CN110123340A - 丝素蛋白微针电极及其制备和应用 - Google Patents

丝素蛋白微针电极及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种丝素蛋白微针电极，包括丝素蛋白微针本体和铂丝电极部，丝素蛋白微针本体包括基底和均匀植列于该基底一侧表面的多个实心针体，丝素蛋白微针本体干态下硬度高但吸收液体后形成若干用于葡萄糖通过的孔道，所述丝素蛋白微针本体的成分包括丝素蛋白、多元醇和葡萄糖氧化酶；铂丝电极部由所述实心针体内部向远离该实心针体的方向延伸出基底，铂丝电极部包括由内向外依次设置的铂丝本体、催化剂层和载体层；催化剂层为葡萄糖氧化酶层，载体层为丝素蛋白层。本发明制备方法简单、成本低廉、检测范围宽、生物相容性好，且电极稳定性高。

Description

丝素蛋白微针电极及其制备和应用
技术领域
本发明涉及酶生物传感器技术领域，尤其涉及一种丝素蛋白微针电极及其制备和应用。
背景技术
近几十年来，血糖检测技术得到了迅猛发展，更多快捷、安全的检测技术被提出并应用。微创血糖仪的检测精度虽不及静脉血测定精度，但因方便易用，在家庭日常血糖管理中发挥着重要作用。然而，反复的有创伤检测，使患者面临身体和精神的双重压力，这使得血糖监测管理的执行度受到极大影响，进而使患者血糖水平产生较大波动，并且无法长时间检测，难以实现24小时监测。
近些年来血糖监测传感器的制作，大多数都是基体的表面涂层和基体与媒介体的结合。这样的制作方法虽然能一定程度上的检测血糖的浓度，但与人体结合会产生一定的不适。而丝素蛋白是一种生物相容性良好，可降解，并具备优异的物理机械性能的生物医学材料，有望作为一种致敏性小、刺入能力强的微针基材电极。这使得传感器可以实现小型化，在植入和使用时不会给患者带来很大痛苦，而且植入后的传感器工作区域与创口组织直接接触，不容易造成细胞粘附和炎症发应。
目前检测血糖传感器大致分为三种，有创检测、微创检测和无创检测。有创检测是采用静脉抽血并进行分析的方法。抽血后可以对血液进行电化学或者光化学检测，是目前最传统同时也是最准确的血糖检测方法。但是该方法需要患者反复抽血，给病人带来了极大的痛苦，大多数人不愿意这么测试。微创检测技术以人体体液(尤其是组织液)代替血液进行研究。获取体液的方法需要穿透皮肤，目前主要有透过皮肤植入型检测技术和组织液透皮抽取型检测技术两种。微创检测的测量效果较理想并且对患者不会造成直接伤害，但是该方法对材料的要求较高，成本问题不容忽视。无创血糖检测方法是指在完全不对人体造成伤害的条件下进行检测，可供测量的部位有手指、手臂、眼球、耳垂等。技术有拉曼光谱检测法和代谢热整合法等，但在检测时受到光、热和湿度影响导致不稳定而影响测量结果。
在本专利申请前，中国发明专利(CN105301086A)公开了一种葡萄糖氧化酶生物传感器的制备方法及其应用。该生物传感器包括有一基体电极，其感应端包覆孔雀石绿薄膜，膜上修饰有葡萄糖修饰酶。利用电聚合的方法将孔雀石绿溶液修饰在电极表面，形成一种载体薄膜，在薄膜表面滴加葡萄糖氧化酶溶液，在酶溶液中混合戊二醛、全氟高分子聚合物磺酸盐阳离子交换剂使葡萄糖氧化酶更加稳固的与孔雀石绿薄膜交联在一起，形成一种对葡萄糖有特定响应的薄膜。但其采用的玻碳电极使用前需要抛光、活化，且表面性质不稳定、易引入氮、氧基团，电化学催化性质也会随之改变，故而导致检测的不准确性。中国发明专利(CN105866226A)公开了一种葡萄糖氧化酶生物传感器的制备及使用方法，采用碳毡为基体电极，碳毡电极检测端表面固定葡萄糖氧化酶与有机染料的混合物(物理吸附)，制成葡萄糖氧化酶生物传感器，用于对葡萄糖进行定量分析。该方法采用物理吸附，牢固性不强，浸泡时间过长，容易脱落，导致传感器不稳定。
