KR20190081507A - 페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 하이드로겔 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 하이드로겔 및 이를 이용한 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 보다 상세하게는 cis-diol 작용기(functional group) 가진 천연물 및 페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 하이드로겔에 관한 것이며, 이는 pH, 글루코스(glucose) 및 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 감응성이 뛰어나 약물 전달체 및 약물 전달 시스템 적용에 관한 것이다.

Description

페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 하이드로겔{hydrogel comprising phenylboronic acid conjugated polymer}
본 발명은 페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 하이드로겔 및 이를 이용한 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
단백질이나 핵산과 같은 생체 고분자를 이용하는 바이오 의약품은, 저분자 화합물을 이용하는 종래형의 의약품에 비해 효소로 분해되거나 면역계에 의해 배제되기 쉽다. 이에 따라 약물 전달용 고분자 소재로 사용될 수 있고, pH, 글루코스(glucose), 온도 및 활성산소(reactive oxygen species, ROS)와 같은 생체환경과 밀접히 관련된 외부자극에 감응하는 약물 전달체 및 이의 시스템 개발이 필요하다.
일반적인 약물 전달 시스템으로는, 폴리에틸렌옥사이드계 고분자를 이용하여 세포 내로의 증진된 투과력 및 유지 효과 (enhanced permeability and retention effect)를 높이는 연구가 이루어져 왔다.
또한, 다당류를 이용한 약물 및 유전자 전달 시스템으로는 생분해성을 가지는 셀룰로오스를 이용한 연구로, 대표적으로는 메틸셀룰루오스 고유의 온도에 따른 졸-겔 변이 특성을 활용하여 하이드로겔을 제조함으로써 이를 약물 전달체로 활용하고자 하는 경우가 많았다. 이외에도 다른 기타 여러 다당류들도 비면역원성을 가진다는 점에서 우수한 생체친화성을 인정받아 약물 및 유전자 전달시스템으로 활발히 연구되고 있다.
또한, 페닐보론산(phenylboronic acid; PBA)을 이용한 약물 및 유전자 전달 시스템으로는, 보론산의 한 종류인 페닐보론산의 구조적 특성인 B(OH)2 와 여러 다이올(diol)을 가진 분자와 반응하여 가역적으로 공유결합을 할 수 있음 활용한 하나의 예이다. 이 공유 결합을 보론 에스터 결합(Bornic ester bond)이라고 하는데, 글루코오스와 반응하면 경쟁적 반응으로 인해 결합이 풀리게 된다. 이로 인해 페닐보론산이 도입된 하이드로겔이 팽창하게 되면서 내부에 담지된 약물 또는 유전자가 방출된다. 이러한 시스템은 향후 스마트한 약물 치료제로서 높은 가능성이 있으나 아직까지는 생체적합성이 뛰어나지 못하다는 한계가 있어 더 많은 연구가 필요한 실정이다.
한편, 하이드로겔은 물을 90% 이상 함유하고 있어 생체적합한 것이 특징이 있어 약물 전달체로 많이 이용된다. 이러한 하이드로겔을 만들기 위해서는 여러 방법이 있는데 화학적 결합, 물리적 결합 등을 이용하여 만들어진다. 화학적인 결합을 유도하기 위해서는 광개시제 같은 화학물질이 필요하거나, 빛과 같은 외부자극이 필요하다. 또한 이러한 하이드로겔을 합성한 후에도 화학적인 불순물들이 남아있을 가능성이 있어 하이드로겔을 상처부위에 바로 적용시 우리 몸에서 염증을 일으킬 수 있다는 단점이 있다. 무엇보다도 실제 수술 시에 상처부위에 수술을 통해 직접 하이드로겔을 이식해야 하므로 환자 부담이 매우 큰 실정이다. 이에 상처부위에 바로 적용할 수 있는 주사용 하이드로겔을 만드는 기술은 다양한 부위에 적용할 수 있을 뿐만 아니라 응용가능성이 매우 크므로 이에 대한 연구개발이 필요하다.
따라서, 약물 전달용 고분자 소재로 사용될 수 있고, pH, 글루코스(glucose), 활성산소(reactive oxygen species, ROS)와 같은 외부자극에 응답성이 높으면서, 개시제나 화학적인 물질을 첨가하지 않아 임상에서도 사용할 수 있는 새로운 약물전달체를 개발이 필요하다.
