CN103435761A

CN103435761A - 一种复合交联剂智能水凝胶及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN103435761A
Application number: CN2013103654417A
Authority: CN
Inventors: 吕满庚; 李朝霞
Original assignee: Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS
Current assignee: Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS
Priority date: 2013-08-20
Filing date: 2013-08-20
Publication date: 2013-12-11
Anticipated expiration: 2033-08-20
Also published as: CN103435761B

Abstract

本发明公开了一种复合交联剂智能水凝胶及其制备方法与应用，属于智能高分子水凝胶制备领域。本发明是一种以聚乙二醇双丙烯酸酯和聚己内酯双丙烯酸酯做复合交联剂合成N-异丙基丙烯酰胺温敏性智能水凝胶的方法。本发明制备方法包括三步：第一步，聚乙二醇大分子交联剂的制备；第二步，聚己内酯大分子交联剂的制备；第三步，用聚乙二醇双丙烯酸酯、聚己内酯双丙烯酸酯做复合交联剂制备N-异丙基丙烯酰胺温敏性水凝胶。所制备的N-异丙基丙烯酰胺水凝胶机械强度好，具有较快的响应速度，可降解，生物相容性好，有望应用于药控释放领域。

Description

一种复合交联剂智能水凝胶及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于智能高分子水凝胶制备领域，特别涉及一种复合交联剂智能水凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

智能材料是具有感知功能即信号感受功能（传感器的功能），同时自身能够作出结论（情报信息处理功能）的功能材料。因其对外界环境敏感并能做出相应反应的智能行为，智能材料日益受到各方面的关注。

智能高分子水凝胶是具有代表性的一类智能高分子材料，具有传统凝胶的三维网状结构，能够对与环境微小的物理化学刺激，如温度、电场、磁场、光、pH、离子强度、压力等进行感知、处理并可做功来响应外界环境刺激。由于智能高分子水凝胶能够对外界刺激产生应答，这使得它在许多领域得到应用，如开关器件、传感器、细胞培养与分离，物料萃取、酶的固定化、药物的控制释放和靶向释放等。

温度敏感水凝胶是指其物理性能比如体积、相态、溶解性、浊度、亲疏水性等能够随温度变化而发生明显改变的高分子水凝胶。此类凝胶研究最多的是聚(N-异丙基丙烯酰胺)（PNIPAAm）。

聚乙二醇（PEG）无毒、无刺激性，具有良好的水溶性，并与许多有机物组份有良好的相溶性。它们具有优良的保湿性、分散性、生物相容性等，在化妆品、制药、及食品加工等行业中均有着极为广泛的应用。聚己内酯二元醇（PCL）是一种典型的可生物降解的热塑性材料，在生物体内可自行降解为二氧化碳和水，同时具有良好的生物相容性，被广泛应用于生物医学领域。近年来，有关以PEG、PCL为原料制备水凝胶的研究也屡见不鲜。专利CN102718991A公开了一种利用聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）的双键与巯基化天然聚合物上的巯基发生Michael加成反应，同时以聚乙二醇与聚己内酯（PEG-PCL-PEG）的三嵌段共聚物的纳米粒子为增强剂而形成的水凝胶，此类水凝胶具有较高的力学强度，为生物相容性良好且可注射水凝胶和可降解水凝胶，凝胶速率较快。专利CN101837006A公开了聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯（PCL-PEG-PCL）三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途，该共聚物可溶于水形成溶液，达到一定浓度后能形成凝胶。经实验表明，PCL-PEG-PCL嵌段共聚物水凝胶能有效地防止术后粘连。专利CN102432774A公开了一种以聚己内酯大分子为交联剂，聚乙二醇单甲醚大分子单体和N-异丙基丙烯酰共聚合成温敏水凝胶的方法。

然而虽然在智能型大分子和大分子水凝胶的合成和应用方面人们已经做了大量工作，但与之相应的许多物理和工程问题还远未解决，大多数凝胶材料响应时间仍然太长，凝胶的力学性能也有待进一步提高，生物相容性也有待进一步改善。引入聚乙二醇有望提高PNIPAAm水凝胶的响应速度，聚己内酯有望提高水凝胶的机械强度，二者都能改善水凝胶的生物相容性。

