도달하는 것은 고장을 나타낸다. 지점(1621)은 센서 전류의 지점(1611)에서 이전의 전류 스파이크에 대응할 수 있지만 일부 경우에는 카운터 전극 전압과 감지 전류 사이의 명확한 상관관계가 없을 수 있다. 도달한 컴플라이언스 하한에 기초한 1621에서의 고장은 센서를 둘러싼 생리적 환경의 변화 또는 센서 표면의 변화를 나타낸다.
도 17은 시간에 대한 전류 플롯(1710) 및 대응하는 카운터 전극 전압 플롯(1720)을 포함한다. 표시된 빠른 변화율로 인한 고장을 나타내는 지점(1721 및 1722)은 카운터 전극 전압에 표시되며, 도시된 바와 같이 분석물 모니터링 장치의 전류와 관련이 없다. 전류가 상당한 변동이나 예상치 못한 변형을 경험하지 않기 때문에 지점(1721 및 1722)은 분석물 모니터링 장치의 전류와 관련되지 않은 고장을 나타내며 대신 분석물 모니터링 장치의 전자 장치에 대한 외부 영향과 같은 외부 환경 영향과 상관된다.
도 18은 기술된 구현에 따라 카운터 전극 전압 및 작업 전극 전압을 모니터링하기 위한 고장 검출 및 진단 시스템(1800)의 예시적인 개략도를 도시한다. 고장 검출 및 진단 시스템(1800)의 양태는 분석물 모니터링 장치(110)에 통합될 수 있다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 그리고 카운터 전극(1820)이 작업 전극에서 관심 산화환원 반응을 유지하는 데 필요한 전위로 동적으로 스윙하도록 허용하면서 전기화학 시스템 내에서 작업 전극(1810)과 기준 전극(1830) 사이에 고정된 전위 관계를 유지하는 아날로그 프론트 엔드(1840)가 포함된다. 작업 전극(1810)에 결합된 컨버터(1815)는 작업 전극 전압을 변환하기 위해 선택적으로 제공된다. 카운터 전극(1820)에 결합된 컨버터(1825)는 카운터 전극 전압을 변환하기 위해 제공된다. 일부 경우에, 전압을 변환하기 위해 하나의 컨버터가 작업 전극(1810) 및 카운터 전극(1820) 각각에 제공되고 결합될 수 있다. 컨버터(1815), 컨버터(1825) 및/또는 단일 컨버터는 아날로그-디지털 컨버터일 수 있다.
디지털화된 전압 신호는 각 컨버터에 결합된 컨트롤러(1822)로 전송된다. 일부 경우에, 도 2a에 도시되고 그를 참조하여 기술된 컨트롤러(122)는 컨트롤러(1822)의 동작 양태를 통합할 수 있다. 컨트롤러(1822)는 별도의 구성요소일 수 있다. 일부 경우에, 컨트롤러(122)는 컨트롤러(1822) 대신에 통합된다. 본원에 기술된 양태에 따라 컨트롤러(1822)(및/또는 컨트롤러(122))는 카운터 전극 전압, 감지 전류, 및 선택적으로 작업 전극 전압을 처리하여 고장 및 관련 작동 모드를 식별한다. 컨트롤러(1822)는 3-전극 전기화학 시스템에 명령 또는 정정 신호를 제공할 수 있고 사용자에게 고장 및 선택적으로 작동 모드를 경고하기 위한 출력(1824)을 제공할 수 있다. 출력(1824)은 분석물 모니터링 장치의 사용자 인터페이스에 제공될 수 있고 및/또는 원격 장치 및/또는 원격 서버에 (예를 들어, 근거리 통신, Bluetooth 또는 기타 무선 프로토콜을 통해 무선으로) 통신될 수 있다.
일부 변형에서, 하나 이상의 작업 전극이 통합되어 분석물을 검출하는 데 사용된다. 예를 들어, 도 9h, 9i 및 도 9j에 도시된 미세바늘 어레이 구성(900H, 900I 및/또는 900J)에서, 하나 이상의 작업 전극과 하나 이상의 카운터 전극이 통합된다. 하나 이상의 카운터 전극이 통합되는 변형에서, 함께 단락된 카운터 전극이 하나의 카운터 전극으로 작용할 때 하나의 누적 카운터 전극 전압이 모니터링되도록 카운터 전극은 함께 단락된다.
