CN109432010A - 一种血糖调控聚合物囊泡及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于糖尿病治疗的血糖调控聚合物囊泡及其制备方法和应用，该聚合物囊泡由两亲性含糖聚合物组装而成；其制备方法为：首先至少以引发剂、链转移剂和聚合单体合成两亲性含糖聚合物，然后使两亲性含糖聚合物自组装形成血糖调控聚合物囊泡；本发明的血糖调控聚合物囊泡能够响应外界环境中葡萄糖的浓度的变化而发生粒径变化，不受温度的影响并且稳定性较好，能够作为血糖的检测试剂及治疗糖尿病的非药物缓冲剂而使用。

Description

一种血糖调控聚合物囊泡及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于高分子材料及医学领域，涉及一种可调控血糖水平的聚合物囊泡及其制备方法和应用。
背景技术
近些年来，聚合物的自组装技术一直是各国科研工作者研究的热点，通过自组装技术可以得到各种各样的新奇结构，如胶束、囊泡、盘状结构、蠕虫状结构、棒状结构等。其中，聚合物囊泡由于内部具有空腔，可同时高效包载亲疏水药物，因此具有更加广泛的应用范围。
刺激响应型聚合物囊泡指的是能够对某种外界刺激做出相应的响应的聚合物囊泡。常见的刺激分为物理刺激和化学刺激两种，如pH、温度、光、磁场和氧化还原条件等，通过刺激响应，聚合物可以进行相应的动作，促使囊泡结构发生变化甚至崩解，从而可以满足其在迅速释放催化剂或药物等方面的潜在应用前景。
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。随着经济的发展，人们的生活和物质水平得到很大改善，糖尿病在全球发病率不断上升，且病患逐渐趋于低龄化。研究表明，我国目前糖尿病在成人中的发病率高达9.6％，而患病人数更是达到了1亿以上。且据统计预测，到2030年，全球将有5.5亿糖尿病患者，形势十分严峻。糖尿病根据其病因可分为1型，2型和妊娠型糖尿病。其中1型糖尿病是由于免疫系统异常，在某些病毒如柯萨奇病毒，风疹病毒，腮腺病毒等感染后导致自身免疫反应，破坏胰岛素β细胞，导致胰岛素的分泌不足。2型糖尿病常见于中老年人，主要由于胰岛素对细胞的敏感性下降，即表现为细胞的胰岛素抵抗。对于1型糖尿病，现阶段的治疗方法主要依赖于胰岛素的频繁注射，但这会导致局部组织感染、低血糖、低血钾症等不良反应，给患者带来生理和精神上的痛苦。对于2型糖尿病，则主要依赖于口服双胍类等降糖药，但容易对肠胃产生负担，且后期仍需胰岛素注射治疗。由于不断注射胰岛素无疑会给患者带来极大的痛苦，因此科研工作者们一直在研究非注射法治疗糖尿病，而响应型聚合物组装体尤其是糖响应聚合物囊泡是一种非常有潜力的候选。人们一直期望将具有生物相容性的纳米生物材料做成“糖海绵”即血糖调控囊泡，这种材料能够在血管中循环，当血糖浓度高时，能够将糖吸进纳米结构中；而血糖浓度低时又可以将储存的糖释放出来，但是由于其难度较大，因此科学工作者们对于糖响应组装体的研究非常有限。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的主要目的在于提供一种血糖调控聚合物囊泡，其能够响应外界环境中的葡萄糖的浓度变化，并对该浓度变化具有缓冲作用，最终有望用于糖尿病治疗。
为达到上述目的，本发明的解决方案是：
一种血糖调控聚合物囊泡，其包括：由两亲性含糖聚合物组装而成的囊泡，经紫外交联后形成，两亲性含糖基聚合物为聚氧乙烯-嵌段-聚(甲基香豆素甲基丙烯酸羟乙酯-无规-苯硼酸基丙烯酰胺-无规-葡萄糖基丙烯酰胺)。
其中，聚合物囊泡的粒径为100～2000nm。
一种制备上述的血糖调控聚合物囊泡的方法，其包括如下步骤：
(1)、两亲性含糖聚合物的合成步骤：
以三硫酯修饰的聚氧乙烯作为链转移剂，至少将香豆素单体、苯硼酸单体、葡萄糖单体、引发剂和第一类溶剂相混合，在无氧条件下于70～150℃反应10～60h，依次经过旋蒸、溶解、透析、冻干后得到得到所述两亲性含糖基聚合物粉末；
(2)、血糖调控聚合物囊泡的制备步骤：
