CN106008579B - 一种苯硼酸基团的交联剂、制备方法及制备多重敏感水凝胶的方法 - Google Patents
一种苯硼酸基团的交联剂、制备方法及制备多重敏感水凝胶的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种苯硼酸基团的交联剂、制备方法及制备多重敏感水凝胶的方法；以3‑羧基苯硼酸和胱胺或胱胺的盐酸盐为原料，于水或磷酸盐缓冲溶液中，5～60℃温度下，在催化剂的存在下，通过酰胺化反应2～24小时后，经过滤、水洗、干燥制得交联剂。将交联剂溶解于二甲基亚砜、四氢呋喃或N,N’‑二甲基甲酰胺有机溶剂中，随后加入到含有邻二羟基苯基团的聚合物水溶液中，利用硼酸酯键的形成将含有邻二羟基苯基团的聚合物交联反应，形成多重敏感水凝胶。本发明交联剂的制备所用原料为容易获得的商品化产品。制备工艺反应条件温和，过程简单，产物容易分离提纯。聚合物的选择范围广，在生物医用领域具有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型基于苯硼酸基团的交联剂的制备及应用该交联剂构建具有对葡萄糖、pH和氧化还原刺激响应的多重敏感的高分子水凝胶，属于高分子功能凝胶技术领域。
背景技术
高分子凝胶是一种由水溶性或亲水性高分子通过化学交联(共价键、离子键)或者物理交联(氢键、范德华力、物理缠绕)形成的三维网络结构,能在水中溶胀并保持大量水分而又不溶解，与生物体的组织环境极其相似，具有良好的生物相容性和生物黏附性。尤其是环境敏感性高分子凝胶，其分散状态或相态可随外界环境如温度、pH值、离子强度、光、电、磁场或化学物质等条件的变化而变化，与生物体的自然反馈-平衡系统极其相似，在智能给药系统、生物医学、组织工程等许多方面已经展现出极为重要而广泛的应用价值[PeppasN.A.,Hilt J.Z.,Khademhosseini A.,Langer R.Hydrogels in biology and medicine:From molecular principles to bionanotechnology,Adv.Mater.2006,18:1345-1360.]。
敏感性水凝胶对环境的响应情况可以分为：单一敏感性水凝胶、双重敏感性水凝胶和多重敏感性水凝胶。近几十年，对单一和双重敏感水凝胶的研究报道非常多。但是在实际应用过程中，高分子水凝胶往往受到多重因素的刺激，并且随着人们对材料功能要求的不断提高,单一和双重敏感水凝胶已经难以满足社会的需求，其应用受到限制[KnipeJ.M.,Peppas N.A.,Multi-responsive hydrogels for drug delivery and tissueengineering applications,Regen.Biomater.2014,57-65；]。因此，研究开发对三种或三种以上外界刺激产生响应的多重敏感水凝胶具有非常重要的科学意义和广阔的应用前景。
大多数的多重敏感凝胶是通过共聚交联的方法制备的，即将具有不同敏感性能的功能单体与可聚合交联剂共聚得到的。例如，将具有温度敏感性单体异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、pH敏感性单体丙烯酸(AA)与含有二硫键的氧化还原敏感的可聚合交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺共聚可制得温度、pH和氧化还原刺激响应的三重敏感的高分子水凝胶[ZhangY.,Concalves M.,Yi P.et al.Thermo/redox/pH-triple sensitive poly(N-isopropylacryamide-co-acrylic acid)nanogels for anticancer drug delivery,J.Mater.Chem.B 2015,3,4221-4230]。制备多重敏感凝胶的另一种常用方法是利用功能性交联剂与聚合物之间所形成的化学或物理的敏感性交联作用的交联剂交联法，即将交联剂加入到已经制备好的聚合物溶液中制备多重敏感凝胶。与共聚交联法相比，交联剂交联法在调控凝胶的交联密度、机械强度以及敏感行为的等方面具有更高的灵活性和简易性，具有重要的应用价值。多功能交联剂的研究开发是利用交联剂交联法制备智能凝胶的关键，这已经成为高分子凝胶领域研究的热点之一。许多基于不同交联机理的交联剂及相应敏感性凝胶已经得到了广泛研究。