본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 약물 전달용 고분자 소재로 사용될 수 있고, pH, 글루코스(glucose) 및 활성산소(reactive oxygen species, ROS)와 같은 외부자극에 응답성이 높으면서, 개시제나 화학적인 물질을 첨가하지 않은 새로운 약물전달체에 대하여 연구하던 중, 흔히 우리 주변에서 접할 수 있는 cis-diol을 작용기 가진 천연물과 암특이적인 특성을 가진 페닐보론산(phenylboronic acid)을 폴리말레산무수물(polymaleic anhydride,PolyMALEIC)과 함께 결합(conjugation)함으로써, 임상에서도 쓸 수 있을 만큼 쉽게 하이드로겔이 형성되고, 이 하이드로겔이 pH, 글루코스(glucose) 및 활성산소(reactive oxygen species, ROS)에 높은 감응성을 가지는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 cis-diol 작용기(functional group) 가진 천연물 및 페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 하이드로겔 및 이를 이용한 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 일 실시예에 따르면 cis-diol기를 갖는 천연물 및 페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 하이드로겔을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 cis-diol를 갖는 천연물은 탄닌산(Tannic acid), 엘라그산(Ellagic acid), 갈산(Gallic acid), 및 휴믹산(Humic acid)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 페닐보론산이 결합된 고분자는 말레산 무수물 중합체의 석신산 무수물 모이어티(moiety)와 아민이 결합된 페닐보론산의 반응으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 말레산 무수물 중합체는 하기 [화학식 1]의 구조를 가지고,
상기 아민이 결합된 페닐보론산은 하기 [화학식 2]의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(n은 20 내지 5000이다.)
[화학식 2]
Figure pat00002
또한, 상기 페닐보론산이 결합된 고분자는 상기 [화학식 1] 및 [화학식 2]의 결합에 의해 생성된, 하기 [화학식 3]의 구조를 가지는 중합체를 포함할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00003
(상기 화학식 3에서 x는 20 내지 5000의 정수이고, y는 20 내지 5000의 정수이다.)
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 상기 하이드로겔을 포함하는 약물 전달 시스템을 제공한다.
상기 약물 전달 시스템은 상기 하이드로겔이 세포 내의 pH조건, 글루코스(glucose) 농도 및 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 농도로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 변화에 감응하는 것을 이용하는 것일 수 있다.
이때, 상기 하이드로겔의 pH 감응 조건은 pH 5 이하일 수 있다.
상기 하이드로겔의 글루코스 감응 조건은 글로코스 농도가 5mM 이상일 수 있다.
상기 하이드로겔의 활성산소 감응 조건은 활성산소 농도가 90 내지 150μM일 수 있다.
본 발명의 cis-diol 작용기(functional group) 가진 천연물 및 페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 하이드로겔은 pH, 글루코스(glucose) 및 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 감응성이 뛰어나므로, 생체환경과 밀접히 관련된 외부자극에 감응하는 약물 전달체 및 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 하이드로겔은 자가복원(self-healing)이 가능하고, 이에 소재의 안정성이 뛰어나다.
도 1은 페닐보론산이 결합된 말레산 무수물 중합체인 pPBA(poly(phenylbo ronic acid-co-maleic anhydride))의 1H NMR을 나타낸다.
도 2는 페닐보론산이 결합된 고분자와 탄닌산이 결합되어 제조된 하이드로겔의 이미지이다.
도 3은 페닐보론산이 결합된 고분자와 탄닌산이 결합되어 제조된 하이드로겔의 유동계를 통한 물성평가 결과를 나타낸다.
도 4는 페닐보론산이 결합된 고분자와 탄닌산이 결합되어 제조된 하이드로겔의 pH 감응성 평가 결과를 나타내는 이미지이다.
도 5는 페닐보론산이 결합된 고분자와 탄닌산이 결합되어 제조된 하이드로겔의 글루코스 농도에 대한 감응성 평가 결과를 나타내는 이미지이다.
도 6은 페닐보론산이 결합된 고분자와 탄닌산이 결합되어 제조된 하이드로겔의 활성산소 농도에 대한 감응성 평가 결과를 나타내는 이미지이다.