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物以1.0～10mg/mL的浓度溶解在第二类溶剂中，在搅拌下以10～50d/min的速度滴加三倍于第二类溶剂体积的去离子水，透析后得到聚合物囊泡水溶液；
其中，在步骤(1)中，引发剂、链转移剂、香豆素单体、苯硼酸单体、葡萄糖单体的摩尔比例为1︰(10～50)︰(5～50)︰(5～40)︰(5～30)。
第一类溶剂可以为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、和苯甲醚的一种或几种。
引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰。
后处理依次包括水洗、旋蒸、溶解、透析和冻干步骤。
在步骤(2)中，第二类溶剂可以为二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二氧六环中的任意一种或几种。
上述的血糖调控聚合物囊泡作为葡萄糖检测试剂而得以应用。
上述的血糖调控聚合物囊泡用于治疗2型糖尿病的非药物缓冲剂而得以应用。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
第一、本发明的血糖调控聚合物囊泡是由两亲性含糖聚合物通过自组装而形成的，该两亲性含糖聚合物含有苯硼酸基，苯硼酸与二醇类化合物，如葡萄糖，发生动态共价键作用而使其能够响应外界环境中葡萄糖或甘露糖浓度的变化，能够作为外界环境中葡萄糖的浓度变化的缓冲剂而使用。
第二、本发明的血糖调控聚合物囊泡的制备方法采用紫外光来引发香豆素单体的交联反应，能够有效地固定聚合物囊泡的形貌，使最终得到的血糖调控聚合物囊泡具有非常好的稳定性。
第三、本发明的血糖调控聚合物囊泡上含有葡萄糖基，苯硼酸基团对该葡萄糖基具有化学识别作用，当苯硼酸基团和葡萄糖基的比例增加时，就会有更多数目的苯硼酸基团与聚合物囊泡上的葡萄糖基相结合，造成血糖调控聚合物囊泡尺寸的增加，每一个比例均有一个与之相对应的血糖调控聚合物囊泡囊泡的尺寸，因此，本发明能够通过控制苯硼酸基团和葡萄糖基的比例来精确控制血糖调控聚合物囊泡的尺寸，从而得到粒径均一的血糖调控聚合物囊泡，所得的血糖调控聚合物囊泡的粒径能够涵盖不同的粒径范围，能够适应不同情况的需要。
第四、本发明的血糖调控聚合物囊泡不含有对温度响应的基团，不会受到温度的影响；另外，香豆素基团在接受紫外光照射后发生交联反应，从而固定血糖调控聚合物囊泡的形貌，因此，本发明的血糖调控聚合物囊泡不会受到生物体或外界环境的温度的影响，在生物体内也有很好的稳定性和良好的生物相容性，不会引起生物体的排异反应。
第五、本发明的血糖调控聚合物囊泡能通过与葡萄糖的动态识别，在不同浓度的葡萄糖中溶胀后的粒径不同，即可用于动态检测葡萄糖浓度；在体内对2型糖尿病小鼠有较好的调节血糖的效果。
附图说明
图1为本发明实施例一中的血糖调控聚合物囊泡的透射电镜图。
图2为本发明实施例一中的血糖调控聚合物囊泡的动态光散射图。
图3为本发明实施例一中的血糖调控聚合物囊泡的糖响应结果图。
图4为本发明实施例一中的血糖调控聚合物囊泡对2型糖尿病小鼠的血糖调节结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种血糖调控聚合物囊泡、该种血糖调控聚合物囊泡的制备方法及其应用。
<血糖调控聚合物囊泡>
一种血糖调控聚合物囊泡。
其中，囊泡由两亲性含糖聚合物自组装而成，该两亲性含糖聚合物为聚氧乙烯-嵌段-聚(甲基香豆素甲基丙烯酸羟乙酯-无规-苯硼酸基丙烯酰胺-无规-葡萄糖基丙烯酰胺)，简称为PEO-b-P(CMA-stat-AAPBA-stat-AGA)。
血糖调控聚合物囊泡的粒径为100～2000nm。
<血糖调控聚合物囊泡的制备方法>
本发明的血糖调控聚合物囊泡的制备方法包括如下步骤：
(1)、两亲性含糖聚合物的合成步骤：
a.以三硫酯修饰的聚氧乙烯(PEO-DDMAT)作为链转移剂，将香豆素单体(CMA)、苯硼酸单体(AAPBA)、葡萄糖单体(AGA)、引发剂和第一类溶剂相混合，在无氧条件下于70～150℃反应10～60h，反应完毕后得到聚合物溶液；
