CN103881026B - 一种聚n-乙烯基吡咯烷酮微凝胶及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的制备方法，将N-乙烯基吡咯烷酮、乙二醇二甲基丙烯酸酯和水溶性引发剂分散于水溶液，在无氧条件下进行共聚反应，对反应产物进行提纯处理即得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。该制备方法简单、成本低廉。本发明还公开了由该制备方法制备得到的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶，该聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶具有优异的生物相容性和水溶液稳定性。将聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶作为药物载体，应用于装载药物（尤其是异烟肼）并将其缓慢释放，提高了生物体对药物的利用率。
Description
技术领域
本发明涉及生物相容性的高分子材料领域，具体涉及一种具有生物相容性和水溶液稳定性的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶及其制备方法和用途。
背景技术
微凝胶（microgel）是一种具有分子内交联结构的聚合物粒子，尺寸在1～1000nm之间，具有水凝胶和胶束粒子的双重性能，在良溶剂中溶胀而不溶解，具有强膨胀-收缩性。
最早开始研究的是聚N-异丙基丙烯酰胺微凝胶，在低临界共溶温度（LCST）以上，通过无皂乳液聚合的方法可以获得单分散的温敏性聚N-异丙基丙烯酰胺微凝胶（参见文献：PeltonRH,ChibanteP.ColloidsandSurfaces,1986,20:247-256）。此后，很多研究报道了具有环境响应性（如温度、pH、外应力、离子强度响应性）的微凝胶，研究了其结构、性质以及在生物领域的潜在应用。例如，Gu等发明的一种具有pH响应性的可注射微凝胶，由基体pH响应壳聚糖、酶纳米胶囊和重组人胰岛素组成，具有糖响应性。这种微凝胶在血糖浓度正常时缓慢释放胰岛素，而在血糖浓度过高时则快速释放胰岛素。因而这种装载有胰岛素的微凝胶可用于治疗1型糖尿病多汗症（参见文献：GuZ,DangTT,MaML,etal.ACSNano,2013,7,(8):6758-6766）。
聚N-乙烯基吡咯烷酮（简称PVP）是一种十分重要的水溶性高分子聚合物，由N-乙烯基吡咯烷酮（简称NVP）在一定条件下聚合而成。聚N-乙烯基吡咯烷酮分子链中含有大量的己内酰胺键，具有良好的水溶性、生物相容性和生理惰性，广泛应用于医疗卫生行业。一些改性的聚N-乙烯基吡咯烷酮纳米粒子还具备可降解性，已经被用于药物释放。例如，N-乙烯基吡咯烷酮和6-己内酯的嵌段聚合物纳米粒子可以装载和释放药物紫杉醇，用于癌症的治疗（参见文献：ZhuZS,LiY,LiXL,etal.ControlRelease,2010,142,(3):438-446）。
结合微凝胶的环境响应性与聚N-乙烯基吡咯烷酮良好的水溶性、生物相容性、生理惰性，如果能制备聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶，将作为药物载体，装载上药物，在需要控制释放的位置进行注射，有助于延长药物的循环时间。
但是由于N-乙烯基吡咯烷酮的亲水性较强，难以制备在水溶液中稳定存在的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。到目前为止，还没有现有技术公开聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶及其制备方法。
发明内容
本发明提供了一种制备聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的制备方法，方法简单、成本低廉；由该制备方法制备的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶，具有优异的生物相容性和水溶液稳定性；所述聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶可作为装载药物（尤其是异烟肼）并将其缓慢释放的载体的应用，提高生物体对药物的利用率。
一种聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的制备方法，包括：
（1）将单体N-乙烯基吡咯烷酮（记为M1）、交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯（记为M2）和水溶性引发剂分散于水溶液，得到混合溶液；
（2）在无氧条件下，将上述混合溶液加热到一定温度下进行共聚反应，得到共聚产物；
（3）对上述共聚产物进行提纯处理，即可得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
本发明提供的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶制备方法的原理是：单体M1和交联剂M2的反应速率不同，疏水性的交联剂M2的聚合速率远大于亲水性的单体M1，交联剂M2比单体M1先进行聚合，并在局部区域内富集形成交联剂微核；而单体M1聚合形成的长链被交联剂联接起来，或者是单体M1在交联剂微核外部进行聚合，结果形成了结构不均一、表面粗糙的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
所述的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶是由单体M1结构单元和交联剂M2组成的具有交联结构的纳米微球。
所述单体N-乙烯基吡咯烷酮（M1）结构式为：
所述交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯（M2）结构式为：
步骤（1）中，所述水溶性引发剂优选为2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐。
所述单体M1与交联剂M2的摩尔比为100:3～14。如果摩尔比大于100:3，导致交联剂的含量过低，而不能形成聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶；如果摩尔比小于100:14，即交联剂的含量过高，使得聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的交联密度过大，导致疏水性变大，微凝胶变得不稳定而发生沉降，同时在水中的溶胀率也会变小。
所述水溶性引发剂的重量占单体M1和交联剂M2总重量的5～6%。引发剂能够提供足够多的电荷来维持聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的稳定，但是用量不能太大，否则聚合的分子链过短而不能得到分布均匀的微凝胶。
步骤（2）中，所述无氧条件优选为氮气气氛，共聚反应的温度优选为60～90℃，共聚反应时间优选为6～10h。
步骤（3）中，所述提纯处理，优选为透析处理，即将共聚产物放入透析袋中，在去离子水中透析三天。
由上述制备方法制备的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶，该聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶具有很好的水溶液稳定性。在25℃的水溶液中可以存放6个月以上，在25℃的PBS缓冲溶液可以存放3个月以上。