도 7은 페닐보론산이 결합된 고분자와 탄닌산이 결합되어 제조된 하이드로겔이 자가복원(self-healing)효과를 나타내는 이미지이다.
본 발명은 cis-diol기를 갖는 천연물 및 페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 하이드로겔을 제공한다.
상기 cis-diol기를 가는 천연물은 자연에서 채취하여 얻은 천연물이거나, 천연물로부터 분리하여 얻을 수 있다. 구체적으로, 탄닌산(Tannic acid), 엘라그산(Ellagic acid), 갈산(Gallic acid), 및 휴믹산(Humic acid (Fulvic acid)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 탄닌산이나, 이에 제한되지 않는다.
이때, 탄닌산은 식물에서 유래된 떫은 맛을 내는 폴리페놀의 일종으로 많은 페놀그룹이 있기 ?문에 약한 산성(Pka=10)을 띈다. 많은 수의 히드록시기를 가지기 때문에 단백질과 붙거나 침전을 잡을 수 있다고 알려져 있다. 또한 우리가 매일 먹는 많은 과일이나 음식중에 탄닌산이 함유된 제품이 많다. 이에 탄닌산은 생체적합성이 매우 뛰어나 생체재료로 이용될 수 있다.
또한, 상기 cis-diol기를 가는 천연물은 보론산(boronic acid)과 결합할 수 있으며, 보론산과 결합된 형태를 보론산-다이올(boronic acid-diol) 결합이라 불린다. 이러한 결합은 가역적이고 비공유결합이 아닌 공유결합을 형성함으로써, 암특이적 약물 전달 시스템을 구현할 수 있다.
상기 페닐보론산이 결합하는 고분자는 페닐보론산을 많이 도입할 수 있는 고분자라면, 특별히 제한하지 않지만 바람직하게는 말레산 무수물 중합체가 바람직하다.
구체적으로는 상기 페닐보론산이 결합된 고분자는 석신산 무수물 모이어티(moiety)를 포함하고 있는 말레산 무수물 중합체가 바람직하며, 페닐보론산이 석신산 무수물 모이어티와 결합하여 제조된 고분자일 수 있다.
상기 페닐보론산이 결합된 고분자는 가수분해 후 수용성이고 석신산 무수물 모이어티를 포함하고 있는 고분자라면 제한되지 않고 사용할 수 있다.
본 발명에서, 말레산 무수물 중합체는 말레산 무수물계 단량체가 다른 단량체와 중합된 공중합체일 수 있다.
상기 말레산 무수물계 단량체, 예를 들어, 말레산 무수물, 메틸 말레산 무수물, 시클로헥실 말레산 무수물, 페닐 말레산 무수물 등 일 수 있다.
상기 다른 단량체는, 예를 들어, 비닐계 단량체일 수 있으며, 상기 비닐계 단량체는 구체적으로 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 벤질(메타)아크릴레이트, 시크로헥실(메타)아크릴레이트; 아크릴산, 메타크릴산과 같은 불포화 카르복실산 등 일 수 있다.
상기 말레산 무수물 중합체의 무수물(anhydride)은 amine이나 hydroxyl 그룹과 반응성이 뛰어나므로 단분자들을 손쉽게 고분자의 주사슬에 도입할 수 있는 장점이 있을 뿐만 아니라 이러한 그래프트 과정 중 무수물(anhydride)의 링이 오픈되면서 카르복실 산(carboxylic acid)그룹을 만들어서 고분자의 수용액상에서의 용해도를 증가시키는 기능을 할 수 있다.
상기 페닐보론산이 결합된 고분자는 아래 [화학식 1]로 표현되는 폴리 메틸 비닐 에터-알트-말레산 무수물(Poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride), pMAnh)에 페닐보론산이 결합하여 중합체로 합성된 것일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00004
(n은 20 내지 5000이다.)
