CN103980440A

CN103980440A - 一种半互穿智能水凝胶及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN103980440A
Application number: CN201410181483.XA
Authority: CN
Inventors: 吕满庚; 李朝霞
Original assignee: Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS; Nanxiong Material Production Base of Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS
Current assignee: Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS; Nanxiong Material Production Base of Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS
Priority date: 2014-04-28
Filing date: 2014-04-28
Publication date: 2014-08-13

Abstract

本发明属于智能高分子材料及其制备领域，公开了一种半互穿智能水凝胶及其制备方法与应用。所述半互穿智能水凝胶是以N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺为聚合单体，以聚乙二醇双丙烯酸酯和聚己内酯双丙烯酸酯为交联剂，在偶氮二异丁氰的引发下交联聚合反应得到。所得智能水凝胶通过丙烯酰胺的自聚与共聚形成连通凝胶内部与表面的半互穿亲水通道，使得智能水凝胶的响应速度得到了进一步的提高。所得半互穿智能水凝胶可用于制备生物医学领域中的药物装载和释放材料。

Description

一种半互穿智能水凝胶及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于智能高分子材料及其制备领域，具体涉及一种半互穿智能水凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

智能时代的高速发展给人类生活带来了翻天覆地的变化，同时也对材料提出了更高的要求。智能材料是近十年才出现的新型功能材料，其对外界环境变化敏感，并能做出相应响应，这种智能行为日益受到各方面的关注，有着极其诱人的应用前景。

智能高分子水凝胶是具有代表性的一类智能高分子材料，又被称为刺激响应性水凝胶或敏感性水凝胶。它具有传统凝胶在水中溶胀保持大量水分而又不溶解的的三维网状结构，并且在相当广的程度上能够对环境中微小的物理化学变化，如温度、电场、磁场、光、pH、离子强度、压力等进行感知、处理并可做功来响应外界环境刺激。

聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)是近年来研究最为广泛的温敏性聚合物之一，它在其低临界溶解温度(LCST)值32℃附近发生可逆的凝胶-溶胶相转变反应。当外界温度低于其LCST值，凝胶充分溶胀；反之则剧烈收缩。

聚乙二醇(PEG)和聚己内酯二元醇(PCL)具有良好的生物相容性，被广泛应用于生物医学领域。丙烯酰胺(AAm)具有很强的亲水性，是一种常用的生物化学原料。近年来，有关以PEG、PCL和AAm为原料制备水凝胶的研究也屡见不鲜。专利201310365441.7公开了一种用聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDAC)和聚己内酯双丙烯酸酯(PCLDAc)复合交联的PNIPAm水凝胶的制备方法，该凝胶具有良好的缓释性能。专利CN101837006A公开了聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL-PEG-PCL)三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途，该共聚物可溶于水形成溶液，达到一定浓度后能形成凝胶。经实验表明，PCL-PEG-PCL嵌段共聚物水凝胶能有效地防止术后粘连。专利CN102432774A公开了一种以聚己内酯大分子为交联剂，聚乙二醇单甲醚大分子单体和N-异丙基丙烯酰共聚合成温敏水凝胶的方法。

然而虽然在智能型水凝胶的合成和应用方面人们已经做了大量工作，仍有很多问题还未解决，大多数凝胶材料响应时间仍然太长，凝胶的力学性能也有待进一步提高，生物相容性也有待进一步改善。引入AAm，与NIPAm形成半互穿水凝胶，有望提高凝胶的响应速度和机械强度，同时PEGDAc和PCLDAc做交联剂能有效改善水凝胶的生物相容性。

发明内容

为了解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种半互穿智能水凝胶的制备方法。具体地说，是一种聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种由上述制备方法制备得到的聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶。

本发明的再一目的在于提供一种上述聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶在生物医学领域中的应用。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种聚丙烯酰胺(PAAm)/聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)半互穿智能水凝胶的制备方法，具体包括以下合成步骤：

取聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDAc)0.0300g、聚己内酯双丙烯酸酯(PCLDAc)0.0200g、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)0.3950～0.4050g、丙烯酰胺(AAm)0.0080～0.0400g溶于2ml1,4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入4～8mg偶氮二异丁氰(AIBN)，充分混合后，60～80℃绝氧条件下反应24～96h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡3～7天，每天换水，去除未反应粒子即得聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶。

所述的聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDAc)为式1所示的化合物，其中m为35～125；

所述的聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDAc)的制备：取4～8g聚乙二醇(PEG)溶于40～60ml二氯甲烷中，加入0.5～1.5ml丙烯酸(AAc)、0.05～0.15g2-甲氨基吡啶(DMAP)，混合均匀，通氩气保护，另取0.5～1.5g N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)溶于20ml二氯甲烷中，冰浴下加至上述溶液中，室温反应24～72h。反应液抽滤后分别用盐酸溶液、碳酸钠溶液、蒸馏水洗涤，分出有机相，无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸即得聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂，记为PEGDAc。