比如，苯硼酸基团与多羟基化合物的顺式邻二羟基之间能够形成酯化交联作用，所形成的硼酸酯键对葡萄糖具有敏感性能。这是由于苯硼酸基团与葡萄糖分子之间有更大的键合能力，因而葡萄糖的加入，能够破坏苯硼酸基团与其它顺式邻二羟基形成的硼酸酯键，使凝胶溶解。因此，基于苯硼酸基团的交联剂，能够用于制备具有葡萄糖刺激响应性能的高分子水凝胶[Yang T.,Ji R.,Deng X.X.,Glucose-responsivehydrogels based on dynamic covalent chemistry and inclusion complexation,SoftMatter,2014,10,2671–2678]。此外，苯硼酸基团与邻二羟基苯基团所形成硼酸酯键，不但具备上述葡萄糖敏感性能，而且在酸性条件下会发生可逆性水解，因此，将基于苯硼酸基团的交联剂，混入到含邻二羟基苯基团的聚合物溶液中，就能够制备葡萄糖和pH双重敏感凝胶，在葡萄糖检测、胰岛素和抗肿瘤药物控释等方面展现出了巨大的研究价值和应用前景[Guan Y.,Zhang Y.,Boronic acid-containing hydrogels:Synthesis and theirapplications,Chem.Soc.Rev.2013,42,8106-8121]。尽管如此，目前基于苯硼酸基团的各种交联剂，主要还是用于制备单一或双重敏感性水凝胶，还未见能够用于多重敏感水凝胶制备的研究报道。此外，现有基于苯硼酸基团的各种交联剂的制备过程较为复杂，原料比较昂贵、产物提纯分离比较困难，限制了其研究和应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构简单、多功能的基于苯硼酸基团的交联剂，以及利用该交联剂制备葡萄糖、pH和氧化还原刺激响应的多重敏感水凝胶的方法。
本本发明的技术方案如下：
一种苯硼酸基团的交联剂，其结构式如下:
本发明的苯硼酸基团的交联剂的制备方法，以3-羧基苯硼酸和胱胺或胱胺的盐酸盐为原料，于水或磷酸盐缓冲溶液中，5～60℃温度下，在催化剂的存在下，通过酰胺化反应2～24小时后，经过滤、水洗、干燥制得。
所述3-羧基苯硼酸和胱胺的摩尔比为2～6:1。
所述的催化剂为(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)和(N-羟基硫代琥珀酰亚胺)形成的混合物，或者(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)和1-羟基苯并三唑(HOBT)形成的混合物。
利用本发明的苯硼酸基团的交联剂制备多重敏感水凝胶的方法：将交联剂溶解于二甲基亚砜、四氢呋喃或N,N’-二甲基甲酰胺有机溶剂中，随后加入到含有邻二羟基苯基团的聚合物水溶液中，利用硼酸酯键的形成将含有邻二羟基苯基团的聚合物交联反应，形成高分子水凝胶。
所述交联反应的温度为4～60℃，形成高分子水凝胶的pH值为7～12。
所述聚合物是聚合物链段中含有邻二羟基苯基团，这类聚合物包括将含有邻二羟基苯基团的烯类单体，结构通式如式(2)，与丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸N,N’-二甲基氨基乙酯或者寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯的其它烯类单体，通过自由基共聚所得的聚合物；
所述聚合物是利用聚合物改性的方法将邻二羟基苯基团键接到聚合物链段所制备的聚合物。
所述聚合物是利用4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚，对羧基化壳聚糖、透明质酸、聚丙烯酸改性所制备的聚合物。
本发明的多重敏感高分子水凝胶对葡萄糖、pH和氧化还原刺激具有三重响应性。
具体说明如下：
本发明所述交联剂双(3-二羟硼基苯甲酸)胱胺的制备方法，采用3-羧基苯硼酸和胱胺或胱胺的盐酸盐为原料，一步反应制得，具有制备过程简单可控、反应条件温和、原料价廉易得等优点。
本发明所述的交联剂两端含有苯硼酸基团，中间含有二硫键。苯硼酸基团与聚合物链段中的邻二羟基苯基团能够形成对葡萄糖和pH具有敏感性能的硼酸酯键，而二硫键的存在，使所交联的聚合物凝胶网络具有氧化还原敏感性能。