b.将所得到的聚合物溶液经过旋蒸、溶解、透析和冻干后得到聚合物粉末；
(2)、血糖调控聚合物囊泡的制备步骤：
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物PEO-b-P(CMA-stat-AAPBA-stat-AGA)以1.0～10mg/mL的浓度溶解在第二类溶剂中，在剧烈搅拌下以10～50d/min的速度滴加三倍于上述第二类溶剂体积的去离子水，透析后得到聚合物囊泡水溶液；
其中，在步骤(1)中，引发剂、链转移剂、香豆素单体、苯硼酸单体、葡萄糖单体的摩尔比例为1︰(10～50)︰(5～50)︰(5～40)︰(5～30)，还可以优选为1︰(10～30)︰(5～40)︰(5～30)︰(5～20)，更可以优选为1︰(10～20)︰(5～20)︰(5～16)︰(5～15)。
在步骤(1)中，第一类溶剂可以为二甲基甲酰胺、二甲亚砜和苯甲醚的一种或几种。
在步骤(1)中，引发剂可以为偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰。
在步骤(1)中，后处理步骤依次包括水洗、旋蒸、溶解、透析和冻干。
在步骤(2)中，第二类溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二氧六环中的任意一种或几种。
在步骤(2)中，去离子水的体积只能为第二类溶剂的体积的三倍，这是因为发明人经过大量的实验发现，只有在去离子水的体积为第二类溶剂的体积的三倍的情况下，才能形成空心并且稳定的聚合物囊泡，在其他倍数时不能形成稳定的聚合物囊泡。
<血糖调控聚合物囊泡的应用>
1.本发明的血糖调控聚合物囊泡可以用作葡萄糖的检测试剂。
本发明的血糖调控聚合物囊泡中含苯硼酸基团，苯硼酸基团对外界环境中的葡萄糖具有识别作用，而发生亲疏水性变化，血糖调控聚合物囊泡的尺寸因此发生变化。当外界环境中的葡萄糖的浓度升高时，葡萄糖能够与囊泡中的苯硼酸基团结合，苯硼酸基团亲水化，从而使聚合物囊泡尺寸变大；当外界环境中的葡萄糖的浓度降低时，与苯硼酸结合的葡萄糖又与之解除结合，苯硼酸基团疏水化，从而使聚合物囊泡尺寸变小。聚合物囊泡的尺寸变化随葡萄糖浓度变化呈一定关系，起到了葡萄糖浓度检测试剂的作用。
2.本发明的血糖调控聚合物囊泡还可以用作治疗糖尿病的非药物缓冲剂。
本发明的血糖调控聚合物囊泡不受外界温度的影响，具有较好的稳定性并且粒径较小，不会发生团聚，能够在血管中循环而不会堵塞血管。当将其注入血管后，当血管中的血糖浓度升高时，血液中的葡萄糖能够与血糖调控聚合物囊泡相结合，从而降低血糖浓度；当血管中的血糖浓度降低时，血糖调控聚合物囊泡能够将结合的葡萄糖释放入血液中，从而升高血糖浓度。由此，本发明的血糖调控聚合物囊泡能够维持血糖浓度的恒定，防止糖尿病人因为低血糖或高血糖而导致的各种不良症状的产生。
另外，本发明的血糖调控聚合物囊泡也可以不注射入血液中，而是制成血液过滤装置植入糖尿病病人的体内，不断对流经该血液过滤装置的血液进行过滤，从而维持血液中血糖的恒定。
以下结合附图所示实施例对本发明作进一步的说明。
实施例一
本实施例提供了一种血糖调控聚合物囊泡的制备方法，包括如下步骤：
(1)、两亲性含糖聚合物PEO-b-P(CMA-stat-AAPBA-stat-AGA)的合成步骤：
a.用0.115g(0.05mmol)三硫酯修饰的聚氧乙烯(PEO-DDMAT)作为链转移剂，0.002g偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂，将香豆素单体(CMA)(0.295g，1.0mmol)、苯硼酸单体(AAPBA)(0.619g，0.8mmol)葡萄糖单体(AGA)(0.113g，0.5mmol)一起加入到25mL的圆底烧瓶中，用5mL的二甲亚砜将上述待反应物全部溶解，用鼓泡法吹氩气30分钟，以除去反应体系中的氧气(形成无氧环境)，进行链转移自由基聚合反应(RAFT)，反应温度为75℃，反应时间为60h，反应结束后，得到聚合物溶液；
b.将所得到的聚合物溶液依次经过旋蒸、溶解、透析和冻干后得到聚合物粉末。
(2)、血糖调控聚合物囊泡的制备步骤：