发明内容

为克服上述现有技术的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种复合交联剂智能水凝胶的制备方法。具体地说，是一种以聚乙二醇双丙烯酸酯和聚己内酯双丙烯酸酯做复合交联剂合成N-异丙基丙烯酰胺温敏性智能水凝胶的方法。

本发明的另一目的在于提供上述方法制备获得的复合交联剂智能水凝胶。该复合交联剂智能水凝胶机械强度高、生物相容性好，且具有温敏性。

本发明的再一目的在于提供上述复合交联剂智能水凝胶的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种复合交联剂智能水凝胶的制备方法，通过下述步骤合成：

取聚乙二醇双丙烯酸酯（PEGDAc）0.0208～0.0510g、聚己内酯双丙烯酸酯（PCLDAc）0.0199～0.0505g、N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）0.1998～0.4016g溶于2～3ml1,4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入6mg偶氮二异丁氰（AIBN），充分混合后，60～80℃绝氧条件下反应24～72h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡4天，每天换水，去除未反应粒子即得复合交联剂智能水凝胶。

所述的聚乙二醇双丙烯酸酯（PEGDAc）为式I所示的化合物，其中m为40～134；

式I；

所述的聚乙二醇双丙烯酸酯（PEGDAc）的制备：取4～8g聚乙二醇（PEG）溶于40～60ml二氯甲烷中，加入0.5～1.5ml丙烯酸（AAc）、0.05～0.15g2-甲氨基吡啶（DMAP），混合均匀，通氩气保护，另取0.5～1.5g N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）溶于20ml二氯甲烷中，冰浴下缓慢地加至上述溶液中，室温反应24～72h。反应液抽滤后分别用一定量的盐酸溶液、碳酸钠溶液、蒸馏水洗涤数次，分出有机相，无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸即得聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂，记为PEGDAc；

所述的聚乙二醇（PEG）优选为Mw=6000的聚乙二醇；

所述的用一定量的盐酸溶液、碳酸钠溶液、蒸馏水洗涤数次优选为用1M盐酸溶液洗1遍，饱和碳酸钠溶液洗2遍，蒸馏水洗3遍。

所述的聚己内酯双丙烯酸酯（PCLDAc）的制备：

取8～12g聚己内酯二元醇（PCL）溶解于80～120ml二氯甲烷中，加入0.5～1.5g三乙胺（TEA），搅拌均匀，通氩气保护，另取0.5～1g丙烯酰氯与20ml二氯甲烷混合，冰浴下缓慢滴加至上述溶液，滴加完毕后35～50℃反应24～48h。反应液抽滤后分别用一定量的盐酸溶液、碳酸钠溶液、蒸馏水洗涤数次，分出有机相，无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸即得聚己内酯双丙烯酸酯，记为PCLDAc。

所述的聚己内酯优选为Mw=2000的聚己内酯二元醇；使用前真空干燥；

所述绝氧条件优选为冷冻-解冻循环除氧，通入氩气保护的条件；

一种复合交联剂智能水凝胶由上述制备方法获得。所获得的复合交联剂智能水凝胶机械强度高、生物相容性好，且具有温敏性，为温敏性水凝胶。

上述的复合交联剂智能水凝胶在药控释放等生物医学领域中应用。

本发明提供的以聚乙二醇双丙烯酸酯和聚己内酯双丙烯酸酯做复合交联剂合成的N-异丙基丙烯酰胺智能水凝胶，突出优点如下：

1）采用N-异丙基丙烯酰胺做主要聚合单体，保证了凝胶的温敏智能性能，有望模拟实际生物环境；

2）采用可生物降解的PEG、PCL改性做交联剂，改善了凝胶的生物相容性，可望应用于生物医学领域：

3）引入亲水性的PEG，在水凝胶中形成亲水通道，一定程度改善了凝胶的响应速度；

4）引入较硬的PCL，有效改善了凝胶的机械性能，更能满足实际应用的加工要求。

附图说明

图1是实施例1制备的PEGDAc的H¹NMR谱图。

图2是实施例2制备的PCLDAc的H¹NMR谱图。

图3是实施例1、2和6制备的PEGDAc、PCLDAc和复合交联剂智能水凝胶的红外谱图。其中，A为PEGDAc的红外图，B为PCLDAc的红外图，C为复合交联剂智能水凝胶的红外图。