本发明所提出的交联剂可用于合成高分子水凝胶。具体步骤为将本发明所述的交联剂溶解于二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)或N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)等与水互溶的有机溶剂中，随后加入到含有邻二羟基苯基团的聚合物水溶液中，利用硼酸酯键的形成将含有邻二羟基苯基团的聚合物交联起来，形成高分子水凝胶。
本发明所述的含有邻二羟基苯基团的聚合物包括将含有邻二羟基苯基团的烯类单体，如丙烯酰多巴胺或甲基丙烯酰多巴胺等单体，与其它烯类单体如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯或者寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯等，通过自由基共聚所得的聚合物。其中含有邻二羟基苯基团的烯类单体的结构通式如式(2)所示：
本发明所述的含有邻二羟基苯基团的聚合物包括利用聚合物改性的方法将邻二羟基苯基团键接到聚合物链段所制备的聚合物，如利用4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚，如式(3)所示，对羧基化壳聚糖、透明质酸、聚丙烯酸等改性所制备的聚合物。
本发明所提供的交联剂与含有邻二羟基苯基团的聚合物形成的水凝胶，具有对葡萄糖、pH和氧化还原刺激响应的多重敏感性能。本发明中凝胶的葡萄糖敏感性是通过加入葡萄糖来实现凝胶-溶胶的转化；pH敏感性是通过加入酸碱来实现凝胶-溶胶的转化；氧化还原敏感性是通过加入二硫苏糖醇(DTT)或者谷胱甘肽(GSH)来实现凝胶-溶胶的转化，如附图1所示。凝胶溶液中加入葡萄糖后，葡萄糖上的顺式二羟基会与聚合物上的邻二羟基苯基团发生反应，通过竞争，使交联剂与聚合物之间的硼酯键交联断裂，实现葡萄糖敏感的凝胶-溶胶的转化。而加入酸后，使pH降低，能够破坏交联剂与聚合物之间的硼酯键，实现凝胶向溶剂转变。凝胶溶液中加入DTT或GSH，能够破坏交联剂中的二硫键，是凝胶的交联网络解体，实现氧化还原敏感的凝胶-溶胶的转化。
本发明所提供的葡萄糖、pH、和氧化还原三重敏感水凝胶，在药物的控释，组织工程，传感器，生物材料等方面有广阔的应用前景。
本发明的优点在于：(1)本发明所述交联剂的制备所用原料为容易获得的商品化产品。(2)本本发明所述交联剂的制备工艺反应条件温和，过程简单，产物容易分离提纯。(3)本发明所述的交联剂，与含有邻二羟基苯基团的聚合物共混，就可以制备葡萄糖、pH和氧化还原三重敏感的凝胶，聚合物的选择范围广，在生物医用领域具有较大的应用价值。
附图说明
图1：本发明所述凝胶对葡萄糖、pH和氧化还原的刺激响应机理；
图2：交联剂双(3-二羟硼基苯甲酸)胱胺的核磁图；
图3：为实施例4中凝胶的pH敏感的凝胶-溶胶-凝胶转化图；
图4：为实施例5中凝胶的葡萄糖、氧化还原敏感的凝胶-溶胶转化图；
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本专利的发明内容。
实施例1：交联剂双(3-二羟硼基苯甲酸)胱胺的制备
将(4.98g，30mmol)3-羧基苯硼酸，和(2.0g，10.6mmol)(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)(EDC)以及(1.4g，12.2mmol)(N-羟基硫代琥珀酰亚胺)(NHS)溶于100mL的pH＝6.86的磷酸钠标准缓冲液中，室温搅拌溶解后，加入(2.2g，5mmol)胱胺，继续搅拌使所有反应物完全溶解，5～60℃温度下，反应约2～24h，溶液中出现大量白色混浊物，过滤、水洗、真空干燥，得到白色固体产物。
基于胱胺的产品收率约为92.8％。所得产物用核磁表征，如附图2所示，核磁1H-NMR(300M，CD3OD)：δ＝3.00ppm(t，4H)，δ＝3.72ppm(t，4H)，δ＝7.43ppm(t，2H)；δ＝7.82～7.89ppm(d，4H)；δ＝8.19ppm(s，2H)。理论计算分子量为：448.1105，高分辨率质谱实测分子量数值为：448.1207；
实施例2：交联剂双(3-二羟硼基苯甲酸)胱胺的制备
