CN105037755B - 一种具有糖海绵功能的聚合物囊泡的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有糖海绵功能的聚合物囊泡及其制备方法和应用,该聚合物囊泡包括:由两亲性含糖基聚合物组装而成的囊泡本体以及结合在囊泡本体上的伴刀豆球蛋白;其制备方法为:首先至少以引发剂和聚合单体合成两亲性含糖基聚合物,然后使两亲性含糖基聚合物组装为聚合物囊泡,最后使伴刀豆球蛋白与聚合物囊泡结合,形成糖响应型聚合物囊泡;本发明的糖响应型聚合物囊泡能够响应外界环境中葡萄糖或甘露糖的浓度的变化,不受pH值和温度的影响并且稳定性较好,能够作为葡萄糖或甘露糖的缓冲剂或治疗糖尿病的非药物缓冲剂而使用。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料领域,涉及一种聚合物囊泡及其制备方法和应用。
背景技术
近些年来,聚合物的自组装技术一直是各国科研工作者研究的热点,通过自组装技术可以得到各种各样的新奇结构,如胶束、囊泡、盘状结构、蠕虫状结构、棒状结构等。其中,聚合物囊泡由于内部具有空腔,因此具有更加广泛的应用范围。
刺激响应型聚合物囊泡指的是能够对某种外界刺激做出相应的响应的聚合物囊泡。这些外界刺激包括pH、温度、光、磁场和氧化还原条件等多种类型。在外界刺激条件改变的情况下,刺激响应型聚合物囊泡的形态、结构或者组成会发生相应的变化。正是这些智能响应性使得该种聚合物囊泡在很多领域都有广泛的应用潜力,如药物载体、微反应器、造影剂、金属纳米粒子制备模板等。
随着人们生活水平的日益提高,人们的饮食结构变得越来越不健康,导致了糖尿病等富贵病的流行与蔓延。研究表明,我国目前糖尿病在成人中的发病率高达9.6%,而患病人数更是达到了1亿以上。这是一个骇人听闻的数字,然而目前对于糖尿病的治疗一般仅限于控制饮食或注射胰岛素。由于不断注射胰岛素无疑会给患者带来极大的痛苦,因此科研工作者们一直在研究非注射法治疗糖尿病,而响应型聚合物组装体尤其是糖响应聚合物囊泡是一种非常有潜力的候选。人们一直期望将具有生物相容性的纳米生物材料做成“糖海绵”,这种材料能够在血管中循环,当血糖浓度高时,能够将糖吸进纳米结构中;而血糖浓度低时又可以将储存的糖释放出来,但是由于其难度较大,因此科学工作者们对于糖响应组装体的研究非常有限。
对于糖响应自组装体的研究更多的是将硼酸引入到聚合物中,这样能够与糖单元形成动态共价键,从而实现糖响应行为,但是这会受到pH值的影响,因此对于人体复杂环境而言,其应用前景受限。
发明内容
为了解决上述问题,本发明的主要目的在于提供一种糖响应型聚合物囊泡,其能够响应外界环境中的葡萄糖或甘露糖的浓度变化,并对该浓度变化具有缓冲作用,因此具有“糖海绵”功能。
为达到上述目的,本发明的解决方案是:
一种糖响应型聚合物囊泡,其包括:由两亲性含糖基聚合物组装而成的囊泡本体以及结合在囊泡本体上的伴刀豆球蛋白,两亲性含糖基聚合物为聚氧乙烯‐嵌段‐聚(二乙胺基甲基丙烯酸甲酯‐无规‐甲基香豆素甲基丙烯酸羟乙酯‐无规‐葡萄糖基甲基丙烯酸羟乙酯)。
其中,糖响应型聚合物囊泡的粒径为320~500nm;或者,两亲性含糖基聚合物的葡萄糖基与伴刀豆球蛋白的摩尔比为1︰(0.01~0.5)。
一种制备上述的糖响应型聚合物囊泡的方法,其包括如下步骤:
(1)、两亲性含糖基聚合物的合成步骤:
以溴化聚氧乙烯作为引发剂,至少将甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、香豆素单体、葡萄糖单体、催化剂、催化剂配体和第一类溶剂相混合,在无氧条件下于70~150℃下反应10~60h,依次经过旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱、溶解、透析、冻干后得到聚合物粉末,将该聚合物粉末溶解在氯仿和甲醇的混合溶液中,加入强碱以脱去保护基(乙酰基),处理后得到两亲性含糖基聚合物;
(2)、聚合物囊泡水溶液的制备步骤:
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物以1.0~10mg/mL的浓度溶解在第二类溶剂中,在搅拌下以12~45d/min的速度滴加三倍于第二类溶剂体积的去离子水,透析后得到聚合物囊泡水溶液;
(3)、糖响应型聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得聚合物囊泡水溶液与伴刀豆球蛋白混合,过凝胶柱后在紫外光下交联,得到糖响应型聚合物囊泡。