铂丝是常用的电极材料，普鲁士蓝、纳米金可用来修饰铂丝电极，制成铂丝葡萄糖传感器(化学传感器,2004,24(2):57-61)。在电聚合制备普鲁士蓝膜修饰铂丝电极基础上，引入纳米粒子，采用聚乙烯醇缩丁醛(PVB)为辅助固酶膜基质制成一种新型铂丝基体的葡萄糖传感器。但是由于铂丝表面光滑，造成修饰它的普鲁士蓝、纳米金在测量的过程中容易脱落，造成测量的不准确。微针用于葡萄糖传感器也有相关的研究，用空心微针阵列制作出连续监测葡萄糖传感器(传感器与微系统,2015,34(1):97-100)。空心微针基体在针尖通孔处的内外表面淀积Ti/Pt的薄膜。但该方法制电极基体表面沉积形成的导电薄膜，易脱落，另外人体跟不锈钢微针容易产生过敏反应。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种丝素蛋白微针电极及其制备和应用，本发明制备方法简单、成本低廉、检测范围宽、生物相容性好，且电极稳定性高。
本发明的第一个目的是提供一种丝素蛋白微针电极的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丝素蛋白水溶液、多元醇水溶液和葡萄糖氧化酶混匀后得到混合溶液，所述混合溶液中，丝素蛋白、多元醇和葡萄糖氧化酶的质量比为100:10～30:0.5～5；
(2)将所述混合溶液浇注于含有多个针状微孔阵列的模具中，浇注完毕后脱除模具内溶液中的气泡，然后将预处理后的铂丝的一端插入微孔中，干燥后脱模，得到所述丝素蛋白微针电极；其中，铂丝的预处理包括以下步骤：
将铂丝在1～5mol/L强碱溶液中煮沸20～30分钟，然后在10～15mol/L强酸溶液中煮沸10～30分钟，水洗铂丝后在30～50℃且80～100KHz条件下超声波震荡0.1～0.5h，然后将铂丝依次在10mg/mL葡萄糖氧化酶水溶液和30mg/mL丝素蛋白水溶液中浸泡1～5分钟。
进一步地，在步骤(1)中，先将20～100mg/mL的丝素蛋白水溶液:50～100mg/mL的多元醇水溶液按照体积比为5:0.2～2混匀，然后向其中加入葡萄糖氧化酶。
进一步地，在步骤(1)中，混合溶液中葡萄糖氧化酶的浓度为2mg/mL～10mg/mL。
进一步地，在步骤(1)中，所述多元醇为山梨醇、赤藓糖醇和木糖醇中的一种或几种。
进一步地，在步骤(2)中，将模具在真空度为0.09MPa～0.1MPa条件下脱除气泡。
进一步地，在步骤(2)中，所述针状微孔阵列中各微针在竖直方向的高度为400～600μm。
进一步地，在步骤(2)中，在温度为20～30℃且相对湿度为50～70％的条件下干燥5～20h。
进一步地，在步骤(2)中，铂丝的长度为6～9mm，直径为0.006～0.01mm。
本发明的第二个目的是提供一种采用上述方法所制备的丝素蛋白微针电极，包括丝素蛋白微针本体和铂丝电极部(3)，所述丝素蛋白微针本体包括基底(10)和均匀植列于该基底(10)一侧表面的多个实心针体(11)，所述丝素蛋白微针本体干态下硬度高但吸收液体后形成若干用于葡萄糖通过的孔道，所述丝素蛋白微针本体的成分包括丝素蛋白、多元醇和葡萄糖氧化酶；所述铂丝电极部(3)由所述实心针体(11)内部向远离该实心针体(11)的方向延伸出所述基底(10)，所述铂丝电极部(3)包括由内向外依次设置的铂丝本体(30)、催化剂层(31)和载体层(32)；所述催化剂层(31)为葡萄糖氧化酶层，所述载体层(32)为丝素蛋白层。
进一步地，铂丝电极部(3)沿所述实心针体(11)的轴线设置。
进一步地，实心针体(11)为高度在400～600μm的针状结构。
本发明的第三个目的是保护上述丝素蛋白微针电极在制备检测葡萄糖浓度的传感器中的应用。