所述的聚乙二醇(PEG)优选为Mw＝6000的聚乙二醇。

所述的洗涤优选为用1M盐酸溶液洗1遍，饱和碳酸钠溶液洗2遍，蒸馏水洗3遍。

所述的聚己内酯双丙烯酸酯(PCLDAc)的制备：

取8～12g聚己内酯二元醇(PCL)溶解于80～120ml二氯甲烷中，加入0.5～1.5g三乙胺(TEA)，搅拌均匀，通氩气保护，另取0.5～1g丙烯酰氯与20ml二氯甲烷混合，冰浴下滴加至上述溶液，滴加完毕后35～50℃反应24～48h。反应液抽滤后分别用盐酸溶液、碳酸钠溶液、蒸馏水洗涤，分出有机相，无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸即得聚己内酯双丙烯酸酯，记为PCLDAc。

所述的聚己内酯优选为Mw＝2000的聚己内酯二元醇；使用前真空干燥。

所述绝氧条件优选为冷冻-解冻循环除氧，通入氩气保护的条件。

一种由上述制备方法制备得到的聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶，该智能水凝胶生物相容性好，具有温敏性，更为重要的是通过丙烯酰胺的加入形成半互穿的亲水通道，所得智能水凝胶的响应速度得到了进一步的提升。

上述聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶在药物装载和释放等生物医学领域中应用。

由本发明制备的聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶具有如下优点及有益效果：

(1)通过在N-异丙基丙烯酰胺聚合体系中加入丙烯酰胺聚合单体，根据两者聚合活性的差异，丙烯酰胺单体会发生一定程度的自聚和共聚，并在聚(N-异丙基丙烯酰胺)交联网格中形成半互穿的亲水通道，该半互穿的亲水通道有效连接了智能水凝胶的内部与表面，从而使得智能水凝胶的响应速度得到了进一步的提升；

(2)采用N-异丙基丙烯酰胺做主要聚合单体，保证了凝胶的温敏智能性能，有望模拟实际生物环境；

(3)采用可生物降解的改性PEG、改性PCL做交联剂，改善了凝胶的生物相容性，可应用于生物医学领域：

(4)引入较硬的PCL，有效改善了凝胶的机械性能，更能满足实际应用的加工要求。

附图说明

图1是实施例1制备的PEGDAc的H¹NMR谱图；

图2是实施例2制备的PCLDAc的H¹NMR谱图；

图3是对比例1和实施例5制备的半互穿智能水凝胶的红外谱图，其中a为AAm0的红外图，b为AAm10的红外图；

图4是对比例1和实施例3～5制备的水凝胶产物AAm0、AAm2、AAm5、AAm10的溶胀平衡图；

图5是对比例1和实施例3～5制备的水凝胶产物AAm0、AAm2、AAm5、AAm10的去溶胀动力学图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

以下实施例中原料如下：

N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm) 梯希爱(上海)化成工业发展有限公司；

聚乙二醇二元醇(PEG)(Mw＝6000) 日本三菱化工株式会社；

聚己内酯二元醇(PCL)(Mw＝2000) 日本三菱化工株式会社；

丙烯酰胺(AAm) 阿拉丁化学试剂有限公司；

丙烯酸(AAc) 阿拉丁化学试剂有限公司；

丙烯酰氯阿拉丁化学试剂有限公司；

N，N-二环己基碳二亚胺(DCC) 阿拉丁化学试剂有限公司；

2-甲氨基吡啶(DMAP) 阿拉丁化学试剂有限公司；

偶氮二异丁氰(AIBN) 阿拉丁化学试剂有限公司；

三乙胺(TEA) 天津富宇精细化工有限公司；

二氯甲烷(AR) 上海精纯实业有限公司；

1.4-二氧六环(AR) 国药化学试剂有限公司；

正己烷(AR) 国药化学试剂有限公司。

N-异丙基丙烯酰胺使用前用正己烷重结晶2次，二氯甲烷使用前加入一定量氢化钙室温密闭搅拌24h后50℃压蒸馏收集41～42℃馏分备用，1.4-二氧六环用烘干后的分子筛干燥，PCL、PEG60℃真空干燥。其他原料未经处理直接使用。