其中,在步骤(1)中,引发剂、甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、香豆素单体、葡萄糖单体、催化剂和催化剂配体的摩尔比例可以为1︰(50~200)︰(5~30)︰(6~35)︰1︰1.2。
第一类溶剂可以为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯甲醚和对二甲苯的一种或几种。
催化剂可以为氯化亚铜或者溴化亚铜。
催化剂配体可以为PMDETA或联吡啶。
强碱可以为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾中的任意一种或几种。
后处理依次包括水洗、旋蒸、溶解、透析和冻干步骤。
在步骤(2)中,第二类溶剂可以为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和环氧六环中的任意一种或几种。
在步骤(3)中,凝胶柱可以为葡聚糖凝胶柱、羟丙基葡聚糖凝胶柱、琼脂糖凝胶柱和聚丙烯酰胺凝胶柱中的任意一种。
上述的糖响应型聚合物囊泡作为葡萄糖或甘露糖的缓冲剂而得以应用。
上述的糖响应型聚合物囊泡用于治疗糖尿病的非药物缓冲剂而得以应用。
由于采用上述方案,本发明的有益效果是:
第一、本发明的糖响应型聚合物囊泡是由两亲性含糖基聚合物通过自组装而形成的,该两亲性含糖基聚合物含有葡萄糖基,能够与伴刀豆球蛋白发生非共价键作用而使其结合到囊泡膜上,伴刀豆球蛋白对葡萄糖或甘露糖具有识别作用,能够响应外界环境中葡萄糖或甘露糖浓度的变化,能够作为外界环境中葡萄糖或甘露糖的浓度变化的缓冲剂而使用。
第二、本发明的糖响应型聚合物囊泡的制备方法采用紫外光来引发香豆素单体的交联反应,能够有效地固定聚合物囊泡的形貌,使最终得到的糖响应型聚合物囊泡具有非常好的稳定性。
第三、本发明的糖响应型聚合物囊泡上含有葡萄糖基,伴刀豆球蛋白对该葡萄糖基具有生物识别作用,当伴刀豆球蛋白的量增加时,就会有更多数目的伴刀豆球蛋白与聚合物囊泡上的葡萄糖基相结合,造成糖响应型聚合物囊泡尺寸的增加,伴刀豆球蛋白的每一个浓度均有一个与之相对应的糖响应型聚合物囊泡囊泡的尺寸,因此,本发明能够通过控制伴刀豆球蛋白的添加量来精确控制糖响应型聚合物囊泡的尺寸,从而得到粒径均一的糖响应型聚合物囊泡,所得的糖响应型聚合物囊泡的粒径能够涵盖不同的粒径范围,能够适应不同情况的需要。
第四、本发明的糖响应型聚合物囊泡不含有对温度响应的基团,不会受到温度的影响;另外,香豆素基团在接受紫外光照射后发生交联反应,从而固定糖响应型聚合物囊泡的形貌,使其形貌也不致受到pH值的影响,因此,本发明的糖响应型聚合物囊泡不会受到生物体或外界环境的温度和pH值的影响,在生物体内也有很好的稳定性和良好的生物相容性,不会引起生物体的排异反应。
附图说明
图1为本发明实施例一中的糖响应型聚合物囊泡的TEM图。
图2为本发明实施例一中的糖响应型聚合物囊泡的动态光散射图。
图3为本发明实施例一中的糖响应型聚合物囊泡的糖响应结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种糖响应型聚合物囊泡、该种糖响应型聚合物囊泡的制备方法及其应用。
<糖响应型聚合物囊泡>
一种糖响应型聚合物囊泡,其包括:囊泡本体和形成在该囊泡本体上的伴刀豆球蛋白。
其中,囊泡本体由两亲性含糖基聚合物自组装而成,该两亲性含糖基聚合物为聚氧乙烯‐嵌段‐聚(二乙胺基甲基丙烯酸甲酯‐无规‐甲基香豆素甲基丙烯酸羟乙酯‐无规‐葡萄糖基甲基丙烯酸羟乙酯),简称为PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)。
糖响应型聚合物囊泡的粒径为320~500nm。两亲性含糖基聚合物的葡萄糖基与伴刀豆球蛋白的摩尔比为1︰(0.01~0.5)。
<糖响应型聚合物囊泡的制备方法>
本发明的糖响应型聚合物囊泡的制备方法包括如下步骤:
(1)、两亲性含糖基聚合物的合成步骤:
a.以溴化聚氧乙烯(PEO‐Br)作为大分子引发剂,将甲基丙烯酸二乙胺基乙酯单体(DEA)、香豆素单体(CMA)、葡萄糖单体(AcGlcEMA)、催化剂和催化剂配体加入至圆底烧瓶中,然后加入适量的第一类溶剂,混合并除去反应体系中的氧气,然后在70~150℃下反应10~60h,反应完毕后得到聚合物溶液;
b.将所得到的聚合物溶液经过旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱、再溶解、透析和冻干后得到聚合物粉末;