采用电化学法检测葡萄糖浓度时，体液中的葡萄糖通过丝素蛋白微针本体溶胀后形成的孔道进入实心针体内部，实心针体和铂丝电极中的葡萄糖氧化酶与葡萄糖反应产生H2O2，H2O2经铂的催化分解产生的电流，通过检测电流值，可以获得血液中葡萄糖浓度。葡萄糖的浓度和生成H2O2的量之间正相关，电流大小与H2O2浓度呈正比，故与葡萄糖浓度也存在当量关系，可通过检测产生电流的大小来反映被检测葡萄糖的浓度。
本发明的原理是：丝素蛋白微针电极中葡萄糖氧化酶的浓度是固定的，为了防止葡萄糖氧化酶溶失，需要制备不溶性的微针；为了促使血液中的葡萄糖快速进入微针，需要提供大量的微孔道给葡萄糖扩散，因此制备了溶胀型微针，微针吸收体液后溶胀形成水凝胶状态，水凝胶提供了大量的自由扩散微孔道，使葡萄糖能够快速通过达到微针内部。因此，本发明通过加入多元醇与丝素蛋白混合获得可溶胀微针，在其中加入固定的葡萄糖氧化酶浓度，保证形成的电流与葡萄糖正相关。多元醇对丝素蛋白分子链缓慢诱导形成微晶，制备出溶胀但不溶失的丝素蛋白微针基体。干态时，微针具备足够的强力刺破皮肤角质层；遇细胞间质可迅速充分溶胀，产生仍然具备一定强力而稳定存在的湿态水凝胶微针，葡萄糖氧化酶均匀分布在微针的内部和铂丝电极中，不会流逝，逸散，保证了电极的稳定性。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
(1)丝素蛋白生物相容性良好，可降解，并具备优异的物理机械性能，可作为致敏性小、刺入能力强的微针基材。
(2)以微针作为电极基体，成本低、个体小，可以实现小型化，制备即用即弃的电极。
(3)丝素蛋白微针电极可完全生物降解，无免疫、无毒害，在使用时痛感小，不会给患者带来很大痛苦，刺入皮肤后的电极工作区域与组织直接接触，不容易造成细胞粘附和炎症发应。
(4)丝素蛋白微针电极能够保持针型，避免葡萄糖氧化酶的流逝，保持反应电极的稳定性，可以实现长时间的检测。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明丝素蛋白微针电极的结构示意图；
图2是铂丝电极部的结构示意图；
图3是本发明丝素蛋白微针电极的微观照片；
图4是本发明实施例1丝素蛋白微针电极的刺入性能测试结果；
图5是本发明实施例1丝素蛋白微针电极用于不同浓度葡萄糖浓度下的电流检测结果；
附图标记说明：
2-葡萄糖氧化酶；3-铂丝电极部；10-基底；11-实心针体；30-铂丝本体；31-催化剂层；32-载体层。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
参见图1-2，本发明的一种用于检测葡萄糖浓度的丝素蛋白微针电极，包括丝素蛋白微针本体和铂丝电极部3。
丝素蛋白微针本体包括基底10和均匀植列于该基底10一侧表面的多个实心针体11。基底10呈圆柱状，实心针体11的高度为400～600μm。丝素蛋白微针本体干态下硬度高但吸收体液后形成水凝胶，水凝胶中均布若干用于葡萄糖通过的微孔道。丝素蛋白微针本体的成分包括丝素蛋白、多元醇和葡萄糖氧化酶2。多元醇可选择山梨醇、赤藓糖醇和木糖醇中的一种或几种。丝素蛋白微针本体吸收体液溶胀后呈透明状。
铂丝电极部3由实心针体11内部向远离该实心针体11的方向延伸出基底10，优选地，铂丝电极部3沿实心针体11的轴线设置。优选地，铂丝电极部3的长度为6～9mm，直径为0.006～0.01mm。竖直的铂丝起到导送电流的作用，且不易脱落。铂丝电极部3包括由内向外依次设置的铂丝本体30、催化剂层31和载体层32。催化剂层31为葡萄糖氧化酶层，载体层32为丝素蛋白层。