将(3.32g，20mmol)3-羧基苯硼酸，(1.5g，8mmol)(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)(EDC)，(1.35g，10mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于100mL的pH＝6.86的磷酸钠标准缓冲液中，室温搅拌溶解后，加入(1.1g，5mmol)胱胺，继续搅拌使所有反应物完全溶解，5～60℃温度下，反应约2～24h，溶液中出现大量白色混浊物，过滤、水洗、真空干燥，得到白色固体产物。
实施例3：交联剂双(3-二羟硼基苯甲酸)胱胺的制备
将(1.66g，10mmol)3-羧基苯硼酸，(1.5g，8mmol)(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)(EDC)，(1.4g，12.2mmol)(N-羟基硫代琥珀酰亚胺)(NHS)溶于100mL的水中，室温搅拌溶解后，加入(1.12g，5mmol)胱胺盐酸盐，继续搅拌使所有反应物完全溶解，5～60℃温度下，反应约2～24h，溶液中出现大量白色混浊物，过滤、水洗、真空干燥，得到白色固体产物。
实施例4：聚(丙烯酰胺-co-甲基丙烯酰多巴胺)及对应凝胶的制备
在反应瓶中将100mg丙烯酰胺溶于0.9mL水中，随后加入0.1mL溶有10mg甲基丙烯酰多巴胺的DMSO溶液和3mg光引发剂I2959，通氮除氧反复循环三次，在波长365nm的紫外灯下照射10min，得到粘稠的共聚物溶液，通过滴加氢氧化钠NaOH溶液调节共聚物溶液的pH到8左右，随后加入0.1mL溶有10mg交联剂的DMSO溶液，在4℃水浴锅中搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的聚(丙烯酰胺-co-甲基丙烯酰多巴胺)凝胶。向该凝胶中加入1mol/L的HCl溶液，凝胶转化为溶胶；在所得溶胶中加入适量NaOH溶液，使pH增加为10，溶胶转化为凝胶，实现了凝胶-溶胶-凝胶的可逆性转化，如附图3所示。另外，该凝胶中加入适量10mg/mL的葡萄糖溶液，5min后，凝胶转化为溶胶。此外，该凝胶中加入10mmol/mL的DTT溶液或GSH溶液，5min后，凝胶转化为溶胶。
实施例5：聚(丙烯酰胺-co-丙烯酰多巴胺)及对应凝胶的制备
在反应瓶中将100mg丙烯酰胺溶于0.9mL水中，随后加入0.1mL溶有10mg丙烯酰多巴胺的DMSO溶液和3mg光引发剂LAP，通氮除氧反复循环三次，在波长365nm的紫外灯下照射10min，得到粘稠的共聚物溶液，调节共聚物溶液的pH到9左右，随后加入0.1mL溶有10mg交联剂的THF溶液，室温25℃下搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的聚(丙烯酰胺-co-丙烯酰多巴胺)凝胶。向该凝胶中滴加HCl溶液，凝胶转化为溶胶；在所得溶胶中加入NaOH溶液，使pH增加为10，溶胶转化为凝胶，实现了凝胶-溶胶-凝胶的可逆性转化。另外，该凝胶中加入适量10mg/mL的葡萄糖溶液，或者加入10mmol/mL的DTT溶液，5min后，凝胶转化为溶胶，如附图4所示。
实施例6：聚(甲基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酰多巴胺)及对应凝胶的制备
在反应瓶中将100mg甲基丙烯酰胺溶于0.9mL水中，随后加入0.1mL溶有10mg甲基丙烯酰多巴胺的DMSO溶液和5mg引发剂V50，通氮除氧后，在60℃水浴锅中反应12h，得到粘稠的共聚物溶液，调节共聚物溶液的pH到10左右，随后加入0.1mL溶有10mg交联剂的THF溶液，在40℃水浴锅中搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的聚(甲基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酰多巴胺)凝胶。向该凝胶中滴加HCl溶液，凝胶转化为溶胶；在所得溶胶中加入NaOH溶液，使pH增加为10，溶胶转化为凝胶，实现了凝胶-溶胶-凝胶的可逆性转化。另外，该凝胶中加入适量10mg/mL的葡萄糖溶液，或者加入10mmol/mL的GSH溶液，5min后，凝胶转化为溶胶。
实施例7：聚(异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酰多巴胺)及对应凝胶的制备