하나 이상의 작업 전극을 사용하면, 각각의 추가 작업 전극이 각각의 감지 전류를 생성한다. 일부 변형에서, 카운터 전극 전압과 각 작업 전극 감지 전류 사이의 상관관계가 판정될 수 있다. 각 작업 전극은 미세 바늘 어레이의 별도의 개별 미세 바늘에 위치하므로, 발생하는 고장은 작업 전극 간에 일관되지 않을 수 있다. 예를 들어, 전극막 열화 및 생체 인식(biorecognition) 엘리먼트 열화는 복수의 작업 전극에 걸쳐 변할 수 있다. 추가적으로, 부적절한 배치 또는 삽입과 관련하여, 일부 경우에 작업 전극은 하나 이상의 작업 전극이 충분히 삽입되는 반면 다른 작업 전극은 삽입되지 않을 정도로 서로 다른 삽입 깊이를 경험할 수 있다. 압력 감쇠는 일부 경우에 작업 전극에 다르게 영향을 미칠 수도 있다. 따라서 미세 바늘 어레이 전체에서 발생할 수 있는 차이를 기반으로, 각 작업 전극 감지 전류에 대한 카운터 전극 전압을 별도로 모니터링하고 분석하는 것이 유용할 수 있다. 별도의 모니터링 및 분석은 하나 이상의 작업 전극에서 고장의 표시를 제공하는 역할을 할 수 있다. 일부 변형에서, 하나의 고장이 식별되면 해당 작업 모드가 적용된다.
하나 이상의 고장이 식별되고 고장이 다른 경우, 작업 전극과 기준 전극 사이의 전위 적용을 중단하는 작동 모드가 감지 데이터를 공백 및/또는 무시하는 작동 모드보다 우선한다. 일부 변형에서, 하나의 작업 전극에서 고장이 감지되었지만 하나 이상의 추가 작업 전극이 정상 작동에 따라 작동하는 경우(예를 들어, 고장이 감지되지 않음), 나머지 작업 전극을 계속 이용하면서 작동을 허용하는 동안 고장을 나타내는 작업 전극에서 인가된 전위가 중단될 수 있다. 일부 변형에서, 작동 작업 전극의 수가 최소 수를 충족하거나 초과하는 경우 분석물 모니터링 장치의 작동이 계속되도록 작동 작업 전극의 최소 수를 정의할 수 있다.
일부 변형에서, 결합된 감지 전류는 결합되는 작업 전극 감지 전류에 기초한다. 예를 들어, 각각의 작업 전극으로부터의 감지 전류는 평균화되어 결합된 감지 전류를 형성할 수 있다. 결합된 감지 전류는 분석물 모니터링 장치의 고장 및 작동 모드를 판정하기 위해 본 명세서에 설명된 바와 같이 카운터 전극 전압과 함께 사용될 수 있다.
랜들스 등가 모델과 관련된 추가 세부 정보가 제공된다. 랜들스 등가 모델의 임피던스 Z는 다음 관계식으로 표현된다:
이 관계를 확장하여 임피던스를 라디안 주파수 ω의 함수로 표현하면 다음과 같다:
DC 케이스(주파수 0)에서 임피던스는 다음과 같이 주어진다:
AC 케이스(고주파 극단)에서 임피던스는 다음과 같이 주어진다:
수학식 2를 다시 작성하면 다음과 같다:
수학식 5에 제공된 임피던스의 실수 및 허수 성분은 다음과 같이 쉽게 식별할 수 있다:
이항하면:
시스템의 진폭 응답은 다음과 같이 주어진다:
그에 따라 위상 응답이 계산된다:
전기화학 반응에 의해 지원되는 전류 iCELL는 키르호프의 전압 법칙을 랜들 셀에 적용하여 계산할 수 있다:
카운터 전극 전압 VCE는 위의 관계식을 다시 공식화하여 계산할 수 있다.