图3为本发明的丝素蛋白微针电极的微观照片。由图4可以看出微针刺入力小，具有优异的皮肤刺入性能。图5表明微针可用于不同葡萄糖浓度的检测，电流随着葡萄糖浓度变化呈现出正相关，说明可以通过电流值来表征血糖浓度。
本发明的使用原理是：将实心针体11刺入皮肤，丝素蛋白微针本体吸收体液后溶胀，水凝胶状态，水凝胶提供了大量的微孔道，体液中的葡萄糖通过这些微孔道快速、自由通过并达到实心针体11内部。铂丝电极部催化剂层中的葡萄糖氧化酶与葡萄糖反应生成H2O2，铂丝对H2O2具有催化分解作用，产生电荷转形成电流信号，可通过检测产生电流的大小来反映被检测葡萄糖的浓度。同时，铂丝电极部载体层中的丝素蛋白溶胀后对催化剂层起到保护作用，防止其中的葡萄糖氧化酶溶失，保证了电极的稳定性。
本发明的丝素蛋白微针电极还可进一步制备检测葡萄糖浓度的传感器。
实施例2
本发明的一种用于检测葡萄糖浓度的丝素蛋白微针电极的制备方法，包括以下步骤：
(1)丝素溶液的制备：取80g家蚕生丝放入4000mL浓度为0.06％的碳酸钠溶液中，于98～100℃下煮三次，三次均用去离子水，每次处理30min，脱去生丝中的丝胶，洗净，拉松后放于60℃的烘箱中烘干，即得纯丝素纤维。将烘干所得的丝素纤维在60℃下溶解于9.3M的溴化锂溶液中，浴比为3：20，溶解时间约1h，待其冷却后取出装入透析袋置于去离子水中透析3d，用脱脂棉过滤得到纯丝素溶液，室温下将其浓缩，放于4℃冰箱备用。
(2)铂丝处理：采用0.01mm直径的铂丝，将其先在4mol/L氢氧化钠水溶液中煮沸20分钟，取出，水洗后在10mol/L硝酸水溶液煮沸20分钟，取出，水洗后放在烧杯中，在温度为40℃，频率为100KHz进行超声波震荡半个小时，取出依次放入含有葡萄糖氧化酶10mg/mL的溶液和丝素蛋白30mg/mL的溶液中浸泡1分钟，取出室温干燥，备用。
(3)溶液的混合：将浓度为60mg/mL的纯丝素蛋白溶液和浓度为100mg/mL的山梨醇水溶液，按照纯丝素蛋白溶液山梨醇水溶液体积比为5:0.5混合，然后向其中加入葡萄糖氧化酶，得到混合溶液，所得到的混合溶液中葡萄糖氧化酶的浓度为5mg/mL。
(4)微针的浇铸：将步骤(3)制备的混合溶液浇注于含有微孔阵列的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中。将浇注好的PDMS模具置于真空度为0.09～0.1MPa之间的真空干燥箱真空脱泡25min，重复真空脱泡步骤三次，脱除气泡，使混合溶液充分进入模具微孔。
(5)铂丝的插入：截取8mm经步骤(2)处理后的铂丝，插入步骤(4)脱过泡的模具的微孔中，保证铂丝竖直。
(6)微针成型：将插有铂丝的微针模具置于恒温恒湿(温度为300K，相对湿度为50％)环境中干燥平衡15小时。
(7)脱模：从模具中取出微针，即得到用于血糖检测的丝素蛋白微针电极。
实施例3
按照实施例2的方法制备丝素蛋白微针电极，不同之处在于：
在步骤(2)中，铂丝的直径为0.008mm，浸泡时间为2分钟。
在步骤(3)中，纯丝素蛋白溶液浓度为50mg/mL，纯丝素蛋白溶液山梨醇水溶液体积比为5:0.75，混合溶液中葡萄糖氧化酶的浓度为6mg/mL。
在步骤(6)中，将插有铂丝的微针模具置于恒温恒湿(温度为300K，相对湿度为60％)环境中干燥平衡17小时。
实施例4
按照实施例2的方法制备丝素蛋白微针电极，不同之处在于：
在步骤(2)中，铂丝的直径为0.006mm，浸泡时间为3分钟。
在步骤(3)中，纯丝素蛋白溶液浓度为80mg/mL，将山梨醇水溶液替换为等浓度的赤藓糖醇水溶液，混合溶液中葡萄糖氧化酶的浓度为2mg/mL。
在步骤(5)中，铂丝长度为9mm。
在步骤(6)中，将插有铂丝的微针模具置于恒温恒湿(温度为300K，相对湿度为65％)环境中干燥平衡10小时。