将步骤(1)所得两亲性含糖聚合物PEO-b-P(CMA-stat-AAPBA-stat-AGA)溶解在二甲亚砜中，配制成浓度为2.0mg/mL的溶液，在强烈搅拌下，以15d/min的速度滴加三倍于二甲亚砜体积的去离子水，透析后得到聚合物囊泡水溶液。该聚合物囊泡水溶液中所含聚合物囊泡的透射电镜(TEM)图如图1所示，该图清楚地显示该聚合物囊泡具有空心囊泡结构，其粒径约为250nm。图2为该血糖调控聚合物囊泡溶液所含有的聚合物囊泡的动态光散射(DLS)图。由图2可知，聚合物囊泡的粒径非常均一(多分散系数为0.079)，粒径为259nm。
当将不同质量的葡萄糖加入到血糖调控聚合物囊泡溶液中，血糖调控聚合物囊泡的尺寸会随着葡萄糖的浓度升高而增大，其糖响应结果(即在不同浓度葡萄糖溶液中的粒径变化)如图3所示。
当将血糖调控聚合物囊泡溶液注射到2型糖尿病小鼠体内时，小鼠的血糖值明显下降，其调节血糖的结果如图4所示。
实施例二
本实施例提供了一种血糖调控聚合物囊泡的制备方法，包括如下步骤：
(1)、两亲性含糖聚合物PEO-b-P(CMA-stat-AAPBA-stat-AGA)的合成步骤：
a.用0.115g(0.05mmol)三硫酯修饰的聚氧乙烯(PEO-DDMAT)作为链转移剂，0.004g偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂，将香豆素单体(CMA)(0.443g，1.5mmol)、苯硼酸单体(AAPBA)(0.923g，1.2mmol)葡萄糖单体(AGA)(0.113g，0.5mmol)一起加入到25mL的圆底烧瓶中，用5mL的二甲亚砜/二甲基甲酰胺混合溶剂将上述待反应物全部溶解，用鼓泡法吹氩气30分钟，以除去反应体系中的氧气(形成无氧环境)，进行链转移自由基聚合反应(RAFT)，反应温度为100℃，反应时间为40h，反应结束后，得到聚合物溶液
b.将所得到的聚合物溶液依次经过旋蒸、溶解、透析和冻干后得到聚合物粉末。
(2)、血糖调控聚合物囊泡的制备步骤：
将步骤(1)所得两亲性含糖聚合物PEO-b-P(CMA-stat-AAPBA-stat-AGA)溶解在二甲基甲酰胺中，配制成浓度为4.0mg/mL的溶液，在强烈搅拌下，以22d/min的速度滴加三倍于二甲基甲酰胺体积的去离子水，透析后得到聚合物囊泡水溶液，其含有的聚合物囊泡的粒径为458nm。
实施例三
本实施例提供了一种血糖调控聚合物囊泡的制备方法，包括如下步骤：
(1)、两亲性含糖基聚合物PEO-b-P(CMA-stat-AAPBA-stat-AGA)的合成步骤：
a.用0.115g(0.05mmol)三硫酯修饰的聚氧乙烯(PEO-DDMAT)作为链转移剂，0.002g过氧化二苯甲酰(BPO)作为引发剂，将香豆素单体(CMA)(0.443g，1.5mmol)、苯硼酸单体(AAPBA)(0.923g，1.2mmol)葡萄糖单体(AGA)(0.339g，1.5mmol)一起加入到25mL的圆底烧瓶中，用7mL的二甲基甲酰胺将上述待反应物全部溶解，用鼓泡法吹氩气30分钟，以除去反应体系中的氧气(形成无氧环境)，进行链转移自由基聚合反应(RAFT)，反应温度为120℃，反应时间为24h，反应结束后，得到聚合物溶液
b.将所得到的聚合物溶液依次经过旋蒸、溶解、透析和冻干后得到聚合物粉末。
(2)、血糖调控聚合物囊泡的制备步骤：
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物PEO-b-P(CMA-stat-AAPBA-stat-AGA)溶解在二甲亚砜中，配制成浓度为6.0mg/mL的溶液，在强烈搅拌下，以30d/min的速度滴加三倍于二甲亚砜体积的去离子水，透析后得到聚合物囊泡溶液，其含有的聚合物囊泡的粒径为223nm。
实施例四
本实施例提供了一种血糖调控聚合物囊泡的制备方法，包括如下步骤：
(1)、两亲性含糖聚合物PEO-b-P(CMA-stat-AAPBA-stat-AGA)的合成步骤：