상기 페닐보론산이 결합하는 고분자는 석신산 무수물 모이어티를 포함하고 있는 고분자에 페닐보론산을 결합하기 위해서 아민기가 결합된 아미노 페닐보론산(aminophenyboronic acid)을 사용할 수 있다. 아미노 페닐보론산은 아래 [화학식 2]로 표현되는 아미노 페닐보론산이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 2]
Figure pat00005
이때, 아미노 페닐보론산의 아미노기와 고분자에 포함된 말레산 무수물 모이어티가 가수분해를 통한 고리열림 반응(ring opeing)으로 결합할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 페닐보론산이 결합된 고분자는 상기 [화학식 1]의 말레산 무수물 중합체 및 [화학식 2]의 아미노 페닐보론산의 결합에 의해 생성된, 아래 [화학식 3]의 폴리 페닐보론산-말레산 무수물 중합체(poly(phenylboronic acid-co-maleic anhydride), pPBA)를 포함할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00006
(상기 화학식 3에서 x는 20 내지 5000의 정수이고, y는 20 내지 5000의 정수이다.)
상기 중합체 합성은 상온에서 다이메틸설폭사이드(dimehyl sulfoxide, DMSO)나 아세톤(acetone)과 같은 용매 내에서 단순히 말레산 무수물 중합체와 아미노 페닐보론산의 혼합을 통해 이루어질 수 있기 때문에 매우 간단하며, 합성 효율도 우수하다.
상기 페닐보론산이 결합된 고분자는 암세포주변의 시알산(sialic acid)과 결합할 수 있기 때문에 암을 선택적으로 타겟 할 수 있다.
상기 하이드로겔은 페닐보론산이 결합된 고분자와 cis-diol기를 가진 천연물의 몰비(mole ratio)를 조절하여 약물 전달 효과를 더 상승시킬 수 있다.
바람직하게, cis-diol기를 가진 천연물이 탄닌산일 경우에는 10개의 cis-diol이 있지만 공간학 적으로 5개의 cis-diol 이 최대로 결합에 참여할 수 있다. 따라서, 하이드로겔에 페닐보론산이 결합된 고분자가 cis-diol기를 가진 천연물보다 더 많이 포함되거나, 페닐보론산이 결합된 고분자와 cis-diol기를 가진 천연물의 몰비가 0.1~1:1~5에서 벗어날수록, 종양 특이적 약물 전달 효과가 보다 상승할 수 있다. 이는 cis-diol기를 가진 천연물과 결합하지 않은 페닐보론산이 결합된 고분자가 증가할수록 종양 세포의 N-아세틸뉴라민산(N-acetylnuraminic acid)과 더 잘 상호작용할 수 있기 때문으로 여겨진다. 그러나, 페닐보론산이 결합된 고분자가 더 많이 포함되는 경우 삼차원 네트워크 구조를 만들기 어려워 하이드로겔 형성이 어려울 수 있다.
본 발명의 하이드로겔에서 페닐보론산이 결합된 고분자와 cis-diol기를 가진 천연물의 몰비는 1:1~10 일 수 있으며, 바람직하게는 1:1~5이며, 더욱 바람직하게는 1:5이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 하이드로겔은 cis-diol기를 갖는 천연물과 페닐보론산이 결합된 고분자가 가역적으로 보론 에스터(Boronic esters) 결합을 형성할 수 있으며, 이는 알코올과 보론산의 축합반응으로 물이 제거되면서 공유결합이 만들어지는 메커니즘을 갖는다. 여기서, 보론 에스터 결합은 pH에 감응하고 알코올과 같은 물질과 경쟁적 반응을 할 수 있다.
상기 하이드로겔은 pH, 글루코스(glucose) 및 활성산소(reactive oxygen species, ROS)로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상에 감응성을 가질 수 있으며, 이로써 약물전달체로 이용될 수 있다.
상기 하이드로겔은 cis-diol기를 갖는 천연물과 페닐보론산이 결합된 고분자가 가역적으로 결합되어 있으며, 이로 인하여 자가복원(self-healing)효과를 나타낼 수 있다. 또한, 상기 하이드로겔은 자가복원 효과를 가짐으로써 작은 손상이 가해져도 빠른 복구가 가능하여 소재의 안정성을 가질 수 있다.
상기 하이드로겔의 함수율(water content)은 90% 이상으로, 함수율이 매우 높아 생체적합성(biocompatibility)이 높고, 생체소재로 이용되기 용이하다.
상기 하이드로겔은 생분해성을 가지므로, 인체에 적용가능한 생체소재로 이용하기 적합하며, 본 발명에서는 페닐보론산이 결합된 고분자 및 cis-diol을 가진 천연물을 포함하고 있어 인체에 유해물질이 남지 않아 감염 및 염증을 유발하지 않는다.