在反应瓶中，将100mg异丙基丙烯酰胺、10mg甲基丙烯酰多巴胺和5mg引发剂AIBN加入到10mL THF中，充分搅拌溶解，通氮除氧后，在60℃水浴锅中反应12h，得到共聚物的THF溶液。减压除去溶剂THF，将所得聚合物溶于1mL水中，调节共聚物溶液的pH到8左右，随后加入0.1mL溶有10mg交联剂的DMF溶液，搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的聚(异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酰多巴胺)凝胶。
实施例8：聚(丙烯酸-co-甲基丙烯酰多巴胺)及对应凝胶的制备
在反应瓶中将100mg丙烯酸溶于0.9mL水中，随后加入0.1mL溶有10mg甲基丙烯酰多巴胺的DMSO溶液和5mg引发剂V50，通氮除氧后，在60℃水浴锅中反应12h，得到粘稠的共聚物溶液，调节共聚物溶液的pH到12左右，随后加入0.1mL溶有10mg交联剂的THF溶液，在60℃水浴锅中搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的聚(丙烯酸-co-甲基丙烯酰多巴胺)凝胶。
实施例9：聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酰多巴胺)及对应凝胶的制备
在反应瓶中将100mg甲基丙烯酸溶于0.9mL水中，随后加入0.1mL溶有10mg丙烯酰多巴胺的DMSO溶液和5mg引发剂V50，通氮除氧后，在60℃水浴锅中反应12h，得到粘稠的共聚物溶液，调节共聚物溶液的pH到8左右，随后加入0.1mL溶有10mg交联剂的THF溶液，搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酰多巴胺)凝胶。
实施例10：聚(丙烯酸羟乙酯-co-甲基丙烯酰多巴胺)及对应凝胶的制备
在反应瓶中将100mg丙烯酸羟乙酯溶于0.9mL水中，随后加入0.1mL溶有10mg甲基丙烯酰多巴胺的DMSO溶液和5mg引发剂V50，通氮除氧后，在60℃水浴锅中反应12h，得到粘稠的共聚物溶液，调节共聚物溶液的pH到8左右，随后加入0.1mL溶有10mg交联剂的THF溶液，搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的聚(丙烯酸羟乙酯-co-甲基丙烯酰多巴胺)凝胶。
实施例11：聚(甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯-co-丙烯酰多巴胺)及凝胶的制备
在反应瓶中将100mg甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、10mg丙烯酰多巴胺和5mg引发剂AIBN加入到10mL THF中，通氮除氧后，在60℃水浴锅中反应12h，得到共聚物的THF溶液。减压除去溶剂THF，将所得聚合物溶于1mL水中，调节共聚物溶液的pH到8左右，随后加入0.05mL溶有10mg交联剂的DMF溶液，搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的聚(甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯-co-丙烯酰多巴胺)凝胶。
实施例12：聚(寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯-co-丙烯酰多巴胺)及对应凝胶的制备
在反应瓶中将100mg寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯溶于0.9mL水中，随后加入0.1mL溶有10mg丙烯酰多巴胺的DMSO溶液和5mg引发剂V50，通氮除氧后，在60℃水浴锅中反应12h，得到粘稠的共聚物溶液，调节共聚物溶液的pH到8左右，随后加入0.1mL溶有10mg交联剂的DMSO溶液，搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的聚(寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯-co-丙烯酰多巴胺)凝胶。
实施例13：含有邻二羟基苯基团的壳聚糖及对应凝胶的制备