上述聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶作为装载药物并缓慢释放药物的载体的应用。
一般的交联聚N-乙烯基吡咯烷酮（PVPP）具有高的毛细管活性，能迅速吸收水分发生溶胀现象，导致净体积增加（在5分钟内大约增大两倍）。当溶胀压力超过了所装载药物的强度时，装载药物发生瞬间崩解而完全释放出来。
选用聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶作为药物的载体，能够使水的渗透进入受到一定的抑制，减缓药物的释放速率，从而起到缓慢释放药物的作用。
优选地，所述药物为亲水性药物，聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶能够提高对亲水性药物的装载量。
由于聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶中所含的聚N-乙烯基吡咯烷酮部分亲水性强，能与水形成比较强的氢键。在溶液中，微凝胶吸收水分而溶胀，溶解于水中的亲水性药物也随之进入微凝胶，并与微凝胶产生相互作用力而结合，提高了药物的装载量。同时，聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶生物相容性好、对机体的毒副作用很小。
在模拟生物体内生理环境的条件下，装载有亲水性药物的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶吸水溶胀，药物分子逐渐扩散到微凝胶粒子表面，缓慢释放到体液中，从而延长了药物在生物体内的循环时间，提高了药物的利用率。
更优选地，所述药物为异烟肼。
异烟肼属于亲水性药物，毒性小、易吸收、穿透性强，对结核杆菌有强大的抑菌乃至杀菌作用，是治疗结核病不可缺少的主药。聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶在吸水溶胀后，产生更多分子通道；异烟肼分子量较小（分子量为137），可以通过这些通道进入微凝胶粒子，并与之结合，进一步提高了药物的装载量。在模拟生物体内生理环境的条件下，装载有异烟肼的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶吸水膨胀，异烟肼分子缓慢释放到体液中，从而提高了异烟肼的利用率。
本发明的有益效果为：
（1）采用一锅法制备了聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶：将一定比例的单体N-乙烯基吡咯烷酮M1、交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯M2和水溶性引发剂分散于水溶液，无氧条件下，加热进行共聚反应后，对共聚产物提纯处理，即可得到在水溶液中稳定存在的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
（2）制备过程不需要引入表面活性剂，简化了步骤、降低了成本。
（3）制备所得的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶具有优异的生物相容性和水溶液稳定性。
（4）所述聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶可作为药物载体，具有缓慢释放药物的能力，将装载有药物的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶注入生物体内，可以延长药物在生物体内的循环时间，提高对药物的利用率；同时，药物载体聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶生物相容性好，对生物体的影响较小。
附图说明
图1为实施例1中聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的红外光谱图。
图2为实施例2中聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的透射电镜照片。
图3为实施例1制备的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶进行细胞活性试验的细胞活性数据。
图4为将实施例1、2、3制备得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶装载药物异烟肼后异烟肼的释放曲线，图中曲线1、2、3分别为实施例1、2、3制备的装载有药物异烟肼的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的异烟肼释放曲线。
具体实施方式
实施例1
将0.156g单体N-乙烯基吡咯烷酮、0.011g交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯溶于去离子水中，在氮气氛围下搅拌，使其充分溶解；再加入0.010g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐，充分搅拌，形成混合溶液；在氮气氛围条件下，混合溶液于60℃油浴下恒温反应6小时后得到共聚产物；再将其在去离子水中透析提纯3天，得到产物，图1为产物的红外光谱图，表明产物为成分为聚N-乙烯基吡咯烷酮。在25℃下，动态激光光散射法测得该产物是粒径为135nm的微凝胶。结果表明，实施例成功制备了聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
实施例2
将0.156g单体N-乙烯基吡咯烷酮、0.028g交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯溶于去离子水中，在氮气氛围下搅拌，使其充分溶解；再加入0.010g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐，充分搅拌，形成混合溶液；在氮气氛围条件下，混合溶液于60℃油浴下恒温反应6小时后得到共聚产物；再将其在去离子水中透析提纯3天，得到可以稳定存在的具有粗糙表面形貌的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。动态激光光散射法测得溶胀的微凝胶在25℃下的粒径为213nm，图2为所得聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的透射电镜图。
实施例3
将0.156g单体N-乙烯基吡咯烷酮、0.038g交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯溶于去离子水中，在氮气氛围下搅拌，使其充分溶解；再加入0.010g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐，充分搅拌，形成混合溶液；在氮气氛围下，混合溶液于60℃油浴下恒温反应6小时得到共聚产物；再将其在去离子水中透析提纯3天，得到可以稳定存在的具有粗糙表面形貌的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶，动态激光光散射法测得该微凝胶在25℃下的粒径为203nm。
实施例4