본 발명의 다른 일 실시예 따르면, 상기 하이드로겔을 포함하는 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
상기 약물 전달 시스템은 상기 하이드로겔이 갖는 pH, 글루코스(glucose) 및 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 등에 대한 감응성을 이용하여 약물이 특정환경에서 방출될 수 있는 시스템을 구현할 수 있다.
구체적으로, 세포 내의 pH조건, 글루코스(glucose) 농도 및 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 농도 변화에 따라 하이드로겔에 담지된 약물이 방출되어 특정 세포 또는 부위에 약물을 전달할 수 있다.
이때, 상기 하이드로겔의 pH 감응 조건은 pH 5 이하이며, pH 5를 초과할 경우 하이드로겔은 pH 감응성을 가지지 않고, pH 5 이하에서는 pH 감응성을 나타내어 하이드로겔에 미리 담지한 약물이 방출되므로 약물 방출을 제어할 수 있다.
상기 하이드로겔의 글루코스 감응 조건은 글로코스 농도가 5mM 이상이며, 상기 글루코스 농도가 5mM 이상일 때 상기 하이드로겔이 글루코스에 의하여 분해되며, 글루코스 농도가 높아질수록 하이드로겔의 분해되는 정도가 늘어난다. 이에 따라, 상기 하이드로겔은 글루코스 농도에 대한 감응성을 가지므로 약물을 하이드로겔에 담지시켜 약물의 방출을 제어할 수 있다.
상기 하이드로겔의 활성산소 감응 조건은 활성산소 농도가 90 내지 150μM이며, 상기 활성산소 농도가 90 내지 150μM일 경우에는 상기 하이드로겔이 활성산소에 의하여 분해되며, 특히 세포 내 활성산소 농도인 110μM에서 하이드로겔이 완전히 분해된다. 이에 따라, 상기 하이드로겔이 세포 내 침투될 경우에는 분해가 이루어지는 반면 세포 내 침투되지 않을 경우 분해되지 않는다. 상기 하이드로겔은 활성산소 농도에 대한 감응성을 가지므로 약물을 하이드로겔에 담지시켜 약물의 방출을 제어할 수 있다.
상기 약물 전달 시스템은 당해 약물 시스템에 포함된 약물이 치료 효과적인 질환 상태 또는 증상이 있는 사람 또는 기타 포유동물에 적합하게는 주사 또는 기타 다른 방법으로 전달(예: 이식, 체강 또는 가능한 공간에 넣는 것, 신체의 조직 표면을 코팅 또는 이식가능한 장치의 표면을 코팅함으로써)될 수 있지만, 특히, 상기 조성물은 비경구로 전달되는 것이 바람직하다. '비경구'란 근육내, 복막내, 복부내, 피하, 정맥 및 동맥 내를 포함한다.
이하에서 본 발명을 실시하기 위한 실시예에 대하여 상세히 설명하며, 하기의 실시예는 본 발명을 실시하기 위한 바람직한 예시에 해당하는 것으로 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
제조예 1-1. 말레산 무수물 중합체에 페닐보론산이 결합된 고분자의 합성
말레산 무수물(maleic anhydrate)로 분자량 80,000인 pMAnh(Poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride)와 아민기가 결합된 페닐보론산으로 3-아미노페닐보론산 수화물(3-aminophenylboronic acid monohydrate, PBA-NH2)을 준비하였다. 페닐보론산이 결합된 말레산 무수물 중합체는 도 1과 같은 방법으로 합성하였다. 우선, pMAnh(3.2mmol 숙신산 무수물 포함) 500mg을 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 용해시킨 수용액을 준비하였다. 이후, pMAnh를 용해시킨 수용액에 PBA-NH2(1mmol) 160mg을 첨가하고 실온에서 24시간 저어 주었다. 24시간 후, 0.1 N NaOH 10㎖를 첨가하여 말레산 무수물 중합체의 미반응한 석신산 무수물 모이어티(moiety)의 가수분해를 촉진하고 반응을 종결하였다. 반응 종료 후, 이틀간 투석한 후(분획분자량(MWCO = 10,000)) 동결 건조하여 페닐보론산이 결합된 말레산 무수물 중합체인 pPBA(poly(phenylboronic acid-co-maleic anhydride))를 얻었다. 수득률은 91%였고, PBA의 컨쥬게이션 비율은 1H-NMR로 계산하였다(도 1). 1H NMR (D2O, 300 MHz): 7.7-7.0 (m, Ph, 4xH); 3.8-3.5 (m, -CH-, 1H); 3.5-3.1 (m, -OCH3, 3H); 3.1-2.4 (m, CHCOO, 2H); 2.4-1.4 (m, -CH2-, 2H). 계산결과 pPBA 에서 PBA의 몰비는 513 반복단위(unit)당 156으로 나타났다.