实施例5
按照实施例2的方法制备丝素蛋白微针电极，不同之处在于：
在步骤(2)中，铂丝的直径为0.007mm，浸泡时间为4分钟。
在步骤(3)中，纯丝素蛋白溶液浓度为45mg/mL，将山梨醇水溶液替换为等浓度的赤藓糖醇水溶液，二者体积比为5:0.75，混合溶液中葡萄糖氧化酶的浓度为4mg/mL。
在步骤(5)中，铂丝长度为7mm。
在步骤(6)中，将插有铂丝的微针模具置于恒温恒湿(温度为290K，相对湿度为70％)环境中干燥平衡20小时。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种丝素蛋白微针电极的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将丝素蛋白水溶液、多元醇水溶液和葡萄糖氧化酶混匀后得到混合溶液，所述混合溶液中，丝素蛋白、多元醇和葡萄糖氧化酶的质量比为100:10～30:0.5～5；
(2)将所述混合溶液浇注于含有多个针状微孔阵列的模具中，浇注完毕后脱除模具内溶液中的气泡，然后将预处理后的铂丝的一端插入微孔中，干燥后脱模，得到所述丝素蛋白微针电极；其中，铂丝的预处理包括以下步骤：
将铂丝在1～5mol/L强碱溶液中煮沸20～30分钟，然后在10～15mol/L强酸溶液中煮沸10～30分钟，水洗铂丝后在30～50℃且80～100KHz条件下超声波震荡0.1～0.5h，然后将铂丝依次在10mg/mL葡萄糖氧化酶水溶液和30mg/mL丝素蛋白水溶液中浸泡1～5分钟。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，先将20～100mg/mL的丝素蛋白水溶液与50～100mg/mL的多元醇水溶液按照体积比为5:0.2～2混匀，然后向其中加入葡萄糖氧化酶，使得到的混合溶液中葡萄糖氧化酶的浓度为2～10mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述多元醇为山梨醇、赤藓糖醇和木糖醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，将模具在真空度为0.09MPa～0.1MPa条件下脱除气泡。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述针状微孔阵列中各微针在竖直方向的高度为400～600μm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，在温度为20～30℃且相对湿度为50～70％的条件下干燥5～20h。
7.一种权利要求1～6中任一项所述的制备方法所制备的丝素蛋白微针电极，其特征在于：包括丝素蛋白微针本体和铂丝电极部(3)，所述丝素蛋白微针本体包括基底(10)和均匀植列于该基底(10)一侧表面的多个实心针体(11)，所述丝素蛋白微针本体干态下硬度高但吸收液体后形成若干用于葡萄糖通过的孔道，所述丝素蛋白微针本体的成分包括丝素蛋白、多元醇和葡萄糖氧化酶；所述铂丝电极部(3)由所述实心针体(11)内部向远离该实心针体(11)的方向延伸出所述基底(10)，所述铂丝电极部(3)包括由内向外依次设置的铂丝本体(30)、催化剂层(31)和载体层(32)；所述催化剂层(31)为葡萄糖氧化酶层，所述载体层(32)为丝素蛋白层。
8.根据权利要求7所述的丝素蛋白微针电极，其特征在于：所述铂丝电极部(3)沿所述实心针体(11)的轴线设置。
9.权利要求7所述的丝素蛋白微针电极在制备检测葡萄糖浓度的传感器中的应用。
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