在反应瓶中，将100mg的壳聚糖加入到1mL水中，加入50mg的丁二酸酐和0.2mL的催化剂三乙胺，室温充分搅拌溶解后，反应48h后，透析除去未反应的丁二酸酐、三乙胺、丁酸等副产物。冷冻干燥得到羧基化改性的壳聚糖，将所得羧基化改性的壳聚糖100mg溶于水中后，加入适量的EDC和NHS等催化剂，充分搅拌溶解，加入50mg的4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚，室温搅拌反应48h后，透析除去未反应的小分子反应物、副产物和催化剂。冷冻干燥得到含有邻二羟基苯基团的壳聚糖。取100mg所制备的含有邻二羟基苯基团的壳聚糖，溶于1mL水中，加入适量NaOH溶液调节pH值约为8,搅拌充分溶解，随后加入0.1mL溶有10mg交联剂的DMSO溶液，搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的壳聚糖凝胶。
实施例14：含有邻二羟基苯基团的透明质酸及对应凝胶的制备
在反应瓶中，将100mg透明质酸溶于水中后，加入适量的EDC和NHS等催化剂和50mg的4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚，室温充分搅拌溶解后，反应48h后，透析除去未反应的小分子反应物、副产物和催化剂。冷冻干燥得到含有邻二羟基苯基团的透明质酸。取100mg所制备的含有邻二羟基苯基团的透明质酸，溶于1mL水中，加入适量NaOH溶液调节pH值约为7，随后加入0.1mL溶有10mg交联剂的DMSO溶液，搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的透明质酸凝胶。
实施例15：含有邻二羟基苯基团的聚丙烯酸及对应凝胶的制备
在反应瓶中，将100mg聚丙烯酸溶于水中后，加入适量的EDC和NHS等催化剂和50mg的4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚，室温充分搅拌溶解后，反应48h后，透析除去未反应的小分子反应物、副产物和催化剂。冷冻干燥得到含有邻二羟基苯基团的聚丙烯酸。取100mg所制备的含有邻二羟基苯基团的聚丙烯酸，溶于1mL水中，加入适量NaOH溶液调节pH值约为8，随后加入0.1mL溶有10mg交联剂的DMSO溶液，搅拌均匀，直至成为不流动凝胶，即得到pH、葡萄糖、氧化还原三重敏感的聚丙烯酸凝胶。
Claims (9)
1.一种苯硼酸基团的交联剂，其特征是结构式如下:
2.权利要求1的苯硼酸基团的交联剂的制备方法，其特征是以3-羧基苯硼酸和胱胺或胱胺的盐酸盐为原料，于水或磷酸盐缓冲溶液中，5～60℃温度下，在催化剂的存在下，通过酰胺化反应2～24小时后，经过滤、水洗、干燥制得。
3.权利要求2所述的方法，其特征是3-羧基苯硼酸和胱胺的摩尔比为2～6:1。
4.权利要求2所述的方法，其特征是所述的催化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺形成的混合物，或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑形成的混合物。
5.利用权利要求1的交联剂制备多重敏感水凝胶的方法，其特征是：将交联剂溶解于二甲基亚砜、四氢呋喃或N,N’-二甲基甲酰胺有机溶剂中，随后加入到含有邻二羟基苯基团的聚合物水溶液中，利用硼酸酯键的形成将含有邻二羟基苯基团的聚合物交联反应，形成高分子水凝胶。
6.如权利要求5所述的方法，其特征是交联反应的温度为4～60℃，形成高分子水凝胶的pH值为7～12。
7.如权利要求5所述的方法，其特征是所述含有邻二羟基苯基团的聚合物是含有邻二羟基苯基团的烯类单体，结构通式如式(2)，与丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸N,N’-二甲基氨基乙酯或者寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯的其它烯类单体，通过自由基共聚所得的聚合物；
8.如权利要求5所述的方法，其特征是所述聚合物是利用聚合物改性的方法将邻二羟基苯基团键接到聚合物链段所制备的聚合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征是所述聚合物是利用4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚，对羧基化壳聚糖、透明质酸或聚丙烯酸改性所制备的聚合物。
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