제조예 1-2. 페닐보론산이 결합된 고분자와 탄닌산을 포함하는 하이드로겔의 제조
실온에서 DMSO 수용액에 상기 제조예 1-1로부터 제조된 0.848M의pPBA(poly(phenylboronic acid-co-maleic anhydride)) 20㎕ 및 cis-diol기를 가진 천연물인 0.16M의 탄닌산 20㎕을 혼합하였다.
도 2와 같이, 탄닌산의 diol와 pPBA의 페닐보론산의 결합을 통해 하이드로겔이 제조되었다. 또한 하이드로겔을 5분 동안 상온에서 방치한 후, pPBA의 페닐보론산과 탄닌산의 diol기가 결합하여 하이드로겔을 형성한 다음 페닐보론산과 diol기의 소수성 상호작용에 의해 pPBA들의 자가 결합이 일어나 더욱 응집되어 자유 기립 하이드로겔(free-standing)을 형성하는 것을 나타냈다.
실험예 1. 페닐보론산이 결합된 고분자에 탄닌산이 결합된 하이드로겔의 물성평가
상기 제조예 1-2로부터 제조된 하이드로겔에 대한 물성을 확인하고 하이드로겔로 전이되었는지 확인하기 위하여, 유동계(Rheometer)를 통한 점도 변화를 관찰하였다. 구체적으로, 유동계의 시료 홀더 위에 하이드로겔을 올려놓고, 20 mm 두께의 평평한 판 (parallel plate)을 사용하여 1-100 rad/sec 진동수로 10 Pa의 일정한 힘 (shear stress)을 가하며 재료의 변형 정도를 저장 탄성률(G') 및 손실 탄성률(G'')로 확인하였다. 저장 탄성률 (G') 및 손실 탄성률(G'')은 하기 수학식 1에 의하여 측정하였다. 이의 결과를 도 3에 나타냈다.
[수학식 1]
σ= γ0[G'(ω)sin(ωt)]+ G''(ω)cos(ωt)]
상기 수학식 1에서,
σ는 재료에 가해지는 힘 (shear stress)이고;
γ0는 재료의 변형에 의해 나타나는 신호(shear strain)의 최대 진폭이고;
G'는 저장탄성률이고;
G''는 손실탄성률이고;
ω는 진동수이고; 및
t는 시간이다.
상기 도 3과 같이, 일반적인 하이드로겔과 달리 저장 탄성률(G')과 손실 탄성률(G'')의 교차점을 나타냄으로써 단단한 하이드로겔은 아니지만, 유동성을 가지어 주사용 하이드로겔로 이용될 수 있음을 확인하였다.
실험예 2. 페닐보론산이 결합된 고분자에 탄닌산이 결합된 하이드로겔의 pH 감응성 평가
상기 제조예 1-2로부터 제조된 하이드로겔을 pH 3, pH 7, pH 9인 수용액에 분산시킨 후, 관찰하여 이의 이미지를 도 4에 나타냈다.
상기 도 4와 같이, 하이드로겔이 pH 7 및 pH 9 에서는 안정한 반면 낮은 pH 3에서는 붕괴되는 것을 확인했다. 이에, 본 발명에 따른 하이드로겔이 산성조건에서 pH 감응성을 가지는 것을 확인했다.
실험예 3. 페닐보론산이 결합된 고분자에 탄닌산이 결합된 하이드로겔의 글루코오스 농도에 따른 감응성 평가
상기 제조예 1-2로부터 제조된 하이드로겔을 각 농도별 글루코오스 용액(5mM, 10mM, 20mM, 40mM)에 분산시킨 후, 관찰하여 이의 이미지를 도 5에 나타냈다.
