CN108671370A - 生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构，它能够实现随血糖浓度的变化，调节释药口的开合程度，进而实现药物的智能释放。它包括以血糖为燃料的生物燃料电池、释药机构；释药机构包括对电极和释药阀两部分；释药阀包括上下复合的聚吡咯层、金属层；生物燃料电池、释药机构均设置在单晶硅片上；对电极的中间是释药阀，释药阀的一端与单晶硅片表面固定；与金属层表面相对的单晶硅片上开有释药口；生物燃料电池的正负极与贴片电阻相连，还与对电极、金属层电连接；生物燃料电池转变成的电能给释药机构供电，聚吡咯层在电场的作用下的膨胀或收缩，释药阀弯曲变形，使得释药阀关闭、打开或部分打开释药口。
Description
技术领域
本发明涉及药物缓释领域，具体涉及一种生物燃料电池驱动的胰岛素智能控释机构。
背景技术
伴随人们生活质量的普遍提升和老年人口比例的提高，糖尿病的发病率逐年升高，已成为仅次于心血管和癌症的第三大危险疾病，严重威胁着人们的健康和正常生活。胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物，对糖尿病的治疗有不可替代的作用。
为了有效发挥胰岛素功能并达到良好的治疗效果，必须选择合适的药物载体、药物剂型和给药途径，使机体能够有效地吸收药物。目前，注射给药仍是主要手段。为了达到胰岛素疗效的持续性，需要多次注射给药，这样不仅导致血液中胰岛素浓度及血糖浓度不稳定，而且长期注射给药还产生胰岛素浮肿、低血糖反应、皮下脂肪萎缩等副反应，使病人十分痛苦，因此注射法不宜长期临床给药。而口服给药是所有注射给药外的给药方式中最为简单易行、安全适用、患者依从性最好的，它的研究也取得了进展。但是胰岛素是蛋白多肽类药物，半衰期极短，服药后很容易被胃肠道内的水解酶降解，导致血药浓度下降而失去治疗作用。目前，胰岛素控释系统中采用最多的方法是通过胰岛素泵，即先将胰岛素输注到胰岛素泵，模拟胰腺的分泌功能，按照人体需要的剂量将胰岛素持续地推注到使用者的皮下，保持全天血糖稳定，以达到控制糖尿病的目的。但胰岛素泵的成本较高，且不便24小时全天佩戴，具有不稳定的特点，对卫生条件、使用者要求均较高。因此，开发新智能胰岛素控释系统成为药学和治疗学领域新的追求目标。
MEMS技术的出现为药物控制释放提供了新的思路，构建了新的技术平台，大大拓宽了药物释放系统的发展空间。药物控释芯片要实现智能化和可植入式应用，除了要具备药物释放装置(执行器)外，还必须包括高灵敏的生物传感器以及为执行器和传感器提供能量的驱动电源，三者要有机结合构成自驱动的智能药物释放体系。然而，目前为止基于MEMS的给药芯片大多依赖于外部控制信号“被动”地释药，与之相关的研究也只关注执行机构本身，很少去考虑驱动和传感环节，远不能实现植入式应用。因此，开发可以自我驱动且根据病理指标进行释药的全自动化片上系统势在必行。
若将生物燃料电池应用于胰岛素智能控释，采用自驱动的集成化设计，无需外加电源即可实现自调节、自适应的智能化药物释放，在产生生物电能的同时，检测病理指标(血糖浓度)，并以此为激励信号控制执行机构进行响应型释药，将同时解决电源和传感两个环节的需求，为微型器件的植入式应用提供新的思路。
智能材料是具有自我反馈能力的高分子材料，能感知外界环境的变化，针对环境的变化能采取响应对策，实现自诊断、自调节、自适应、自修复等，当今，应用于智能给药系统的智能材料主要包括两种：智能水凝胶和电活性聚合物(EAP)，而针对基于MEMS技术的释药机构，要能实现电能向机械能的转换，因此通常采用EAP与释药机构结合，EAP在直流电作用下会产生大幅度的应变，即可以感应外界电场的变化，并以此为激励信号来控制自身的形变。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构，克服传统给药方式的不足，它能够实现随血糖浓度的变化，调节释药口的开合程度，进而实现药物的智能释放。
为达到上述目的，本专利技术方案如下：