a.用0.115g(0.05mmol)三硫酯修饰的聚氧乙烯(PEO-DDMAT)作为链转移剂，0.004g过氧化二苯甲酰(BPO)作为引发剂，将香豆素单体(CMA)(0.354g，1.2mmol)、苯硼酸单体(AAPBA)(0.615g，0.8mmol)葡萄糖单体(AGA)(0.181g，0.8mmol)一起加入到25mL的圆底烧瓶中，用3mL苯甲醚将上述待反应物全部溶解，用鼓泡法吹氩气30分钟，以除去反应体系中的氧气(形成无氧环境)，进行链转移自由基聚合反应(RAFT)，反应温度为120℃，反应时间为24h，反应结束后，得到聚合物溶液；
b.将所得到的聚合物溶液依次经过旋蒸、溶解、透析和冻干后得到聚合物粉末。
(2)、血糖调控聚合物囊泡的制备步骤：
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物PEO-b-P(CMA-stat-AAPBA-stat-AGA)溶解在二氧六环中，配制成浓度为8.0mg/mL的溶液，在强烈搅拌下，以42d/min的速度滴加三倍于二氧六环体积的去离子水，透析后得到聚合物囊泡水溶液，其含有的聚合物囊泡的粒径为150nm。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种血糖调控聚合物囊泡，其特征在于：包括：由两亲性含糖聚合物组装而成的囊泡。
2.根据权利要求1所述的血糖调控聚合物囊泡，其特征在于：所述两亲性含糖聚合物为聚氧乙烯-嵌段-聚(甲基香豆素甲基丙烯酸羟乙酯-无规-苯硼酸基丙烯酰胺-无规-葡萄糖基丙烯酰胺)。
3.根据权利要求1所述的血糖调控聚合物囊泡，其特征在于：所述血糖调控聚合物囊泡的粒径为100～2000nm。
4.一种根据权利要求1-3所述血糖调控聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)、两亲性含糖聚合物的合成步骤：
以三硫酯修饰的聚氧乙烯作为链转移剂，将香豆素单体、苯硼酸单体、葡萄糖单体、引发剂和第一类溶剂相混合，在无氧条件下于60～150℃反应10～60h，经过后处理得到所述两亲性含糖聚合物粉末；
(2)、血糖调控聚合物囊泡的制备步骤：
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物以1.0～10mg/mL的浓度溶解在第二类溶剂中，在搅拌下以10～50d/min的速度滴加三倍于所述第二类溶剂体积的去离子水，透析后得到聚合物囊泡水溶液。
5.根据权利要求4所述的制备血糖调控聚合物囊泡的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述引发剂、所述链转移剂、所述香豆素单体、所述苯硼酸单体、所述葡萄糖单体的摩尔比例为1︰(10～50)︰(5～50)︰(5～40)︰(5～30)。
6.根据权利要求4所述的制备血糖调控聚合物囊泡的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述第一类溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜和苯甲醚的一种或几种。
7.根据权利要求4所述的制备血糖调控聚合物囊泡的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰。
8.根据权利要求4所述的制备血糖调控聚合物囊泡的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述后处理步骤依次包括水洗、旋蒸、溶解、透析和冻干。
9.根据权利要求4所述的制备血糖调控聚合物囊泡的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述第二类溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二氧六环中的一种以上。
10.一种根据权利要求1-3所述血糖调控聚合物囊泡作为葡萄糖的检测试剂的应用。
11.一种根据权利要求1-3所述血糖调控聚合物囊泡用于治疗糖尿病的非药物缓冲剂的应用。
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