전류는 전위차계의 구성과 전기화학 반응이 산화 또는 환원을 겪고 있는지 여부에 따라 양 또는 음일 수 있다. 제공된 모델 및 전류 작업 수학식에서, 전류는 카운터 전극(가장 높은 전위로 유지)에서 전기화학 셀을 통해 더 낮은 전위(예를 들어, 접지 기준)로 유지되는 작업 전극으로 흐른다고 가정한다. 이 모델은 환원 반응을 가정한다(예를 들어, 전류가 작업 전극으로 흘러 전자 소스로 작용함). 또한 카운터 전극이 작업 전극보다 낮은 전위로 유지되어(산화 시) 전류가 작업 전극에서 카운터 전극으로 흐르게 할 수도 있다. 이 경우 작업 전극은 전자 싱크 역할을 한다.
DC의 경우:
주어진 Rs 및 Rct에 대해 VCE는 iCELL을 추적한다. 유한한 전하 이동 저항 Rct의 경우 다음과 같다:
이는 전위차계의 컴플라이언스 전압 한계이다. 이 시나리오에서는 카운터 전극과 작업 전극 사이에 옴 연결은 없다. 유사하게:
이다.
이는 전기화학 시스템의 이상적인 작동 조건을 나타낸다. 이는 충분한 전해질/이온 강도의 매체(예를 들어, 완충 용액 또는 착용자의 생리적 유체)에서 작동함으로써 달성된다. 유사하게 유한해 저항 Rs의 경우:
이다.
다시 말하면, 전기화학 셀을 통과하는 전류 iCELL이 무한한 전하 이동 저항으로 인해 0에 접근함에 따라 카운터 전극 전압은 작업 전극 전압에 접근할 것이다. 이에 대한 실제적인 표현은 전류가 흐르지 않도록 작업 전극 표면을 완전히 패시베이션하는 것이다. 따라서 이상적인 이중층 커패시터가 형성된다. 상기 전하 이동 저항이 0에 가까워지는 경우:
이다.
전기화학 셀을 통과하는 전류는 전하 이동 과정(예를 들어, 전기분해 반응에서와 같이)에 불변하게 된다. 대신, 카운터 전극은 전기화학 셀을 통해 흐르는 전류를 추적한다(용액 저항/전해질 함량이 전기분해 전체에 걸쳐 일정하게 유지된다고 가정).
AC의 경우, 주파수가 극단값으로 향하는 경향이 있으므로:
이다.
전기화학 셀을 통과하는 전류는 전하 이동 과정(예를 들어, 전기분해 반응에서와 같이)에 불변하게 된다. 유사하게 DC의 경우 주파수가 0에 가까워지는 경향이 있다:
이는 수학식 13과 같다.
예시적인 실시예
실시예 I-1. 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치로서:
작업 전극의 표면에서 분석물의 산화환원 반응을 나타내는 감지 전류를 생성하도록 구성된 전기화학 감지 코팅을 포함하는 작업 전극으로서, 상기 작업 전극은 미세 바늘 어레이의 제1 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치하는 상기 작업 전극;
상기 미세 바늘 어레이의 제2 미세 바늘의 윈위 부분의 표면에 위치하는 기준 전극;
상기 미세 바늘 어레이의 제3 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치하는 카운터 전극;
상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이에 고정된 전위 관계를 유지하고 상기 카운터 전극의 전위가 스윙하여 상기 작업 전극에서 상기 산화환원 반응을 유지할 수 있도록 구성된 아날로그 프론트 엔드;
상기 아날로그 프론트 엔드와 통신하는 컨트롤러로서,
상기 카운터 전극에서 카운터 전극 전압을 모니터링하고;
임계값을 충족하거나 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 특성을 식별하고;
상기 임계값을 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 특성을 식별하는 것에 응답하여, 상기 카운터 전극 전압과 상기 감지 전류 사이의 상관관계를 판정하고;
상기 카운터 전극 전압의 특성과 상기 상관관계를 기초로하여 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치에 작동 모드를 적용
하도록 구성된 상기 컨트롤러;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
실시예 I-2. 실시예 I-1에 있어서, 상기 카운터 전극 전압의 특성이 상기 카운터 전극 전압의 변화율 또는 상기 카운터 전극 전압의 컴플라이언스 하한 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
실시예 I-3. 실시예 I-2에 있어서, 상기 카운터 전극 전압의 변화와 상기 감지 전류의 변화는 상기 카운터 전극 전압과 상기 감지 전류 사이의 상기 상관관계를 나타내는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치
실시예 I-4. 실시예 I-3에 있어서, 상기 작동 모드는, 상기 카운터 전극 전압의 변화가 상기 감지 전류의 변화에 대응하고 상기 카운터 전극 전압의 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우 상기 감지 전류를 무시하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
실시예 I-5. 실시예 I-4에 있어서, 상기 컨트롤러는, 상기 카운터 전극 전압의 변화율이 상기 임계 변화율을 초과하지 않았다는 후속 판정에 응답하여, 상기 감지 전류를 무시하는 단계의 작동 모드를 중단하도록 추가로 구성되는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치.
실시예 I-6. 실시예 I-3에 있어서, 상기 작동 모드는, 상기 카운터 전극 전압의 컴플라이언스 하한이 임계 컴플라이언스 한계를 충족하는 경우 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 전위 인가를 중단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치.
실시예 I-7. 실시예 I-3에 있어서, 상기 작동 모드는, 상기 카운터 전극 전압의 변화가 상기 감지 전류의 변화에서 벗어나고 상기 카운터 전극 전압의 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우, 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 전위 인가를 중단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치.
실시예 I-8. 실시예 I-1에 있어서,
하나 이상의 추가 작업 전극 각각은 각각의 감지 전류를 생성하는 상기 하나 이상의 추가 작업 전극;
을 더 포함하고,
상기 컨트롤러는 상기 임계값을 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성을 식별하는 것에 응답하여, 상기 카운터 전극 전압과 상기 각각의 감지 전류 사이의 상관관계를 판정하도록 더 구성되는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치.
실시예 I-9. 실시예 I-8에 있어서, 상기 작동 모드는 상기 카운터 전극 전압과 상기 각각의 감지 전류 사이의 상기 상관관계에 더 기초하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치.
실시예 I-10. 실시예 I-9에 있어서, 상기 작업 전극에서의 상기 감지 전류와 상기 하나 이상의 추가 작업 전극에서의 상기 각각의 감지 전류가 결합되어 결합된 상관관계를 판정하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치.
실시예 I-11.
미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치의 카운터 전극에서 카운터 전극 전압을 모니터링하는 단계로서, 상기 카운터 전극은 상기 미세 바늘 어레이의 제1 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치하는 상기 모니터링하는 단계;
임계값을 충족하거나 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 특성을 식별하는 단계;
상기 임계값을 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 특성을 식별하는 단계에 응답하여, 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링의 작업 전극 표면에 발생하는 감지 전류와 상기 카운터 전극 전압 사이의 상관관계를 판정하는 단계; 및
상기 카운터 전극 전압의 특성과 상기 상관관계를 기초로 하여, 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치에 작동 모드를 적용하는 단계;
를 포함하고,
상기 작업 전극은 상기 작업 전극의 상기 표면에서 분석물의 산화환원 반응을 나타내는 상기 감지 전류를 생성하도록 구성된 전기화학 감지 코팅을 포함하고, 상기 작업 전극은 미세 바늘 어레이의 제2 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치되고;
상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치는 상기 미세 바늘 어레이의 제3 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치하는 기준 전극, 및 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 고정 전위 관계를 유지하고 상기 작업 전극에서 상기 산화환원 반응을 유지하기 위해 상기 카운터 전극의 전위가 스윙하는 것을 허용하도록 구성된 아날로그 프론트 엔드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시예 I-12. 실시예 I-11에서, 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성은 상기 카운터 전극 전압의 변화율 또는 상기 카운터 전극 전압의 컴플라이언스 하한 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시예 I-13. 실시예 I-12에 있어서, 상기 카운터 전극 전압의 변화 및 상기 감지 전류의 변화는 상기 카운터 전극 전압과 상기 감지 전류 사이의 상관관계를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
실시예 I-14. 실시예 I-13에 있어서, 상기 작동 모드는, 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화가 상기 감지 전류의 상기 변화에 대응하고 상기 카운터 전극 전압의 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우, 상기 감지 전류를 무시하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시예 I-15. 실시예 I-14에 있어서, 상기 감지 전류를 무시하는 단계의 상기 작동 모드는 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화율이 상기 임계 변화율을 초과하지 않는다는 후속 판정에 응답하여 중단되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시예 I-16. 실시예 I-13에 있어서, 상기 작동 모드는, 상기 카운터 전극 전압의 컴플라이언스 하한이 임계 컴플라이언스 한계를 충족하는 경우, 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 전위 인가를 중단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시예 I-17. 실시예 I-13에 있어서, 상기 작동 모드는, 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화가 상기 감지 전류의 상기 변화에서 벗어나고, 상기 카운터 전극 전압의 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우, 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 전위의 인가를 중단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시예 I-18. 실시예 I-11에 있어서, 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치는 하나 이상의 추가 작업 전극을 더 포함하고, 상기 하나 이상의 추가 작업 전극 각각은 각각의 감지 전류를 생성하며;
상기 방법은, 상기 임계값을 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성을 식별하는 단계에 응답하여, 상기 카운터 전극 전압과 상기 각각의 감지 전류 사이의 상관관계를 판정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시예 I-19. 실시예 I-18에 있어서, 상기 작동 모드는 상기 카운터 전극 전압과 상기 각각의 감지 전류 사이의 상관관계에 더 기초하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시예 I-20. 실시예 I-19에 있어서, 상기 작업 전극에서의 상기 감지 전류와 상기 하나 이상의 추가 작업 전극에서의 상기 각각의 감지 전류가 결합되어 결합된 상관 관계를 판정하는 것을 특징으로 하는 방법.