生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构，包括以血糖为燃料的生物燃料电池、释药机构；释药机构包括对电极和释药阀两部分；释药阀包括上下复合为一体的聚吡咯层、金属层；生物燃料电池、释药机构均设置在单晶硅片上；对电极的中间是释药阀，释药阀的一端与单晶硅片表面固定；与金属层表面相对的单晶硅片上开有释药口；生物燃料电池的正负极之间通过导线与贴片电阻相连，生物燃料电池的正负极还分别通过导线与对电极、作为工作电极的金属层电连接；生物燃料电池以人体中的血糖为燃料，将燃料中的化学能转变成电能给释药机构供电，聚吡咯层在电场的作用下的膨胀或收缩，释药阀弯曲变形，使得释药阀关闭、打开或部分打开释药口。
作为对生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构的进一步改进，金属层的一端通过粘附薄膜与单晶硅片表面相连，另一端附着有与释药口相对的阻隔薄膜。
作为对生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构的进一步改进，金属层为金、银或铂，厚度50～300nm，沉积的聚吡咯厚度约为0.5～3μm，聚吡咯与金属层的厚度比为10:1，这样能确保控释机构在电压的作用下能产生最大的变形量。金属层在其中起着支撑的作用，其厚度要合理控制，厚度太小则无法支撑上面的聚吡咯层；厚度太大会增大控释机构的刚度，从而使得控释机构无法产生变形。
作为对生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构的进一步改进，对电极为金电极、银电极或者铂电极。
作为对生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构的进一步改进，生物燃料电池的电极为多个微电极组成的阵列结构，电极阵列中所有的正极或负极通过互连线连接在一起。
作为对生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构的进一步改进，各微电极为圆柱状，高度为10～100μm，直径为10～200μm，各个碳微电极之间的距离为10～100μm。如此设置尺寸的目的是保证微电极处于光刻工艺的加工范围内。
作为对生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构的进一步改进，各微电极是碳微电极、铂微电极、金微电极、铜微电极。
作为对生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构的进一步改进，各微电极上结合有生物活性酶，其阳极酶和阴极酶作为催化剂，能分别催化发生如下反应：
阳极反应式：
阴极反应式：
本发明的有益效果：
生物燃料电池属于现有技术，在产生生物电能的同时，检测病理指标(血糖浓度)，并以此为激励信号控制执行机构即释药机构进行响应，将同时解决电源和传感两个环节的需求，为微型器件的植入式应用提供新的思路，本发明可以根据病人生理状况实时调整释药口开度，从而调节给药剂量，使得病人体内的药物水平始终保持在最优的效率窗口内。
生物燃料电池由导电材料(如金属，碳等)作为电极基体，并由适当的微加工工艺将其制备成微米结构，通过适当的酶固化方法将生物活性酶(如葡萄糖氧化酶、脱氢酶、虫漆酶等)结合到电极基体上，从而构建生物燃料电池的阳极和阴极，其阳极酶和阴极酶作为催化剂，能分别催化发生如下反应：
阳极反应式：
阴极反应式：
在阳极和阴极之间连接外电路，即可得到稳定的电压和电流，该电流大小由葡萄糖浓度决定。
释药阀也属于现有技术，释药阀由聚吡咯(PPy)和金属复合而成。PPy是一种电活性材料，对电场的变化有灵敏的响应，在施加电压后会引起结构的膨胀或收缩，而金属层没有产生形变，于是复合结构便会产生弯曲变形，使得释药口打开。在释药过程中，通过控制外加电压即可调节阀PPy的弯曲程度，进而改变释药口开度，从而控制释药剂量和速率，该外加电压即为生物燃料电池的输出电压。构成释药阀的金属层需具有较好的延展性和韧性。
本技术把生物燃料电池、释药机构有机地在单晶硅片上结构集成，并在硅片上制备出释药口，释药口与释药阀的位置对应，再用导线建立各部分的电连接。
本发明将生物燃料电池与释药机构相组合，采用自驱动的集成化设计，无需外加电源即可实现自调节、自适应的智能化关闭、打开或部分打开释药口。
附图说明
图1为生物燃料电池驱动的胰岛素智能闭环控释系统传感、控制模型。