c.将所得到的聚合物粉末溶解在氯仿和甲醇的混合溶液中,加入强碱以脱去保护基(乙酰基),经过后处理步骤后得到两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA);
(2)、聚合物囊泡水溶液的制备步骤:
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)以1.0~10mg/mL的浓度溶解在第二类溶剂中,在剧烈搅拌下以12~45d/min的速度滴加三倍于上述第二类溶剂体积的去离子水,透析后得到聚合物囊泡水溶液;
(3)、糖响应型聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得聚合物囊泡水溶液与伴刀豆球蛋白(Con A)混合并搅拌,然后过凝胶柱,将得到的溶液在紫外光下交联,得到糖响应型聚合物囊泡。
其中,在步骤(1)中,引发剂、甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、香豆素单体、葡萄糖单体、催化剂和催化剂配体的摩尔比例可以为1︰(50~200)︰(5~30)︰(6~35)︰1︰(1~1.5),还可以优选为1︰(80~150)︰(10~25)︰(10~30)︰1︰(1.1~1.3),更可以优选为1︰(100~120)︰(15~20)︰(15~25)︰1︰1.2。
在步骤(1)中,第一类溶剂可以为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯甲醚和对二甲苯的一种或几种。
在步骤(1)中,催化剂可以为氯化亚铜或者溴化亚铜。
在步骤(1)中,催化剂配体可以为PMDETA或联吡啶。
在步骤(1)中,强碱可以为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾中的任意一种或几种。
在步骤(1)中,后处理步骤依次包括水洗、旋蒸、溶解、透析和冻干。
在步骤(2)中,第二类溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和环氧六环中的任意一种或几种。
在步骤(2)中,去离子水的体积只能为第二类溶剂的体积的三倍,这是因为发明人经过大量的实验发现,只有在去离子水的体积为第二类溶剂的体积的三倍的情况下,才能形成空心并且稳定的聚合物囊泡,在其他倍数时不能形成稳定的聚合物囊泡。
在步骤(3)中,凝胶柱为葡聚糖凝胶柱、羟丙基葡聚糖凝胶柱、琼脂糖凝胶柱和聚丙烯酰胺凝胶柱中的任意一种。
<糖响应型聚合物囊泡的应用>
1.本发明的糖响应型聚合物囊泡可以用作葡萄糖或甘露糖的缓冲剂。
本发明的糖响应型聚合物囊泡上结合有伴刀豆球蛋白(Con A),伴刀豆球蛋白对外界环境中的葡萄糖或甘露糖具有识别作用。当外界环境中的葡萄糖或甘露糖的浓度升高时,葡萄糖或甘露糖能够与伴刀豆球蛋白结合,从而被固定在糖响应型聚合物囊泡上,使得外界环境中的葡萄糖或甘露糖浓度下降;当外界环境中的葡萄糖或甘露糖的浓度降低时,与伴刀豆球蛋白结合的葡萄糖或甘露糖又与之解除结合,从而从糖响应型聚合物囊泡上释放进入外界环境中,使得外界环境中的葡萄糖或甘露糖浓度上升,这样就形成了一个“糖海绵”,起到了缓冲外界环境中葡萄糖或甘露糖的浓度变化的缓冲剂的作用。
2.本发明的糖响应型聚合物囊泡还可以用作治疗糖尿病的非药物缓冲剂。
本发明的糖响应型聚合物囊泡不受外界pH值和温度的影响,具有较好的稳定性并且粒径较小,不会发生团聚,能够在血管中循环而不会堵塞血管。当将其注入血管后,当血管中的血糖浓度升高时,血液中的葡萄糖能够与糖响应型聚合物囊泡相结合,从而降低血糖浓度;当血管中的血糖浓度降低时,糖响应型聚合物囊泡能够将结合的葡萄糖释放入血液中,从而升高血糖浓度。由此,本发明的糖响应型聚合物囊泡能够维持血糖浓度的恒定,防止糖尿病人因为低血糖或高血糖而导致的各种不良症状的产生。
另外,本发明的糖响应型聚合物囊泡也可以不注射入血液中,而是制成血液过滤装置植入糖尿病病人的体内,不断对流经该血液过滤装置的血液进行过滤,从而维持血液中血糖的恒定。
以下结合附图所示实施例对本发明作进一步的说明。
实施例一
本实施例提供了一种糖响应型聚合物囊泡的制备方法,包括如下步骤:
(1)、两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)的合成步骤:
a.用0.409g(0.2mmol)溴化聚氧乙烯(PEO‐Br)作为大分子引发剂,将甲基丙烯酸二乙胺基乙酯(DEA)(2.220g,12mmol)、香豆素单体(CMA)(0.346g,1.2mmol)、葡萄糖单体(AcGlcEMA)(0.736g,1.6mmol)、催化剂溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)和催化剂配体PMDETA(0.042g,0.24mmol)一起加入到25mL的圆底烧瓶中,用3mL的二甲基甲酰胺将上述待反应物全部溶解,用鼓泡法吹氩气30分钟,以除去反应体系中的氧气(形成无氧环境),进行原子转移自由基聚合反应(ATRP),反应温度为75℃,反应时间为60h,反应结束后,得到聚合物溶液;
b.将所得到的聚合物溶液依次经过旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱、再溶解、透析和冻干后得到聚合物粉末;
c.将所得到的聚合物粉末溶解在氯仿和甲醇的混合溶液中,加入甲醇钠脱去保护基(乙酰基),将所得到的溶液依次经水洗、旋蒸、溶解、透析和冻干等后处理步骤后得到两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)。
(2)、聚合物囊泡水溶液的制备步骤:
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)溶解在四氢呋喃中,配制成浓度为2.0mg/mL的溶液,在强烈搅拌下,以15d/min的速度滴加三倍于四氢呋喃体积的去离子水,透析后得到聚合物囊泡水溶液。该聚合物囊泡水溶液中所含聚合物囊泡的TEM图如图1所示,该图清楚地显示该聚合物囊泡具有空心囊泡结构,其粒径约为340nm。
(3)、糖响应型聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得聚合物囊泡水溶液与伴刀豆球蛋白Con A混合并搅拌,其中伴刀豆球蛋白Con A与聚合物囊泡中的糖基的比例为0.05︰1,搅拌后过葡聚糖凝胶柱,将得到的溶液在紫外光下交联,即得到糖响应型聚合物囊泡溶液。图2为该糖响应型聚合物囊泡溶液所含有的糖响应型聚合物囊泡的动态光散射(DLS)图。由图2可知,糖响应型聚合物囊泡的粒径非常均一(多分散系数为0.068),粒径为372nm。
当将不同质量的葡萄糖加入到糖响应聚合物囊泡溶液中,糖响应型聚合物囊泡的尺寸会随着葡萄糖的浓度升高而增大,其糖响应结果(即在不同浓度葡萄糖溶液中的粒径变化)如图3所示。
实施例二
本实施例提供了一种糖响应型聚合物囊泡的制备方法,包括如下步骤:
(1)、两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)的合成步骤:
a.用0.409g(0.2mmol)溴化聚氧乙烯(PEO‐Br)作为大分子引发剂,将甲基丙烯酸二乙胺基乙酯(DEA)(3.700g,20mmol)、香豆素单体(CMA)(0.864g,3.0mmol)、葡萄糖单体(AcGlcEMA)(1.472g,3.2mmol)、催化剂溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)和催化剂配体PMDETA(0.042g,0.24mmol)一起加入到25mL的圆底烧瓶中,用5mL的苯甲醚将上述待反应物全部溶解,用鼓泡法吹氩气30分钟,以除去反应体系中的氧气,进行原子转移自由基聚合反应(ATRP),反应温度为100℃,反应时间为40h,反应结束后,得到聚合物溶液;
b.将所得到的聚合物溶液依次经过旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱、再溶解、透析和冻干后得到聚合物粉末;
c.将所得到的聚合物粉末溶解在氯仿和甲醇的混合溶液中,加入乙醇钠脱去保护基(乙酰基),将所得到的溶液依次经水洗、旋蒸、溶解、透析和冻干等后处理步骤后即得到两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)。
(2)、聚合物囊泡水溶液的制备步骤:
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)溶解在二甲基甲酰胺中,配制成浓度为4.0mg/mL的溶液,在强烈搅拌下,以22d/min的速度滴加三倍于二甲基甲酰胺体积的去离子水,透析后得到聚合物囊泡水溶液。
(3)、糖响应型聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得聚合物囊泡水溶液与伴刀豆球蛋白Con A混合并搅拌,其中伴刀豆球蛋白Con A与聚合物囊泡中糖基的比例为0.1:1,搅拌后过羟丙基葡聚糖凝胶柱,将得到的溶液在紫外光下交联,即得到糖响应聚合物囊泡溶液,其含有的糖响应型聚合物囊泡的粒径为398nm。
实施例三
本实施例提供了一种糖响应型聚合物囊泡的制备方法,包括如下步骤:
(1)、两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)的合成步骤:
a.用0.409g(0.2mmol)溴化聚氧乙烯(PEO‐Br)作为大分子引发剂,将甲基丙烯酸二乙胺基乙酯(DEA)(5.550g,30mmol)、香豆素单体(CMA)(1.152g,4.0mmol)、葡萄糖单体(AcGlcEMA)(1.840g,4.0mmol)、催化剂溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)和催化剂配体PMDETA(0.042g,0.24mmol)一起加入到25mL的圆底烧瓶中,用7mL苯甲醚将上述待反应物全部溶解,用鼓泡法吹氩气30分钟,以除去反应体系中的氧气,进行原子转移自由基聚合(ATRP),反应温度为120℃,反应时间为24h,反应结束后,得到聚合物溶液;
b.将所得到的聚合物溶液依次经过旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱、再溶解、透析和冻干后得到聚合物粉末;
c.将所得到的聚合物粉末溶解在氯仿和甲醇的混合溶液中,加入乙醇钾脱去保护基(乙酰基),将所得到的溶液依次经水洗、旋蒸、溶解、透析和冻干等后处理步骤后得到两亲性含糖聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)。
(2)、聚合物囊泡水溶液的制备步骤:
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)溶解在二甲亚砜中,配制成浓度为6.0mg/mL的溶液,在强烈搅拌下,以30d/min的速度滴加三倍于二甲基甲酰胺体积的去离子水,透析后得到聚合物囊泡溶液。
(3)、糖响应型聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得聚合物囊泡水溶液与伴刀豆球蛋白Con A混合并搅拌,其中伴刀豆球蛋白Con A与聚合物囊泡中糖基的比例为0.3:1,搅拌后过琼脂糖凝胶柱,将得到的溶液在紫外光下交联,即得到糖响应型聚合物囊泡溶液,其含有的糖响应型聚合物囊泡的粒径为443nm。
实施例四
本实施例提供了一种糖响应型聚合物囊泡的制备方法,包括如下步骤:
(1)、两亲性含糖基聚合物聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA的合成步骤:
a.用0.409g(0.2mmol)溴化聚氧乙烯(PEO‐Br)作为大分子引发剂,将甲基丙烯酸二乙胺基乙酯(DEA)(7.400g,40mmol)、香豆素单体(CMA)(1.440g,5.0mmol)、葡萄糖单体(AcGlcEMA)(2.760g,6.0mmol)、催化剂溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)和催化剂配体PMDETA(0.042g,0.24mmol)一起加入到25mL的圆底烧瓶中,用10mL苯甲醚将上述待反应物全部溶解,用鼓泡法吹氩气30分钟,以除去反应体系中的氧气,进行原子转移自由基聚合(ATRP),反应温度为140℃,反应时间为12h,反应结束后,得到聚合物溶液;
b.将所得到的聚合物溶液依次经过旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱、再溶解、透析和冻干后得到聚合物粉末;
c.将所得到的聚合物粉末溶解在氯仿和甲醇的混合溶液中,加入叔丁醇钾脱去保护基(乙酰基),将所得到的溶液依次经水洗、旋蒸、溶解、透析和冻干等后处理步骤后得到两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)。
(2)、聚合物囊泡水溶液的制备步骤:
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物PEO‐b‐P(DEA‐stat‐CMA‐stat‐GlcEMA)溶解在二氧六环中,配制成浓度为8.0mg/mL的溶液,在强烈搅拌下,以42d/min的速度滴加三倍于二氧六环体积的去离子水,透析后得到聚合物囊泡水溶液。