以下实施例中所述的冷冻解冻除氧，通氩气的具体操作是：将装有反应混合液的反应器置于液氮中冷冻至完全凝固，抽真空，充氩气，密封放置自然解冻，重复该操作两次。

实施例1

实施例3～6所用的聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDAc)的制备过程如下：取6gPEG溶于50ml二氯甲烷中，加入1ml丙烯酸、0.1g2-甲氨基吡啶，混合均匀，氩气保护下，另取1g N，N-二环己基碳二亚胺溶于20ml二氯甲烷中，冰浴下缓慢地加至上述溶液中，室温反应48h。反应液用1M盐酸溶液洗1遍，饱和碳酸钠溶液洗2遍，蒸馏水洗3遍，无水硫酸镁干燥后旋蒸即得聚乙二醇双丙烯酸酯，记为PEGDAc。其H¹NMR谱图见图1，结果为：

δ＝3.58～3.63(t，4H，-OCH₂CH₂)；δ＝4.31～4.39(m，2H，-CH₂)；δ＝5.77～5.80，6.32～6.4(m，2H，＝CH₂)；δ＝6.03～6.11(m，1H，＝CH-)。

实施例2

实施3～6所用的聚己内酯双丙烯酸酯(PCLDAc)的制备过程如下：取10g聚己内酯二元醇溶解于100ml二氯甲烷中，加入1g三乙胺，搅拌均匀，在氩气保护下，另取0.75g丙烯酰氯与20ml二氯甲烷混合，冰浴下缓慢滴加至上述溶液，滴加完毕后40℃反应24h。反应液用1M盐酸溶液洗1遍，饱和碳酸钠溶液洗2遍，蒸馏水洗3遍，无水硫酸镁干燥后旋蒸即得聚己内酯双丙烯酸酯，记为PCLDAc。其H¹NMR谱图见图2，结果为：

δ＝1.31～1.35(m，2H，-CH2-)；δ＝1.58～1.61(m，2H，-CH₂-)；δ＝2.26～2.31(m，2H，-CH₂-)；δ＝3.8～3.81(t，2H，-CH₂-C＝O)；δ＝4.05～4.1(t，2H，-CH₂-O-)；δ＝5.75～5.78，6.34～6.39(m，2H，＝CH₂)；δ＝6.04～6.10(m，1H，＝CH-)。

对比例1

称取PEGDAc0.0300g、PCLDAc0.0200g、N-异丙基丙烯酰胺0.3950g溶于2ml1,4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入6mg偶氮二异丁氰，充分混合后冷冻解冻循环除氧，氩气保护下65℃反应48h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡4天，每天换水，去除未反应粒子即得复合交联剂智能水凝胶，切成10mm*5mm圆柱状小块备用，记为AAm0。

实施例3

称取PEGDAc0.0300g、PCLDAc0.0200g、N异丙基丙烯酰胺0.3990g、丙烯酰胺0.0080g溶于2ml1，4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入6mg偶氮二异丁氰，充分混合后冷冻解冻循环除氧，氩气保护下65℃反应48h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡4天，每天换水，去除未反应粒子即得复合交联剂智能水凝胶，切成10mm*5mm圆柱状小块备用，记为AAm2。

实施例4

称取PEGDAc0.0300g、PCLDAc0.0200g、N异丙基丙烯酰胺0.4016g、丙烯酰胺0.0200g溶于2ml1，4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入6mg偶氮二异丁氰，充分混合后冷冻解冻循环除氧，氩气保护下65℃反应48h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡4天，每天换水，去除未反应粒子即得复合交联剂智能水凝胶，切成10mm*5mm圆柱状小块备用，记为AAm5。

实施例5

称取PEGDAc0.0300g、PCLDAc0.0200g、N异丙基丙烯酰胺0.4050g、丙烯酰胺0.0400g溶于2ml1,4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入6mg偶氮二异丁氰，充分混合后冷冻解冻循环除氧，氩气保护下65℃反应48h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡4天，每天换水，去除未反应粒子即得复合交联剂智能水凝胶，切成10mm*5mm圆柱状小块备用，记为AAm10。

对比例1制备的智能水凝胶与实施例5制备获得半互穿智能水凝胶的红外测试结果如图3所示，分析结果如下：a是AAm0的谱图，b是AAm10的谱图，其中3600～3150cm^-1范围内的宽峰为-NH的吸收峰，归属于PNIPAm或者PAAm；2970cm^-1、2927cm^-1、2875cm^-1附近的峰分别为甲基和次甲基上C-H的振动峰；1730cm^-1处为C＝O的特征峰，来源于PEGDAc和PCLDAc；1639cm^-1和1548cm^-1处的强峰为来自PNIPAM和PAAm的-NH₂和C-N的特征峰；1460cm^-1处为-CH₃的不对称弯曲振动峰；1384cm^-1和1358cm^-1处为-CH(CH₃)₂上双甲基对称振动耦合分裂形成的双峰；1170cm^-1处为C-C收缩振动峰；1156cm^-1处为C-O-C的特征峰；990cm^-1附近的峰与末端乙烯基的振动有关。对比a、b发现，AAm0和AAm10的红外谱图极为相似，AAm和NIPAm具有相同的官能团，且PAAm和PNIPAm形成互传网络，所以特征峰位相似且不会由于共聚而迁移，但由于聚合物链间的相互作用两者谱图仍有差别，最明显的是b中990～1050cm^-1范围内有关于链端双键振动的峰明显变弱，这是由于互穿网络限制了链端运动造成的。