图2为生物燃料电池驱动的胰岛素智能闭环控释机构的组成示意图。
图3为生物燃料电池驱动的胰岛素智能闭环控释机构的一种结构示意图(释药阀关闭)。
图4为生物燃料电池驱动的胰岛素智能闭环控释机构的一种结构示意图(释药阀打开)。
图5为释药阀结构示意图。
图中，电池1，阳极11，阴极12，释药机构2，对电极21，释药阀22，金属层221，PPy层222，粘附薄膜223，阻隔薄膜224，铜导线3，单晶硅片4，释药口41，贴片电阻5。
具体实施方式
本发明公开了一种生物燃料电池驱动胰岛素智能闭环控释机构，用于在动物或人体内释放胰岛素，包括有生物燃料电池、释药机构和连接部分，生物燃料电池包括碳微电极、插指电极，释药机构包括工作电极与对电极，连接部分包括有单晶硅片、铜导线、贴片电阻，其特征在于：生物燃料电池与释药机构在单晶硅片上结构集成，采用插指结构实现电极互联，阳极和阴极通过贴片电阻构成电子传输的外部通路，利用电化学沉积法在工作电极上沉积一层聚吡咯薄膜感应电场的变化，在硅片上制备出释药口，释药口与释药阀的位置对应，再用铜导线建立各部分的电连接。
本实施例的生物燃料电池驱动的胰岛素智能闭环控释机构整体组成如图2所示，主要包括生物燃料电池1和释药机构2两部分，这两部分之间由铜导线3进行电连接，生物燃料电池与释药机构在单晶硅片4上进行结构集成。
生物燃料电池1的电极(阳极11、阴极12)材料可以是金属或碳，由于是片上系统，电极为微米结构，采用相应的微加工工艺制备。
释药机构2由对电极21和释药阀22组成，其中释药阀由作为工作电极的金属层221(金，银等)和PPy层222复合后并在金属层上贴附粘附薄膜223和阻隔薄膜224而成，金属层的加工也要用到微加工工艺，PPy可以用电化学或化学沉积法制备。利用淀积工艺金属化引线，用铜导线建立各部分的电连接。利用反面光刻、刻蚀工艺在硅片上制备出释药口41。
铜导线3、贴片电阻5、生物燃料电池1、释药机构2均设置在单晶硅片4上；对电极21的中间是释药阀22，释药阀的左端伸入到对电极21的中间底部，释药阀右端通过粘附薄膜223与单晶硅片表面固定。与阻隔薄膜224表面相对的单晶硅片4上开有释药口41。
生物燃料电池的正负极之间通过铜导线3与贴片电阻5相连，生物燃料电池的正负极还分别通过铜导线与对电极21、聚吡咯层222电连接；
以下结合实施例对本发明进一步说明。
以下所述仅为本发明的较佳实施方式，并不因此而限定本发明的保护范围。
实施例1：
在志愿者或者患者体内放入生物燃料电池驱动的胰岛素智能闭环控释机构，生物燃料电池就会以人体中的血糖为燃料，将燃料中的化学能转变成电能给释药机构供电，释药阀弯曲变形，释药口开度与释药机构的加载电压有关。血糖的浓度越高产生电流、电压的就越大，释药口开度就越大，胰岛素通过释药口进入人体血液中的量就越大。电压的大小和释药机构的动作决定了胰岛素释放的速度和剂量，释放的胰岛素又会降低血糖浓度，当人体血糖浓度降低，生物燃料电池产生的电量就减小，释药阀的开口程度也就减小，所以说该机构具有闭环控制特性。
机构各部分的制备：
(1)制备释药机构：释药机构的对电极为金电极，释药阀由作为工作电极的金、PPy、粘附薄膜、阻隔薄膜复合而成，通过光刻、去胶、金属层沉积等工艺制备出工作电极和对电极，利用电化学沉积法在工作电极上沉积一层PPy薄膜感应电场的变化。金的厚度为50～300nm左右，沉积的吡咯厚度约为0.5～3μm。
(2)生物燃料电池酶电极的制备：生物燃料电池(BFC)的电极结构采用碳MEMS(C-MEMS)技术制备。选用SU-8负性光刻胶作为碳电极前驱体，整套工艺步骤包括基片预处理、涂胶、曝光、显影和高温热解。在惰性气氛条件下进行分步热解，通过控制温度和升温速率使高分子微结构转换成玻璃碳结构。
上述的碳微电极结构将作为BFC的正负极，采用吡咯的一体化沉积技术将酶包裹在PPy薄膜中对其进行固化，这样可以缩短酶与电极之间的电子传输距离，同时保持酶的生物活性。其中，阳极采用葡萄糖氧化酶，阴极采用虫漆酶。此外，为了提高BFC的电流密度和效率，将在三维碳微电极表面集成碳纳米管(CNT)，CNT可以促进生物酶活性中心的电子传递，建立酶与电极之间的直接电连接，从而改进电池的电学性能。
上层为碳微电极阵列的双层电极结构，碳微电极为圆柱状，高高度为10～100μm，直径为10～200μm，各个碳微电极之间的距离为10～100μm。