图4是实施例3～6制备的水凝胶N1～N4的溶胀平衡图。

图5是实施例3～6制备的水凝胶N1～N4的溶胀动力学图。

图6是实施例3～6制备的水凝胶N1～N4的去溶胀动力学图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

以下实施例中原料如下：

N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）梯希爱（上海）化成工业发展有限公司；

聚乙二醇二元醇（PEG）（Mw=6000）日本三菱化工株式会社；

聚己内酯二元醇（PCL）（Mw=2000）日本三菱化工株式会社；

丙烯酸（AAc）阿拉丁化学试剂有限公司；

丙烯酰氯阿拉丁化学试剂有限公司；

N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）阿拉丁化学试剂有限公司；

2-甲氨基吡啶（DMAP）阿拉丁化学试剂有限公司；

偶氮二异丁氰（AIBN）阿拉丁化学试剂有限公司；

三乙胺（TEA）天津富宇精细化工有限公司；

二氯甲烷（AR）上海精纯实业有限公司；

1.4-二氧六环（AR）国药化学试剂有限公司；

正己烷（AR）国药化学试剂有限公司。

N-异丙基丙烯酰胺使用前用正己烷重结晶2次，二氯甲烷使用前加入一定量氢化钙室温密闭搅拌24h后50℃压蒸馏收集41～42℃馏分备用，1.4-二氧六环用烘干后的分子筛干燥，PCL、PEG60℃真空干燥。其他原料未经处理直接使用。

以下实施例中所述的冷冻解冻除氧，通氩气的具体操作是：将装有反应混合液的反应器置于液氮中冷冻至完全凝固，抽真空，充氩气，密封放置自然解冻，重复该操作两次。

实施例1

实施例3～6所用的聚乙二醇双丙烯酸酯（PEGDAc）的制备过程如下：取6gPEG溶于50ml二氯甲烷中，加入1ml丙烯酸、0.1g2-甲氨基吡啶，混合均匀，氩气保护下，另取1g N，N-二环己基碳二亚胺溶于20ml二氯甲烷中，冰浴下缓慢地加至上述溶液中，室温反应48h。反应液用1M盐酸溶液洗1遍，饱和碳酸钠溶液洗2遍，蒸馏水洗3遍，无水硫酸镁干燥后旋蒸即得聚乙二醇双丙烯酸酯，记为PEGDAc。其H¹NMR谱图见图1，结果为：

δ=3.58～3.63(t,4H,-OCH₂CH₂)；δ=4.31～4.39(m,2H,-CH₂)；δ=5.77～5.80,6.32～6.4(m,2H,=CH₂)；δ=6.03～6.11(m,1H,=CH-)。

实施例2

实施3～6所用的聚己内酯双丙烯酸酯（PCLDAc）的制备过程如下：取10g聚己内酯二元醇溶解于100ml二氯甲烷中，加入1g三乙胺，搅拌均匀，在氩气保护下，另取0.75g丙烯酰氯与20ml二氯甲烷混合，冰浴下缓慢滴加至上述溶液，滴加完毕后40℃反应24h。反应液用1M盐酸溶液洗1遍，饱和碳酸钠溶液洗2遍，蒸馏水洗3遍，无水硫酸镁干燥后旋蒸即得聚己内酯双丙烯酸酯，记为PCLDAc。其H¹NMR谱图见图2，结果为：