将0.156g单体N-乙烯基吡咯烷酮、0.028g交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯溶于去离子水中，在氮气氛围下搅拌使其充分溶解，再加入0.010g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐，充分搅拌，形成混合溶液；在氮气氛围下，混合溶液于70℃油浴下恒温反应6小时得到共聚产物；再将其在去离子水中透析提纯3天，得到可以稳定存在的具有粗糙表面形貌的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
实施例5
将0.156g单体N-乙烯基吡咯烷酮、0.028g交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯溶于去离子水中，在氮气氛围下搅拌，使其充分溶解；再加入0.010g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐，充分搅拌，形成混合溶液；在氮气氛围下，混合溶液于90℃油浴下恒温反应6小时得到共聚产物；再将其在去离子水中透析提纯3天，得到可以稳定存在的具有粗糙表面形貌的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
实施例6
将0.156g单体N-乙烯基吡咯烷酮、0.038g交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯溶于去离子水中，在氮气氛围中搅拌，使其充分溶解；再加入0.010g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐，充分搅拌，形成混合溶液；在氮气氛围中，混合溶液于60℃油浴下恒温反应8小时得到共聚产物；再将其在去离子水中透析提纯3天，得到可以稳定存在的具有粗糙表面形貌的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
实施例7
将0.156g单体N-乙烯基吡咯烷酮、0.028g交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯溶于去离子水中，在氮气氛围中搅拌，使其充分溶解；再加入0.010g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐，充分搅拌，得到混合溶液；在氮气氛围中，混合溶液于60℃油浴下恒温反应10小时得到共聚产物，再将其在去离子水中透析提纯3天，得到可以稳定存在的具有粗糙表面形貌的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。应用例1
将实施例1制备所得聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶添加到DMEM无血清培养液中，聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的浓度分别为1000μg/mL、500μg/mL、100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL、10μg/mL、1μg/mL，并选取HEK-293（人胚肾细胞）细胞作为模型细胞进行细胞活性试验。如图3细胞活性试验数据显示，在聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的浓度在100μg/mL以下时，细胞活性均在80%以上，这表明聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶具有良好的生物相容性。
应用例2
将实施例1、2、3制备得到的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶各100mg分别置于10mg/mL的药物异烟肼水溶液中，形成混合物，在室温下搅拌24小时。待微凝胶完全溶胀后，使用高速离心机以16000r/min的转速将该混合物离心30min，除去离心上清液，以去除未被装载的异烟肼，离心步骤重复三次。然后将所得的已装载异烟肼的微凝胶分别进行冷冻干燥。取冷冻干燥后的装载有异烟肼的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶各10mg分别放置于透析袋(截留分子量为3500)中，将透析袋浸入10mLpH=7温度为37℃的PBS缓冲溶液中，放入在100r/min的摇床中，进行药物异烟肼的释放试验。每隔一定时间从摇床中取出2mL透析袋外的PBS缓冲溶液，测量其对264nm紫外光的吸光度，以计算异烟肼在溶液中的释放量，得到的释放曲线如图4，其中的曲线1、2、3分别代表实施例1、2、3制备的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶装载药物异烟肼后的异烟肼释放曲线。结果表明，聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶对所装载的药物异烟肼具有缓慢释放的能力。
Claims (8)
1.一种聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的制备方法，包括：
(1)将单体N-乙烯基吡咯烷酮、交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯和水溶性引发剂分散于水溶液中，形成混合溶液；
所述单体N-乙烯基吡咯烷酮与交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯的摩尔比为100:3～100:14；
(2)在无氧条件下，将步骤(1)得到的混合溶液加热后，进行共聚反应得到共聚产物；
步骤(2)中，所述混合溶液加热到60～90℃；
(3)将步骤(2)得到的共聚产物进行提纯处理，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水溶性引发剂为2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水溶性引发剂占单体N-乙烯基吡咯烷酮和交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯总重量的5～6％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述共聚反应的时间为6～10h。
5.如权利要求1-4任一权利要求所述的制备方法制备的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
6.如权利要求5所述的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶作为装载药物并缓慢释放药物的载体的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物为亲水性药物。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物为异烟肼。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160120 Termination date: 20210319 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |