KR20200005594A - 더 빠른 신체 센서 응답을 위한 신규한 센서 초기화 방법 - Google Patents

더 빠른 신체 센서 응답을 위한 신규한 센서 초기화 방법 Download PDF

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Abstract

2상 전압 펄스와 조합된 램프형 전압을 포함하는 전압 시퀀스로 센서를 초기화하는 방법. 초기화 방식은 더 빠른 시험관내 센서 런-인 시간 및 안정화 시간을 가져온다. 다양한 예에서, 시험관내 센서 안정화 시간은 200분에서 40 내지 55분으로 감소된다(초기화되지 않은 센서와 비교하여 적어도 5배 감소). 더욱이, 계단형 전압 초기화는 전압 스텝 크기 및 스윕 속도가 (ISIG 크기를 특징으로 하는) 센서의 상태에 따라 변화되도록 적응형으로 구현된다. 결과적으로, 개별 센서는 일반적인 유선 및 가혹한 초기화 방식을 사용하는 것보다는 오히려 커스터마이즈 방식으로 초기화될 수 있다.

Description

더 빠른 신체 센서 응답을 위한 신규한 센서 초기화 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 2017년 6월 30일자로 출원되고 발명의 명칭이 "NOVEL SENSOR INITIALIZATION METHODS FOR FASTER BODY SENSOR RESPONSE"인 Anuj M. Patel의 미국 특허 출원 제15/639,116호로부터 섹션 120 하에서 우선권을 주장하는데, 본 출원은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 분석물 센서를 제조 및/또는 초기화하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다.
전기화학 센서는 통상, 포도당과 같은 생체내 분석물의 농도를 검출하거나 측정하는 데 사용된다. 전형적으로, 그러한 분석물 감지 시스템에서, 분석물(또는 그로부터 유래된 종)은 전기 활성이고 센서 내의 전극에서 검출가능 신호를 발생시킨다. 이어서, 이러한 신호는 생물학적 샘플 내의 분석물의 존재 또는 농도와 상관된다. 종래의 일부 센서에서, 측정될 분석물과 반응하는 효소가 제공되는데, 반응의 부산물은 전극에서 정성화되거나 정량화된다. 종래의 하나의 포도당 센서에서, 고정된 포도당 산화효소는 포도당의 산화를 촉매하여 과산화수소를 형성하고, 이어서 이는 하나 이상의 전극을 통한 전류 측정치(예컨대, 전류의 변화)에 의해 정량화된다.
종래의 센서 시동(start-up)에서, 센서가 감지를 시작하기에 충분히 안정화되기 전에 상당한 지연이 존재하여, 그에 의해 임상 환경에서 관리를 복잡하게 한다. 더욱이, 병원이 아닌 환경에서 분석물 센서를 사용하는 개인(예컨대, 포도당 센서를 사용하여 자신의 질환을 관리하는 당뇨병 환자)에게, 센서 이식 이후의 비교적 긴 센서 초기화 및/또는 시동 기간은 사용자에게 불편함 및 사용자 건강에 관한 정보의 지연된 수신 둘 모두로 인해 문제가 될 수 있다. 많은 당뇨병 환자들은 의료 훈련을 받지 않았기 때문에, 그들은 그러한 관리와 관련된 복잡성으로 인해 혈당 레벨의 최적 모니터링 및 조절을, 예를 들어 환자의 활동적인 일상 루틴의 관점에서 불편함이 될 수 있는 2시간의 시동 기간 동안, 포기할 수 있다.
전술된 이유로, 센서 초기화 및/또는 시동 시간을 감소시키도록 설계된 방법 및 센서 시스템이 바람직하다.
본 발명은 더 빠른 센서 시동 및 개선된 센서 성능을 가져오는 신규한 센서 초기화 및 웜업(warm up) 방식(scheme)에 관한 것이다. 초기화는 2상 전압 펄스와 램프형 전압(ramped voltage)의 조합(예컨대, 계단형 전압)을 포함하는 전압 시퀀스를 인가한다.
존재하는 포도당에 응답하여 전류(예컨대, ISIG)를 발생시키는 전형적인 포도당 센서 실시 형태에 적용될 때, 초기화 방식은,
Figure pct00001
초기화(INIT) 단계 동안 전류 발생을 낮추어, 센서로부터 금속(예컨대, 크롬) 손실을 감소시키고;
Figure pct00002
(전류 안정성에 대해 더 적은 시간을 특징으로 하는) 일수 1 생체내 성능, 공장 교정(factory calibration) 및 실제 구현에 대한 중요한 이점을 개선한다.
본 명세서에 제시된 데이터는 계단형 전압 초기화 방식 동안 발생된 센서 신호(ISIG)가 전극 표면 상태를 나타내는 것을 보여준다. 센서를 초기화하는 동안 능숙한 방식으로 작업 과전위에 도달하는 것은 상이한 스윕 속도(sweep rate)로 상이한 크기의 전압 스텝들을 인가함으로써 (예컨대, 전압 램프 또는 2상/단상 펄스의 인가에 의해) 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 생리학적 및/또는 제조 환경에서의 변동을 고려하기 위해, 전압전류 분석(예를 들어, 전기화학 임피던스 분광법(Electrochemical Impedance Spectroscopy, EIS))이 특정 센서에 대한 초기화 프로세스를 적응형으로 조정하거나 커스터마이즈하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 실시 형태는 (센서에 걸친 전하 재분포로 인한) 비-유도/충전 전류를 구동하는 전압을 (산화환원 쌍의 다양한 종을 수반하는 반응으로 인한) 유도 전류를 구동하는 전압과 구별하는 센서의 전압전류 분석을 설명한다. 일례에서, 램프형 전압의 함수로서의 전류는 램프형 전압 내에서 임계 전압을 결정하기 위해 측정되어 - 임계 전압 이상에서 전류는 유도 전류임 -, 초기화 전압 시퀀스가 작동 전극으로 전송될 때, 초기화 전압 시퀀스 내의 초기 전압이, 안정적 (정상 상태) 전하 분포를 갖는 금속을 형성하기 위해, 임계 전압과 적어도 동일하거나, 임계 전압의 5% 이내이도록 한다. 따라서, 본 명세서에서 설명되는 바와 같이, 특정 센서에 대한 초기화 프로세스를 시작하기에 가장 적합한 전압 기준 레벨은 전압전류 분석으로부터 결정될 수 있다.
하나 이상의 예에서, 램프형 전압은 전하 재분포 또는 이중 층 레짐(regime)에서만 전류를 구동하는 초기 전압(V_init)으로부터 최종 전압(V_final), 즉 센서 작동 전위까지 스텝형성된다. 초기 전압의 예는 250 내지 450 ㎷ 범위의 전압을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 최종 전압의 예는 400 ㎷ 내지 600 ㎷ 범위의 전압을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 더욱이, 램프형 전압에서의 전압 스텝 및 전압 스윕 속도는 램프형 전압이 1시간 미만 내에 초기 전압으로부터 최종 전압 및 전하 분포까지 램핑되도록 조정될 수 있다. 하나 이상의 예에서, 초기화 전압은 금속의 전하 분포를 변화시켜서, 초기화 전압이 먼저 인가될 때부터 1시간 미만 후에, 분석물에 응답하여 발생되는 전류가 2시간 이동 평균 전류 값과 5% 이내로 일치하고 정상 상태 (비과도) 전류와 10% 이내로 일치하게 한다.
예시적인 실시 형태에서, 전압 발생 회로(예컨대, 주문형 집적 회로(application specific integrated circuit, ASIC))가 초기화 전압을 발생시키고, 퍼텐시오스타트(potentiostat)가 초기화 전압을 센서 내의 작동 전극으로 전송한다. 적어도 22개의 상이한 주파수를 발생시키는 ASIC가 사용되어 계단형 전압을 조절할 수 있으며, 그에 의해 더 효율적이고 최적화된 전압전류 분석 및 초기화 프로토콜을 가능하게 한다. 따라서, 본 명세서에서 설명되는 바와 같이, 램프형 전압은 일정 범위의 주파수(예컨대, 0.1 ㎐ 내지 100 ㎑ 범위 내의 주파수)를 갖는 2상 펄스로 조절되거나 그와 중첩될 수 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점이 하기의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 예가, 본 발명의 일부 실시 형태를 나타내지만, 제한이 아닌 예시로서 주어진다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 범주 내의 많은 변경 및 변형은 본 발명의 사상으로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 변형을 포함한다.
도 1은 400 ㎷에서 초기화 없이 실행되어 더 긴 런-인 시간(run-in time)을 보여주는 Harmony 1 센서로부터의 ISIG 데이터를 도시한다.
도 2a는 계단형 전압을 갖는 2상 사인파 또는 구형파의 중첩을 도시한다.
도 2b는, 전압(E)을 시간(t)의 함수로 플롯팅한, 초기화 방식으로 채용되고 계단형 전압 상에 중첩된 일정한 진폭의 2상 구형 펄스를 도시한다.
도 3은 복수의 평면 층상 요소로 형성된 전류측정 분석물 센서의 예시를 도시한다.
도 4는 일 유형의 피하 센서 삽입 세트, 원격측정의 특징적 모니터 송신기 디바이스, 및 데이터 수신 디바이스 - 이들 요소는 본 발명의 실시 형태와 함께 사용하도록 구성될 수 있음 - 를 도시하는 사시도를 제공한다.
도 5는 본 발명의 실시 형태에서 전류를 측정하는 데 사용될 수 있는 퍼텐시오스타트의 개략도를 도시한다. 도 5에 도시된 바와 같이, 퍼텐시오스타트(300)는 2개의 입력, 즉 Vset 및 Vmeasured를 갖기 위해 전기 회로에 연결된 op 앰프(310)를 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, Vmeasured는 기준 전극과 작동 전극 사이의 전압의 측정 값이다. 다른 한편으로, Vset는 작동 전극 및 기준 전극에 대한 최적으로 원하는 전압이다. 상대 전극과 기준 전극 사이의 전류가 측정되어, 퍼텐시오스타트로부터 출력되는 전류 측정치(isig)를 생성한다.
도 6은 제1 예에 따른, Harmony 1 센서에 인가된 입력 전압 시퀀스를 도시한다.
도 7a 내지 도 7d는 도 6의 입력 전압 시퀀스의 인가 이후의 복수의 실행 동안의 시간의 함수로서 ISIG를 도시한다.
도 8은 제2 예에 따른, Harmony 1 센서에 인가된 입력 전압 시퀀스를 도시한다.
도 9a 내지 도 9c는 도 8의 입력 전압 시퀀스의 인가 이후의 복수의 실행 동안의 시간의 함수로서 ISIG를 도시한다.
도 10은 Enlite 센서에 적용된 방식 1에 대한 ISIG 신호 대 인가 전압을 플롯팅한다.
도 11은 Enlite 센서에 적용된 방식 2에 대한 ISIG 신호 대 인가 전압을 플롯팅한다.
도 12는 일 실시 형태에 따른 센서를 제조하는 방법을 도시하는 흐름도이다.
도 13은 다른 실시 형태에 따른 센서를 제조하는 방법을 도시하는 흐름도이다.
도 14는 본 발명의 하나 이상의 실시 형태를 구현하기 위한 하드웨어 환경을 도시한다.
도 15는 본 발명의 일 실시 형태에 따른, 이식가능 센서 및 이식가능 센서를 구동하기 위한 전자기기를 도시한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어, 표기, 및 다른 과학 용어 또는 전문용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 통상 이해되는 의미를 갖는 용어가 명확함을 위해 그리고/또는 용이한 참조를 위해 본 명세서에서 정의될 수 있고, 본 명세서에서 그러한 정의를 포함시키는 것이 본 기술 분야에서 대체적으로 이해되는 것에 대한 상당한 차이를 나타내는 것으로 반드시 해석되어야 하는 것은 아니다. 본 명세서에 설명되거나 언급되는 많은 기법 및 절차는 종래의 방법을 사용하여 당업자에 의해 잘 이해되고 통상 채용된다.
범자연수 이외의 값으로 수치적으로 특징지어질 수 있는 값을 지칭하는 명세서 및 연관된 청구범위에서 인용된 모든 숫자(예를 들어, 두께)는 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한 및 하한과 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 개재 값 사이의, 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 하한의 1/10 단위까지의, 각각의 개재 값은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있고, 언급된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 한계를 조건으로, 본 발명 내에 또한 포함된다. 언급된 범위가 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 그러한 포함된 한계들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위가 본 발명에 또한 포함된다. 추가로, 본 명세서에 언급된 모든 공개문헌은 공개문헌이 관련하여 인용되는 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위해 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 인용된 공개문헌은 본 출원의 출원일 이전의 그의 개시내용에 대해 인용된다. 여기에서의 어느 것도 본 발명의 최초 우선일 또는 우선 일자에 의해 그 공개문헌에 선행할 권리가 본 발명자에게 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 더욱이, 실제 공개문헌은 도시된 것들과 상이할 수 있고, 독립적인 검증을 필요로 할 수 있다.
아래에서 상세히 논의되는 바와 같이, 본 발명의 실시 형태는 관심 분석물의 농도 또는 유체 내에서 분석물의 농도 또는 존재를 나타내는 물질을 측정하는 전기화학 센서의 사용에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 센서는 연속 디바이스, 예를 들어 피하, 경피, 또는 맥관내 디바이스이다. 일부 실시 형태에서, 디바이스는 복수의 간헐적 혈액 샘플을 분석할 수 있다. 본 명세서에 개시된 센서 실시 형태는 침습성, 최소 침습성, 및 비-침습성 감지 기법을 포함하는, 관심 분석물의 농도를 나타내는 출력 신호를 제공하는 임의의 공지된 방법을 사용할 수 있다. 전형적으로, 센서는 생체내 또는 시험관내 분석물의 측정치로서 산소의 존재 시에 분석물과 효소 사이의 효소 반응의 생성물 또는 반응물을 감지하는 유형의 것이다. 그러한 센서는 전형적으로 분석물이 관통 이동하는 효소를 둘러싸는 멤브레인을 포함한다. 이어서, 생성물이 전기화학 방법을 사용하여 측정되고, 따라서 전극 시스템의 출력은 분석물의 측정치로서 기능한다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 실시 형태는, 예를 들어 당뇨병 환자에게서 혈당 레벨의 피하 또는 경피 모니터링에 사용되는 유형의 센서를 제공한다. 다양한 이식가능한 전기화학 바이오센서가 당뇨병 및 다른 생명을 위협하는 질병의 치료를 위해 개발되었다. 많은 기존의 센서 설계는 그들의 생체 특이성을 달성하기 위해 고정된 효소의 일부 형태를 사용한다. 본 명세서에서 설명되는 본 발명의 실시 형태는, 예를 들어 각각의 내용이 본 명세서에 참고로 포함되고, 2012년 12월 6일자로 출원된 미국 특허 출원 제20050115832호, 제20050008671호, 제20070227907호, 제20400025238호, 제20110319734호, 제20110152654호, 및 제13/707,400호, 미국 특허 제6,001,067호, 제6,702,857호, 제6,212,416호, 제6,119,028호, 제6,400,974호, 제6,595,919호, 제6,141,573호, 제6,122,536호, 제6,512,939호, 제5,605,152호, 제4,431,004호, 제4,703,756호, 제6,514,718호, 제5,985,129호, 제5,390,691호, 제5,391,250호, 제5,482,473호, 제5,299,571호, 제5,568,806호, 제5,494,562호, 제6,120,676호, 제6,542,765호, 제7,033,336호, 및 PCT 국제 공개 WO 01/58348호, WO 04/021877호, WO 03/034902호, WO 03/035117호, WO 03/035891호, WO 03/023388호, WO 03/022128호, WO 03/022352호, WO 03/023708호, WO 03/036255호, WO 03/036310호, WO 08/042,625호, 및 WO 03/074107, 및 유럽 특허 출원 EP 1153571호에 개시된 것들을 포함한, 매우 다양한 공지된 전기화학 센서 요소로 구성되고 구현될 수 있다.
A. 본 발명의 예시적인 실시 형태 및 연관된 특징
Enlite 및 Enlite Enhance 센서와 사용되는 종래의 초기화 방식은, 높은 센서 ISIG를 발생시키고 센서로부터의 크롬 손실로 이어지는 고전압 펄스를 인가한다. 가혹한 센서 초기화 동안 직면하게 되는 크롬 손실에 대응하고 시험관내 반응(더 우수한 산소 반응)을 개선하기 위하여, Harmony 1 센서는 종래 방식대로 초기화 방식을 사용하지 않는다. 결과적으로, Harmony 1 센서는 안정적 작동을 달성하기 위해 훨씬 더 오래 걸리고, 생체내 일수 1 센서 성능을 손상시킨다(도 1 참조).
[표 1]
Figure pct00003
표 1의 데이터는, 센서 웜업 또는 초기화가 없는 경우,
Figure pct00004
안정 상태에 도달하는 시간(ISIG가 2시간 이동 평균 ISIG 값과 5% 이내로 일치하는 시간)이 약 300분(5시간)이고; 그리고,
Figure pct00005
런-인을 달성하는 데 걸린 시간(즉, 안정 ISIG와 10% 이내로 일치하는 ISIG)이 긴 - 약 200분(3.33시간)인 것을 보여준다.
도 2a 및 도 2b는 본 발명의 실시 형태에 따른, 밸런싱된 또는 밸런싱되지 않은 2상 펄스(예컨대, 사인 전압 펄스(202) 또는 구형 전압 펄스(204))를 갖는 계단형 전압(200)의 조절을 포함하는 초기화 방식을 도시하는데, 여기서 전압은 Vinit(전하 재분포 또는 이중 층 레짐에서만 전류를 구동함)로부터 Vfinal(센서 작동 전위)까지 스텝형성된다.
도 2b는 2상 펄스(202, 204)가 기준 레벨에 대한 교번하는 애노드 상(206) 및 캐소드 상(208)을 포함하는 전압 또는 전하 펄스(기준 레벨에 대한 양의 펄스 및 음의 펄스)인 것을 도시한다. 2상 펄스는, 예를 들어, 애노드 상(206) 또는 캐소드 상(208)으로 시작하여 반전된 상/극성 펄스로 끝날 수 있다. 2상 펄스(202, 204)를 통해 전극에 인가되는 순 전압 또는 전하의 크기가 0인 경우, 2상 펄스는 밸런싱된 펄스이다. 2상 펄스(202, 204)를 통해 전극 표면에 인가되는 순 전압 또는 전하의 크기가 0이 아닌 경우, 2상 펄스는 밸런싱되지 않은 펄스이다. 펄스 진폭(210), 펄스 주파수(212), 및 전압 스텝(E)이 또한 도시되어 있다.
본 명세서에서 입증되는 바와 같이, 2상 펄스(202, 204)를 계단형 전압(200)에 추가(도 2b 에서 "+")하는 것을 포함하는 초기화 기법은 초기화가 없는 것보다 센서를 더 빠르게 초기화한다. 계단형 전압에 중첩된 (예컨대, 일정한 진폭의) 2상 펄스를 포함하는 그러한 초기화 방식은 적어도 2개의 이점을 제공한다:
Figure pct00006
감소된 센서 런-인 시간(ISIG 안정 상태까지의 시간)에 의해 특징지어지는 바와 같이, 일수 1 생체내 성능에 대한 상당한 개선; 및
Figure pct00007
센서의 감소된 크롬 손실 및 개선된 수명(더 마일드한 센서는 센서의 시드 층 표면이 온전하게 남아 있는 것을 보장하여, 센서의 수명을 개선함).
더욱이, 본 명세서에서 상세히 설명되는 바와 같이, 센서의 전압전류 분석은 충전 및 유도 전류가 구분되는 것을 가능하게 하여 지능형 및 적응형 센서 웜업을 위한 우수한 플랫폼을 제공하게 한다. 예를 들어, 센서의 계단형 전압전류 분석은 ISIG의 발생(충전 및 유도 전류)이 작동 전극에서의 금속(예를 들어, 백금)의 이전 상태(전하 분포) 및 전압 점프에 의존한다는 것을 보여준다. 이러한 분석에 기초하여, 본 발명은, 예를 들어, 센서 내의 전극 및 다른 화학적 활성 층들의 제조의 변동으로 인해, 환자 가변성(생리학적 차이) 및 센서들 사이의 가변성을 충족시키기 위해 초기화 방식을 조정하는 알고리즘을 설명한다. 따라서, 본 발명은 개선된 성능 및 더 빠른 시동 시간의 놀랍고 예상치 못한 조합을 갖는 센서를 달성하기 위해 센서 내의 다양한 층(전극 및/또는 다른 화학적 활성 층들)의 물리적 및/또는 화학적 특성을 변형시키는 초기화 방식을 제공한다.
B. 본 발명의 실시 형태에 사용되는 예시적인 분석물 센서 구성요소
하기 개시 내용은 본 발명의 센서 실시 형태에 사용되는 전형적인 요소/구성요소의 예를 제공한다. 이들 요소가 별개의 유닛(예컨대, 층)으로서 설명될 수 있지만, 당업자는 센서가 아래에서 논의되는 요소/구성요소의 재료 특성 및/또는 기능 중 일부 또는 모두의 조합을 갖는 요소(예를 들어, 지지 베이스 구성요소 및/또는 전도성 구성요소 둘 모두 및/또는 분석물 감지 구성요소를 위한 매트릭스로서 역할을 하고 센서 내의 전극으로서 추가로 기능을 하는 요소)를 포함하도록 설계될 수 있다는 것을 이해한다. 당업자는 이들 박막 분석물 센서가 후술되는 것과 같은 다수의 센서 시스템에 사용하도록 구성될 수 있다는 것을 이해한다.
베이스 구성요소
본 발명의 센서는 전형적으로 베이스 구성요소를 포함한다(예컨대, 도 3의 요소(402) 참조). 용어 "베이스 구성요소"는 당업계에서 용인된 용어에 따라 본 명세서에서 사용되고, 상하로 적층되고 기능 센서를 포함하는 복수의 구성요소에 대한 지지 매트릭스를 전형적으로 제공하는 장치 내의 구성요소를 지칭한다. 일 형태에서, 베이스 구성요소는 절연성 (예를 들어, 전기 절연성 및/또는 불투수성) 재료의 박막 시트를 포함한다. 이러한 베이스 구성요소는 유전 특성, 불투수성 및 기밀성과 같은 바람직한 특질을 갖는 매우 다양한 재료로 제조될 수 있다. 일부 재료는 금속, 및/또는 세라믹 및/또는 중합체 기판 등을 포함한다.
전도성 구성요소
본 발명의 전기화학 센서는 전형적으로 검정될 분석물 또는 그의 부산물(예컨대, 산소 및/또는 과산화수소)과 접촉하기 위한 금속을 포함하는 적어도 하나의 전극을 포함하는, 베이스 구성요소 상에 배치된 전도성 구성요소를 포함한다(예를 들어, 도 3의 요소(404) 참조). 용어 "전도성 구성요소"는 당업계에서 용인된 용어에 따라 본 명세서에서 사용되고, 전극, 접촉 패드, 트레이스 등과 같은 전기 전도성 센서 요소를 지칭한다. 이것의 예시적인 예는, 분석물, 분석물이 분석물 감지 구성요소(410)에 존재하는 조성물(예를 들어, 효소 포도당 산화효소)과 상호작용할 때 사용되는 공반응물(예를 들어, 산소) 또는 이러한 상호작용의 반응 생성물(예를 들어, 과산화수소)의 농도의 변화를 경험하지 않는 기준 전극과 비교하여 분석물 또는 그의 부산물의 농도의 변화와 같은 자극에 대한 노출에 응답하여 전류의 증가 또는 감소를 측정할 수 있는 작동 전극을 형성하는 전도성 구성요소이다. 그러한 요소의 예시적인 예는 과산화수소 또는 산소와 같은 분자의 가변 농도의 존재 시에 가변 검출가능 신호를 생성할 수 있는 전극을 포함한다.
작동 전극에 더하여, 본 발명의 분석물 센서는 전형적으로 기준 전극 또는 조합된 기준 및 상대 전극(준기준 전극(quasi-reference electrode) 또는 상대/기준 전극이라고도 지칭됨)을 포함한다. 센서가 상대/기준 전극을 갖지 않는 경우, 센서는 작동 전극과 동일하거나 상이한 재료로 제조될 수 있는 별개의 상대 전극을 포함할 수 있다. 본 발명의 전형적인 센서는 하나 이상의 작동 전극, 및 하나 이상의 상대, 기준 및/또는 상대/기준 전극을 갖는다. 본 발명의 센서의 일 실시 형태는 2개, 3개 또는 4개 이상의 작동 전극을 갖는다. 센서 내의 이들 작동 전극은 일체로 연결될 수 있거나, 이들은 분리되어 유지될 수 있다. 선택적으로, 전극은 센서 구조의 단일 표면 또는 면 상에 배치될 수 있다. 대안적으로, 전극은 센서 구조의 다수의 표면 또는 면 상에 배치될 수 있다. 본 발명의 소정 실시 형태에서, 전극의 반응성 표면은, 예를 들어 1X 기준 전극, 3.2X 작동 전극 및 6.3X 상대 전극의 상이한 상대 면적/크기를 갖는다.
간섭 제거 구성요소
본 발명의 전기화학 센서는 선택적으로 전극의 표면과 검정될 환경 사이에 배치된 간섭 제거 구성요소를 포함한다. 특히, 소정 센서 실시 형태는 일정한 인가 전위에서 작동 전극의 표면 상의 효소 반응에 의해 발생된 과산화수소의 산화 및/또는 환원에 의존한다. 과산화수소의 직접 산화에 기초한 전류측정 검출이 비교적 높은 산화 전위를 필요로 하기 때문에, 이러한 검출 방식을 채용하는 센서는 아스코르브산, 요산 및 아세트아미노펜과 같은 생물학적 유체 내에 존재하는 산화가능 화학종으로부터의 간섭을 겪을 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "간섭 제거 구성요소"는 당업계에서 용인되는 용어에 따라 본 명세서에서 사용되고, 감지될 분석물에 의해 발생되는 신호의 검출을 간섭하는 그러한 산화가능 화학종에 의해 발생되는 의사(spurious) 신호를 억제하는 기능을 하는 센서 내의 코팅 또는 멤브레인을 지칭한다. 소정 간섭 제거 구성요소는 (예컨대, 특정 크기의 간섭 화학종을 배제함으로써) 크기 배제를 통해 기능한다. 간섭 제거 구성요소의 예는 친수성 폴리우레탄, 셀룰로스 아세테이트(셀룰로스 아세테이트 혼입제, 예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함함), 폴리에테르설폰, 폴리테트라-플루오로에틸렌, 퍼플루오르화 이오노머 Nafion™, 폴리페닐렌다이아민, 에폭시 등과 같은 화합물의 하나 이상의 층 또는 코팅을 포함한다.
분석물 감지 구성요소
본 발명의 전기화학 센서는 센서의 전극 상에 배치된 분석물 감지 구성요소를 포함한다(예컨대, 도 3의 요소(410) 참조). 용어 "분석물 감지 구성요소"는 당업계에서 용인되는 용어에 따라 본 명세서에서 사용되고, 분석물 센서 장치에 의해 존재가 검출되는 분석물을 인식하거나 그와 반응할 수 있는 재료를 포함하는 구성요소를 지칭한다. 전형적으로, 분석물 감지 구성요소 내의 이러한 재료는, 전형적으로 전도성 구성요소의 전극들을 통해, 감지될 분석물과 상호작용한 후에 검출가능 신호를 생성한다. 이와 관련하여, 분석물 감지 구성요소와 전도성 구성요소의 전극은 조합되어 작동하여 분석물 센서와 연관된 장치에 의해 판독되는 전기 신호를 생성한다. 전형적으로, 분석물 감지 구성요소는 전도성 구성요소의 전극에서 전류의 변화를 측정함으로써 농도의 변화가 측정될 수 있는 분자(예컨대 산소 및/또는 과산화수소)와 반응할 수 있고/있거나 그를 생성할 수 있는 산화환원효소 효소, 예를 들어 효소 포도당 산화효소를 포함한다. 과산화수소와 같은 분자를 생성할 수 있는 효소는 당업계에 공지된 다수의 프로세스에 따라 전극 상에 배치될 수 있다. 분석물 감지 구성요소는 센서의 다양한 전극의 전부 또는 일부를 코팅할 수 있다. 이러한 맥락에서, 분석물 감지 구성요소는 전극을 동등한 정도로 코팅할 수 있다. 대안적으로, 분석물 감지 구성요소는 상이한 각도로 상이한 전극들을 코팅할 수 있는데, 이때 예를 들어 작동 전극의 코팅된 표면은 상대 및/또는 기준 전극의 코팅된 표면보다 더 크다.
본 발명의 이러한 요소의 전형적인 센서 실시 형태는 고정된 비(예를 들어, 전형적으로 포도당 산화효소 안정화 특성에 대해 최적화되는 것)로 제2 단백질(예컨대 알부민)과 조합되었고 이어서 전극의 표면 상에 적용되어 얇은 효소 구성요소를 형성하는 효소(예컨대 포도당 산화효소)를 활용한다. 전형적인 실시 형태에서, 분석물 감지 구성요소는 GOx 및 HSA 혼합물을 포함한다. GOx를 갖는 분석물 감지 구성요소의 전형적인 실시 형태에서, GOx는 감지 환경(예를 들어, 포유류의 신체) 내에 존재하는 포도당과 반응하여 과산화수소를 발생시킨다.
앞서 언급된 바와 같이, 효소 및 제2 단백질(예를 들어, 알부민)은 전형적으로 (예를 들어, 가교결합제를 단백질 혼합물에 첨가함으로써) 가교결합된 매트릭스를 형성하도록 처리된다. 당업계에 공지된 바와 같이, 가교결합 조건은 효소의 보유된 생물학적 활성, 그의 기계적 및/또는 작동 안정성과 같은 인자를 조절하도록 조작될 수 있다. 예시적인 가교결합 절차는 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 출원 제10/335,506호 및 PCT 공개 WO 03/035891호에 설명되어 있다. 예를 들어, 글루타르알데하이드와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 아민 가교결합 시약이 단백질 혼합물에 첨가될 수 있다. 가교결합 시약을 단백질 혼합물에 첨가함으로써 단백질 페이스트를 생성한다. 첨가될 가교결합 시약의 농도는 단백질 혼합물의 농도에 따라 가변될 수 있다. 글루타르알데하이드가 예시적인 가교결합 시약이지만, 다른 가교결합 시약이 또한 사용될 수 있거나 글루타르알데하이드 대신에 사용될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 다른 적합한 가교결합제가 또한 사용될 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 일부 실시 형태에서, 분석물 감지 구성요소는 전기 전도성 요소(예를 들어, 산소 및/또는 과산화수소 농도의 변화를 감지하는 전극)에 의해 감지될 수 있는 신호(예를 들어, 산소 및/또는 과산화수소 농도의 변화)를 생성할 수 있는 시약(예컨대 포도당 산화효소)을 포함한다. 그러나, 다른 유용한 분석물 감지 구성요소는 존재가 검출되는 표적 분석물과 상호작용한 후에 전기 전도성 요소에 의해 감지될 수 있는 검출가능 신호를 생성할 수 있는 임의의 조성물로 형성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 감지될 분석물과의 반응 시 과산화수소 농도를 조절하는 효소를 포함한다. 대안적으로, 조성물은 감지될 분석물과의 반응 시 산소 농도를 조절하는 효소를 포함한다. 이러한 맥락에서, 생리학적 분석물과의 반응에서 과산화수소 및/또는 산소를 사용하거나 생성하는 매우 다양한 효소가 당업계에 공지되어 있고, 이러한 효소는 분석물 감지 구성요소 조성물 내로 용이하게 혼입될 수 있다. 당업계에 공지된 다양한 다른 효소는 본 명세서에서 설명되는 센서 설계에 통합되는 전극과 같은 전기 전도성 요소에 의해 조절이 검출될 수 있는 화합물을 생성할 수 있고/있거나 이용할 수 있다. 그러한 효소는, 예를 들어, 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Protein Immobilization: Fundamentals and Applications (Bioprocess Technology, Vol 14) by Richard F. Taylor (Editor) Publisher: Marcel Dekker; Jan. 7, 1991)]의 15 내지 29 페이지의 표 1 및/또는 111 및 112 페이지의 표 18에 구체적으로 설명된 효소를 포함한다.
단백질 구성요소
본 발명의 전기화학 센서는 선택적으로, 분석물 감지 구성요소와 분석물 조절 구성요소 사이에 배치된 단백질 구성요소를 포함한다(예를 들어, 도 3의 요소(416) 참조). 용어 "단백질 구성요소"는 당업계에서 용인되는 용어에 따라 본 명세서에서 사용되고, 분석물 감지 구성요소 및/또는 분석물 조절 구성요소와의 상용성을 위해 선택되는 담체 단백질 등을 포함하는 구성요소를 지칭한다. 전형적인 실시 형태에서, 단백질 구성요소는 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민을 포함한다. HSA 농도는 약 0.5% 내지 30%(w/v)로 가변될 수 있다. 전형적으로 HSA 농도는 약 1 내지 10% w/v 이고, 가장 전형적으로는 약 5% w/v이다. 본 발명의 대안적인 실시 형태들에서, 이들 문맥에서 사용되는 콜라겐 또는 BSA 또는 다른 구조적 단백질이 HSA 대신에 또는 그에 더하여 사용될 수 있다. 이러한 구성요소는 전형적으로, 당업계에서 용인되는 프로토콜에 따라 분석물 감지 구성요소 상에서 가교결합된다.
접착 촉진 구성요소
본 발명의 전기화학 센서는 하나 이상의 접착 촉진(AP) 구성요소를 포함할 수 있다(예를 들어, 도 3의 요소(414) 참조). 용어 "접착 촉진 구성요소"는 당업계에서 용인되는 용어에 따라 본 명세서에서 사용되고, 센서 내의 인접한 구성요소들 사이의 접착을 촉진하는 그의 능력에 대해 선택되는 재료를 포함하는 구성요소를 지칭한다. 전형적으로, 접착 촉진 구성요소는 분석물 감지 구성요소와 분석물 조절 구성요소 사이에 배치된다. 전형적으로, 접착 촉진 구성요소는 선택적인 단백질 구성요소와 분석물 조절 구성요소 사이에 배치된다. 접착 촉진제 구성요소는 그러한 구성요소들 사이의 접합을 용이하게 하기 위해 당업계에 공지된 매우 다양한 재료들 중 임의의 재료로 제조될 수 있고, 당업계에 공지된 매우 다양한 방법들 중 임의의 방법에 의해 적용될 수 있다. 전형적으로, 접착 촉진제 구성요소는 3-아미노프로필트라이메톡시실란과 같은 실란 화합물을 포함한다.
분석물 조절 구성요소
본 발명의 전기화학 센서는 센서 상에 배치된 분석물 조절 구성요소를 포함한다(예컨대, 도 3의 요소(412) 참조). 용어 "분석물 조절 구성요소"는 당업계에서 용인되는 용어에 따라 본 명세서에서 사용되고, 구성요소를 통해 포도당과 같은 하나 이상의 분석물의 확산을 조절하도록 작동하는, 전형적으로는 센서 상에 멤브레인을 형성하는 구성요소를 지칭한다. 본 발명의 소정 실시 형태에서, 분석물 조절 구성요소는 구성요소를 통한 포도당과 같은 하나 이상의 분석물의 확산을 방지 또는 제한하도록 작동하는 분석물-제한 멤브레인이다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 분석물 조절 구성요소는 구성요소를 통한 하나 이상의 분석물의 확산을 용이하게 하도록 작동한다. 선택적으로, 그러한 분석물 조절 구성요소는 구성요소를 통한 한 가지 유형의 분자(예를 들어, 포도당)의 확산을 방지 또는 제한하는 한편, 동시에, 구성요소를 통한 다른 유형의 분자(예를 들어 O2)의 확산을 허용하거나 심지어 용이하게 하도록 형성될 수 있다.
포도당 센서와 관련하여, 공지된 효소 전극에서, 혈액으로부터의 포도당 및 산소, 및 일부 간섭물(interferant), 예컨대, 아스코르브산 및 요산이 센서의 주 멤브레인을 통해 확산된다. 포도당, 산소 및 간섭물이 분석물 감지 구성요소에 도달함에 따라, 효소, 예컨대 포도당 산화효소가 포도당의 과산화수소 및 글루코노락톤으로의 전환을 촉매한다. 과산화수소는 분석물 조절 구성요소를 통해 다시 확산될 수 있거나 전극으로 확산될 수 있는데, 전극에서 과산화수소는 반응되어 산소 및 양성자를 형성하여 포도당 농도에 비례하는 전류를 생성할 수 있다. 분석물 조절 센서 멤브레인 조립체는 그를 통한 포도당의 통과를 선택적으로 허용하는 것을 포함하는 몇몇 기능을 수행한다(예를 들어, 미국 특허 출원 제2011-0152654호 참조).
커버 구성요소
본 발명의 전기화학 센서는 하나 이상의 커버 구성요소를 포함하는데, 이는 전형적으로 전기 절연 보호 구성요소이다(예컨대, 도 3의 요소(406) 참조). 전형적으로, 그러한 커버 구성요소는 코팅, 외피 또는 튜브의 형태일 수 있고, 분석물 조절 구성요소의 적어도 일부분 상에 배치된다. 절연 보호 커버 구성요소로서 사용하기 위한 허용가능한 중합체 코팅은 실리콘 화합물, 폴리이미드, 생체적합성 솔더 마스크, 에폭시 아크릴레이트 공중합체 등과 같은 비독성 생체적합성 중합체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 추가로, 이러한 코팅은 전도성 구성요소를 통한 개구부의 포토리소그래피 형성을 용이하게 하기 위해 광-이미지형성가능할 수 있다. 전형적인 커버 구성요소는 스핀 온 실리콘(spun on silicone)을 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 이러한 구성요소는 구매가능한 RTV(실온 가황) 실리콘 조성물일 수 있다. 이러한 맥락에서, 전형적인 화학물질은 (아세톡시계) 폴리다이메틸 실록산이다.
예시적인 센서 스택(stack)
구성요소들의 층상 스택을 갖는 본 발명의 실시 형태가 도 3에 도시되어 있다. 도 3은 앞서 논의된 구성요소들을 포함하는 본 발명의 전형적인 센서 실시 형태(400)의 단면을 도시한다. 이러한 센서 실시 형태는 당업계에서 용인되는 방법 및/또는 본 명세서에 개시된 본 발명의 특정 방법에 따라 상하로 배치된 다양한 전도성 및 비전도성 구성요소들의, 전형적으로는, 층의 형태인 복수의 구성요소로 형성된다. 센서의 구성요소들은 전형적으로 층으로서 본 명세서에서 특징지어지는데, 이는, 예를 들어, 도 3에 도시된 센서 구조의 손쉬운 특성화를 허용하기 때문이다. 그러나, 당업자는, 본 발명의 소정 실시 형태에서, 다수의 구성요소들이 하나 이상의 이종 층을 형성하도록 조합된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 맥락에서, 당업자는 층상 구성요소들의 순서화가 본 발명의 다양한 실시 형태에서 변경될 수 있다는 것을 이해한다.
도 3에 도시된 실시 형태는 센서(400)를 지지하기 위한 베이스 기판 층(402)을 포함한다. 베이스 기판 층(402)은 금속 및/또는 세라믹 및/또는 중합체 기판과 같은 재료로 제조될 수 있으며, 이는 자가 지지형일 수 있거나 당업계에 공지된 바와 같은 다른 재료에 의해 추가로 지지될 수 있다. 본 발명의 실시 형태는 베이스 기판 층(402) 상에 배치되고/되거나 그와 조합되는 전도성 층(404)을 포함한다. 전형적으로, 전도성 층(404)은 전극으로서 기능하는 하나 이상의 전기 전도성 요소를 포함한다. 작동 센서(400)는 전형적으로, 작동 전극, 상대 전극 및 기준 전극과 같은 복수의 전극을 포함한다. 다른 실시 형태는 또한, 복수의 작동 및/또는 상대 및/또는 기준 전극, 및/또는 다수의 기능을 수행하는 하나 이상의 전극, 예를 들어 기준 전극 및 상대 전극 둘 모두로서 기능하는 전극을 포함할 수 있다.
아래에서 상세히 논의되는 바와 같이, 베이스 층(402) 및/또는 전도성 층(404)은 많은 공지된 기법 및 재료를 사용하여 생성될 수 있다. 본 발명의 소정 실시 형태에서, 센서의 전기 회로는 배치된 전도성 층(404)을 원하는 패턴의 전도성 경로로 에칭함으로써 한정된다. 센서(400)를 위한 전형적인 전기 회로는 접촉 패드를 형성하기 위해 근위 단부에 있는 영역 및 센서 전극을 형성하기 위해 원위 단부에 있는 영역을 갖는 둘 이상의 인접 전도성 경로를 포함한다. 중합체 코팅과 같은 전기 절연 커버 층(406)이 센서(400)의 일부분 상에 배치될 수 있다. 절연 보호 커버 층(406)으로서 사용하기 위한 허용가능한 중합체 코팅은 실리콘 화합물, 폴리이미드, 생체적합성 솔더 마스크, 에폭시 아크릴레이트 공중합체 등과 같은 비독성 생체적합성 중합체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 센서에서, 하나 이상의 노출된 영역 또는 개구부(408)가 커버 층(406)을 통해 형성되어 전도성 층(404)을 외부 환경에 개방할 수 있고, 예를 들어, 포도당과 같은 분석물이 센서의 층을 투과하고 감지 요소에 의해 감지되게 할 수 있다. 개구부(408)는 레이저 어블레이션, 테이프 마스킹, 화학적 밀링 또는 에칭 또는 포토리소그래피 현상(development) 등을 포함한 다수의 기법에 의해 형성될 수 있다. 본 발명의 소정 실시 형태에서, 제조 동안, 이차 포토레지스트가 또한 보호 층(406)에 적용되어 개구부(들)(408)를 형성하기 위해 제거될 보호 층의 영역을 한정할 수 있다. 노출된 전극 및/또는 접촉 패드는 또한, 표면을 준비하고/하거나 전도성 영역을 강화하기 위해, 추가 도금 프로세싱과 같은 (예컨대, 개구(408)를 통한) 이차 프로세싱을 거칠 수 있다.
도 3에 도시된 센서 구성에서, 분석물 감지 층(410)이 전도성 층(404)의 노출된 전극들 중 하나 이상의 전극 상에 배치된다. 전형적으로, 분석물 감지 층(410)은 효소 층이다. 가장 전형적으로는, 분석물 감지 층(410)은 산소 및/또는 과산화수소를 생성하고/하거나 활용할 수 있는 효소, 예를 들어 효소 포도당 산화효소를 포함한다. 선택적으로, 분석물 감지 층 내의 효소는 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민 등과 같은 제2 담체 단백질과 조합된다. 예시적인 실시 형태에서, 분석물 감지 층(410) 내의 포도당 산화효소와 같은 산화환원효소 효소는 포도당과 반응하여 과산화수소를 생성하고, 이는 이어서 전극에서 전류를 조절하는 화합물이다. 전류의 이러한 조절이 과산화수소의 농도에 의존하고 과산화수소의 농도가 포도당의 농도에 상관됨에 따라, 포도당의 농도는 전류에서의 이러한 조절을 모니터링함으로써 결정될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 과산화수소는 애노드(본 명세서에서 애노드 작동 전극으로도 지칭됨)인 작동 전극에서 산화되는데, 이때 생성된 전류는 과산화수소 농도에 비례한다. 과산화수소 농도를 변화시킴으로써 야기되는 전류의 그러한 조절은, Medtronic Diabetes에 의해 생산된 포도당 모니터링 디바이스와 같은 당업계에 공지된 다양한 유사한 디바이스들 중 하나 또는 범용 센서 전류측정 바이오센서 검출기와 같은 다양한 센서 검출기 장치들 중 임의의 하나에 의해 모니터링될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에서, 분석물 감지 층(410)은 전도성 층의 일부분 위에 또는 전도성 층의 전체 영역 위에 적용될 수 있다. 전형적으로, 분석물 감지 층(410)은 애노드 또는 캐소드일 수 있는 작동 전극 상에 배치된다. 선택적으로, 분석물 감지 층(410)은 또한 상대 및/또는 기준 전극 상에 배치된다. 얇은 분석물 감지 층(410)을 생성하기 위한 방법은 층을 기판(예를 들어, 백금흑 전극의 반응성 표면) 상에 브러싱(brushing)하는 것뿐만 아니라, 스핀 코팅 프로세스, 침지 및 건조 프로세스, 저전단 분무 프로세스, 잉크젯 인쇄 프로세스, 실크 스크린 프로세스 등을 포함한다. 본 발명의 소정 실시 형태에서, 브러싱은 (1) 층의 정밀한 국소화를 가능하게 하는 데; 그리고 (2) 층을 전극(예를 들어, 스퍼터링 프로세스에 의해 생성된 백금흑)의 반응성 표면의 구조 내로 깊이 밀어 넣는 데 사용된다.
전형적으로, 분석물 감지 층(410)은 하나 이상의 추가 층 옆에 코팅되고/되거나 배치된다. 선택적으로, 하나 이상의 추가 층은 분석물 감지 층(410) 상에 배치된 단백질 층(416)을 포함한다. 전형적으로, 단백질 층(416)은 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민 등과 같은 단백질을 포함한다. 전형적으로, 단백질 층(416)은 인간 혈청 알부민을 포함한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 추가 층은 분석물 감지 층(410)과의 분석물 접촉을 조절하기 위해 분석물 감지 층(410) 위에 배치되는 분석물 조절 층(412)을 포함한다. 예를 들어, 분석물 조절 멤브레인 층(412)은 포도당 제한 멤브레인을 포함할 수 있으며, 이는 분석물 감지 층에 존재하는 포도당 산화효소와 같은 효소와 접촉하는 포도당의 양을 조절한다. 그러한 포도당 제한 멤브레인은 그러한 목적에 적합한 것으로 알려진 매우 다양한 재료, 예를 들어, 폴리다이메틸 실록산과 같은 실리콘 화합물, 폴리우레탄, 폴리우레아 셀룰로스 아세테이트, Nafion, 폴리에스테르 설폰산(예를 들어, 코닥(Kodak) AQ), 하이드로겔 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 친수성 멤브레인으로 제조될 수 있다.
본 발명의 소정 실시 형태에서, 접착 촉진제 층(414)은 도 12에 도시된 바와 같이 분석물 조절층(412)과 분석물 감지 층(410) 사이에 그들의 접촉 및/또는 접착을 용이하게 하기 위해 배치된다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 접착 촉진제 층(414)은 도 3에 도시된 바와 같이 분석물 조절층(412)과 단백질 층(416) 사이에 그들의 접촉 및/또는 접착을 용이하게 하기 위해 배치된다. 접착 촉진제 층(414)은 그러한 층들 사이의 접합을 용이하게 하기 위해 당업계에 공지된 매우 다양한 재료들 중 임의의 재료로 제조될 수 있다. 전형적으로, 접착 촉진제 층(414)은 실란 화합물을 포함한다. 대안적인 실시 형태에서, 분석물 감지 층(410) 내의 단백질 또는 유사 분자는 분석물 조절 멤브레인 층(412)이 접착 촉진제 층(414)의 부재 시에 분석물 감지 층(410)과 직접 접촉하여 배치되도록 하기에 충분히 가교결합되거나 달리 제조될 수 있다.
C. 본 발명의 전형적인 시스템 실시 형태
구체적인 예시적인 시스템 실시 형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 스퍼터링된 백금 전극 조성물을 포함하는 포도당 센서, 송신기 및 수신기, 및 포도당 계량기로 이루어진다. 이러한 시스템에서, 송신기로부터의 무선 신호는 실시간 센서 포도당(SG) 값을 제공하기 위해 규칙적인 시간 주기로 (예컨대, 매 5분마다) 펌프 수신기로 전송될 수 있다. 값/그래프는 사용자가 혈당을 자가 모니터링할 수 있고 그 자신의 인슐린 펌프를 사용하여 인슐린을 전달할 수 있도록 펌프 수신기의 모니터 상에 디스플레이될 수 있다. 전형적으로, 본 명세서에 개시된 센서 시스템은 유선 또는 무선 연결을 통해 다른 의료 디바이스/시스템과 통신할 수 있다. 무선 통신은 예를 들어 RF 원격측정, 적외선 전송, 광 전송, 음파 및 초음파 전송 등을 통한 신호의 전송에 의해 발생하는 것과 같은 방출 방사 신호의 수신을 포함할 수 있다. 선택적으로, 디바이스는 약물 주입 펌프(예컨대, 인슐린 펌프)의 일체형 부분이다. 전형적으로, 그러한 디바이스에서, 생리학적 특징 값은 복수의 혈당 측정치를 포함한다.
도 4는 본 발명의 본 명세서에 개시된 센서 전극과 함께 사용하기 위해 구성될 수 있는 피하 센서 삽입 시스템의 일반화된 일 실시 형태의 사시도 및 예시적인 일 실시 형태에 따른 센서 전자기기 디바이스의 블록도를 제공한다. 그러한 센서 시스템 실시 형태와 함께 전형적으로 사용되는 추가 요소는, 예를 들어 그 내용이 참고로 포함되는 미국 특허 출원 제20070163894호에 개시되어 있다. 도 4는 사용자 신체 내의 선택된 부위에서의 가요성 센서(12) 등의 활성 부분의 피하 배치를 위해 제공되는 피하 센서 세트(10)를 포함하는 원격측정의 특징적 모니터 시스템(1)의 사시도를 제공한다. 센서 세트(10)의 피하 또는 경피 부분은 날카로운 팁(44)을 갖는 중공의 슬롯형 삽입 니들(needle)(14) 및 캐뉼러(cannula)(16)를 포함한다. 캐뉼러(16) 내부에, 캐뉼러(16) 내에 형성된 윈도우(window)(22)를 통해 하나 이상의 센서 전극(20)을 사용자의 체액에 노출시키는 센서(12)의 감지 부분(18)이 있다. 베이스는 감지 부분(18)이 절연 층들 중 하나를 통해 또한 노출되는 전도성 접촉 패드 등에서 종단되는 연결 부분(24)에 연결되도록 설계된다. 연결 부분(24) 및 접촉 패드는 대체적으로 센서 전극(20)으로부터 유도된 신호들에 응답하여 사용자의 조건을 모니터링하기 위해 디스플레이(214)에 결합된 적합한 모니터(200)에 직접 유선 전기 연결되도록 구성된다. 연결 부분(24)은 편리하게는, 참고로 포함되고 발명의 명칭이 "FLEX CIRCUIT CONNECTOR"인 미국 특허 제5,482,473호에 도시되고 설명된 바와 같은 커넥터 블록(28)(또는 그의 유사물)에 의해 모니터(200) 또는 특징적 모니터 송신기(200)에 전기적으로 연결될 수 있다.
도 4에 도시된 바와 같이, 본 발명의 실시 형태에 따르면, 피하 센서 세트(10)는 유선 또는 무선의 특징적 모니터 시스템과 함께 작동하도록 구성되거나 형성될 수 있다. 센서(12)의 근위 부분은 사용자의 피부 상에 배치되도록 구성된 장착 베이스(30)에 장착된다. 장착 베이스(30)는 적합한 감압 접착제 층(32)으로 코팅된 하측 표면을 갖는 패드일 수 있는데, 센서 세트(10)가 사용할 준비가 될 때까지 박리 종이 스트립(peel-off paper strip)(34)이 접착제 층(32)을 덮고 보호하기 위해 통상 제공된다. 장착 베이스(30)는 상부 및 하부 층(36, 38)을 포함하는데, 가요성 센서(12)의 연결 부분(24)은 층들(36, 38) 사이에 개재되어 있다. 연결 부분(24)은 센서(12)의 활성 감지 부분(18)에 연결된 전방 섹션을 갖는데, 이는 각지게 절첩되어 하부 베이스 층(38) 내에 형성된 보어(40)를 통해 하향으로 연장된다. 선택적으로, 접착제 층(32)(또는 생체내 조직과 접촉하는 장치의 다른 부분)은 염증 반응을 감소시키기 위한 항염증제 및/또는 감염의 가능성을 감소시키기 위한 항균제를 포함한다. 삽입 니들(14)은 상부 베이스 층(36) 내에 형성된 니들 포트(42)를 통해 그리고 하부 베이스 층(38) 내의 하부 보어(40)를 통해 미끄럼 끼워맞춤 수용을 위해 구성된다. 삽입 후, 삽입 니들(14)은 인출되어, 선택된 삽입 부위의 제자리에 감지 부분(18) 및 센서 전극(20)과 함께 캐뉼러(16)를 남긴다. 본 실시 형태에서, 원격측정의 특징적 모니터 송신기(200)는 센서 세트(10)의 커넥터 부분(24)의 커넥터 블록(28)에 전기적으로 결합된 커넥터(104)를 통해 케이블(402)에 의해 센서 세트(10)에 결합된다.
도 4에 도시된 실시 형태에서, 원격측정의 특징적 모니터(400)는 인쇄 회로 기판(108), 배터리(110), 안테나(112), 및 커넥터(104)를 갖는 케이블(202)을 지지하는 하우징(106)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하우징(106)은 물, 세정제, 알코올 등에 의한 침지(또는 스와빙(swabbing))에 의한 세정을 허용하기 위해 방수 (또는 저항성) 밀봉부를 형성하도록 초음파 용접으로 밀봉되는 상부 케이스(114) 및 하부 케이스(116)로 형성된다. 일부 실시 형태에서, 상부 및 하부 케이스(114, 116)는 의료 등급 플라스틱으로 형성된다. 그러나, 대안적인 실시 형태에서, 상부 케이스(114) 및 하부 케이스(116)는 스냅 끼워맞춤, 밀봉 링, RTV(실리콘 밀봉제)와 같은 다른 방법에 의해 서로 연결되고 서로 접합될 수 있는 등등이거나, 또는 금속, 복합재, 세라믹 등과 같은 다른 재료로 형성될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 별도의 케이스는 제거될 수 있고, 조립체는 전자기기와 상용성이고 적절하게 내습성인 에폭시 또는 다른 성형가능 재료 내에 단순히 포팅된다. 도시된 바와 같이, 하부 케이스(116)는 적합한 감압 접착제 층(118)으로 코팅된 하측 표면을 가질 수 있는 데, 센서 세트의 원격측정의 특징적 모니터 송신기(200)가 사용할 준비가 될 때까지 박리 종이 스트립(120)이 접착제 층(118)을 덮고 보호하기 위해 통상 제공된다.
도 4에 도시된 예시적인 실시 형태에서, 피하 센서 세트(10)는 사용자의 상태를 나타내는 특정 혈액 파라미터들을 모니터링하는 데 사용되는 유형의 가요성 박막 전기 화학 센서(12)의 정확한 배치를 용이하게 한다. 센서(12)는 신체 내의 포도당 레벨들을 모니터링하며, 당뇨병 환자에 대한 인슐린의 전달을 제어하기 위해, 미국 특허 제4,562,751호; 제4,678,408호; 제4,685,903호 또는 제4,573,994호에 설명된 바와 같은 외부 또는 이식 가능 타입의 자동 또는 반자동 약물 주입 펌프들과 함께 사용될 수 있다.
도 4에 도시된 예시적인 실시 형태에서, 센서 전극(10)은 다양한 감지 응용에 사용될 수 있고, 베이스 구조 상의 다양한 위치에 구성될 수 있고, 추가로 매우 다양한 기능을 허용하는 재료를 포함하도록 형성될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(10)은 소정 유형의 생체 분자가 촉매제로서 사용되는 생리학적 파라미터 감지 응용에 사용될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(10)은 센서 전극(20)과의 반응을 촉매하는 포도당 산화효소를 갖는 포도당 및 산소 센서에 사용될 수 있다. 센서 전극(10)은, 생체 분자 또는 일부 다른 촉매제와 함께, 혈관 또는 비혈관 환경 내의 인체 내에 배치될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(20) 및 생체 분자는 정맥 내에 배치되어 혈류에 노출될 수 있거나, 인체의 피하 또는 복막 영역에 배치될 수 있다.
도 4에 도시된 본 발명의 실시 형태에서, 센서 신호(200)의 모니터는 또한 센서 전자기기 디바이스(200)로 지칭될 수 있다. 모니터(200)는 전원, 센서 인터페이스, 프로세싱 전자기기(즉, 프로세서), 및 데이터 포맷팅 전자기기를 포함할 수 있다. 모니터(200)는 연결 부분(24)의 커넥터 블록(28)에 전기적으로 결합된 커넥터를 통해 케이블(402)에 의해 센서 세트(10)에 결합될 수 있다. 대안적인 실시 형태에서, 케이블은 생략될 수 있다. 본 발명의 이 실시 형태에서, 모니터(200)는 센서 세트(10)의 연결 부분(104)에 직접 연결하기 위한 적절한 커넥터를 포함할 수 있다. 센서 세트(10)는 센서 세트 위에의 모니터(200)의 배치를 용이하게 하기 위해 상이한 위치에, 예를 들어 센서 세트의 상부에 위치된 커넥터 부분(104)을 갖도록 변경될 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 센서 요소 및 센서의 실시 형태는, 예를 들어, 다양한 상황(예를 들어, 포유류 내의 이식)에서 사용하기 위해 그들을 구성하기 위해, 분석물 센서와 함께 전형적으로 사용되는 다양한 다른 시스템 요소(예컨대, 천공 부재, 삽입 세트 등과 같은 구조적 요소뿐만 아닌, 프로세서, 모니터, 약물 주입 펌프 등과 같은 전자 구성요소)에 작동식으로 결합될 수 있다. 본 발명의 일 실시 형태는 사용자의 감지된 생리학적 특징 값에 기초하는 센서로부터의 신호를 수신할 수 있는 입력 요소 및 수신된 신호를 분석하기 위한 프로세서를 포함하는 본 발명의 일 실시 형태를 사용하여 사용자의 생리학적 특징을 모니터링하는 방법을 포함한다. 본 발명의 전형적인 실시 형태에서, 프로세서는 생리학적 특징 값의 동적 거동을 결정하고, 그렇게 결정된 생리학적 특징 값의 동적 거동에 기초하여 관찰가능한 지시자를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 생리학적 특징 값은 사용자 내의 혈당의 농도의 측정치이다. 다른 실시 형태에서, 수신된 신호를 분석하고 동적 거동을 결정하는 프로세스는, 예를 들어, 센서 기능, 분석물 농도 측정치, 간섭의 존재 등에 대한 확인 정보를 제공하도록 설계되는 방식으로 센서 장치에 비교적 중복되는 것을 통합하기 위해, 생리학적 특징 값을 반복적으로 측정하여 일련의 생리학적 특징 값들을 획득하는 것을 포함한다.
도 5는 본 발명의 실시 형태에서 전류를 측정하는 데 사용될 수 있는 퍼텐시오스타트의 개략도를 도시한다. 도 5에 도시된 바와 같이, 퍼텐시오스타트(300)는 2개의 입력, 즉 Vset 및 Vmeasured를 갖기 위해 전기 회로에 연결된 op 앰프(310)를 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, Vmeasured는 기준 전극과 작동 전극 사이의 전압의 측정 값이다. 다른 한편으로, Vset는 작동 전극 및 기준 전극에 대한 최적으로 원하는 전압이다. 상대 전극과 기준 전극 사이의 전류가 측정되어, 퍼텐시오스타트로부터 출력되는 전류 측정치(Isig)를 생성한다.
본 발명의 실시 형태는 감지된 생리학적 특징(예컨대, 혈당 농도)의 측정치로부터의 디스플레이 데이터를, 디바이스의 사용자가 그러한 특징의 생리학적 상태를 용이하게 모니터링하고, 필요한 경우, 조절(예컨대, 인슐린 투여를 통한 혈당 농도의 조절)하게 하도록 조정된 방식 및 포맷으로 처리하는 디바이스를 포함한다. 본 발명의 예시적인 실시 형태는 사용자의 감지된 생리학적 특징 값에 기초한 신호를 센서로부터 수신할 수 있는 센서 입력부; 센서로부터의 수신된 신호로부터 사용자의 감지된 생리학적 특징 값의 복수의 측정치를 저장하기 위한 메모리; 및 감지된 생리학적 특징 값의 복수의 측정치의 텍스트 및/또는 그래픽 표현(예컨대, 텍스트, 라인 그래프 등, 막대 그래프 등, 그리드 패턴 등, 또는 이들의 조합)을 제공하기 위한 디스플레이를 포함하는 디바이스이다. 전형적으로, 그래픽 표현은 감지된 생리학적 특징 값의 실시간 측정치를 디스플레이한다. 그러한 디바이스는 다양한 상황에서, 예를 들어 다른 의료 장치와 조합하여, 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 디바이스는 적어도 하나의 다른 의료 디바이스(예컨대, 포도당 센서)와 조합하여 사용된다.
예시적인 시스템 실시 형태는 포도당 센서, 송신기 및 펌프 수신기, 및 포도당 계량기로 이루어진다. 이러한 시스템에서, 송신기로부터의 무선 신호는 실시간 센서 포도당(SG) 값을 제공하기 위해 매 5분마다 펌프 수신기로 전송될 수 있다. 값/그래프는 사용자가 혈당을 자가 모니터링할 수 있고 그 자신의 인슐린 펌프를 사용하여 인슐린을 전달할 수 있도록 펌프 수신기의 모니터 상에 디스플레이된다. 전형적으로, 본 명세서에 개시된 디바이스의 실시 형태는 유선 또는 무선 연결을 통해 제2 의료 디바이스와 통신한다. 무선 통신은 예를 들어 RF 원격측정, 적외선 전송, 광 전송, 음파 및 초음파 전송 등을 통한 신호의 전송에 의해 발생하는 것과 같은 방출 방사 신호의 수신을 포함할 수 있다. 선택적으로, 디바이스는 약물 주입 펌프(예컨대, 인슐린 펌프)의 일체형 부분이다. 전형적으로, 그러한 디바이스에서, 생리학적 특징 값은 복수의 혈당 측정치를 포함한다.
본 명세서에 개시된 분석물 센서 및 센서 시스템이 전형적으로는 포유류의 신체 내에 이식가능하도록 설계되지만, 본 명세서에 개시된 본 발명은 임의의 특정 환경으로 제한되지 않으며, 그 대신, 매우 다양한 상황에서, 예를 들어, 간질액, 전혈, 림프액, 혈장, 혈청, 타액, 소변, 대변, 땀, 점액, 눈물, 뇌척수액, 코 분비물, 경부 또는 질 분비물, 정액, 흉수, 양수, 복막액, 중이액, 관절액, 위액 등과 같은 생물학적 유체를 포함하는 대부분의 생체내 및 시험관내 액체 샘플의 분석을 위해, 사용될 수 있다. 더욱이, 고체 또는 건조된 샘플이 적절한 용매 중에 용해되어, 분석에 적합한 액체 혼합물을 제공할 수 있다.
실시예
실시예에 사용되는 일반적인 두문자어는, WE 작동 전극; GOx 포도당 산화효소; HSA 인간 혈청 알부민; SITS 센서 시험관내 시험 시스템; GLM 포도당 제한 멤브레인(분석물 조절 층의 일 실시 형태); OQ 작동 검증; SAR 표면적 비; BTS 중탄산염 시험 시스템; 및 EIS 전기화학 임피던스 분광법을 포함한다. 개(dog) 시험은 최대 3일 동안 당뇨병 개 및 비-당뇨병 개의 생체내에서 포도당 센서 성능(Isig 및 계산된 혈당 레벨)을 평가하고 연속 포도당 센서에 의해 측정된 포도당 레벨을 포도당 계량기에 의해 측정된 것과 비교하는 데 사용된다.
실험 데이터
하기 실험은 초기화 동안에 그리고 초기화 후에 ISIG 거동의 제어를 개선하는 방법을 입증한다.
센서 성능을 평가하기 위해 사용되는 안정성 기준/사양은 하기와 같다:
Figure pct00008
안정점에 대한 런-인 일치(안정 상태에 도달하는 시간: ISIG가 2시간 이동 평균 ISIG 값과 5% 이내로 일치하는 시간).
Figure pct00009
안정 신호 포인트 백분율 일치(런-인을 달성하는 데 걸린 시간: 안정 ISIG와 10% 이내로 일치하는 ISIG).
1. 제1 입력 전압 시퀀스 실시예 (Harmony 1 센서)
도 6은 계단형 전압 상에 중첩된 2상 펄스 램프를 포함하는 제1 입력 전압 시퀀스를 도시한다. 2상 펄스 주기는 4분이다.
표 2는 제1 입력 전압 시퀀스의 파라미터들을 표로 작성한 것이다.
[표 2]
Figure pct00010
도 7a 내지 도 7d는 제1 입력 시퀀스의 인가 후의 센서로부터의 출력(ISIG)을 플롯팅한다. 데이터는 하기에 의해 특징지어지는 시동 시간의 결과적인 감소를 보여준다:
Figure pct00011
시험관내 안정 상태에 도달하는 시간: 62분.
Figure pct00012
시험관내 런-인을 달성하는 데 걸린 시간: 55분(초기화 시퀀스가 종료되고 단지 3분 후에 측정).
Figure pct00013
센서 웜업을 달성하기 위해 초기화 전압이 인가된 총 시간: 52분.
결과가 표 3에 표로 작성되어 있다.
[표 3]
Figure pct00014
2. 제2 입력 전압 시퀀스 실시예 (Harmony 1 센서)
도 8은 계단형 전압 상에 중첩된 2상 펄스 램프를 포함하는 제2 입력 전압 시퀀스를 도시한다. 2상 펄스 주기는 1분이다. 표 4는 제2 입력 전압 시퀀스의 파라미터들을 표로 작성한 것이다.
[표 4]
Figure pct00015
도 9a 내지 도 9c는 제2 입력 시퀀스의 인가 후의 센서로부터의 출력(ISIG)을 플롯팅한다. 데이터는 하기에 의해 특징지어지는 시동 시간의 감소를 보여준다:
Figure pct00016
시험관내 안정 상태까지의 시간: 50분.
Figure pct00017
시험관내 런-인을 달성하는 데 걸린 시간: 55분(초기화 시퀀스가 종료되고 단지 3분 후에 측정).
Figure pct00018
센서 웜업을 달성하기 위해 초기화 전압이 인가된 총 시간: 52분.
결과가 표 5에 표로 작성되어 있다.
[표 5]
Figure pct00019
전술된 실시예들의 데이터는, 계단형 전압과 조합된 2상 펄스를 포함하는 초기화 방식의 구현예가 (도 1 및 관련 텍스트에서 설명된 바와 같이, 초기화 없이 센서에 대해 측정된 5시간보다 적어도 5배 더 빠른) 40 내지 60분의 안정 상태까지의 시간을 포함하는 가치가 있는 센서 수치의 놀라운 개선을 야기하는 것을 보여준다.
3. 제3 실시예 (초기화 프로토콜로 인가되는 전압을 최적화함)
2가지 유형의 계단형 초기화 전압 방식(방식 1 및 방식 2)을 Medtronic iPro2 시스템 내의 Enlite 3 센서 상에서 구현하여(하기 표 6 참조), 초기화 동안 전극 상태를 이해하였다. 5개의 Enlite 3 센서를 각각의 방식에 대해 시험하였다(상세사항은 표 7 및 표 8에 나타나 있음).
계단형 전압의 인가 동안 기록된 출력 신호(ISIG)를 인가된 전위의 함수로서 플롯팅하였다. ISIG 기록 주파수는 분당 1스캔이었다. 각각의 전압 스텝을 2분 동안 인가하여, 2개의 ISIG 데이터 포인트를 각각의 전압 스텝에서 수집하였다(이때 방식 1 에서 300 ㎷의 제1 스텝을 30분 동안 인가한 것은 제외). 스텝 전압들 사이의 ISIG 연결 라인은 항상, 주어진 전압 스텝에서 캡처된 마지막 ISIG로부터 다음 전압 스텝에서 캡처된 제1 ISIG로 플롯팅된다(도 11 참조).
[표 6]
Figure pct00020
[표 7]
Figure pct00021
[표 8]
Figure pct00022
a. 방식 1
도 10은 방식 1에 대한 ISIG 대 인가된 전압을 도시한다.
이러한 방식에 대한 기록된 데이터는, 300 ㎷에서 480 ㎷로의 전압 스텝에 대해, ISIG가 임의의 충전 또는 유도 전류 특징을 나타내지 않는 것을, 즉 임의의 주어진 전압에서의 제1 ISIG 포인트는 그 전압에서 수집된 제2 ISIG 데이터 포인트보다 항상 낮다는 것을 보여준다(도 10 참조).
시험된 5개의 센서 중 3개(도 10에서 회색, 흑색 및 녹색 트레이스)의 경우, 충전 및 유도 전류는 480 ㎷에서 510 ㎷로의 전압 점프에 대해 초기에 명시되는데(manifested), 즉 수집된 제2 ISIG 데이터 포인트는 감쇠되어 수집된 제1 ISIG 데이터 포인트보다 낮다. 510 ㎷에서 535 ㎷로의 전압 스텝의 경우, 모든 센서들은 충전 및 유도 전류를 출력한다.
b. 방식 2
방식 2에 대한 플롯팅된 결과(0 ㎷에서 300 ㎷로의 전압 스텝)는 어떠한 유의한 수집된 ISIG도 보여주지 않고, 대부분의 시간에, ISIG는 낮은 값에 그리고 0 nA 근처에 머물렀다.
시험된 5개의 센서 중 1개(도 11에서 회색 트레이스)의 경우, 충전 및 유도 전류는 350 ㎷에서 400 ㎷로의 전압 점프에 대해 먼저 나타내는데, 즉 수집된 제2 ISIG 데이터 포인트는 감쇠되어 수집된 제1 ISIG 데이터 포인트보다 낮다.
400 ㎷에서 450 ㎷로의 그리고 450 ㎷에서 535 ㎷로의 전압 스텝의 경우, 모든 센서들은 충전 및 유도 전류를 출력하였다.
2가지 상기 방식에 대한 데이터는 충전 및 유도 전류의 초기 명시, 및 이들 전류의 크기가 전압의 크기 및 전압 스텝 크기에 의존한다는 것을 보여준다. 이러한 충전 및 유도 전류의 발생은 스텝 크기가 작을 때 535 ㎷의 작동 전위를 향해 우측으로 밀릴 수 있다. 게다가, ISIG 크기는 방식 1과 비교하여 방식 2의 경우에 더 작으며, 그에 따라서 전압 스텝 크기는 백금 표면을 손상시키지 않으면서 훨씬 더 부드러운 방식으로 전극 내의 백금의 상태를 변화시키는 데 사용될 수 있다.
이점 및 개선
본 명세서에서 설명되는 바와 같이, 초기화 방식의 예시적인 실시 형태는 하기의 이점을 제공할 수 있다:
1. 센서 초기화 방식은 높은 그리고 손상 전류가 센서 전극을 통과하지 않도록 조정될 수 있다. 초기화 단계 동안 더 낮은 ISIG 전류 발생은 센서로부터의 바람직하지 않은 크롬 손실을 감소시킨다.
2. 각각의 센서는 그의 개별 도금 및 화학적 활성 층에 더 적합한 적응형 초기화를 가질 수 있다.
3. 센서가 작동되는 환경(이온 강도)에 센서 초기화가 의존하기 때문에, 퍼텐시오스타트에 인가되는 Vset는 (개별 센서 및 센서가 작동되는 환경에 따라) 특정 생체내 환경에 더 적합한 초기화를 달성하기 위해 미리결정된 범위로부터 선택될 수 있다.
4. Harmony 1 센서는 임의의 센서 초기화 방식의 구현 없이 400 ㎷ 작동 전위를 사용한다. 이러한 초기화 없는 접근법은 결국 더 높은 배경 전류를 야기할 수 있어서, (높은 배경 전류에 의해 특징지어지는 바와 같이) 일수 1 ISIG 성능에 상당히 영향을 미치고, 결과적으로 또한 센서의 생체내 성능에 부정적인 영향을 미친다. 결과적으로, 맞춤 교정 알고리즘이 일수 1에 대해 개발되고 구현될 필요가 있다. 본 명세서에서 설명되는 초기화 프로토콜의 예시적인 실시 형태는, 다른 한편으로, 센서에 대한 손상을 감소시키고, 특수 교정 알고리즘이 일수 1에 대해 구현될 필요가 없도록 더 빠른 센서 런-인(더 낮은 배경)을 돕고, 그에 의해 일수 1 센서 성능을 개선한다.
프로세스 단계
도 12는 센서를 제조 및/또는 초기화하는 방법을 도시한다. 본 방법은 (센서에 걸친 전하 재분포로 인한) 비-유도/충전 전류를 구동하는 전압과 (산화환원 쌍의 다양한 종을 수반하는 반응으로 인한) 유도 전류를 구동하는 전압 사이를 구별하기 위한 기법을 제공한다.
본 방법은 하기 단계들을 포함한다.
블록(1200)은 센서를 제공하는 단계를 나타낸다. 하나 이상의 실시예에서, 센서는 베이스 기판; 전기활성 표면을 갖는 금속을 포함하고, 베이스 기판 상에 배치된 작동 전극; 작동 전극 위에 배치되고, 분석물의 존재 시에 전극에서의 전류를 검출가능하게 변경하는 분석물 감지 층; 및 분석물 감지 층 위에 배치된 분석물 조절 층 - 분석물 조절 층은 그를 통한 분석물의 확산을 조절함 - 을 포함한다.
센서의 예는 Medtronic™에 의해 제조된 바와 같은 Enlite 3 GM 센서, Enlite 3 670G 센서, Harmony 1 센서, 또는 Harmony 2 센서를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
블록(1202)은 회로를 센서에 연결하는 단계를 나타낸다. 회로는 초기화 전압을 발생시키고 이를 전극으로 전송하는데, 초기화 전압은 2상 전압 펄스와 조합된 램프형 전압(예컨대, 계단형 또는 스텝형 전압)을 포함한다.
하나 이상의 예에서, 회로는 전압 발생 회로(1400)에 연결된 (예컨대, 도 5에 도시된 바와 같은) 퍼텐시오스타트를 포함한다. 전압 발생 회로는 초기화 전압(Vset)을 발생시키고 이를 퍼텐시오스타트에 입력하며, 퍼텐시오스타트는 초기화 전압을 전극 및 전기활성 표면으로 전송한다.
다양한 예에서, 램프형 전압이 다양한 전압 스텝 크기 및 스윕 속도에 대해 인가되고/되거나, EIS가 센서 시동을 개선하는 전압 램프의 특성을 식별하기 위해 다양한 주파수에서 수행된다. 따라서, 전압전류법은 (충전 및 유도 전류의 명시에 의해 입증되는 바와 같이) 센서가 초기화될 수 있는 작동 전위(Vset)의 범위를 결정하는 데 사용될 수 있다. Vset 범위는 센서의 상이한 구성들에 대해 상이할 수 있다.
블록(1204)은 회로(예컨대, 도 5에 도시된 바와 같은 전류계(A))를 사용하여 램프형 전압에서 전압의 함수로서 전류(예컨대, ISIG)를 측정하는 단계를 나타낸다. 일례에서, 측정하는 단계는, 램프형 전압 내의 복수의 전압 각각에 대해, 제1 시간에 그리고 더 늦은 제2 시간에 전류를 측정하는 단계를 포함한다.
블록(1206)은, 컴퓨터(1400) 또는 특수 목적 프로세서에서, 초기화 프로세스를 시작하는 데 사용될 수 있는 전압 기준 레벨을 결정하는 단계를 나타낸다. 예시적인 실시 형태에서, 컴퓨터 또는 특수 목적 프로세서는 램프형 전압 내에서 임계 전압을 결정하는데, 그 이상에서 전류는 유도 전류이다. 일 예에서, 결정하는 단계는 2개의 상이한 시간(제1 시간 및 제2 시간)에서의 전류를 비교하는 단계; 및 제1 시간에 측정된 전류가 제2 시간에 측정된 전류보다 높은 전압 램프 내의 최저 전압으로서 임계 전압을 선택하는 단계를 포함한다(예컨대, 도 10 및 도 11 참조).
블록(1208)은 전기활성 표면에 초기화 전압을 인가하는 단계를 나타내는데, 초기 전압(Vset)은 블록(1206)에서 결정된 임계 전압과 적어도 동일하거나, 그의 5% 이내이다. 다양한 예에서, 전압 발생 회로는 램프형 전압이 1시간 미만 내에 초기 전압으로부터 최종 전압까지 램핑되도록 램프형 전압 내의 전압 스텝을 조정한다. 하나 이상의 실시 형태에서, 초기화 방식은 도 13에서 설명되는 전압 시퀀스를 포함한다.
블록(1210)은 최종 결과, 즉 작동 전극 내의 금속이 안정적 전하 분포를 갖는 센서를 나타낸다. 하나 이상의 실시 형태에서, 센서는 ISIG가 2시간 이동 평균과 5% 이내로 일치하고 안정적 (예컨대, 정상 상태) ISIG와 10% 이내로 일치하는 것을 특징으로 한다. 이러한 엄격한 시험관내 기준은 본 명세서에서 설명되는 신규한 초기화 방식(들)을 사용한 센서 성능을 어떠한 초기화도 없는 센서 성능과 비교하기 위해서 뿐만 아니라 센서 성능의 정량화를 위해서 정의되었다.
도 12를 참조하여 설명된 프로세스는 개선된 지능형 및 적응형 센서 초기화를 위한 플랫폼을 제공한다. 이러한 적응형 초기화는 초기화 프로세스를 조정하여 생리학적 차이(환자들 사이의 가변성) 및 제조 가변성(전극 및 다른 화학적 활성 층의 변동으로 인한 센서들 사이의 가변성)을 고려할 수 있다. 따라서, 본 발명은 더 빠른 시동 시간(안정적 또는 정상 상태 작동에 대해 더 빠른 시간)을 갖는 개선된 성능을 갖춘 센서를 달성하기 위해 센서 내의 다양한 층(전극 및/또는 다른 화학적 활성 층들)의 물리적 및/또는 화학적 특성을 변형시키는 초기화 방식을 제공한다.
도 13은 센서를 제조 및/또는 초기화하는 방법을 도시한다. 본 방법은 하기 단계들을 포함한다.
블록(1300)은 센서를 제공하는 단계를 나타낸다. 하나 이상의 실시예에서, 센서는 베이스 기판; 전기활성 표면을 갖는 금속을 포함하고, 베이스 기판 상에 배치된 작동 전극; 작동 전극 위에 배치되고, 분석물의 존재 시에 전극에서의 전류를 검출가능하게 변경하는 분석물 감지 층; 및 분석물 감지 층 위에 배치된 분석물 조절 층 - 분석물 조절 층은 그를 통한 분석물의 확산을 조절함 - 을 포함한다.
블록(1302)은 회로를 센서에 연결하는 단계를 나타낸다. 회로는 초기화 전압을 발생시키고 이를 전극으로 전송하고, 초기화 전압은 (예컨대, 0.1 ㎐ 내지 8 ㎑ 범위의 주파수를 갖는) 2상 전압 펄스와 조합된 램프형 전압(예컨대, 계단형 또는 스텝형 전압)을 포함한다. 일례에서, 초기화는 유도 작동 레짐(약 300 ㎷)의 리딩 에지에서 시작하여, 램프형 전압에 걸쳐 2상 전압 펄스를 중첩시키는 전위를 인가함으로써 계속된다.
하나 이상의 실시 형태에서, 초기화 프로세스를 가속화하기 위해, 비포도당 과전위(예컨대, 0 내지 200 ㎷ 범위의 전압 펄스)가 휴지 시간에 인가된다.
하나 이상의 예에서, 회로는 전압 발생 회로(1400)에 연결된 (예컨대, 도 5에 도시된 바와 같은) 퍼텐시오스타트를 포함한다. 전압 발생 회로는 초기화 전압(Vset)을 발생시키고 이를 퍼텐시오스타트에 입력하며, 퍼텐시오스타트는 초기화 전압을 전극 및 전기활성 표면으로 전송한다.
하나 이상의 실시 형태에서, 램프형 전압은 전극 내의 전하 재분포를 야기하거나 유도 작동 레짐의 리딩 에지에서 시작하는 초기 전압(예컨대, 약 300 ㎷)으로부터, 전류가 정상 상태 작동 중에 분석물의 신뢰성 있는 측정치를 제공할 때 센서 또는 퍼텐시오스타트가 바이어스되는 최종 전압(예컨대, Vset)까지 스텝형성된 전압을 포함한다. 초기 전압의 예는 250 내지 450 ㎷ 범위의 전압을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 최종 전압의 예는 400 ㎷ 내지 600 ㎷ 범위의 전압을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 하나 이상의 예에서, 초기 전압은 퍼텐시오스타트에 입력되는 최저 전압, Vset와 적어도 동일하거나 그의 5% 이내이고, 상기 최저 전압에 대해 전류(예컨대, ISIG)는 유도 전류이다.
본 명세서에서 설명되는 바와 같이, 전압 발생 회로는 램프형 전압이 1시간 미만 내에 초기 전압으로부터 최종 전압까지 램핑되도록 램프형 전압 내의 전압 스텝을 조정할 수 있다. 예를 들어, 램프형 전압은 일정 지속기간 동안 인가될 수 있고 임계치 미만의 전압 크기를 포함하여, 전극 및/또는 베이스 층으로부터의 금속 손실이 1% 미만이게 한다.
블록(1304)은 최종 결과, 즉 안정적 전하 분포를 갖는 금속을 포함하는 작동 전극을 포함하는 센서를 나타낸다. 하나 이상의 실시 형태에서, 초기화 전압은 전극 내의 금속의 전하 분포를 변화시켜서, 초기화 전압이 처음 인가될 때부터 1시간 미만 후에, 센서는 ISIG가 2시간 이동 평균과 5% 이내로 일치하고 안정적 (예컨대, 정상 상태, 비과도) ISIG와 10% 이내로 일치하는 것을 특징으로 한다.
더욱이, 본 명세서에서 설명되는 센서에 적용되는 적응형 또는 비적응형 계단형 전압 초기화(SVI)는 높은 크기 신호 발생을 이용하지 않고서 센서 초기화를 돕는다. 센서 초기화 동안 높은 ISIG 발생은 센서 전극에 가혹할 수 있고 센서 성능을 저하시킬 수 있다.
프로세싱 환경
도 14는 본 명세서에 개시된 초기화 전압 및 전압 램프를 인가하는 데 사용될 수 있는 예시적인 시스템(1400)을 도시한다.
컴퓨터(1402)는 프로세서(1404)(범용 프로세서(1404A) 및 특수 목적 프로세서(1404B)) 및 메모리, 예컨대 랜덤 액세스 메모리(RAM)(1406)를 포함한다. 대체적으로, 컴퓨터(1402)는 메모리(1406)에 저장된 운영 체제(1408)의 제어 하에서 작동하고, 입력 및 커맨드(예컨대, 아날로그 또는 디지털 신호)를 수신하고 입력/출력(I/O) 모듈(1410)을 통해 결과를 제공하도록 사용자/다른 컴퓨터들과 인터페이스한다. 컴퓨터 프로그램 애플리케이션(1412)은 컴퓨터(1402)의 메모리(1406)에 저장된 데이터에 액세스하여 그를 조작한다. 운영 체제(1408) 및 컴퓨터 프로그램(1412)은, 컴퓨터(1402)에 의해 판독 및 실행될 때, 컴퓨터(1402)로 하여금 본 명세서에서 설명되는 작동들을 수행하게 하는 명령어들로 구성된다. 일 실시 형태에서, 운영 체제(1408) 및 컴퓨터 프로그램(1410)을 구현하는 명령어는 메모리(1406)에 유형적으로 구현되고, 그에 의해 컴퓨터 프로그램 제품 또는 제조 물품을 제조한다. 이와 같이, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "제조 물품", "프로그램 저장 디바이스" 및 "컴퓨터 프로그램 제품"은 임의의 컴퓨터 판독가능 디바이스 또는 매체로부터 액세스가능한 컴퓨터 프로그램을 포함하고자 의도된다.
일 실시 형태에서, 컴퓨터(1402)는 하나 이상의 필드 프로그램가능 게이트 어레이(field programmable gate array, FPGA) 또는 주문형 집적 회로(ASIC)를 포함한다.
컴퓨터 시스템(1400)은 전압(Vset)을 인가하기 위해 (예를 들어, 퍼텐시오스타트(1414)와 같은 회로를 통해) 작동 전극에 연결된다.
도 14는 시스템(1400)에 전력을 제공하기 위한 전원(1416)을 추가로 도시한다.
당업자는 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 이러한 구성에 대해 많은 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 당업자는 상기 컴포넌트들의 임의의 조합, 또는 임의의 수의 상이한 컴포넌트, 주변장치, 및 다른 디바이스가 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
도 15는 본 발명의 일 실시 형태에 따른, 이식가능 센서 및 이식가능 센서를 구동하기 위한 전자기기를 도시한다. 도 15는 전극 구성을 포함하는 제1 면(222) 및 전자 회로를 포함하는 제2 면(224)의, 2개의 면을 갖는 기판(220)을 도시한다. 도 15에서 알 수 있는 바와 같이, 기판의 제1 면(222)은 기준 전극(248)의 서로 반대편에 있는 면들 상에 2개의 상대 전극-작동 전극 쌍(240, 242, 244, 246)을 포함한다. 기판의 제2 면(224)은 전자 회로를 포함한다. 도시된 바와 같이, 전자 회로는 전자 회로를 위한 보호 하우징을 제공하는 밀폐식으로 밀봉된 케이싱(226) 내에 봉입될 수 있다. 이는 센서 기판(220)이 전자 회로를 유체들에 노출시킬 수 있는 혈관 환경 또는 다른 환경에 삽입될 수 있게 한다. 밀폐식으로 밀봉된 케이싱(226) 내에 전자 회로를 밀봉함으로써, 전자 회로는 주위 유체에 의한 단락의 위험 없이 작동할 수 있다. 도 15에는 또한, 전자 회로의 입력 및 출력 라인들이 연결될 수 있는 패드들(228)이 도시되어 있다. 전자 회로 자체는 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 실시 형태에 따르면, 전자 회로는 업계에서 일반적인 기술들을 사용하여 집적 회로로서 제조될 수 있다.
본 발명이 설명된 특정 실시 형태로 제한되지 않고, 물론, 그와 같이 가변될 수 있다는 것은 이해되어야 한다. 본 발명의 범주가 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본 명세서에 사용되는 용어가 단지 특정 실시 형태를 설명하기 위한 것이고 제한하고자 하는 것은 아니라는 것이 또한 이해되어야 한다. 바람직한 실시 형태의 설명에서, 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시 형태가 예로서 도시된 첨부 도면을 참조한다. 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 다른 실시 형태가 이용될 수 있고 구조 변경이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
설명 및 구체적인 예가, 본 발명의 일부 실시 형태를 나타내지만, 제한이 아닌 예시로서 주어진다. 본 발명의 범주 내의 많은 변경 및 변형은 본 발명의 사상으로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 변형을 포함한다.

Claims (21)

  1. 분석물 센서 장치로서,
    베이스 기판;
    전극 위에 배치되고, 분석물의 존재 시에 상기 전극에서 전류를 검출가능하게 변경하는 분석물 감지 층;
    상기 분석물 감지 층 위에 배치된 분석물 조절 층 - 상기 분석물 조절 층은 그를 통한 상기 분석물의 확산을 조절함 -; 및
    상기 전극에 결합된 회로 - 상기 회로는 초기화 전압을 발생시키고 이를 상기 전극으로 전송하며, 상기 초기화 전압은 2상 펄스와 조합된 램프형 전압(ramped voltage)을 포함함 - 를 포함하는, 분석물 센서 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 램프형 전압은 계단형 전압을 포함하는, 센서.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 회로는 전압 발생 회로에 연결된 퍼텐시오스타트(potentiostat)를 포함하고,
    상기 전압 발생 회로는 상기 초기화 전압을 발생시키고 이를 상기 퍼텐시오스타트에 입력하며,
    상기 퍼텐시오스타트는 상기 초기화 전압을 상기 전극으로 전송하고,
    상기 램프형 전압은 상기 전극 내의 전하 재분포를 야기하는 초기 전압으로부터, 전류가 정상 상태 작동 중에 분석물 농도의 신뢰성 있는 측정치를 제공할 때 상기 퍼텐시오스타트가 바이어스되는 최종 전압까지 스텝형성된(stepped) 전압을 포함하는, 센서.
  4. 제3항에 있어서, 상기 초기 전압은 250 내지 450 ㎷ 범위이고, 상기 최종 전압은 400 ㎷ 내지 600 ㎷ 범위인, 센서.
  5. 제3항에 있어서, 상기 초기 전압은 상기 퍼텐시오스타트에 입력되는 최저 전압과 적어도 동일하거나 상기 최저 전압의 5% 이내이고, 상기 최저 전압에 대해, 전류는 유도 전류인, 센서.
  6. 제5항에 있어서, 상기 전압 발생 회로는 상기 램프형 전압이 1시간 미만 내에 상기 초기 전압으로부터 상기 최종 전압으로 램핑되도록 상기 램프형 전압 내의 전압 스텝을 조정하는, 센서.
  7. 제1항에 있어서, 상기 2상 펄스는 주파수가 0.1 ㎐ 내지 8 ㎑ 범위인, 센서.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 전극은 상기 전극의 전기활성 표면을 형성하는 금속을 포함하고,
    상기 초기화 전압은 상기 금속의 전하 분포를 변화시켜서, 상기 초기화 전압이 처음 인가될 때부터 1시간 미만 후에,
    전류가 2시간 이동 평균 전류 값과 5% 이내로 일치하고,
    전류가 정상 상태 (비과도) 전류와 10% 이내로 일치하게 하는, 센서.
  9. 제1항에 있어서, 상기 램프형 전압은 일정 지속기간 동안 인가되고 임계치 미만의 전압 크기를 포함하여, 상기 전극 및/또는 베이스 층으로부터의 금속 손실이 1% 미만이게 하는, 센서.
  10. 센서를 제조하는 방법으로서,
    센서 내에서 작동 전극에 회로를 연결하는 단계를 포함하고, 상기 센서는,
    베이스 기판;
    전기활성 표면을 갖는 금속을 포함하는, 상기 베이스 기판 상의 상기 작동 전극; 및
    상기 작동 전극 위에 배치되고, 분석물의 존재 시에 상기 작동 전극에서 전류를 검출가능하게 변경하는 분석물 감지 층을 포함하고;
    상기 회로는 초기화 전압을 발생시키고 이를 상기 작동 전극으로 전송하며, 상기 초기화 전압은 안정적 (정상 상태) 전하 분포를 갖는 상기 금속을 형성하기 위해 2상 펄스와 조합된 램프형 전압을 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 램프형 전압은 계단형 전압을 포함하는, 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 회로는 전압 발생 회로에 연결된 퍼텐시오스타트를 포함하고,
    상기 전압 발생 회로는 상기 초기화 전압을 발생시키고 이를 상기 퍼텐시오스타트에 입력하며,
    상기 퍼텐시오스타트는 상기 초기화 전압을 상기 전극으로 전송하고,
    상기 램프형 전압은 상기 전극 내의 전하 재분포를 야기하는 초기 전압으로부터, 전류가 정상 상태 작동 중에 분석물의 신뢰성 있는 측정치를 제공할 때 상기 센서가 바이어스되는 최종 전압까지 스텝형성된 전압을 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 초기 전압은 250 내지 450 ㎷ 범위이고, 상기 최종 전압은 400 내지 600 ㎷ 범위인, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 2상 펄스는 주파수가 0.1 ㎐ 내지 8 ㎑ 범위인, 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 회로는 제2 램프형 전압을 발생시키고 이를 상기 전기활성 표면으로 전송하며, 상기 방법은,
    상기 제2 램프형 전압의 함수로서 상기 전류를 측정하는 단계;
    컴퓨터에서, 상기 제2 램프형 전압 내에서 임계 전압을 결정하는 단계 - 상기 임계 전압 이상에서 전류는 유도 전류임 -; 및
    상기 초기화 전압을 발생시키는 단계 - 상기 초기 전압은 상기 임계 전압과 적어도 동일하거나, 상기 임계 전압의 5% 이내임 - 를 추가로 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 램프형 전압이 1시간 미만 내에 상기 초기 전압으로부터 상기 최종 전압까지 램핑되도록 상기 램프형 전압 내의 전압 스텝을 조정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 측정하는 단계는, 상기 제2 램프형 전압 내의 복수의 전압 각각에 대해, 제1 시간에 그리고 상기 제1 시간보다 늦은 제2 시간에 전류를 측정하는 단계를 포함하고,
    상기 결정하는 단계는,
    상기 제1 시간 및 상기 제2 시간에서의 전류를 비교하는 단계; 및
    상기 제1 시간에 측정된 전류가 상기 제2 시간에 측정된 전류보다 높은 전압 램프 내의 최저 전압으로서 상기 임계 전압을 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제10항에 있어서,
    상기 초기화 전압은 상기 금속의 전하 분포를 변화시켜서, 상기 초기화 전압이 처음 인가될 때부터 1시간 미만 후에,
    전류가 2시간 이동 평균 전류 값과 5% 이내로 일치하고,
    전류가 정상 상태 (비과도) 전류와 10% 이내로 일치하게 하는, 방법.
  19. 센서를 제조하는 방법으로서,
    센서 내에서 작동 전극에 회로를 연결하는 단계 - 상기 센서는,
    베이스 기판;
    전기활성 표면을 갖는 금속을 포함하고, 상기 베이스 기판 상에 배치된 상기 작동 전극; 및
    상기 작동 전극 위에 배치된 분석물 감지 층을 포함하고,
    상기 분석물 감지 층은 분석물의 존재 시에 상기 작동 전극에서의 전류를 검출가능하게 변경하고,
    상기 회로는 램프형 전압을 발생시키고 이를 상기 전기활성 표면으로 전송함 -;
    상기 램프형 전압의 함수로서 상기 전류를 측정하는 단계; 및
    컴퓨터에서, 상기 램프형 전압 내에서 임계 전압을 결정하는 단계 - 상기 임계 전압 이상에서 전류는 유도 전류여서, 상기 회로가 초기화 전압 시퀀스를 발생시키고 이를 상기 작동 전극으로 전송할 때, 상기 초기화 전압 시퀀스 내의 초기 전압이, 안정적 (정상 상태) 전하 분포를 갖는 금속을 형성하기 위해, 상기 임계 전압과 적어도 동일하거나, 상기 임계 전압의 5% 이내이도록 함 - 를 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 측정하는 단계는, 상기 램프형 전압 내의 복수의 전압 각각에 대해, 제1 시간에 그리고 상기 제1 시간보다 늦은 제2 시간에 전류를 측정하는 단계를 포함하고,
    상기 결정하는 단계는,
    상기 2개의 상이한 시간에서의 전류를 비교하는 단계; 및
    상기 제1 시간에 측정된 전류가 상기 제2 시간에 측정된 전류보다 높은 전압 램프 내의 최저 전압으로서 상기 임계 전압을 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 회로는 전압 발생 회로에 연결된 퍼텐시오스타트를 포함하고,
    상기 전압 발생 회로는 상기 초기화 전압을 발생시키고 이를 상기 퍼텐시오스타트에 입력하며,
    상기 퍼텐시오스타트는 상기 초기화 전압을 상기 전극으로 전송하고,
    상기 램프형 전압 및 상기 초기화 전압 시퀀스 각각은 계단형 전압을 포함하고, 상기 방법은,
    전압이 1시간 미만 내에 상기 초기 전압으로부터, 전류가 정상 상태 작동 중에 상기 분석물의 농도의 신뢰성 있는 측정치를 제공할 때 상기 퍼텐시오스타트가 바이어스되는 최종 전압까지 램핑되도록 상기 초기화 전압 시퀀스 내의 전압 스텝을 조정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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