δ=1.31～1.35(m,2H,-CH2-);δ=1.58～1.61(m,2H,-CH₂-)；δ=2.26～2.31(m,2H,-CH₂-)；δ=3.8～3.81(t,2H,-CH₂-C=O)；δ=4.05～4.1(t,2H,-CH₂-O-)；δ=5.75～5.78,6.34～6.39(m,2H,=CH₂)；δ=6.04～6.10(m,1H,=CH-)。

实施例3

称取PEGDAc0.0208g、PCLDAc0.0291g、N-异丙基丙烯酰胺0.1998g溶于2ml1,4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入6mg偶氮二异丁氰，充分混合后冷冻解冻循环除氧，氩气保护下60℃反应24h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡4天，每天换水，去除未反应粒子即得复合交联剂智能水凝胶，切成10mm*5mm圆柱状小块备用，记为N1。

实施例4

称取PEGDAc0.0510g、PCLDAc0.0308g、N异丙基丙烯酰胺0.2010g溶于2ml1,4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入6mg偶氮二异丁氰，充分混合后冷冻解冻循环除氧，氩气保护下65℃反应48h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡4天，每天换水，去除未反应粒子即得复合交联剂智能水凝胶，切成10mm*5mm圆柱状小块备用，记为N2。

实施例5

称取PEGDAc0.0301g、PCLDAc0.0199g、N异丙基丙烯酰胺0.4016g溶于3ml1,4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入6mg偶氮二异丁氰，充分混合后冷冻解冻循环除氧，氩气保护下70℃反应48h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡4天，每天换水，去除未反应粒子即得复合交联剂智能水凝胶，切成10mm*5mm圆柱状小块备用，记为N3。

实施例6

称取PEGDAc0.0302g、PCLDAc0.0505g、N异丙基丙烯酰胺0.2012g溶于2ml1,4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入6mg偶氮二异丁氰，充分混合后冷冻解冻循环除氧，氩气保护下75℃反应48h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡4天，每天换水，去除未反应粒子即得复合交联剂智能水凝胶，切成10mm*5mm圆柱状小块备用，记为N4。

实施例1、实施例2和实施例6制备获得PEGDAc、PCLDAc和复合交联剂智能水凝胶的红外测试结果见图3，分析结果如下：A为实施例1制备的PEGDAc的红外谱图：2891cm^-1处为C-H的伸缩振动峰（ν-CH₂），1730cm^-1处的强峰为C=O的伸缩振动峰（ν-C=O），1260cm^-1、1109cm^-1处为C-O的对称和不对称伸缩振动峰（ν-C-O）；B为实施例2制备的PCLDAc的红外谱图：2926cm^-1处为C-H的伸缩振动峰（ν-CH₂），1742cm^-1处的强峰为C=O的伸缩振动峰（ν-C=O），1215cm^-1、1051cm^-1处为C-O的对称和不对称伸缩振动峰（ν-C-O）；C为实施例6制备的复合交联剂智能水凝胶的红外谱图：3300～3500cm^-1处的宽峰为N-异丙基丙烯酰胺上-N-H的伸缩振动峰（ν-NH-）；2844～2974cm^-1处的宽峰为C-H的伸缩振动峰（ν-CH₃、ν-CH₂、ν-CH）；1720cm^-1处为C=O的伸缩振动峰（ν-C=O），归属于PEGDAc和PCLDAc；1648cm^-1、1531cm^-1处出现N-H的弯曲振动峰（δN-H，δN-H₂）；1355cm^-1、1121cm^-1等处出现酯类的C-O的对称和不对称伸缩振动峰（ν-C-O），归属于PEGDAc和PCLDAc。

产品性能测试：

1）平衡溶胀比的测定。将上述实施例3～6制备的凝胶小块N1～N4置于真空烘箱中干燥至恒重，质量记为m₀，置于恒温装置中，蒸馏水浸泡，每个设定温度溶胀平衡后取出，小心擦干表面水分，质量记为m₁，平衡溶胀比可用下式计算：