(3)、糖响应型聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得聚合物囊泡水溶液与伴刀豆球蛋白Con A混合并搅拌,其中伴刀豆球蛋白Con A与聚合物囊泡中糖基的比例为0.45:1,搅拌后过聚丙烯酰胺凝胶柱,将得到的溶液在紫外光下交联,即得到糖响应型聚合物囊泡溶液,其含有的糖响应型聚合物囊泡的粒径为485nm。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改,并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此,本发明不限于上述实施例,本领域技术人员根据本发明的揭示,不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种糖响应型聚合物囊泡,其特征在于:包括:由两亲性含糖基聚合物组装而成的囊泡本体以及结合在所述囊泡本体上的伴刀豆球蛋白,所述两亲性含糖基聚合物为聚氧乙烯‐嵌段‐聚(二乙胺基甲基丙烯酸甲酯‐无规‐甲基香豆素甲基丙烯酸羟乙酯‐无规‐葡萄糖基甲基丙烯酸羟乙酯)。
2.根据权利要求1所述的糖响应型聚合物囊泡,其特征在于:所述糖响应型聚合物囊泡的粒径为320~500nm;或者,所述两亲性含糖基聚合物的葡萄糖基与所述伴刀豆球蛋白的摩尔比为1︰(0.01~0.5)。
3.一种制备如权利要求1或2所述的糖响应型聚合物囊泡的方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)、两亲性含糖基聚合物的合成步骤:
以溴化聚氧乙烯作为引发剂,至少将甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、香豆素单体、葡萄糖单体、催化剂、催化剂配体和第一类溶剂相混合,在无氧条件下于70~150℃反应10~60h,依次经过旋蒸、溶解、过中性氧化铝柱、溶解、透析、冻干后得到聚合物粉末,将该聚合物粉末溶解在氯仿和甲醇的混合溶液中,加入强碱以脱去保护基,后处理后得到所述两亲性含糖基聚合物;
(2)、聚合物囊泡水溶液的制备步骤:
将步骤(1)所得两亲性含糖基聚合物以1.0~10mg/mL的浓度溶解在第二类溶剂中,在搅拌下以12~45d/min的速度滴加三倍于所述第二类溶剂体积的去离子水,透析后得到聚合物囊泡水溶液;
(3)、糖响应型聚合物囊泡的制备步骤:
将步骤(2)所得聚合物囊泡水溶液与伴刀豆球蛋白混合,过凝胶柱后在紫外光下交联,得到所述糖响应型聚合物囊泡。
4.根据权利要求3所述的制备糖响应型聚合物囊泡的方法,其特征在于:在步骤(1)中,所述引发剂、所述甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、所述香豆素单体、所述葡萄糖单体、所述催化剂和所述催化剂配体的摩尔比例为1︰(50~200)︰(5~30)︰(6~35)︰1︰1.2;或者,
所述第一类溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯甲醚和对二甲苯的一种或几种;或者,
所述催化剂为氯化亚铜或者溴化亚铜;或者,
所述催化剂配体为PMDETA或联吡啶;或者,
所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾中的任意一种或几种;或者,
所述后处理步骤依次包括水洗、旋蒸、溶解、透析和冻干。
5.根据权利要求3所述的制备糖响应型聚合物囊泡的方法,其特征在于:在步骤(2)中,所述第二类溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和环氧六环中的任意一种或几种。
6.根据权利要求3所述的制备糖响应型聚合物囊泡的方法,其特征在于:在步骤(3)中,所述凝胶柱为葡聚糖凝胶柱、羟丙基葡聚糖凝胶柱、琼脂糖凝胶柱和聚丙烯酰胺凝胶柱中的任意一种。
7.如权利要求1或2所述的糖响应型聚合物囊泡作为葡萄糖或甘露糖的缓冲剂的应用。
8.如权利要求1或2所述的糖响应型聚合物囊泡用于治疗糖尿病的非药物缓冲剂的应用。
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聚合物囊泡作为药物载体的研究进展;张琳华,孙洪范等;《国际生物医学工程杂志》;20130430;第68页第17-20行 * |
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