(3)生物燃料电池和释药机构的集成：在1cm*1cm的单晶硅片上，基于MEMS工艺实现BFC与释药机构在单块硅片上的集成。阳极和阴极通过贴片电阻构成电子传输的外部通路，利用淀积工艺金属化引线，建立各部分的电连接。释药口与释药阀之间的位置需对应，根据工艺流程，释药口的制备在释药阀之后，因此要使用到反面光刻技术。为了保证释药阀的自由开/闭，制备过程中要有一层阻隔薄膜，防止释药阀粘附到基底上。
实施例2：
本实施例的工作过程与实施例1相同。
机构各部分的制备：
(1)制备释药机构：释药机构的对电极为银电极，释药阀由作为工作电极的铂、PPy、粘附薄膜、阻隔薄膜复合而成，通过光刻、去胶、金属层沉积等工艺制备出工作电极和对电极，利用电化学沉积法在工作电极上沉积一层PPy薄膜感应电场的变化。铂的厚度为50～300nm左右，沉积的吡咯厚度约为0.5～3μm。
(2)生物燃料电池酶电极的制备：BFC的电极结构选用铜微电极结构，该微结构由光刻加刻蚀工艺得到。该铜微电极结构将作为BFC的正负极，采用Nafion膜将酶包裹在其中并固化在铜电极上。其中，阳极采用葡萄糖脱氢酶，阴极采用虫漆酶。此外，为了提高BFC的电流密度和效率，在铜微电极表面集成石墨烯，石墨烯可以促进生物酶活性中心的电子传递，建立酶与电极之间的直接电连接，从而改进电池的电学性能。
(3)生物燃料电池和释药机构的集成与实施例1相同。
实施例3：
本实施例的工作过程与实施例1相同。
机构各部分的制备：
制备释药机构：释药机构的对电极为铂电极，释药阀由作为工作电极的银、PPy、粘附薄膜、阻隔薄膜复合而成，通过光刻、去胶、金属层沉积等工艺制备出工作电极和对电极，利用电化学沉积法在工作电极上沉积一层PPy薄膜感应电场的变化。银的厚度为50～300nm左右，沉积的吡咯厚度约为0.5～3μm。
(1)生物燃料电池酶电极的制备：BFC的电极结构选用金微电极结构，该微结构由光刻加刻蚀工艺得到。该金微电极结构将作为BFC的正负极，使用戊二醛将酶结合在金电极表面。其中，阳极采用葡萄糖脱氢酶，阴极采用虫漆酶。
(2)生物燃料电池和释药机构的集成与实施例1相同。
实施例4：
本实施例的工作过程与实施例1相同。
机构各部分的制备：
(1)制备释药机构：释药机构的对电极为铂电极，释药阀由作为工作电极的铂、PPy、粘附薄膜、阻隔薄膜复合而成，通过光刻、去胶、金属层沉积等工艺制备出工作电极和对电极，利用电化学沉积法在工作电极上沉积一层PPy薄膜感应电场的变化。铂的厚度为50～300nm左右，沉积的吡咯厚度约为0.5～3μm。
(2)生物燃料电池酶电极的制备：BFC的电极结构选用铂微电极结构，该微结构由光刻加刻蚀工艺得到。该铂微电极结构将作为BFC的正负极，采用聚乙烯亚胺将酶结合在铂电极表面。其中，阳极采用葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶和辅酶泛醌，阴极采用多酚氧化酶和辅酶氢醌。辅酶参加的酶促反应发生时，酶作为一种大分子蛋白质，通过分子间作用，同时把反应物和辅酶结合在活性中心上，诱导契合后，两反应物接近，经过过渡态发生反应。
(3)生物燃料电池和释药机构的集成与实施例1相同。
实施例5：
本实施例的工作过程与实施例1相同。
机构各部分的制备：
(1)制备释药机构：释药机构的对电极为银电极，释药机构由作为工作电极的铂、PPy、粘附薄膜、阻隔薄膜复合而成，通过光刻、去胶、金属层沉积等工艺制备出工作电极和对电极，利用电化学沉积法在工作电极上沉积一层PPy薄膜感应电场的变化。铂的厚度为50～300nm左右，沉积的吡咯厚度约为0.5～3μm。
(2)生物燃料电池酶电极的制备：BFC的电极结构选用碳微电极结构，该微电极结构由光刻加热解工艺得到。该碳微电极结构将作为BFC的正负极，采用吸附法将酶结合在碳微电极表面。其中，阳极采用葡萄糖脱氢酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(辅酶Ⅰ，NAD+)，阴极采用胆红素氧化酶。辅酶参加的酶促反应发生时，酶作为一种大分子蛋白质，通过分子间作用，同时把反应物和辅酶结合在活性中心上，诱导契合后，两反应物接近，经过过渡态发生反应。
(3)生物燃料电池和释药机构的集成与实施例1相同。