平衡溶胀比（SR）=(m₁-m₀)/m₀

以上实施例3～6制备的水凝胶平衡溶胀比见图4。

2)溶胀动力学的测定。将干燥至恒重的凝胶（质量m₀，溶胀平衡质量m_e）置于恒温装置中一定温度下蒸馏水浸泡，每隔一段时间取出，小心擦干凝胶表面水分，称取质量记为m₂，至恒重，按下式算出每个时间点的溶胀比：

保水率=(m₂-m₀)/（m_e-m₀）

以上实施例3～6制备的水凝胶溶胀动力学见图5。

3）去溶胀动力学的测定。将室温下溶胀平衡的凝胶（干重m₀，溶胀平衡质量m_e）置于恒温装置中一定温度下蒸馏水浸泡，每个设定时间取出，小心擦干表面水分，称取质量记为m₃，一定时间停止，按下式算出每个时间点的溶胀比：

保水率=(m₃-m₀)/（m_e-m₀）

以上实施例3～6制备的水凝胶去溶胀动力学见图6。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种复合交联剂智能水凝胶的制备方法，其特征在于通过下述步骤合成：

取聚乙二醇双丙烯酸酯0.0208～0.0510g、聚己内酯双丙烯酸酯0.0199～0.0505g、N-异丙基丙烯酰胺0.1998～0.4016g溶于2～3ml1,4-二氧六环中，超声15分钟均匀混合后加入6mg偶氮二异丁氰，充分混合后，60～80℃绝氧条件下反应24～72h，击碎反应器，凝胶置入蒸馏水中浸泡4天，每天换水，去除未反应粒子即得复合交联剂智能水凝胶；

所述的聚乙二醇双丙烯酸酯为式I所示的化合物，其中m为40～134；

式I。

2.根据权利要求1所述的复合交联剂智能水凝胶的制备方法，其特征在于：

所述的聚乙二醇双丙烯酸酯的制备：取4～8g聚乙二醇溶于40～60ml二氯甲烷中，加入0.5～1.5ml丙烯酸、0.05～0.15g2-甲氨基吡啶，混合均匀，通氩气保护，另取0.5～1.5g N，N-二环己基碳二亚胺溶于20ml二氯甲烷中，冰浴下缓慢地加至上述溶液中，室温反应24～72h；反应液抽滤后分别用一定量的盐酸溶液、碳酸钠溶液、蒸馏水洗涤数次，分出有机相，无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸即得聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂。

3.根据权利要求2所述的复合交联剂智能水凝胶的制备方法，其特征在于：

所述的聚乙二醇为Mw=6000的聚乙二醇。

4.根据权利要求2所述的复合交联剂智能水凝胶的制备方法，其特征在于：

所述的用一定量的盐酸溶液、碳酸钠溶液、蒸馏水洗涤数次为用1M盐酸溶液洗1遍，饱和碳酸钠溶液洗2遍，蒸馏水洗3遍。

5.根据权利要求1所述的复合交联剂智能水凝胶的制备方法，其特征在于：

所述的聚己内酯双丙烯酸酯的制备：取8～12g聚己内酯二元醇溶解于80～120ml二氯甲烷中，加入0.5～1.5g三乙胺，搅拌均匀，通氩气保护，另取0.5～1g丙烯酰氯与20ml二氯甲烷混合，冰浴下缓慢滴加至上述溶液，滴加完毕后35～50℃反应24～48h；反应液抽滤后分别用一定量的盐酸溶液、碳酸钠溶液、蒸馏水洗涤数次，分出有机相，无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸即得聚己内酯双丙烯酸酯。

6.根据权利要求5所述的复合交联剂智能水凝胶的制备方法，其特征在于：

所述的聚己内酯为Mw=2000的聚己内酯二元醇，使用前真空干燥。

7.根据权利要求5所述的复合交联剂智能水凝胶的制备方法，其特征在于：

8.根据权利要求1所述的复合交联剂智能水凝胶的制备方法，其特征在于：

所述绝氧条件为冷冻-解冻循环除氧，通入氩气保护的条件。

9.一种复合交联剂智能水凝胶由权利要求1～8所述的制备方法获得。

10.权利要求9所述的复合交联剂智能水凝胶在药控释放生物医学领域中应用。