产品性能测试：

(1)平衡溶胀比的测定：将所得凝胶小块产物置于真空烘箱中干燥至恒重，质量记为m₀，置于恒温装置中，蒸馏水浸泡，每个设定温度溶胀平衡后取出，小心擦干表面水分，质量记为m₁，平衡溶胀比可用下式计算：

平衡溶胀比(ESR)＝(m₁-m₀)/m₀；

(2)去溶胀动力学的测定：将室温下溶胀平衡的凝胶(干重m₀，溶胀平衡质量m_e)置于恒温装置中一定温度下蒸馏水浸泡，每个设定时间取出，小心擦干表面水分，称取质量记为m₃，一定时间停止，按下式算出每个时间点的溶胀比：

保水率(WR)＝(m₃-m₀)/(m_e-m₀)。

将对比例1和实施例3～5制备的水凝胶产物AAm0、AAm2、AAm5、AAm10的平衡溶胀比随温度的变化列于图4所示。由图4可以看出，实施例制备的水凝胶产物比对比例的水凝胶产物在平衡溶胀比上均有明显增加。

将对比例1和实施例3～5制备的水凝胶产物AAm0、AAm2、AAm5、AAm10的保水率随时间的变化列于图5所示。由图5可以看出，实施例制备的水凝胶产物比对比例的水凝胶产物保水率随时间的变化更快，即通过引入丙烯酰胺半互穿亲水结构，智能水凝胶的响应速度得到了进一步的提升。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶的制备方法，其特征在于：具体合成步骤如下：

取聚乙二醇双丙烯酸酯0.0300g、聚己内酯双丙烯酸酯0.0200g、N-异丙基丙烯酰胺0.3950～0.4050g、丙烯酰胺0.0080～0.0400g溶于2ml1,4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入4～8mg偶氮二异丁氰，充分混合后，60～80℃绝氧条件下反应24～96h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡3～7天，每天换水，去除未反应粒子即得聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶。

2.根据权利要求1所述的一种聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的聚乙二醇双丙烯酸酯为式1所示的化合物，其中m为35～125；

3.根据权利要求1所述的一种聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的聚乙二醇双丙烯酸酯的制备步骤如下：取4～8g聚乙二醇溶于40～60ml二氯甲烷中，加入0.5～1.5ml丙烯酸、0.05～0.15g2-甲氨基吡啶，混合均匀，通氩气保护，另取0.5～1.5g N，N-二环己基碳二亚胺溶于20ml二氯甲烷中，冰浴下加至上述溶液中，室温反应24～72h，然后将反应液抽滤后分别用盐酸溶液、碳酸钠溶液、蒸馏水洗涤，分出有机相，无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸即得聚乙二醇双丙烯酸酯。

4.根据权利要求3所述的一种聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的聚乙二醇为Mw＝6000的聚乙二醇；所述的洗涤是用1M盐酸溶液洗1次，饱和碳酸钠溶液洗2次，蒸馏水洗3次。

5.根据权利要求1所述的一种聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的聚己内酯双丙烯酸酯的制备步骤如下：

取8～12g聚己内酯二元醇溶解于80～120ml二氯甲烷中，加入0.5～1.5g三乙胺，搅拌均匀，通氩气保护，另取0.5～1g丙烯酰氯与20ml二氯甲烷混合，冰浴下滴加至上述溶液，滴加完毕后35～50℃反应24～48h，然后将反应液抽滤后分别用盐酸溶液、碳酸钠溶液、蒸馏水洗涤，分出有机相，无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸即得聚己内酯双丙烯酸酯。

6.根据权利要求5所述的一种聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的聚己内酯二元醇为Mw＝2000的聚己内酯二元醇，在使用前真空干燥；所述洗涤是用1M盐酸溶液洗1次，饱和碳酸钠溶液洗2次，蒸馏水洗3次。

7.根据权利要求1所述的一种聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶的制备方法，其特征在于：所述绝氧条件为冷冻-解冻循环除氧，通入氩气保护的条件。

8.一种聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶，其特征在于：通过权利要求1～7任一项所述的制备方法所制备得到。

9.权利要求8所述的聚丙烯酰胺/聚(N-异丙基丙烯酰胺)半互穿智能水凝胶在生物医学领域中药物装载和释放材料中的应用。