本发明公开了一种生物燃料电池驱动的胰岛素智能控释机构，用于在动物或人体内释放胰岛素，生物燃料电池与释药机构在单晶硅片上结构集成，采用插指结构实现电极互联，阳极和阴极通过贴片电阻构成电子传输的外部通路，利用电化学沉积法在工作电极上沉积一层聚吡咯层感应电场的变化，在硅片上制备出释药口，释药口与释药阀的位置对应，再用铜导线建立各部分的电连接。本发明集自发电、传感和执行功能于一体，能根据人体生理状况进行自调节，实现精确定量、高效低毒的给药过程。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例和附图所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。
Claims (8)
1.一种生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构，包括以血糖为燃料的生物燃料电池、释药机构；释药机构包括对电极和释药阀两部分；释药阀包括上下复合为一体的聚吡咯层、金属层；其特征是：生物燃料电池、释药机构均设置在单晶硅片上；对电极的中间是释药阀，释药阀的一端与单晶硅片表面固定；与金属层表面相对的单晶硅片上开有释药口；生物燃料电池的正负极之间通过导线与贴片电阻相连，生物燃料电池的正负极还分别通过导线与对电极、作为工作电极的金属层电连接；生物燃料电池以人体中的血糖为燃料，将燃料中的化学能转变成电能给释药机构供电，聚吡咯层在电场的作用下的膨胀或收缩，释药阀弯曲变形，使得释药阀关闭、打开或部分打开释药口。
2.如权利要求1所述的生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构，其特征是：金属层表面一端通过粘附薄膜与单晶硅片表面相连，另一端附着有与释药口相对的阻隔薄膜。
3.如权利要求1所述的生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构，其特征是：金属层为金、银或铂，厚度沉积的吡咯厚度约为30μm。
4.如权利要求1所述的生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构，其特征是：对电极为金电极、银电极或者铂电极。
5.如权利要求1所述的生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构，其特征是：生物燃料电池的电极为多个微电极组成的阵列结构，电极阵列中所有的正极或负极通过互连线连接在一起。
6.如权利要求5所述的生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构，其特征是：各微电极为圆柱状，高度为100μm，直径为10μm，各个碳微电极之间的距离为10μm。
7.如权利要求5所述的生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构，其特征是：各微电极是碳微电极、铂微电极、金微电极、铜微电极。
8.如权利要求1所述的生物燃料电池驱动的胰岛素闭环控释机构，其特征是：各微电极上结合有生物活性酶，其阳极酶和阴极酶作为催化剂，能分别催化发生如下反应：
阳极反应式：
阴极反应式：
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| Title |
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| 刘菁，赵建龙，金庆辉: "BioMEMS和人体植入式生物微系统", 31 August 2005, 微纳电子技术, pages: 374 - 379 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110124197A (zh) * | 2019-04-13 | 2019-08-16 | 张海军 | 一种生物燃料电池供电的无导线心脏起搏器 |
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Legal Events
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