상술한 설명은 설명의 목적으로 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정 명명법을 사용했다. 그러나, 본 발명을 실시하기 위해 특정한 세부사항이 요구되지 않는다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시예에 대한 전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제공된 것이다. 그것들은 완전하거나 개시된 정확한 형태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 명백하게도, 상기 교시를 고려하여 많은 수정 및 변형이 가능하다. 실시예들은 본 발명의 원리 및 그 실제 적용을 설명하기 위해 선택되고 기술되었으며, 이로써 당업자가 본 발명 및 고려되는 특정 용도에 적합한 다양한 수정을 갖는 다양한 실시예를 활용할 수 있다. 아래의 청구범위 및 그 등가물이 본 발명의 범위를 정의하도록 의도되었다.

Claims (20)

  1. 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치로서,
    작업 전극의 표면에서 분석물의 산화환원 반응을 나타내는 감지 전류를 생성하도록 구성된 전기화학 감지 코팅을 포함하고, 미세 바늘 어레이의 제1 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치하는 상기 작업 전극;
    상기 미세 바늘 어레이의 제2 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치하는 기준 전극;
    상기 미세 바늘 어레이의 제3 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치하는 카운터 전극;
    상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이에 고정된 전위 관계를 유지하고 상기 카운터 전극의 전위가 스윙하여 상기 작업 전극에서 상기 산화환원 반응을 유지할 수 있도록 구성된 아날로그 프론트 엔드;
    상기 아날로그 프론트 엔드와 통신하는 컨트롤러로서,
    상기 카운터 전극에서 카운터 전극 전압을 모니터링하고;
    임계값을 충족하거나 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 특성을 식별하고;
    상기 임계값을 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성을 식별하는 것에 응답하여, 상기 카운터 전극 전압과 상기 감지 전류 사이의 상관관계를 판정하고; 및
    상기 카운터 전극 전압의 상기 특성과 상기 상관관계를 기초로 하여, 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치에 작동 모드를 적용;
    하도록 구성된 상기 컨트롤러;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성은 상기 카운터 전극 전압의 변화율 또는 상기 카운터 전극 전압의 컴플라이언스 하한(lower compliance limit) 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
  3. 제2항에 있어서, 상기 카운터 전극 전압의 변화와 상기 감지 전류의 변화는 상기 카운터 전극 전압과 상기 감지 전류 사이의 상기 상관관계를 나타내는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
  4. 제3항에 있어서, 상기 작동 모드는 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화가 상기 감지 전류의 상기 변화와 대응하고 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우 상기 감지 전류를 무시하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
  5. 제4항에 있어서, 상기 컨트롤러는 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화율이 상기 임계 변화율을 초과하지 않는다는 후속 판정에 응답하여 상기 감지 전류를 무시하는 단계의 작동 모드를 중단하도록 추가로 구성되는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
  6. 제3항에 있어서, 상기 작동 모드는, 상기 카운터 전극 전압의 상기 컴플라이언스 하한이 임계 컴플라이언스 한계를 충족하는 경우 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 전위의 인가를 중단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
  7. 제3항에 있어서, 상기 작동 모드는, 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화가 상기 감지 전류의 상기 변화로부터 벗어나고 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우, 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 전위의 인가를 중단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
  8. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 추가 작업 전극의 각각이 각각의 감지 전류를 생성하는 상기 하나 이상의 추가 작업 전극;
    을 더 포함하고,
    상기 컨트롤러는 상기 임계값을 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성을 식별하는 것에 응답하여, 상기 카운터 전극 전압과 상기 각각의 감지 전류 사이의 상관관계를 판정하도록 더 구성되는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
  9. 제8항에 있어서, 상기 작동 모드는, 상기 카운터 전극 전압과 상기 각각의 감지 전류 사이의 상기 상관관계에 더 기초하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 작업 전극에서의 상기 감지 전류와 상기 하나 이상의 추가 작업 전극에서의 상기 각각의 감지 전류는 결합되어 결합된 상관관계를 판정하는 것을 특징으로 하는 미세 바늘 어레이 기반의 분석물 모니터링 장치.