상기 도 5와 같이, 하이드로겔이 글루코오스 용액의 농도가 높아질수록 분해되는 정도가 높아지는 것을 확인했다. 이에, 본 발명에 따른 하이드로겔이 글루코오스 농도에 대하여 감응성을 가지는 것을 확인했다.
실험예 4. 페닐보론산이 결합된 고분자에 탄닌산이 결합된 하이드로겔의 활성산소에 대한 감응성 평가
상기 제조예 1-2로부터 제조된 하이드로겔을 활성산소 용액(110μM)에 분산시킨 후, 관찰하여 이의 이미지를 도 6에 나타냈다.
상기 도 6과 같이, 하이드로겔이 활성산소 용액에 의하여 분해되는 것을 확인했다. 또한, 세포 안과 동일한 농도인 110 μM의 활성산소 용액을 처리하여 확인함으로써 약물 전달 시스템에 적용 가능함을 확인했다. 이에, 본 발명에 따른 하이드로겔이 활성산소에 대하여 감응성을 가지어 약물 전달 시스템에 적용하는 것이 용이함을 확인했다.
실험예 5. 페닐보론산이 결합된 고분자에 탄닌산이 결합된 하이드로겔의 자가복원(self-healing) 효과에 대한 평가
상기 제조예 1-2로부터 제조된 하이드로겔을 각각 빨강과 파랑의 식용색소로 염색시키고 자가복원능력을 평가하였다. 먼저, 하이드로겔을 맞닿게 붙인(attaching) 후 늘려(stretching) 보았다. 이에 대한 사진을 도 7에 나타냈다.
상기 도 7과 같이, 하이드로겔이 붙인 후 늘려도 서로 분리되지 않는 것을 확인했으며, 이에 하이드로겔이 자가복원(self-healing)효과를 가지는 것을 확인했다. 이에, 본 발명에 따른 하이드로겔은 자가복원 효과를 가짐으로써 작은 손상이 가해져도 빠른 복구가 가능하여 소재의 안정성을 가질 수 있음을 확인했다.

Claims (11)

  1. cis-diol기를 갖는 천연물; 및
    페닐보론산이 결합된 고분자;를 포함하는 하이드로겔.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 cis-diol를 갖는 천연물은 탄닌산(Tannic acid), 엘라그산(Ellagic acid), 갈산(Gallic acid), 및 휴믹산(Humic acid)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 하이드로겔.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 페닐보론산이 결합된 고분자는 말레산 무수물 중합체의 석신산 무수물 모이어티(moiety)와 아민이 결합된 페닐보론산의 반응으로 제조된 것을 특징으로 하는, 하이드로겔.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 말레산 무수물 중합체는 하기 [화학식 1]의 구조를 가지는 중합체인 것을 특징으로 하는, 하이드로겔.
    [화학식 1]
    Figure pat00007

    (n은 20 내지 5000이다.)
  5. 제 3항에 있어서,
    상기 말레산 무수물 중합체는 하기 [화학식 1]의 구조를 가지고, 상기 아민이 결합된 페닐보론산은 하기 [화학식 2]의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는, 하이드로겔.
    [화학식 1]
    Figure pat00008

    (n은 20 내지 5000이다.)
    [화학식 2]
    Figure pat00009
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 페닐보론산이 결합된 고분자는 상기 [화학식 1] 및 [화학식 2]의 결합에 의해 생성된, 하기 [화학식 3]의 구조를 가지는 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하이드로겔.
    [화학식 3]
    Figure pat00010

    (상기 화학식 3에서 x는 20 내지 5000의 정수이고, y는 20 내지 5000의 정수이다.)
  7. 제 1항에 따른 하이드로겔을 포함하는 약물 전달 시스템.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 약물 전달 시스템은 상기 하이드로겔이 세포 내의 pH 조건, 글루코스(glucose) 농도 및 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 농도로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 변화에 감응하는 것을 이용하는 것임을 특징으로 하는, 약물 전달 시스템.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 하이드로겔의 pH 감응 조건은 pH 5 이하인 것을 특징으로 하는, 약물 전달 시스템.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 하이드로겔의 글루코스 감응 조건은 글로코스 농도가 5mM 이상인 것을 특징으로 하는, 약물 전달 시스템.
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 하이드로겔의 활성산소 감응 조건은 활성산소 농도가 90 내지 150μM인 것을 특징으로 하는, 약물 전달 시스템.
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