  11. 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치의 카운터 전극에서 카운터 전극 전압을 모니터링하는 단계로서, 상기 카운터 전극은 상기 미세 바늘 어레이의 제1 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치하는 상기 모니터링하는 단계;
    임계값을 충족하거나 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 특성을 식별하는 단계;
    상기 임계값을 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성을 식별하는 것에 응답하여, 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치의 작업 전극의 표면에 발생하는 감지 전류와 상기 카운터 전극 전압 사이의 상관관계를 판정하는 단계; 및
    상기 카운터 전극 전압의 상기 특성과 상기 상관관계를 기초로 하여, 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치에 작동 모드를 적용하는 단계;
    를 포함하고,
    상기 작업 전극은 상기 작업 전극의 상기 표면에서 분석물의 산화환원 반응을 나타내는 상기 감지 전류를 생성하도록 구성된 전기화학 감지 코팅을 포함하고, 상기 작업 전극은 미세 바늘 어레이의 제2 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치되고;
    상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치는 상기 미세 바늘 어레이의 제3 미세 바늘의 원위 부분의 표면에 위치하는 기준 전극, 및 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 고정 전위 관계를 유지하고 상기 작업 전극에서 상기 산화환원 반응을 유지하기 위해 상기 카운터 전극의 전위가 스윙할 수 있도록 구성된 아날로그 프론트 엔드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성은 상기 카운터 전극 전압의 변화율 또는 상기 카운터 전극 전압의 컴플라이언스 하한 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 카운터 전극 전압의 변화 및 상기 감지 전류의 변화는 상기 카운터 전극 전압과 상기 감지 전류 사이의 상기 상관관계를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 작동 모드는, 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화가 상기 감지 전류의 상기 변화와 대응하고 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우 상기 감지 전류를 무시하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 감지 전류를 무시하는 단계의 상기 작동 모드는 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화율이 상기 임계 변화율을 초과하지 않는다는 후속 판정에 응답하여 중단되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 작동 모드는 상기 카운터 전극 전압의 상기 컴플라이언스 하한이 임계 컴플라이언스 한계를 충족하는 경우 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 전위의 인가를 중단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 작동 모드는 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화가 상기 감지 전류의 상기 변화에서 벗어나고 상기 카운터 전극 전압의 상기 변화율이 임계 변화율을 초과하는 경우 상기 작업 전극과 상기 기준 전극 사이의 전위의 인가를 중단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 미세 바늘 어레이 기반 분석물 모니터링 장치는 하나 이상의 추가 작업 전극을 더 포함하고, 상기 하나 이상의 추가 작업 전극의 각각은 각각의 감지 전류를 생성하고;
    상기 방법은, 상기 임계값을 초과하는 상기 카운터 전극 전압의 상기 특성을 식별하는 것에 응답하여, 상기 카운터 전극 전압과 상기 각각의 감지 전류 사이의 상관관계를 판정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 작동 모드는 상기 카운터 전극 전압과 상기 각각의 감지 전류 사이의 상관관계에 더 기초하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 작업 전극에서의 상기 감지 전류와 상기 하나 이상의 추가 작업 전극에서의 상기 각각의 감지 전류는 결합되어 결합된 상관관계를 판정하는 것을 특징으로 하는 방법.
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